Lamictal

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LAMICTAL

Composición:

Principio activo: lamotrigina;

Cada tableta contiene 25 mg, 50 mg ó 100 mg de lamotrigina;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, povidona K30, carboximetilalmidón sódico (tipo A), óxido de hierro amarillo (E 172), estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tableta súper-elíptica poligonal de color marrón amarillento pálido, con superficie lisa, marcada con GSEC7 en un lado y 25 en el otro (para la tableta de 25 mg), marcada con GSEE1 en un lado y 50 en el otro (para la tableta de 50 mg), marcada con GSEE5 en un lado y 100 en el otro (para la tableta de 100 mg).

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Lamotrigina.

Código ATC N03A X09.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

Los resultados de estudios farmacológicos indican que lamotrigina es un bloqueador dependiente del estado y del potencial de los canales de sodio dependientes del potencial. Inhibe la activación neuronal repetitiva sostenida y reduce la liberación de glutamato (un neurotransmisor que desempeña un papel clave en la aparición de crisis epilépticas). Es probable que este efecto sea el responsable de las propiedades anticonvulsivantes de lamotrigina.

Por otro lado, los mecanismos responsables del efecto terapéutico de lamotrigina en el trastorno bipolar permanecen sin esclarecer, aunque se considera que la interacción con los canales de sodio dependientes del potencial desempeña un papel importante.

Efectos farmacodinámicos

Los estudios sobre el efecto de los medicamentos sobre el sistema nervioso central mostraron ausencia de diferencias en voluntarios sanos tras la administración de 240 mg de lamotrigina frente a placebo, mientras que tanto 1000 mg de fenitoína como 10 mg de diazepam empeoraron significativamente la coordinación visomotora fina, la motilidad ocular y el equilibrio corporal, además de provocar un efecto sedante subjetivo.

En otro estudio, dosis orales únicas de 600 mg de carbamazepina empeoraron notablemente la coordinación visomotora fina, la motilidad ocular y el equilibrio corporal, así como aumentaron la frecuencia cardíaca. En contraste, los resultados tras la administración de lamotrigina en dosis de 150 mg y 300 mg no difirieron de los obtenidos con placebo.

Efecto de lamotrigina sobre la conducción cardíaca

En un estudio con adultos sanos voluntarios, se evaluó el efecto de dosis repetidas de lamotrigina (hasta 400 mg/día) sobre la conducción cardíaca mediante electrocardiograma (ECG) en 12 derivaciones. En comparación con placebo, no se observó un efecto clínicamente relevante de lamotrigina sobre el intervalo QT.

Eficacia y seguridad clínicas

Prevención de episodios del estado de ánimo en pacientes con trastorno bipolar

La eficacia de lamotrigina en la prevención de episodios del estado de ánimo en pacientes con trastorno bipolar tipo I fue evaluada en dos estudios.

El estudio SCAB2003 fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, con doble simulación, controlado con placebo y litio, aleatorizado, con dosis fija, destinado a la prevención a largo plazo de episodios recidivantes y recurrentes de depresión y/o manía, realizado con pacientes con trastorno bipolar tipo I que presentaban un episodio depresivo mayor actual o reciente. Tras la estabilización mediante monoterapia con lamotrigina o tratamiento adicional, los pacientes fueron aleatorizados a uno de cinco grupos de tratamiento durante un periodo máximo de 76 semanas (18 meses): lamotrigina (50, 200, 400 mg/día), litio (nivel sérico entre 0,8 y 1,1 mmol/L) o placebo. El punto final primario fue el «tiempo hasta la intervención por episodio del estado de ánimo (TIME)», considerándose intervenciones la farmacoterapia adicional o la terapia electroconvulsiva (TEC). El estudio SCAB2006 se realizó con un diseño similar al SCAB2003, pero con un régimen de dosificación más flexible de lamotrigina (entre 100 y 400 mg/día) y con participación de pacientes con trastorno bipolar tipo I que presentaban un episodio maníaco actual o reciente. Los resultados se presentan en la tabla 1.

Tabla 1

Resumen breve de los resultados de los estudios de eficacia de lamotrigina en la prevención de episodios del estado de ánimo en pacientes con trastorno bipolar tipo I

Fracción de pacientes sin eventos en la semana 76
	Estudio SCAB2003 Trastorno bipolar tipo I			Estudio SCAB2006 Trastorno bipolar tipo I
Criterio de inclusión	Episodio depresivo mayor			Episodio maníaco mayor
	Lamotrigina	Litio	Placebo	Lamotrigina	Litio	Placebo
Sin intervención	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
Valor p de la prueba log-rank	0,004	0,006	-	0,023	0,006	-
Sin depresión	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
Valor p de la prueba log-rank	0,047	0,209	-	0,015	0,167	-
Sin manía	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
Valor p de la prueba log-rank	0,339	0,026	-	0,280	0,006	-

Un análisis adicional del tiempo hasta el primer episodio depresivo y del tiempo hasta el primer episodio maníaco/hipomaníaco o mixto mostró que en los pacientes que recibieron lamotrigina, el primer episodio depresivo ocurrió estadísticamente más tarde que en los pacientes del grupo placebo. No se observó diferencia estadística en el tiempo hasta el primer episodio maníaco/hipomaníaco o mixto.

La eficacia de la lamotrigina en combinación con estabilizadores del estado de ánimo no ha sido adecuadamente estudiada.

Pacientes pediátricos

Pacientes de 1 a 24 meses de edad

La eficacia y seguridad del tratamiento adyuvante de crisis parciales en niños de 1 a 24 meses de edad se evaluaron en un pequeño estudio doble ciego controlado con placebo con retiro del fármaco. El tratamiento comenzó en 177 pacientes con una titulación de dosis según el esquema recomendado para niños de 2 a 12 años. La dosis más baja disponible de lamotrigina se encuentra en tabletas de 2 mg. Por lo tanto, en algunos casos, el esquema de dosificación estándar durante la fase de titulación se ajustó adecuadamente (por ejemplo, mediante la administración de una tableta de 2 mg cada dos días cuando la dosis calculada era inferior a 2 mg). Las concentraciones en suero se determinaron al final de la segunda semana de la fase de titulación y de la fase de administración de dosis, reducida o no aumentada debido al logro de concentraciones superiores a 0,41 mcg/ml, concentraciones previstas en adultos en este punto temporal del tratamiento. Al final de la segunda semana, algunos pacientes requirieron una reducción de dosis hasta en un 90 %. Se aleatorizaron 38 pacientes con efecto terapéutico (reducción de la frecuencia de crisis en > 40 %) en dos grupos: placebo o continuación del tratamiento con lamotrigina. La falta de eficacia del tratamiento continuo se observó en el 84 % de los pacientes del grupo placebo (16 de 19) y en el 54 % de los pacientes del grupo lamotrigina (11 de 19). La diferencia no fue estadísticamente significativa: 26,3 %, IC del 95 % –2,6 % < > 50,2 %, p = 0,07.

En general, hasta la semana 72, 256 pacientes de 1 a 24 meses de edad recibieron lamotrigina en dosis de 1 a 15 mg/kg/día. El perfil de seguridad de la lamotrigina en este grupo de edad fue similar al perfil de seguridad en niños mayores, excepto por el empeoramiento de las convulsiones (≥ 50 %), que se observó estadísticamente con mayor frecuencia en niños menores de 2 años (26 %) que en los mayores (14 %).

Síndrome de Lennox-Gastaut

No existen datos sobre monoterapia para las crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Prevención de episodios del estado de ánimo en niños (10–12 años) y adolescentes (13–17 años)

En un estudio multicéntrico, con grupos paralelos, controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado con retiro del fármaco, se evaluaron la seguridad y eficacia de la lamotrigina IR en tabletas de liberación inmediata como tratamiento adyuvante de mantenimiento para retrasar los episodios del estado de ánimo en niños y adolescentes (10–17 años) de ambos sexos con trastorno bipolar tipo I, que habían alcanzado remisión o mejoría tras el tratamiento con lamotrigina en combinación con antipsicóticos u otros antidepresivos. El análisis primario de eficacia (tiempo hasta un evento bipolar) no mostró un resultado estadísticamente significativo (p = 0,0717), lo que indicó falta de eficacia. Además, el análisis de seguridad reveló un mayor nivel de conducta suicida en el grupo de lamotrigina: 5 % (4 pacientes) frente a 0 en el grupo placebo.

Farmacocinética

Absorción

En ausencia de un metabolismo presistémico significativo, el fármaco se absorbe rápidamente y completamente desde el tracto gastrointestinal. Tras la administración oral, la concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a las 2,5 horas. El tiempo para alcanzar la concentración máxima se prolonga ligeramente si el fármaco se administra después de las comidas, aunque esto no afecta al nivel de absorción. Existen variaciones interindividuales significativas en las concentraciones máximas en estado de equilibrio, aunque los valores individuales de un mismo paciente generalmente no varían.

Distribución

Aproximadamente el 55 % de la dosis del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. El efecto tóxico debido al desplazamiento desde las proteínas plasmáticas es poco probable.

El volumen de distribución oscila entre 0,92 y 1,22 l/kg.

Biotransformación

Se ha establecido que la enzima principal responsable del metabolismo de la lamotrigina es la UDP-glucuroniltransferasa.

