Judi-A-Sunitinib: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO YUDZIA-SUNITINIB (EUGIA-SUNITINIB)

Composición:

Principio activo: sunitinib;

Cada cápsula contiene sunitinib malato equivalente a sunitinib 12,5 mg, 50 mg;

Excipientes:

Cápsulas de 12,5 mg: manitol (E 421), croscarmelosa sódica, povidona, estearato de magnesio, cápsula dura de gelatina: dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), gelatina;

Cápsulas de 50 mg: manitol (E 421), croscarmelosa sódica, povidona, estearato de magnesio, cápsula dura de gelatina: dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), colorante FD&C Blue 2, gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Características físico-químicas principales:

12,5 mg: cápsulas duras de gelatina número 4, con cuerpo opaco de color rojo, con la inscripción «S12.5» impresa en tinta blanca, y tapa opaca de color rojo sin inscripción, que contienen gránulos de color amarillo a anaranjado;

50 mg: cápsulas duras de gelatina número 2, con cuerpo opaco de color verde oliva, con la inscripción «S50» impresa en tinta negra, y tapa opaca de color verde oliva sin inscripción, que contienen gránulos de color amarillo a anaranjado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos, inhibidores de proteína quinasa.

Código ATC L01EX01.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

Sunitinib es una molécula pequeña que inhibe múltiples tirosina cinasas receptoras (RTK), algunas de las cuales están implicadas en el crecimiento tumoral, la angiogénesis patológica y la progresión metastásica del cáncer. Sunitinib ha sido evaluado por su actividad inhibitoria frente a diversas cinasas (> 80 cinasas) y se ha identificado como un inhibidor de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα y PDGFRβ), los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3), el receptor del factor de células madre (KIT), la tirosina cinasa 3 semejante a Fms (FLT3), el receptor del factor estimulante de colonias tipo 1 (CSF-1R) y el receptor del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (RET). La inhibición de la actividad de estas RTK por sunitinib ha sido demostrada en ensayos bioquímicos y celulares, y la inhibición funcional se ha observado en ensayos de proliferación celular. El metabolito principal muestra una eficacia similar a la de sunitinib en ensayos bioquímicos y celulares.

Sunitinib inhibió la fosforilación de múltiples RTK (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) en xenoinjertos tumorales que expresan estas RTK diana in vivo, y mostró inhibición del crecimiento tumoral, regresión tumoral y/o inhibición de metástasis en ciertos modelos experimentales de cáncer. Sunitinib demostró la capacidad de inhibir el crecimiento celular tumoral que expresa RTK diana desreguladas (PDGFR, RET o KIT) in vitro, así como de inhibir la angiogénesis tumoral dependiente de PDGFRβ y VEGFR2 in vivo.

Relación exposición-respuesta

Mediante un análisis farmacocinético/farmacodinámico poblacional se ha identificado una relación entre los cambios en diversos parámetros farmacodinámicos (es decir, puntos finales de seguridad y eficacia) a lo largo del tiempo y la exposición plasmática a sunitinib.

Electrofisiología cardíaca

Sunitinib puede provocar un alargamiento dependiente de la dosis del intervalo QT, lo que podría aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística de tipo torsade de pointes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Farmacocinética

La farmacocinética de sunitinib y del malato de sunitinib ha sido evaluada en voluntarios sanos y en pacientes con tumores sólidos.

La concentración máxima de sunitinib en plasma (Cmax) se alcanza generalmente entre las 6 y 12 horas (tiempo hasta la concentración máxima en plasma [Tmax]) tras la administración oral. La ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad de sunitinib. Por tanto, sunitinib puede administrarse independientemente de las comidas.