La lamotrigina puede inducir ligeramente su propio metabolismo, dependiendo de la dosis. Sin embargo, no se ha demostrado el efecto del fármaco sobre la farmacocinética de otros anticonvulsivos, y los datos disponibles indican que la interacción entre lamotrigina y otros medicamentos metabolizados por el citocromo P450 es poco probable.

Eliminación

El aclaramiento plasmático teórico en voluntarios sanos es de aproximadamente 30 ml/min. La eliminación de lamotrigina ocurre principalmente mediante la formación de metabolitos, seguida de la excreción del material conjugado con glucurónido en la orina. Menos del 10 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Solo el 2 % del lamotrigina transformado se excreta por el intestino. El aclaramiento y el tiempo de semivida dependen de la dosis. El tiempo de semivida teórico en plasma en voluntarios sanos es de aproximadamente 33 horas (entre 14 y 103 horas). En un estudio con pacientes con síndrome de Gilbert, el aclaramiento medio teórico en estos sujetos fue un 32 % menor que en el grupo control, pero dentro del rango definido para la población general de pacientes.

El periodo de semivida de lamotrigina depende notablemente de los medicamentos concomitantes. El tiempo medio de semivida puede reducirse aproximadamente en 14 horas cuando se administra conjuntamente con inductores de la glucuronidación como la carbamazepina y la fenitoína, o aumentar aproximadamente en 70 horas con la administración simultánea exclusiva de valproato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Linealidad

Hasta la dosis más alta estudiada – 450 mg –, la farmacocinética de lamotrigina mostró dependencia lineal.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes pediátricos

El aclaramiento, ajustado por peso corporal, es mayor en niños que en adultos, siendo más alto en niños menores de 5 años. El periodo de semivida de lamotrigina en niños es generalmente más corto que en adultos. Cuando se administra conjuntamente con inductores enzimáticos como la carbamazepina y la fenitoína, el periodo de semivida medio es de aproximadamente 7 horas, y aumenta a 45–50 horas cuando se administra exclusivamente con valproato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Niños de 2 a 26 meses de edad

En 143 pacientes de 2 a 26 meses de edad con un peso corporal de 3 a 16 kg, tras la administración oral de dosis equivalentes por kilogramo de peso corporal, se observó un aclaramiento más bajo en comparación con niños mayores de 2 años con peso corporal similar. El tiempo medio de semivida en niños menores de 26 meses fue de 23 horas con terapia inductora enzimática, de 136 horas con administración simultánea de valproato y de 38 horas sin uso de fármacos que sean inhibidores o inductores enzimáticos. La variabilidad interindividual del aclaramiento con dosis orales en pacientes de 2 a 26 meses fue alta (47 %). Las concentraciones previstas en suero en este grupo de edad estuvieron dentro de los rangos observados en grupos mayores, aunque con peso corporal inferior a 10 kg, algunos pacientes presentaron concentraciones máximas más elevadas.

Pacientes de edad avanzada

Los resultados del análisis farmacocinético en pacientes con epilepsia incluidos en un estudio no mostraron diferencias clínicamente relevantes en el aclaramiento de lamotrigina entre pacientes ancianos y jóvenes. Tras dosis únicas, el aclaramiento teórico disminuyó un 12 %: de 35 ml/min/kg en pacientes de 20 años a 31 ml/min/kg en pacientes de 70 años. Tras 48 semanas de tratamiento, la reducción fue del 10 %: de 41 ml/min en pacientes jóvenes a 37 ml/min en pacientes ancianos. La farmacocinética de lamotrigina también se estudió en 12 voluntarios sanos ancianos que recibieron una dosis única de 150 mg. El valor medio del aclaramiento en pacientes ancianos (0,39 ml/min/kg) se encuentra dentro del rango medio de aclaramiento (0,31–0,65 ml/min/kg) obtenido en 9 estudios con adultos no ancianos tras dosis únicas de 30 a 450 mg.

Pacientes con alteración de la función renal

Doce voluntarios con insuficiencia renal crónica y 6 pacientes en hemodiálisis recibieron una dosis única de 100 mg de lamotrigina. El aclaramiento medio fue de 0,42 ml/min/kg (insuficiencia renal crónica), 0,33 ml/min/kg (entre sesiones de hemodiálisis) y 1,57 ml/min/kg (durante hemodiálisis), en comparación con 0,58 ml/min/kg en voluntarios sanos. El periodo medio de semivida en plasma fue de 42,9 horas (insuficiencia renal crónica), 57,4 horas (entre sesiones de hemodiálisis) y 13,0 horas (durante hemodiálisis), en comparación con 26,2 horas en voluntarios sanos. En promedio, aproximadamente el 20 % (entre 5,6 y 35,1) del lamotrigina presente en el organismo se eliminó durante una sesión de hemodiálisis de cuatro horas. Las dosis iniciales de lamotrigina en este grupo de pacientes deben determinarse considerando los medicamentos concomitantes que el paciente esté tomando. La reducción de la dosis de mantenimiento puede ser eficaz en pacientes con deterioro renal significativo.

Pacientes con alteración de la función hepática

Se realizó un estudio de farmacocinética de dosis única en 24 pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática y 12 voluntarios sanos en el grupo control. En pacientes con insuficiencia hepática grado A, B y C (según la clasificación de Child-Pugh), el aclaramiento teórico medio de lamotrigina fue de 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg y 0,10 ml/min/kg, respectivamente, en comparación con 0,34 ml/min/kg en los voluntarios del grupo control. Las dosis inicial, titulada y de mantenimiento en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave deben reducirse.

Datos preclínicos de seguridad

Estudios in vitro mostraron que lamotrigina, en concentraciones correspondientes a dosis terapéuticas, presenta actividad antiarrítmica del tipo IB. Inhibe los canales sódicos cardíacos humanos, mostrando una cinética rápida de inicio y finalización, así como una fuerte dependencia del potencial, características típicas de otros antiarrítmicos del tipo IB. A dosis terapéuticas, lamotrigina no ralentiza la conducción ventricular (ampliación del QRS) en voluntarios sanos en estudios cuidadosos del intervalo QT. Sin embargo, en pacientes con enfermedad cardíaca estructural o funcional clínicamente significativa, lamotrigina podría potencialmente ralentizar la conducción ventricular (ampliación del QRS) y provocar proarritmia (ver sección «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Epilepsia. Adultos y niños a partir de 13 años de edad.

Terapia adyuvante o monoterapia de crisis parciales y generalizadas de epilepsia, incluyendo crisis tónico-clónicas.

Crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut. Lamictal se indica como terapia adyuvante, pero en el síndrome de Lennox-Gastaut puede administrarse como fármaco antiepiléptico (FAE) inicial.

Niños de 2 a 12 años de edad.

Terapia adyuvante de crisis parciales y generalizadas de epilepsia, incluyendo crisis tónico-clónicas y crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Monoterapia de ausencias típicas.

Trastorno bipolar.

Adultos (a partir de 18 años de edad).

Prevención de episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar tipo I que presentan predominantemente episodios depresivos.

Lamictal no está indicado para el tratamiento de urgencia de episodios maníacos o depresivos.

Contraindicaciones.

Lamictal está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al lamotrigino o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente con participación de pacientes adultos.

Se ha demostrado que la enzima UDP-glucurónido transferasa (UGT) es responsable del metabolismo del lamotrigino. Por lo tanto, los medicamentos que inducen o inhiben la glucuronidación pueden afectar el aclaramiento teórico del lamotrigino. Los inductores enzimáticos del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) de acción fuerte o moderada, que también se sabe que inducen la UGT, podrían aumentar asimismo el metabolismo del lamotrigino. No existen evidencias de que el lamotrigino pueda causar estimulación o inhibición clínicamente significativa de las enzimas del citocromo P450. El lamotrigino puede inducir su propio metabolismo, pero este efecto es moderado y carece de consecuencias clínicas importantes.

Los medicamentos que han demostrado tener un impacto clínico relevante sobre la concentración de lamotrigino se indican en la tabla 2. Las recomendaciones específicas sobre la dosificación de estos medicamentos se presentan en la sección «Posología y forma de administración». Además, en esta tabla se enumeran los medicamentos que, según se ha demostrado, tienen escaso o nulo efecto sobre la concentración de lamotrigino. Por lo general, no se espera que la administración conjunta de estos fármacos cause ningún efecto clínico. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes con epilepsia, cuyo estado sea particularmente sensible a las fluctuaciones en la concentración de lamotrigino.

Tabla 2

Influencia de los medicamentos sobre la concentración de lamotrigino

Medicamentos que aumentan la concentración de lamotrigina	Medicamentos que disminuyen la concentración de lamotrigina	Medicamentos que tienen poco o ningún efecto sobre la concentración de lamotrigina
Valproato	Atazanavir/ritonavir Carbamazepina Combinación de etinilestradiol/levonorgestrel Lopinavir/ritonavir Fenobarbital Fenitoína Primidona Rifampicina	Aripiprazol Bupropión Felbamato Gabapentina Lacosamida Levetiracetam Litio Olanzapina Oxcarbazepina Paracetamol Perampanel Pregabalina Topiramato Zonisamida

Para obtener información detallada sobre la dosificación, véase la sección «Recomendaciones generales de dosificación para grupos de pacientes especiales» del apartado «Posología y forma de administración». Para las instrucciones sobre dosificación en mujeres que toman anticonceptivos hormonales, véase la subsección «Anticonceptivos hormonales» del apartado «Precauciones de empleo».

Interacción con medicamentos antiepilépticos (MAE)

El valproato, que inhibe la glucuronidación de lamotrigina, reduce el metabolismo de lamotrigina y aumenta aproximadamente al doble el periodo medio de eliminación. A los pacientes que reciben valproato simultáneamente se les debe administrar un régimen de dosificación adecuado (véase el apartado «Posología y forma de administración»).

Algunos MAE (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y primidona), que inducen enzimas del citocromo P450, también inducen la UGT y, por tanto, aceleran el metabolismo de lamotrigina. A los pacientes que reciben simultáneamente fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o primidona se les debe administrar un régimen de dosificación adecuado (véase el apartado «Posología y forma de administración»).

Se han notificado efectos adversos del sistema nervioso central, incluyendo vértigo, ataxia, diplopía, visión borrosa y náuseas, en pacientes que recibieron carbamazepina junto con lamotrigina. Estos efectos generalmente desaparecen al reducir la dosis de carbamazepina. Un efecto similar se observó en un estudio con lamotrigina y oxcarbazepina en voluntarios adultos sanos, aunque no se estudió la reducción de la dosis.

En un estudio realizado en voluntarios adultos sanos que recibieron una dosis de lamotrigina de 200 mg y una dosis de oxcarbazepina de 1200 mg, se observó que la oxcarbazepina no alteraba el metabolismo de lamotrigina, y que lamotrigina, a su vez, no alteraba el metabolismo de oxcarbazepina. A los pacientes que reciben oxcarbazepina simultáneamente se les debe administrar el régimen de dosificación para terapia adyuvante con lamotrigina sin valproato ni inductores de la glucuronidación (véase el apartado «Posología y forma de administración»).

En un estudio realizado en voluntarios sanos, la administración conjunta de felbamato a una dosis de 1200 mg dos veces al día y lamotrigina a una dosis de 100 mg dos veces al día durante 10 días no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de esta última.

De acuerdo con datos de un análisis retrospectivo de niveles plasmáticos en pacientes que tomaban lamotrigina con o sin gabapentina, se observó que gabapentina no altera el aclaramiento teórico de lamotrigina.

La posible interacción medicamentosa entre levetiracetam y lamotrigina fue estudiada mediante la evaluación de los niveles séricos de ambos fármacos durante ensayos clínicos controlados con placebo. Según estos datos, las sustancias no alteran la farmacocinética una de la otra.

La concentración plasmática en estado estacionario de lamotrigina no se modifica con la administración conjunta de pregabalina (200 mg tres veces al día). No existe interacción farmacocinética entre lamotrigina y pregabalina.

El topiramato no afecta la concentración plasmática de lamotrigina. La administración de lamotrigina aumenta la concentración de topiramato en un 15 %.

Según datos de un estudio, la administración conjunta de zonisamida (200-400 mg/día) junto con lamotrigina (150-500 mg/día) durante 35 días para el tratamiento de la epilepsia no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de lamotrigina.

La administración conjunta de lacosamida (200, 400 o 600 mg/día) en ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con crisis parciales no influyó en la concentración de lamotrigina en plasma.

En un análisis combinado de datos de tres estudios clínicos controlados con placebo que evaluaron la administración adicional simultánea de perampanel en pacientes con crisis parciales y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias, la dosis más alta estudiada de perampanel (12 mg/día) aumentó el aclaramiento de lamotrigina en menos del 10 %.

Aunque se han descrito casos de cambios en la concentración de otros medicamentos antiepilépticos en plasma, estudios controlados han demostrado que lamotrigina no afecta la concentración plasmática de otros medicamentos antiepilépticos concomitantes. Los estudios in vitro indicaron que lamotrigina no desplaza a otros medicamentos antiepilépticos de sus uniones proteicas.

Interacción con otras sustancias psicotrópicas

Cuando se administraron conjuntamente 100 mg/día de lamotrigina y 2 g de gluconato de litio anhidro dos veces al día durante 6 días a 20 voluntarios sanos, la farmacocinética del litio no se modificó.

En un estudio con 12 pacientes, las dosis orales múltiples de bupropión no tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de una dosis única de lamotrigina y solo provocaron un ligero aumento del área bajo la curva «concentración-tiempo» del glucurónido de lamotrigina.

En un estudio con voluntarios adultos sanos, 15 mg de olanzapina redujeron el área bajo la curva «concentración-tiempo» y la Cmáx de lamotrigina en promedio un 24 % y un 20 %, respectivamente. Por otro lado, lamotrigina a una dosis de 200 mg no afectó la farmacocinética de olanzapina.

Dosis orales múltiples de lamotrigina de 400 mg/día no provocaron un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de risperidona tras la administración de una dosis única de 2 mg en estudios con 14 voluntarios adultos sanos. Con la administración conjunta de 2 mg de risperidona junto con lamotrigina, 12 de 14 voluntarios informaron somnolencia, en comparación con 1 de 20 voluntarios con risperidona sola. No se notificó ningún caso de somnolencia con lamotrigina sola.

En un estudio clínico con 18 adultos con trastorno bipolar que recibían lamotrigina (100-400 mg/día), las dosis de aripiprazol se incrementaron de 10 mg/día a 30 mg/día durante 7 días y se mantuvieron durante otros 7 días. Se observó una reducción de la Cmáx y del AUC de lamotrigina de aproximadamente un 10 %.

Experimentos in vitro mostraron que la presencia de amitriptilina, bupropión, clonazepam, haloperidol o lorazepam puede ralentizar mínimamente la formación del metabolito primario de lamotrigina, el 2-N-glucurónido. Estos estudios también indicaron que el metabolismo de lamotrigina no es inhibido por clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidona, sertralina o trazodona. Según estudios sobre el metabolismo de bufuralol en microsomas hepáticos humanos, se puede concluir que lamotrigina no reduce el aclaramiento de fármacos que se metabolizan principalmente mediante CYP2D6.

Interacción con anticonceptivos hormonales

Efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la farmacocinética de lamotrigina.

En un estudio con 16 mujeres voluntarias que tomaban una tableta combinada de etinilestradiol 30 µg/levonorgestrel 150 µg, se observó un aumento del aclaramiento de lamotrigina de aproximadamente dos veces, lo que provocó una reducción del área bajo la curva «concentración-tiempo» y de la Cmáx de lamotrigina en un 52 % y un 39 %, respectivamente. Durante la semana de descanso semanal sin anticonceptivo (la llamada semana sin anticonceptivo), la concentración de lamotrigina en suero aumentó progresivamente, alcanzando niveles aproximadamente dos veces más altos que con la administración conjunta de los fármacos (véase el apartado «Precauciones de empleo»). No se requiere ajuste de dosis de lamotrigina durante la fase de titulación cuando se administra conjuntamente con anticonceptivos hormonales. Sin embargo, las dosis de mantenimiento de lamotrigina deben aumentarse o disminuirse cada vez que una paciente comience o deje de tomar anticonceptivos hormonales (véase el apartado «Posología y forma de administración»).

Efecto de lamotrigina sobre la farmacocinética de los anticonceptivos hormonales.

Según estudios realizados en 16 mujeres voluntarias, lamotrigina en concentraciones en estado estacionario tras la administración de 300 mg no afectó la farmacocinética del etinilestradiol, componente de la tableta anticonceptiva oral combinada. Se observó un ligero aumento constante en la eliminación de levonorgestrel, lo que provocó una reducción del área bajo la curva «concentración-tiempo» y de la Cmáx de levonorgestrel en un 19 % y un 12 %, respectivamente. Los niveles séricos de la hormona foliculoestimulante, la hormona luteinizante y el estradiol registrados en este estudio indicaron una supresión hormonal ovárica atenuada en algunas mujeres, aunque los niveles séricos de progesterona indicaron ausencia de signos hormonales de ovulación en las 16 mujeres. El impacto de los cambios en los niveles séricos de la hormona foliculoestimulante y la hormona luteinizante y del ligero aumento en la eliminación de levonorgestrel sobre la actividad ovulatoria ovárica es desconocido (véase la subsección «Recomendaciones generales de dosificación para grupos de pacientes especiales» del apartado «Posología y forma de administración» para la dosificación en mujeres que toman anticonceptivos hormonales, y la subsección «Anticonceptivos hormonales» del apartado «Precauciones de empleo»). No se ha estudiado el efecto de lamotrigina a dosis superiores a 300 mg/día. Tampoco se han realizado estudios con otros anticonceptivos hormonales.

Interacción con otros medicamentos

En un estudio con 10 hombres voluntarios, la rifampicina aceleró el aclaramiento y acortó el tiempo de semivida de lamotrigina mediante la inducción de enzimas hepáticas responsables de la glucuronidación. En pacientes que reciben tratamiento concomitante con rifampicina, se debe seguir el régimen de tratamiento recomendado para el tratamiento con lamotrigina e inductores de la glucuronidación (véase el apartado «Posología y forma de administración»).