La unión de sunitinib y de su metabolito activo primario a las proteínas del plasma humano in vitro fue del 95 % y del 90 %, respectivamente, sin dependencia de la concentración en el rango de 100–4000 ng/ml. El volumen aparente de distribución (Vd/F) de sunitinib fue de 2230 l. En el rango de dosificación de 25–100 mg, el área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo (AUC) y la Cmax aumentan de forma proporcional a la dosis (de 0,5 a 2 veces los valores correspondientes a la dosis diaria recomendada aprobada de 50 mg).

Sunitinib se metaboliza principalmente por CYP3A4 a un metabolito activo primario, que posteriormente también es metabolizado por CYP3A4. El metabolito activo primario representa entre el 23 % y el 37 % de la exposición total. La eliminación se produce principalmente por vía fecal. En un estudio de balance de masas en humanos con [14C]sunitinib, el 61 % de la dosis se eliminó por heces y la excreción renal fue del 16 % de la dosis administrada. Sunitinib y su metabolito activo primario fueron los principales compuestos detectados en plasma, orina y heces, representando el 91,5 %, 86,4 % y 73,8 % de la radiactividad total en muestras combinadas, respectivamente. Se identificaron metabolitos secundarios en orina y heces, pero generalmente no en plasma. La depuración oral total (C/F) osciló entre 34 y 62 l/h, con variabilidad interindividual del 40 %.

Tras una dosis oral única en voluntarios sanos, el periodo de semivida terminal de sunitinib y de su metabolito activo primario es de aproximadamente 40–60 horas y 80–110 horas, respectivamente. Tras la administración diaria repetida de sunitinib, se observó un acumulación de 3–4 veces para sunitinib y de 7–10 veces para el metabolito principal. Las concentraciones en estado de equilibrio de sunitinib y de su metabolito activo primario se alcanzan en 10–14 días. Al día 14, la concentración combinada en plasma de sunitinib y su metabolito activo osciló entre 62,9 y 101 ng/ml. No se observaron cambios significativos en la farmacocinética de sunitinib o del metabolito activo primario tras la administración diaria repetida o en ciclos repetidos según los esquemas de dosificación.

La farmacocinética fue similar en voluntarios sanos y en la población de pacientes con tumores sólidos incluidos en los estudios, incluyendo pacientes con tumor estromal gastrointestinal (GIST) y carcinoma de células renales (CCR).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

El análisis farmacocinético poblacional de datos demográficos indica que la edad, el peso corporal, el aclaramiento de creatinina, la raza, el sexo o la puntuación en la escala del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) no tienen un impacto clínicamente relevante en la farmacocinética de sunitinib o de su metabolito activo primario.

Pacientes con insuficiencia renal

No se predijo ni se observó ninguna diferencia clínicamente relevante en la farmacocinética de sunitinib o de su metabolito activo en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 50–80 ml/min), moderada (CLcr 30–50 ml/min) o grave (CLcr < 30 ml/min), que no estuvieran en diálisis, en comparación con pacientes con función renal normal (CLcr > 80 ml/min). A pesar de que sunitinib no se elimina mediante hemodiálisis, la exposición sistémica a sunitinib fue un 47 % menor en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (IRET) en hemodiálisis en comparación con pacientes con función renal normal.

Insuficiencia hepática

Sunitinib y su metabolito primario se metabolizan principalmente en el hígado. Las exposiciones sistémicas tras una dosis única de sunitinib fueron similares en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh) o moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal. No se ha estudiado la administración de sunitinib en pacientes con alteraciones hepáticas graves (clase C según la clasificación de Child-Pugh).

Características clínicas

Indicaciones

Neoplasia estromal gastrointestinal (GIST)

Sunitinib está indicado para el tratamiento de la neoplasia estromal gastrointestinal tras la progresión de la enfermedad o en caso de intolerancia al mesilato de imatinib.

Carcinoma renal de células claras progresivo

Sunitinib está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales progresivo.

Terapia adyuvante del carcinoma renal de células claras (RCC)

Sunitinib está indicado como terapia adyuvante en pacientes adultos con alto riesgo de recidiva de carcinoma de células renales tras nefrectomía.