Según estudios en voluntarios sanos, el lopinavir/ritonavir reduce aproximadamente a la mitad la concentración plasmática de lamotrigina mediante la inducción de la glucuronidación. Para el tratamiento de pacientes que ya toman lopinavir/ritonavir, se debe seguir el régimen terapéutico recomendado para el uso de lamotrigina con inductores de la glucuronidación (véase el apartado «Posología y forma de administración»).

Según estudios en voluntarios sanos, la administración de atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) durante 9 días redujo el AUC y la Cmáx de lamotrigina en plasma (con una dosis única de 100 mg) en un 32 % y un 6 %, respectivamente. A los pacientes que ya toman lopinavir/ritonavir se les debe seguir un régimen de dosificación adecuado de lamotrigina (véase el apartado «Posología y forma de administración»).

Según estudios en voluntarios sanos, la administración de paracetamol (1 g cuatro veces al día) redujo el AUC y la Cmín de lamotrigina en plasma en un 20 % y un 25 %, respectivamente.

Estudios in vitro demostraron que solo lamotrigina, pero no su metabolito N(2)-glucurónido, es un inhibidor de los transportadores de catión orgánico 2 (OCT2) en concentraciones potencialmente clínicamente relevantes. Estos datos indican que lamotrigina es un inhibidor de OCT2 con un valor de CI50 de 53,8 µM. La administración conjunta de lamotrigina con medicamentos que son sustratos de OCT2 y que se eliminan por vía renal (por ejemplo, metformina, gabapentina, vareniclina) podría provocar un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos fármacos. La relevancia clínica de este efecto sigue siendo incierta, pero se debe tener precaución al administrar lamotrigina a pacientes que toman simultáneamente estos medicamentos.

Características de uso.

Advertencias especiales

Erupciones cutáneas

Durante las primeras 8 semanas de tratamiento con lamotrigina pueden aparecer reacciones adversas en la piel en forma de erupciones. En la mayoría de los casos, las erupciones son leves y desaparecen sin tratamiento, sin embargo, se han notificado casos de reacciones cutáneas graves que requirieron hospitalización y la interrupción del tratamiento con Lamictal. Entre ellas se incluyen casos de erupciones potencialmente mortales, como el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), también conocida como síndrome de hipersensibilidad (ver sección «Reacciones adversas»).

En adultos que participaron en estudios siguiendo las recomendaciones actuales de dosificación de Lamictal, la frecuencia de erupciones cutáneas graves fue de aproximadamente 1 caso por cada 500 pacientes epilépticos. Aproximadamente la mitad de estos casos fueron diagnosticados como síndrome de Stevens-Johnson (1 caso por cada 1000). En pacientes con trastornos bipolares, la frecuencia de erupciones cutáneas graves fue de 1 caso por cada 1000.

En niños, el riesgo de desarrollar erupciones cutáneas graves es mayor que en adultos. Según los datos disponibles, la frecuencia de casos de erupciones que requirieron hospitalización en niños oscila entre 1 caso por cada 300 y 1 caso por cada 100 pacientes.

En niños, los primeros signos de erupciones cutáneas pueden confundirse erróneamente con una infección, por lo que los médicos deben considerar la posibilidad de esta reacción adversa en niños que presenten erupciones y fiebre durante las primeras 8 semanas de tratamiento.

El riesgo general de desarrollar erupciones cutáneas está claramente relacionado con dosis iniciales elevadas de lamotrigina, con el incumplimiento del esquema recomendado de aumento de dosis durante el tratamiento con lamotrigina (ver sección «Posología y forma de administración»), así como con la administración concomitante de valproato (ver sección «Posología y forma de administración»).

Debe tenerse precaución al administrar lamotrigina a pacientes que previamente hayan presentado alergia o erupciones con otros medicamentos antiepilépticos, ya que la frecuencia de aparición de erupciones leves tras el tratamiento con lamotrigina en este grupo de pacientes fue tres veces mayor que en el grupo sin antecedentes de este tipo.

Se ha demostrado que la presencia del alelo HLA-B*1502 en personas de origen asiático (principalmente chino y tailandés) se asocia con un mayor riesgo de desarrollar el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica al tomar lamotrigina. Si se confirma la presencia del alelo HLA-B*1502 en un paciente, la lamotrigina debe administrarse con especial precaución.

Ante la aparición de erupciones cutáneas, se debe examinar inmediatamente al paciente (tanto adulto como niño) y suspender el tratamiento con Lamictal si no existen pruebas de que las erupciones no estén relacionadas con el medicamento. No se recomienda reiniciar el tratamiento con lamotrigina si previamente se había suspendido debido a la aparición de erupciones tras un tratamiento anterior con lamotrigina. En tales casos, al considerar la posibilidad de reanudar el medicamento, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio esperado frente al riesgo potencial. No se debe volver a administrar lamotrigina a pacientes que hayan presentado síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) tras el uso de lamotrigina.

También se ha notificado que las erupciones cutáneas forman parte del DRESS, también conocido como síndrome de hipersensibilidad. Este estado se asocia con diversos síntomas sistémicos, incluyendo fiebre, adenopatía, edema facial, alteraciones en los parámetros sanguíneos, disfunción hepática y renal, y meningitis aséptica (ver sección «Reacciones adversas»). El síndrome puede presentar grados variables de gravedad y, raramente, puede conducir a coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico. Es importante destacar que los primeros signos de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre y adenopatía) pueden aparecer incluso en ausencia de erupciones cutáneas. Si aparecen estos síntomas, el paciente debe ser examinado inmediatamente y, si no se identifican otras causas, debe suspenderse el tratamiento con Lamictal.

En la mayoría de los casos, la meningitis aséptica remite tras la suspensión del medicamento, pero en algunos casos puede reaparecer tras la readministración de lamotrigina. La readministración de lamotrigina provoca un retorno rápido de los síntomas, que a menudo son más graves. No se debe volver a administrar lamotrigina a pacientes en quienes se hubiera suspendido previamente debido a meningitis aséptica tras un tratamiento anterior.

También se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad asociadas con el uso de Lamictal (ver sección «Reacciones adversas»). En varios casos, la reacción ocurrió tras la administración de dosis altas (400 mg o más), tras un aumento de dosis o una titulación rápida. Si un paciente con signos de fotosensibilidad (por ejemplo, quemadura solar severa) se sospecha que tiene fotosensibilidad relacionada con Lamictal, se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento. Si se considera clínicamente justificado continuar el tratamiento con Lamictal, se debe recomendar al paciente evitar la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta artificial, y adoptar medidas de protección (por ejemplo, uso de ropa protectora y protectores solares).

Linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)

Se han notificado casos de HLH en pacientes que toman lamotrigina (ver sección «Reacciones adversas»). La HLH se caracteriza por signos y síntomas clínicos como fiebre, erupciones cutáneas, síntomas neurológicos, hepatosplenomegalia, adenopatía, citopenias, niveles elevados de ferritina en suero, hipertrigliceridemia y alteraciones de la función hepática y de la coagulación. Los síntomas suelen aparecer generalmente dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento. La HLH puede ser potencialmente mortal.

Se debe informar a los pacientes sobre los posibles síntomas relacionados con la HLH y aconsejarles que consulten inmediatamente a un médico si estos síntomas aparecen durante el tratamiento con lamotrigina.

Se debe examinar inmediatamente a los pacientes que presenten estos síntomas y considerar la posibilidad de un diagnóstico de HLH. El tratamiento con lamotrigina debe suspenderse si no puede establecerse una etiología alternativa para los síntomas mencionados.

Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio

Durante el tratamiento de pacientes con diversas indicaciones, incluyendo epilepsia, con medicamentos antiepilépticos, se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas. Un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo con antiepilépticos demostró un ligero aumento en el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, pero los datos disponibles no descartan la posibilidad de que el riesgo aumente con el uso de lamotrigina.

Por lo tanto, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente en busca de signos de pensamientos o comportamientos suicidas. Si aparecen tales signos, los pacientes y quienes los cuidan deben buscar ayuda médica inmediatamente.

En pacientes con trastornos bipolares, puede observarse un empeoramiento de los síntomas depresivos y/o comportamiento suicida, independientemente de si se han administrado medicamentos para el tratamiento del trastorno bipolar, como Lamictal. Es necesario observar cuidadosamente a los pacientes tratados con Lamictal por trastorno bipolar ante cualquier empeoramiento clínico (incluyendo la aparición de nuevos síntomas) y comportamiento suicida, especialmente al inicio del tratamiento o durante cambios en la dosis. Algunos pacientes, especialmente aquellos con antecedentes de comportamiento o pensamientos suicidas, los jóvenes y aquellos que han mostrado pensamientos suicidas significativos antes del inicio del tratamiento, pueden tener un mayor riesgo de desarrollar pensamientos o intentos suicidas, lo que requiere una observación cuidadosa durante el tratamiento.

Ante un empeoramiento clínico (incluyendo la aparición de nuevos síntomas) y/o la aparición de pensamientos o comportamientos suicidas, especialmente si estos síntomas son graves, aparecen de forma repentina y no forman parte de los síntomas ya existentes, se debe considerar la conveniencia de modificar el régimen terapéutico, incluyendo la suspensión del medicamento.

Anticonceptivos hormonales

Efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la eficacia de la lamotrigina

La combinación de etinilestradiol 30 mcg/levonorgestrel 150 mcg aumenta la eliminación de lamotrigina aproximadamente en dos veces, lo que a su vez reduce los niveles de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La disminución de los niveles de lamotrigina puede provocar la pérdida de control de las convulsiones. Para obtener el máximo efecto terapéutico, en la mayoría de los casos será necesario aumentar (mediante titulación) la dosis de mantenimiento de lamotrigina (hasta el doble). Tras la interrupción del uso de anticonceptivos hormonales, la depuración de lamotrigina puede duplicarse. El aumento de las concentraciones de lamotrigina puede provocar reacciones adversas dependientes de la dosis, por lo que las pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia médica.

En mujeres que aún no toman medicamentos que induzcan la glucuronidación de lamotrigina y que ya usan anticonceptivos hormonales con una semana de descanso entre ciclos (la llamada semana sin anticonceptivos), puede observarse un aumento temporal progresivo de los niveles de lamotrigina durante la semana de descanso. Este aumento puede provocar reacciones adversas dependientes de la dosis, por lo que se debe considerar la conveniencia de usar métodos anticonceptivos sin semana de descanso (por ejemplo, anticoncepción hormonal continua o métodos no hormonales).

No se ha estudiado la interacción de lamotrigina con otros anticonceptivos orales o terapias de reemplazo hormonal, pero podrían afectar de forma similar la farmacocinética de lamotrigina.

Efecto de lamotrigina sobre la eficacia de los anticonceptivos hormonales

Un estudio de interacción medicamentosa entre lamotrigina y anticonceptivos hormonales (combinación de etinilestradiol 30 mcg/levonorgestrel 150 mcg) con 16 voluntarios sanos mostró un ligero aumento en la eliminación de levonorgestrel y cambios en los niveles de hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante en suero (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se conoce el impacto de estos cambios sobre la ovulación, pero no puede descartarse la posibilidad de que en algunos pacientes que toman simultáneamente lamotrigina y anticonceptivos hormonales, estos cambios reduzcan la eficacia de estos últimos. Por lo tanto, las pacientes deben informar oportunamente sobre cualquier cambio en su ciclo menstrual, como la aparición de sangrado repentino.

Dihidrofolato reductasa

Lamictal es un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa, por lo que con el uso prolongado podría tener un efecto sobre el metabolismo de los folatos. Sin embargo, durante el tratamiento prolongado con Lamictal no se han observado cambios significativos en la hemoglobina, volumen corpuscular medio, concentración de folatos en suero y eritrocitos durante 1 año, ni en la concentración de folatos en eritrocitos durante 5 años.

Insuficiencia renal

En estudios de dosis única en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, las concentraciones plasmáticas de lamotrigina no se modificaron significativamente. Sin embargo, puede ocurrir acumulación del metabolito glucurónido. Por lo tanto, debe tenerse precaución al tratar a pacientes con daño renal.

Pacientes que toman otros medicamentos que contienen lamotrigina

No se debe administrar Lamictal a pacientes que ya estén siendo tratados con cualquier otro medicamento que contenga lamotrigina sin consultar primero con un médico.

ECG tipo Brugada y otros trastornos del ritmo cardíaco y anomalías de conducción

Se han observado anomalías ST-T arritmogénicas y patrón ECG tipo Brugada en pacientes que toman lamotrigina.

Estudios in vitro mostraron que lamotrigina, en concentraciones correspondientes a dosis terapéuticas, puede ralentizar la conducción ventricular (con ensanchamiento del complejo QRS) y provocar proarritmia en pacientes con enfermedad cardíaca. Lamotrigina actúa como un antiarrítmico débil de clase IB, lo que implica riesgos potenciales de eventos cardíacos graves o fatales. La administración concomitante de otros bloqueadores de canales de sodio puede aumentar estos riesgos. Según un análisis profundo del efecto sobre el intervalo QT en voluntarios sanos, lamotrigina en dosis terapéuticas de hasta 400 mg/día no ralentizó la conducción ventricular (ensanchamiento del complejo QRS) ni prolongó el intervalo QT. Debe evaluarse cuidadosamente la conveniencia de usar lamotrigina en pacientes con enfermedades cardíacas estructurales o funcionales clínicamente significativas, como el síndrome de Brugada u otras canalopatías cardíacas, insuficiencia cardíaca, enfermedad arterial coronaria, bloqueo cardíaco o arritmias ventriculares. Si la prescripción de lamotrigina en estos pacientes es clínicamente justificada, se debe consultar con un cardiólogo antes de iniciar el tratamiento.

Sustancias auxiliares

El medicamento contiene lactosa, por lo que los pacientes con formas raras hereditarias de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Una tableta contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que puede considerarse un medicamento sin sodio.

Desarrollo en niños

No existen datos sobre el efecto de lamotrigina sobre el crecimiento, maduración sexual, ni sobre el desarrollo de funciones cognitivas, emocionales y conductuales.

Epilepsia

La interrupción repentina del tratamiento con Lamictal, al igual que con otros medicamentos antiepilépticos, puede provocar un aumento en la frecuencia de crisis. Excepto en casos en que el estado del paciente requiera la interrupción inmediata del medicamento (por ejemplo, ante la aparición de erupciones), la dosis de Lamictal debe reducirse progresivamente durante un período no inferior a 2 semanas.

Según la literatura, crisis epilépticas graves, incluyendo el estado epiléptico, pueden provocar rabdomiólisis, fallo multiorgánico y síndrome de coagulación intravascular diseminada, a veces con desenlace letal. Casos similares pueden ocurrir también durante el tratamiento con Lamictal.

Puede observarse un empeoramiento clínico significativo en la frecuencia de crisis en lugar de una mejoría. En pacientes con más de un tipo de crisis, debe evaluarse cuidadosamente la mejoría en el control de un tipo de crisis frente al empeoramiento en el control de otro tipo. El tratamiento con lamotrigina puede exacerbar crisis mioclónicas.

Existen datos que indican que la respuesta al tratamiento con lamotrigina en combinación con inductores enzimáticos es más débil que con lamotrigina en combinación con medicamentos antiepilépticos que no inducen enzimas. La causa de esto es desconocida.

En el tratamiento de niños con ausencias epilépticas típicas, el efecto no se logra en todos los pacientes.

Trastornos bipolares

Niños y adolescentes (menores de 18 años)

El tratamiento con antidepresivos se asocia con un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños y adolescentes con trastornos depresivos mayores y otros trastornos psiquiátricos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Riesgo general asociado con el uso de medicamentos antiepilépticos

Las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento especializado. Cuando una mujer planea un embarazo, la terapia antiepiléptica debe revisarse adecuadamente. Si una paciente ya está recibiendo medicamentos antiepilépticos, debe evitarse la suspensión brusca, ya que esto podría provocar recurrencia de crisis epilépticas con consecuencias graves para la mujer y el feto. Se debe preferir la monoterapia, ya que el uso de terapia combinada con AEM aumenta el riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia, dependiendo de los AEM utilizados.

Riesgo asociado con el uso de lamotrigina

Embarazo

Una gran cantidad de datos sobre mujeres embarazadas que recibieron monoterapia con lamotrigina durante el primer trimestre de embarazo (más de 8700 casos) no indican un aumento significativo del riesgo de malformaciones congénitas graves, incluyendo fisura labial y palatina. Estudios en animales mostraron toxicidad embriofetal.

Si el tratamiento con Lamictal se considera necesario durante el embarazo, se recomienda su uso a la dosis terapéutica mínima posible.

Lamotrigina tiene un efecto inhibidor leve sobre la dihidrofolato reductasa y, por lo tanto, teóricamente podría aumentar el riesgo de alteraciones en el desarrollo embriofetal debido a la disminución de los niveles de ácido fólico. Se debe considerar la posibilidad de administrar ácido fólico durante la planificación del embarazo y en las primeras etapas del embarazo.

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar la concentración de lamotrigina y/o su efecto terapéutico. Se han notificado disminuciones en la concentración plasmática de lamotrigina durante el embarazo, con riesgo potencial de pérdida de control de las crisis. Tras el parto, los niveles de lamotrigina pueden aumentar rápidamente, con riesgo de efectos adversos dependientes de la dosis. Por lo tanto, se debe monitorear la concentración sérica de lamotrigina antes, durante y después del embarazo, así como poco después del parto. Si es necesario, la dosis debe ajustarse para mantener la concentración sérica de lamotrigina al mismo nivel que antes del embarazo, o adaptarse según la respuesta clínica. Además, tras el parto, debe vigilarse la aparición de efectos adversos dependientes de la dosis.

Período de lactancia

Se ha notificado que lamotrigina atraviesa la leche materna en diferentes concentraciones, de modo que la concentración total de lamotrigina en el lactante puede alcanzar aproximadamente el 50 % de la concentración en la madre. Por lo tanto, en algunos niños amamantados, las concentraciones séricas de lamotrigina pueden alcanzar niveles en los que se observan efectos farmacológicos.

Debe evaluarse cuidadosamente el beneficio potencial de la lactancia frente al riesgo potencial de reacciones adversas en el lactante. Si una mujer que recibe tratamiento con lamotrigina decide amamantar, debe observarse cuidadosamente al lactante y vigilarse la aparición de efectos adversos, como efecto sedante, erupciones cutáneas o falta de ganancia de peso.