Neoplasias neuroendocrinas progresivas del páncreas (PNEN)

Sunitinib está indicado para el tratamiento de neoplasias neuroendocrinas bien diferenciadas, progresivas, del páncreas en pacientes con enfermedad no resecable, localmente avanzada o metastásica.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al malato de sunitinib o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores potentes del CYP3A4

Los inhibidores potentes del CYP3A4, como el ketoconazol, pueden aumentar la concentración plasmática de sunitinib. Se recomienda elegir un medicamento concomitante alternativo que no tenga o tenga un potencial mínimo de inhibición enzimática. La administración concomitante de sunitinib con el inhibidor potente del CYP3A4 ketoconazol aumentó en un 49 % y un 51 %, respectivamente, los valores combinados (sunitinib + metabolito activo primario) de Cmax y AUC0-¥ tras una dosis única de sunitinib en voluntarios sanos. La administración simultánea del medicamento con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir) puede aumentar la concentración de sunitinib. El zumo de pomelo también puede aumentar la concentración plasmática de sunitinib. Debe considerarse una reducción de la dosis cuando sea necesario administrar el medicamento junto con inhibidores potentes del CYP3A4 (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Inductores potentes del CYP3A4

Los inductores del CYP3A4, como la rifampicina, pueden disminuir la concentración plasmática de sunitinib. Se recomienda elegir un medicamento concomitante alternativo que no tenga o tenga un potencial mínimo de inducción enzimática. La administración concomitante de sunitinib con el potente inductor del CYP3A4 rifampicina redujo en un 23 % y un 46 %, respectivamente, los valores combinados (sunitinib + metabolito activo primario) de Cmax y AUC0-¥ tras una dosis única de sunitinib en voluntarios sanos. La administración simultánea del medicamento con inductores del CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, extracto de hierba de San Juan) puede reducir la concentración de sunitinib. Debe considerarse un aumento de la dosis cuando sea necesario administrar el medicamento junto con inductores del CYP3A4 (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Estudios in vitro de inhibición y estimulación del CYP

Los estudios in vitro han demostrado que el sunitinib no induce ni inhibe las principales enzimas CYP. Los estudios in vitro en microsomas hepáticos y hepatocitos sobre la actividad de las isoformas CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 y CYP4A9/11 mostraron que el sunitinib y su metabolito activo primario no producen interacciones medicamentosas clínicamente relevantes con fármacos que puedan ser metabolizados por estas enzimas.

Medicamentos que alargan el intervalo QT

El sunitinib puede prolongar el intervalo QT. En pacientes que requieran tratamiento con medicamentos que prolonguen el intervalo QT, se debe realizar un control más frecuente del intervalo QT mediante electrocardiograma (ECG).

Características de uso

Hepatotoxicidad

El sunitinib puede provocar hepatotoxicidad grave que conduce a insuficiencia hepática o resultado letal. En estudios clínicos, en la cohorte general de seguridad, se observó insuficiencia hepática en < 1 % de los pacientes. La insuficiencia hepática incluye ictericia, aumento de los niveles de transaminasas y/o hiperbilirrubinemia combinada con encefalopatía, coagulopatía y/o insuficiencia renal.

Se deben controlar los parámetros de función hepática (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] y bilirrubina) al inicio del tratamiento, durante cada ciclo de tratamiento y según indicaciones clínicas. Se debe interrumpir el uso del medicamento ante hepatotoxicidad de grado 3 hasta la normalización a grado ≤ 1 o al nivel basal, y reanudar el tratamiento con una dosis reducida.

Se debe suspender el medicamento en pacientes con hepatotoxicidad de grado 4, en quienes no se normaliza el estado tras hepatotoxicidad de grado 3, en aquellos con alteraciones graves en los análisis de función hepática, y en pacientes que presenten otros signos y síntomas de insuficiencia hepática. No se ha establecido la seguridad del uso del medicamento en pacientes con niveles de ALT o AST que superen en > 2,5 veces el límite superior normal (LSN), o con niveles que excedan el LSN en > 5 veces en presencia de metástasis hepáticas.