Fertilidad

Estudios en animales no mostraron efecto de lamotrigina sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria.

Dos estudios en voluntarios mostraron que el efecto de lamotrigina sobre la coordinación visual, el movimiento ocular, el control corporal y el efecto sedante subjetivo no difiere del observado con placebo. Durante estudios clínicos con lamotrigina se han notificado reacciones adversas neurológicas como mareo y diplopía. Por lo tanto, los pacientes deben evaluar primero su propia respuesta al tratamiento con lamotrigina antes de conducir un automóvil o manejar maquinaria. Debido a la variabilidad individual en la respuesta a los medicamentos antiepilépticos, el paciente debe consultar con su médico sobre las consideraciones especiales para conducir vehículos en estos casos.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas de Lamictal deben tragarse enteras, sin masticar ni partir.

Si la dosis calculada de lamotrigina (por ejemplo, para el tratamiento de niños con epilepsia o pacientes con alteración de la función hepática) no es múltiplo del contenido de tabletas enteras, la dosis administrada deberá ajustarse a la cantidad más cercana inferior de tabletas enteras.

Reinicio del tratamiento.

Los médicos deberán evaluar la necesidad de aumentar la dosis hasta la dosis de mantenimiento al reiniciar el tratamiento con Lamictal en pacientes que hayan interrumpido previamente su administración por cualquier motivo, ya que existe un riesgo de erupción grave asociado con dosis iniciales elevadas y con el incumplimiento del esquema recomendado de aumento de la dosis de lamotrigina (ver sección «Precauciones de uso»). Cuanto más prolongado haya sido el intervalo desde la última dosis administrada, mayor será la precaución necesaria al aumentar la dosis hasta alcanzar la dosis de mantenimiento. Si el intervalo desde la interrupción del tratamiento con lamotrigina excede cinco períodos de semivida (ver sección «Farmacocinética»), la dosis de Lamictal deberá aumentarse hasta la dosis de mantenimiento siguiendo el esquema establecido.

No se recomienda reiniciar el tratamiento con Lamictal en pacientes que hayan interrumpido su administración debido a una erupción cutánea asociada con un tratamiento previo con lamotrigina, salvo en casos donde el beneficio potencial del tratamiento supere claramente el riesgo.

Epilepsia.

A continuación se indican las recomendaciones sobre el aumento de la dosis y las dosis de mantenimiento para adultos y niños a partir de 13 años (cuadro 3), así como para niños de 2 a 12 años (cuadro 4). Debido al riesgo de erupción cutánea, no se deben superar la dosis inicial ni la velocidad recomendada para su incremento posterior (ver sección «Precauciones de uso»).

Si se interrumpe el uso de AEDs concomitantes o se añaden otros AEDs o medicamentos que contengan lamotrigina al régimen terapéutico, se deberá considerar el efecto que puedan tener sobre la farmacocinética de la lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Cuadro 3

Esquemas terapéuticos recomendados para el tratamiento de la epilepsia en adultos y niños a partir de 13 años

Esquema de tratamiento	1.ª y 2.ª semanas		3.ª y 4.ª semanas	Dosis habitual de mantenimiento
Monoterapia:	25 mg/día (una toma)		50 mg/día (una toma)	100 – 200 mg/día (una o dos tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, esta debe aumentarse como máximo 50 – 100 mg cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima. Algunos pacientes necesitaron una dosis de 500 mg/día para lograr la respuesta deseada.
Tratamiento adyuvante con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento implica el uso de valproato, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes	12,5 mg/día (tomar 25 mg cada día alternativo)		25 mg/día (una toma)	100 – 200 mg/día (una o dos tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, esta debe aumentarse como máximo 25 – 50 mg cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima.
Tratamiento adyuvante sin valproato y con inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento no incluye el uso de valproato, pero sí incluye el uso de: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir		50 mg/día (una toma)	100 mg/día (dos tomas)	200 – 400 mg/día (dos tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, esta debe aumentarse como máximo 100 mg cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima. Algunos pacientes necesitaron una dosis de 700 mg/día para lograr la respuesta deseada.
Tratamiento adyuvante sin valproato ni inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento incluye el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina		25 mg/día (una toma)	50 mg/día (una toma)	100 – 200 mg/día (una o dos tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, esta debe aumentarse como máximo 50 – 100 mg cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima.
A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), se les debe aplicar el esquema de tratamiento recomendado para la administración conjunta de lamotrigina y valproato.

Tabla 4

Niños de 2 a 12 años: esquema recomendado para el tratamiento de la epilepsia (dosis diaria total en mg/kg de peso corporal/día) **

Esquema de tratamiento		1.ª y 2.ª semana	3.ª y 4.ª semana	Dosis de mantenimiento habitual
Monoterapia de ausencias típicas		0,3 mg/kg/día (una o dos tomas al día)	0,6 mg/kg/día (una o dos tomas al día)	1 – 15 mg/kg/día (una o dos tomas al día). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, debe aumentarse como máximo en 0,6 mg/kg/día cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima. La dosis máxima de mantenimiento es de 200 mg/día.
Terapia adyuvante con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento implica el uso de valproato, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes	0,15 mg/kg/día* (una toma al día)		0,3 mg/kg/día (una toma al día)	1 – 5 mg/kg/día (una o dos tomas al día). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, debe aumentarse como máximo en 0,3 mg/kg/día cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima. La dosis máxima de mantenimiento es de 200 mg/día.
Terapia adyuvante sin uso de valproato y con uso de inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento no incluye el uso de valproato, pero sí incluye el uso de fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir	0,6 mg/kg/día (dos tomas)		1,2 mg/kg/día (dos tomas)	5–15 mg/kg/día (una o dos tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, debe aumentarse como máximo en 1,2 mg/kg/día cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima. La dosis máxima de mantenimiento es de 400 mg/día.
Terapia adyuvante sin uso de valproato ni inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento implica el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina	0,3 mg/kg/día (una o dos tomas)		0,6 mg/kg/día (una o dos tomas)	1–10 mg/kg/día (una o dos tomas) Para alcanzar la dosis de mantenimiento, debe aumentarse como máximo en 0,6 mg/kg/día cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima. La dosis máxima de mantenimiento es de 200 mg/día.
A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») se les debe aplicar el esquema de tratamiento recomendado para la administración concomitante de lamotrigina y valproato.
* Si la dosis calculada en pacientes que toman valproato es inferior a 1 mg, no se recomienda la administración de Lamictal.

**Si la dosis calculada de lamotrigina no puede lograrse con tabletas enteras, la dosis debe redondearse a la tableta entera más cercana.

Para mantener una dosis terapéutica adecuada, es necesario controlar el peso corporal del niño y ajustar la dosis si cambia el peso. Es muy probable que los pacientes de entre dos y seis años de edad requieran una dosis de mantenimiento cercana al límite superior del rango recomendado.

Si se logra el control de las crisis epilépticas mediante terapia adyuvante, los AED concomitantes pueden retirarse y continuar con monoterapia con Lamictal.

Niños menores de 2 años.

Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de lamotrigina como terapia adyuvante en crisis parciales en niños de entre 1 mes y 2 años de edad (ver sección «Posología y forma de administración») son limitados. No existen datos sobre el uso de lamotrigina en niños menores de 1 mes de edad. Por lo tanto, Lamictal no se recomienda en niños menores de 2 años. Si, basándose en la necesidad clínica, se decide tratar con Lamictal, véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacológicas».

Bipolaridad.

El aumento recomendado de la dosis y las dosis de mantenimiento para adultos de 18 años o más se indican en las tablas siguientes. El esquema de titulación incluye el aumento de la dosis de lamotrigina hasta alcanzar la dosis de mantenimiento estabilizadora en seis semanas (tabla 5), tras lo cual otros medicamentos psicotrópicos y/o antiepilépticos pueden retirarse si así lo aconseja la situación clínica (tabla 6). Los ajustes de dosis posteriores a la administración adicional de otros medicamentos psicotrópicos y/o AED se indican en la tabla 7. Debido al riesgo de erupción cutánea, la dosis inicial y la velocidad de aumento posterior no deben excederse (ver sección «Posología y forma de administración»).

Tabla 5

Adultos (de 18 años o más): esquema recomendado de aumento de dosis para alcanzar la dosis diaria de mantenimiento estabilizadora en el tratamiento de los trastornos bipolares

Esquema de tratamiento	Semanas 1ª + 2ª	Semanas 3ª + 4ª	Semana 5ª	Dosis objetivo de estabilización (semana 6ª)*
Monoterapia con lamotrigina o terapia adyuvante sin uso de valproato ni inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»)
Este esquema de tratamiento implica el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina.	25 mg/día (una toma)	50 mg/día (una o dos tomas)	100 mg/día (una o dos tomas)	200 mg/día – dosis objetivo habitual para obtener una respuesta óptima (una o dos tomas). En estudios clínicos se han utilizado dosis en el rango de 100–400 mg/día
Terapia adyuvante con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina – véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»)
Este esquema de tratamiento implica el uso de valproato, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes	12,5 mg/día (25 mg cada dos días)	25 mg/día (una toma)	50 mg/día (una o dos tomas)	100 mg/día – dosis objetivo habitual para obtener una respuesta óptima (una o dos tomas) Se puede utilizar una dosis máxima de 200 mg/día según la respuesta clínica.
Terapia adyuvante sin uso de valproato y con uso de inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»)
Este esquema de tratamiento no incluye el uso de valproato, pero sí incluye fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir	50 mg/día (una toma)	100 mg/día (dos tomas)	200 mg/día (dos tomas)	300 mg/día en la semana 6ª; si es necesario, la dosis objetivo habitual de 400 mg/día puede aumentarse en la semana 7ª para alcanzar una respuesta óptima (dos tomas)
A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos») se les debe aplicar el esquema de aumento de dosis recomendado para el uso concomitante de lamotrigina con valproato.