Pancreatitis

En pacientes con diversos tumores sólidos que recibieron sunitinib, se observó aumento de la actividad de lipasa y amilasa en suero. El aumento de la lipasa fue transitorio y generalmente no se asoció con síntomas de pancreatitis en pacientes con tumores sólidos (ver sección «Reacciones adversas»).

Se han notificado reacciones adversas graves relacionadas con el páncreas, algunas de las cuales condujeron a resultado letal. En caso de síntomas de pancreatitis, se debe suspender el medicamento y comenzar el tratamiento de soporte adecuado.

Alteraciones gastrointestinales

La diarrea, náuseas/vómitos, dolor abdominal, dispepsia y estomatitis/dolor bucal fueron reacciones adversas gastrointestinales más frecuentemente notificadas; también se han notificado casos de esofagitis (ver sección «Reacciones adversas»).

El tratamiento de soporte para reacciones adversas gastrointestinales que requieran tratamiento puede incluir medicamentos con propiedades antieméticas, antidiarreicas o antiácidas.

En pacientes con neoplasias malignas en la cavidad abdominal que recibieron sunitinib, se han notificado complicaciones gastrointestinales graves, a veces letales, incluyendo perforación del tracto gastrointestinal.

Enfermedades cardiovasculares

Se han notificado casos de enfermedades cardiovasculares, incluyendo insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, isquemia miocárdica e infarto de miocardio, algunas de las cuales fueron letales.

En la cohorte general de seguridad, el 3 % de los pacientes presentaron insuficiencia cardíaca, y en el 71 % de estos pacientes se notificó recuperación. La insuficiencia cardíaca letal se observó en < 1 % de los pacientes.

En un estudio de terapia adyuvante para carcinoma de células renales (CCR), once pacientes presentaron disminución de la fracción de eyección de grado 2 (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] entre 40–50 %, disminución del 10–19 % respecto al nivel inicial). En ninguno de estos pacientes se observó disminución de la fracción de eyección de grado 3–4. En tres de estos once pacientes, la FEVI no regresó a ≥ 50 % ni al nivel inicial en el último momento de medición. En ningún paciente que recibió sunitinib se diagnosticó insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).

Los pacientes con enfermedades cardíacas durante los 12 meses previos al tratamiento con sunitinib, como infarto de miocardio (incluyendo angina grave/inestable), derivación de arterias coronarias/periféricas, ICC sintomática, accidente cerebrovascular agudo o accidente isquémico transitorio, o tromboembolismo de arteria pulmonar, fueron excluidos de los estudios clínicos con sunitinib. También se excluyeron de algunos estudios pacientes con antecedentes de tratamiento con antraciclinas o radioterapia torácica. No se conoce si los pacientes con estas enfermedades concomitantes tienen un riesgo aumentado de disfunción del ventrículo izquierdo.

Se debe considerar la posibilidad de monitorear la FEVI al inicio del tratamiento y periódicamente según indicaciones clínicas. Se debe vigilar cuidadosamente la presencia de signos y síntomas clínicos de ICC. Se debe suspender el medicamento en pacientes con manifestaciones clínicas de ICC. Se debe interrumpir el uso del medicamento y/o reducir la dosis en pacientes sin signos clínicos de ICC, cuya fracción de eyección disminuya más de un 20 %, pero menos de un 50 % respecto al nivel inicial o por debajo del límite inferior normal, si no se dispone del valor basal de fracción de eyección.

Alargamiento del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes

El sunitinib puede provocar alargamiento del intervalo QT dependiente de la dosis, lo que puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. Esta taquicardia se observó en < 0,1 % de los pacientes.