* La dosis de mantenimiento estable objetivo varía según la respuesta clín游戏副本ica.

Tabla 6

Adultos (de 18 años o más): dosis diaria de mantenimiento estable tras la retirada de los medicamentos concomitantes utilizados para el tratamiento de los trastornos bipolares.

Tras alcanzar la dosis de mantenimiento estable adecuada, los demás psicofármacos pueden retirarse según los esquemas indicados a continuación.

Esquema de tratamiento	Dosis de mantenimiento actual de lamotrigina (antes de la interrupción)	1.ª semana (comienza con la interrupción)	2.ª semana	3.ª semana y siguientes*
Interrupción del ácido valproico (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo») según la dosis inicial de lamotrigina
Al interrumpir el uso de ácido valproico, se duplica la dosis de mantenimiento, sin exceder un aumento superior a 100 mg/semana	100 mg/día	200 mg/día	Mantener la dosis de 200 mg/día (dos tomas)
	200 mg/día	300 mg/día	400 mg/día	Mantener la dosis de 400 mg/día
Interrupción de los inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo») según la dosis inicial de lamotrigina
Este esquema de tratamiento se aplica al interrumpir fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir	400 mg/día	400 mg/día	300 mg/día	200 mg/día
	300 mg/día	300 mg/día	225 mg/día	150 mg/día
	200 mg/día	200 mg/día	150 mg/día	100 mg/día
Interrupción de medicamentos que no ejercen un efecto inductor o inhibidor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»)
Este esquema de tratamiento se aplica al interrumpir otros medicamentos que no ejercen un efecto inductor o inhibidor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina	Mantener la dosis objetivo alcanzada mediante aumento (200 mg/día en dos tomas) (rango de dosis 100–400 mg/día)
Para pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»), el esquema recomendado de tratamiento con lamotrigina consiste en mantener inicialmente la dosis actual y ajustar posteriormente la dosis de lamotrigina según la respuesta clínica.

* Si es necesario, la dosis puede aumentarse hasta 400 mg/día.

Tabla 7

Adultos (de 18 años en adelante): ajuste de la dosis diaria al administrar simultáneamente otros medicamentos en pacientes con trastorno bipolar.

No existe experiencia clínica sobre cambios en la dosificación de lamotrigina al administrar otros medicamentos. Sin embargo, basándose en datos sobre interacciones medicamentosas, pueden recomendarse los siguientes esquemas.

Esquema de tratamiento	Dosis estabilizadora actual (antes del tratamiento adicional)	1.ª semana (comienza con el tratamiento adicional)	2.ª semana	3.ª semana y siguientes
Tratamiento adicional con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo») en función de la dosis inicial de lamotrigina
Este esquema de tratamiento debe aplicarse cuando se añade valproato, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes	200 mg/día	100 mg/día	Mantener la dosis de 100 mg/día
	300 mg/día	150 mg/día	Mantener la dosis de 150 mg/día
	400 mg/día	200 mg/día	Mantener la dosis de 200 mg/día
Tratamiento adicional con inductores de la glucuronidación de lamotrigina en pacientes que no toman valproato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»), en función de la dosis inicial de lamotrigina:
Este esquema de tratamiento debe aplicarse cuando se añaden los siguientes medicamentos sin valproato: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir	200 mg/día	200 mg/día	300 mg/día	400 mg/día
	150 mg/día	150 mg/día	225 mg/día	300 mg/día
	100 mg/día	100 mg/día	150 mg/día	200 mg/día
Tratamiento adicional con medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»)
Este esquema de tratamiento debe aplicarse cuando se añaden otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina	Mantener la dosis objetivo alcanzada mediante el escalonamiento (200 mg/día; rango de dosis 100–400 mg/día)
En pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»), debe aplicarse el esquema de tratamiento recomendado para la administración concomitante de lamotrigina y valproato.

Supresión de lamotrigina en pacientes con trastorno bipolar.

Según los datos de los estudios clínicos, no se observó un aumento en la frecuencia, gravedad o tipo de reacciones adversas tras la suspensión rápida de lamotrigina en comparación con placebo. Por lo tanto, los pacientes pueden dejar de tomar Lamictal sin necesidad de reducir progresivamente la dosis.

Niños (menores de 18 años).

Lamictal no se recomienda para su uso en niños con trastorno bipolar (menores de 18 años), ya que los estudios aleatorizados de supresión no demostraron una eficacia significativa y mostraron un aumento en el nivel de conducta suicida (ver secciones «Propiedades farmacodinámicas» y «Precauciones de uso»).

Recomendaciones generales sobre la dosificación de Lamictal para grupos de pacientes especiales.

Mujeres que toman anticonceptivos hormonales.

La administración combinada de etinilestradiol/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta el aclaramiento de lamotrigina aproximadamente al doble, lo que conduce a una reducción en los niveles de lamotrigina. Tras la titulación, puede ser necesario administrar dosis de mantenimiento más altas (casi el doble) para lograr la máxima respuesta terapéutica. Durante la semana en que no se toma el medicamento, se observó un aumento doble en los niveles de lamotrigina. No se excluyen reacciones adversas dependientes de la dosis. Por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de usar un método anticonceptivo que no incluya una semana sin tratamiento como terapia de primera línea (por ejemplo, uso continuo de anticonceptivos hormonales o métodos no hormonales; ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Inicio de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que NO toman inductores de la glucuronidación.

La dosis de mantenimiento de lamotrigina generalmente debe duplicarse (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se recomienda que, a partir del inicio de los anticonceptivos hormonales, la dosis de lamotrigina se aumente en 50–100 mg/día cada semana, según la respuesta clínica individual. El aumento de la dosis no debe exceder este nivel, a menos que la respuesta clínica al tratamiento lo justifique.

La medición de la concentración de lamotrigina en suero antes y después del inicio de anticonceptivos hormonales puede confirmar que se mantiene la concentración basal de lamotrigina. Si es necesario, la dosis debe ajustarse. En mujeres que toman anticonceptivos hormonales que incluyen una semana sin tratamiento activo (una semana sin tomar pastillas), el control del nivel de lamotrigina en suero debe realizarse durante la tercera semana de tratamiento activo, es decir, del día 15 al 21 del ciclo de toma de pastillas. Se debe considerar la posibilidad de usar métodos anticonceptivos que no incluyan una semana sin tomar pastillas como terapia de primera línea (por ejemplo, uso continuo de anticonceptivos hormonales o métodos no hormonales; ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Suspensión de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que NO toman medicamentos que inducen la glucuronidación de lamotrigina.

La dosis de mantenimiento de lamotrigina generalmente debe reducirse en un 50 % (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se recomienda reducir gradualmente la dosis diaria de lamotrigina en 50–100 mg por semana (no más del 25 % de la dosis diaria total por semana) durante 3 semanas, a menos que haya otras indicaciones basadas en la respuesta clínica individual.

La medición de la concentración de lamotrigina en suero sanguíneo antes y después del inicio de anticonceptivos hormonales puede confirmar que se mantiene la concentración basal de lamotrigina. En mujeres que desean suspender anticonceptivos hormonales que incluyen una semana sin tratamiento activo (una semana sin tomar pastillas), el control del nivel de lamotrigina en suero sanguíneo debe realizarse durante la tercera semana de tratamiento activo, es decir, del día 15 al 21 del ciclo de toma de pastillas. Las muestras para evaluar el nivel de lamotrigina después de la suspensión definitiva del anticonceptivo no deben recolectarse durante la primera semana tras la suspensión del tratamiento.

Inicio de lamotrigina en mujeres que ya toman anticonceptivos hormonales.

El aumento de la dosis debe seguir las recomendaciones de dosificación estándar indicadas en las tablas.

Inicio y suspensión de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que TAMBIÉN toman inductores de la glucuronidación de lamotrigina.

No es necesario ajustar la dosis de mantenimiento recomendada de lamotrigina.

Uso concomitante con atazanavir/ritonavir.

No es obligatorio ajustar la dosis recomendada de lamotrigina cuando se añade a un tratamiento existente con atazanavir/ritonavir.

En pacientes que ya reciben una dosis de mantenimiento de lamotrigina y que no toman inductores de la glucuronidación, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina al iniciar atazanavir/ritonavir, y reducirla al suspender su uso.

El control del nivel de lamotrigina en plasma sanguíneo debe realizarse antes y durante las primeras 2 semanas tras el inicio o la suspensión de atazanavir/ritonavir para determinar la necesidad de ajustar la dosis de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso concomitante con lopinavir/ritonavir.

No es obligatorio ajustar la dosis recomendada de lamotrigina cuando se añade a un tratamiento existente con lopinavir/ritonavir.

En pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que no toman inductores de la glucuronidación, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina al iniciar lopinavir/ritonavir, y reducirla al suspender su uso. El monitoreo de lamotrigina en plasma debe realizarse antes y durante las primeras 2 semanas tras el inicio o la suspensión de lopinavir/ritonavir para determinar la necesidad de ajustar la dosis de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada (65 años o más).

No es obligatorio ajustar la dosis del medicamento según el esquema recomendado. La farmacocinética de lamotrigina en este grupo de edad no difiere significativamente de la observada en adultos menores de 65 años (ver sección «Farmacocinética»).

Insuficiencia renal.

Debe tenerse precaución al administrar Lamictal a pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, la dosis inicial de lamotrigina debe establecerse según los medicamentos concomitantes prescritos; la reducción de la dosis de mantenimiento puede ser eficaz en pacientes con alteraciones significativas de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática.

La dosis inicial, la dosis de titulación y la dosis de mantenimiento deben reducirse aproximadamente en un 50 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada (grado B según la clasificación de Child-Pugh) y en un 75 % en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh). Las dosis de titulación y mantenimiento deben ajustarse según la respuesta clínica (ver sección «Farmacocinética»).

Niños.

No se ha estudiado la eficacia de lamotrigina como monoterapia en niños menores de 2 años ni como terapia adyuvante en niños menores de 1 mes. La eficacia y seguridad de lamotrigina como terapia adyuvante en crisis parciales en niños de 1 mes a 2 años no han sido establecidas. Por lo tanto, el medicamento no se recomienda para su uso en niños de esta categoría de edad.

Lamotrigina no está indicado para su uso en niños (menores de 18 años) con trastorno bipolar debido a que no se ha demostrado su eficacia y al riesgo aumentado de pensamientos suicidas (ver sección «Precauciones de uso»).

Sobredosis.

Síntomas y signos

Existen informes de casos de sobredosis aguda (con ingestión de dosis 10 a 20 veces superiores a las dosis terapéuticas máximas), incluyendo casos fatales. Los síntomas de sobredosis incluyeron ataxia, nistagmo, alteración de la conciencia, crisis epilépticas generalizadas y coma. También se han notificado ensanchamiento del complejo QRS (retraso en la conducción intraventricular) y prolongación del intervalo QT. Un ensanchamiento del complejo QRS superior a 100 mseg puede asociarse con una toxicidad más grave.

Tratamiento

En caso de sobredosis, el paciente debe hospitalizarse para recibir la terapia de soporte adecuada. Debe aplicarse un tratamiento dirigido a reducir la absorción (carbón activado), si es necesario. El tratamiento posterior debe prescribirse según indicaciones clínicas, considerando los riesgos potenciales sobre la conducción ventricular. En caso de cardiotoxicidad con respuesta insuficiente al tratamiento con bicarbonato de sodio, debe considerarse la administración intravenosa de lípidos. No existe experiencia con el uso de hemodiálisis para el tratamiento de la sobredosis. En seis voluntarios con insuficiencia renal, se eliminó el 20 % de lamotrigina del organismo durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas para las indicaciones de tratamiento de la epilepsia y los trastornos bipolares, basadas en los datos disponibles de estudios clínicos controlados y otra experiencia clínica, se indican en la tabla 8. Las categorías de frecuencia se obtuvieron durante estudios clínicos controlados (monoterapia en epilepsia (indicados como †) y trastorno bipolar (indicados como §)). Cuando las categorías de frecuencia difieren entre los datos clínicos de estudios de epilepsia y trastorno bipolar, se aplica la frecuencia más baja. En ausencia de datos de estudios clínicos controlados, las categorías de frecuencia se obtuvieron de otra experiencia clínica.

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia de la siguiente manera:

muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100); raras (> 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 8

Sistemas y órganos	Reacciones adversas	Frecuencia
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático	Alteraciones hematológicas1, incluyendo neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis Linfohistiocitosis hemofagocítica (ver sección «Instrucciones especiales de uso») Linfadenopatía1, pseudolinfoma	Muy raro Muy raro No conocido
Alteraciones del sistema inmunitario	Síndrome de hipersensibilidad2 Hipogammaglobulinemia	Muy raro No conocido
Alteraciones psiquiátricas	Agresividad, irritabilidad Confusión mental, alucinaciones, tics (motrices y/o vocales) Pesadillas	Frecuente Muy raro No conocido
Alteraciones del sistema nervioso	Dolor de cabeza§ Somnolencia†§, mareo †§, temblor†, insomnio†, estado de ansiedad§ Ataxia† Nistagmo†, meningitis aséptica (ver sección «Instrucciones especiales de uso») Inestabilidad, trastornos del movimiento, empeoramiento de la enfermedad de Parkinson3, efectos extrapiramidales, coreoatetosis†, aumento de la frecuencia de crisis	Muy frecuente Frecuente Ocasional Raro Muy raro
Alteraciones oculares	Diplopía†, visión borrosa† Conjuntivitis	Ocasional Raro
Alteraciones gastrointestinales	Náuseas†, vómitos†, diarrea†, sequedad de boca§	Frecuente
Alteraciones hepáticas y biliares	Insuficiencia hepática, disfunción hepática4, aumento de los parámetros de función hepática	Muy raro
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción cutánea5†§ Alopecia, reacciones de fotosensibilidad Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson § Necrólisis epidérmica tóxica Reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos2	Muy frecuente Ocasional Raro Muy raro Muy raro
Alteraciones renales y del sistema urinario	Nefritis tubulointersticial, síndrome de nefritis tubulointersticial con uveítis	No conocido
Alteraciones del músculo esquelético y del tejido conjuntivo	Artalgia§ Reacciones tipo lúpico	Frecuente Muy raro
Alteraciones generales y en el sitio de administración	Cansancio†, dolor§, dolor de espalda§	Frecuente

Descripción de reacciones adversas individuales

1 Las alteraciones hematológicas y la linfadenopatía pueden estar o no relacionadas con la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)/síndrome de hipersensibilidad (véase «Precauciones de uso» y «Trastornos del sistema inmunológico»).

2 También se han notificado erupciones cutáneas como parte de este síndrome, conocido también como DRESS. Esta afección se acompaña de diversos síntomas sistémicos, incluyendo fiebre, linfadenopatía, hinchazón facial, alteraciones en los parámetros sanguíneos y disfunción hepática y renal. El síndrome puede presentar grados variables de gravedad y, en casos raros, puede conducir a coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico. Es importante destacar que los signos precoces de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre y linfadenopatía) pueden aparecer incluso en ausencia de erupción cutánea. Ante la presencia de tales síntomas, el paciente debe ser evaluado inmediatamente y, si no hay otras causas identificadas, se debe suspender el tratamiento con Lamictal.

3 Estas reacciones se han observado en la práctica clínica en otras condiciones clínicas.

Se ha observado que lamotrigina puede empeorar los síntomas del parkinsonismo en pacientes con enfermedad de Parkinson, y hay informes aislados de efectos extrapiramidales y coreoatetosis en pacientes sin este trastorno.

4 La alteración de la función hepática generalmente se asocia con reacciones de hipersensibilidad, pero se han descrito casos aislados sin síntomas evidentes de hipersensibilidad.

5 En estudios clínicos en adultos, la erupción cutánea se observó en un 8-12 % de los pacientes que recibieron lamotrigina y en un 5-6 % de los pacientes que recibieron placebo. La erupción cutánea fue la causa de la interrupción del tratamiento en un 2 % de los pacientes. La erupción fue de tipo máculo-papular, surgió principalmente durante las primeras ocho semanas de tratamiento y desapareció tras la suspensión de Lamictal (véase la sección «Precauciones de uso»). Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves y potencialmente mortales, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Aunque la mayoría de los pacientes se recuperan tras la suspensión de lamotrigina, en algunos pacientes quedan secuelas irreversibles como cicatrices; en casos raros, estos síndromes han conducido a la muerte (véase la sección «Precauciones de uso»).

El riesgo general de aparición de erupción cutánea está claramente relacionado con:

• dosis iniciales elevadas de lamotrigina y superación del esquema recomendado de aumento de dosis durante el tratamiento con lamotrigina (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»);

• administración concomitante de valproato (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Existen notificaciones sobre disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con lamotrigina. El mecanismo por el cual lamotrigina afecta al metabolismo óseo no ha sido determinado.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Asimismo, todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento pueden notificarse a GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Ucrania S.L. a través del teléfono disponible las 24 horas (044) 585-51-85 o al correo electrónico [email protected].

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar por debajo de 30 °C. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

Tabletas de 25 mg: 15 tabletas por blíster de cloruro de polivinilo/folio de aluminio con sistema de protección contra niños. 2 blísteres por caja de cartón.

Tabletas de 50 mg o 100 mg: 15 tabletas por blíster de cloruro de polivinilo/folio de aluminio/papel con sistema de protección contra niños. 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Delpharm Poznan S.A., Polonia / Delpharm Poznan S.A., Poland.

Dirección del fabricante y ubicación de su actividad.

Calle Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Polonia / 189 Grunwaldzka Str., 60-322 Poznan, Poland.