Se debe controlar a pacientes con riesgo aumentado de alargamiento del intervalo QT, incluyendo aquellos con antecedentes de alargamiento del intervalo QT, pacientes que toman antiarrítmicos, o pacientes con insuficiencia cardíaca previa, bradicardia o alteraciones del equilibrio electrolítico. Se debe considerar la posibilidad de controles periódicos del ECG y de electrolitos (por ejemplo, magnesio, potasio) durante el tratamiento. También se debe aumentar la frecuencia de control del intervalo QT cuando se administre sunitinib junto con inhibidores potentes del CYP3A4 o con medicamentos que tienen efecto conocido de alargamiento del intervalo QT. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de sunitinib (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).

Hipertensión arterial

En la cohorte general de seguridad, el 29 % de los pacientes presentaron hipertensión arterial. El 7 % presentaron hipertensión de grado 3 y el 0,2 %, hipertensión de grado 4.

Se debe controlar la presión arterial al inicio del tratamiento y posteriormente según indicaciones clínicas. Si es necesario, se debe iniciar y/o ajustar la terapia antihipertensiva. En caso de hipertensión arterial de grado 3, se recomienda suspender temporalmente el sunitinib hasta que mejore a grado ≤ 1 o al nivel inicial, y luego reanudar el tratamiento con una dosis reducida. Se debe suspender el sunitinib en pacientes con hipertensión arterial de grado 4.

Alteraciones hematológicas

Se han notificado disminuciones en el recuento absoluto de neutrófilos y plaquetas asociadas con el uso de sunitinib (ver sección «Reacciones adversas»). Estos fenómenos no fueron acumulativos, generalmente fueron reversibles y, por lo general, no condujeron a la interrupción del tratamiento. Ninguno de estos eventos fue letal en estudios de fase 3, pero se han notificado eventos hematológicos letales raros durante la vigilancia poscomercialización, incluyendo hemorragias relacionadas con trombocitopenia e infecciones neutropénicas.

Se observó que la anemia se presentó tanto en etapas tempranas como tardías del tratamiento con sunitinib.

Al inicio de cada ciclo de tratamiento, se debe realizar un hemograma completo en pacientes que reciben sunitinib (ver sección «Reacciones adversas»).

Eventos de tromboembolismo venoso

Se han notificado casos de tromboembolismo venoso relacionados con el tratamiento en pacientes que recibieron sunitinib, incluyendo trombosis venosa profunda y embolia pulmonar (ver sección «Reacciones adversas»). Durante la vigilancia poscomercialización se han registrado casos de embolia pulmonar con resultado letal.

Eventos tromboembólicos arteriales

Se han notificado casos de tromboembolismo arterial (ATE), a veces con resultado letal, en pacientes que recibieron sunitinib. Los eventos más frecuentes fueron accidentes cerebrovasculares, accidente isquémico transitorio e infarto cerebral. Los factores de riesgo asociados con ATE, además de la enfermedad maligna subyacente y edad ≥ 65 años, incluyen hipertensión arterial, diabetes mellitus y antecedentes de enfermedad tromboembólica.

Hipersensibilidad / angioedema

Si se produce angioedema como resultado de hipersensibilidad, se debe interrumpir el tratamiento con sunitinib y proporcionar al paciente atención médica estándar (ver sección «Reacciones adversas»).

Crisis convulsivas

En estudios clínicos con sunitinib y durante el uso poscomercialización, se han notificado crisis convulsivas. Los pacientes con crisis convulsivas y síntomas del síndrome de encefalopatía leucoencefálica posterior reversible (SELP), como hipertensión arterial, cefalea, disminución de la actividad, alteración de la función cognitiva, pérdida visual, incluyendo ceguera cortical, requieren control y tratamiento médico, incluyendo control de la hipertensión arterial. Se recomienda suspender temporalmente el uso de sunitinib; tras la resolución del episodio, el tratamiento con sunitinib puede reanudarse según decisión médica (ver sección «Reacciones adversas»).

Manifestaciones hemorrágicas y perforación de órganos internos

Las manifestaciones hemorrágicas, algunas de las cuales fueron letales, incluyeron hemorragias gastrointestinales, respiratorias, tumorales, del tracto urinario y hemorragias cerebrales. En la cohorte general de seguridad, el 30 % de los pacientes presentaron manifestaciones hemorrágicas, incluyendo eventos de grado 3 o 4 en el 4,2 % de los pacientes. La reacción adversa hemorrágica más frecuente fue epistaxis, y las hemorragias gastrointestinales fueron la manifestación más común de grados 3–5.

En pacientes que recibieron sunitinib, se observaron hemorragias relacionadas con el tumor. Estos eventos pueden ocurrir de forma repentina y, en caso de tumores pulmonares, pueden manifestarse como hemoptisis grave y potencialmente mortal o hemorragia pulmonar. En ensayos clínicos se observaron hemorragias pulmonares, algunas de las cuales fueron letales; se presentaron en pacientes que recibieron sunitinib para CCR metastásico, GIST y cáncer de pulmón metastásico. El sunitinib no está aprobado para su uso en pacientes con cáncer de pulmón.

En pacientes con tumores malignos intraabdominales que recibieron sunitinib, se han registrado complicaciones gastrointestinales graves, a veces letales, incluyendo perforación gastrointestinal.

Se debe incluir una serie de análisis clínicos de sangre y exámenes físicos en la evaluación clínica de casos de hemorragia. Se debe interrumpir el uso de sunitinib ante hemorragias de grado 3 o 4 hasta su mejoría a grado ≤ 1 o al nivel inicial, y luego reanudar el tratamiento con una dosis reducida.

Suspender el tratamiento con sunitinib en pacientes en quienes no mejore la hemorragia de grado 3 o 4.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Se han observado casos de SLT, a veces letales, en ensayos clínicos y durante el uso poscomercialización, principalmente en pacientes con CCR o GIST. En general, existe riesgo de SLT en pacientes con alta carga tumoral antes del inicio del tratamiento. Se debe controlar a estos pacientes por SLT y proporcionar tratamiento adecuado.

Aneurismas y disección arterial

El uso de inhibidores de la vía del factor de crecimiento endotelial vascular en pacientes con o sin hipertensión arterial puede provocar formación de aneurismas y/o disecciones arteriales. Antes del inicio del tratamiento, se debe considerar cuidadosamente este riesgo en pacientes con factores de riesgo como hipertensión arterial o antecedentes de aneurisma.

Micangiopatía trombótica

La micangiopatía trombótica (MT), incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome urémico hemolítico, a veces conducente a insuficiencia renal o resultado letal, se ha observado en estudios clínicos y durante el período poscomercialización con sunitinib como monoterapia y en combinación con bevacizumab. El sunitinib no está aprobado para su uso en combinación con bevacizumab. Se debe suspender el sunitinib en pacientes con MT. Se ha observado resolución de los efectos de MT tras la suspensión del sunitinib.

Proteinuria

Se ha observado proteinuria y síndrome nefrótico. Algunos de estos casos condujeron a insuficiencia renal y resultado letal. Se debe vigilar a los pacientes por desarrollo o empeoramiento de proteinuria. Se debe realizar análisis inicial y periódico de orina durante el tratamiento, con medición posterior del nivel de proteína en orina de 24 horas según indicaciones clínicas. Se debe interrumpir el uso de sunitinib y reducir la dosis si se alcanza un nivel de proteína en orina de 24 horas de 3 g o más. Se debe suspender el sunitinib en pacientes con síndrome nefrótico o episodios recurrentes de nivel de proteína en orina de 24 horas de 3 g o más, a pesar de la reducción de dosis. No se ha evaluado la seguridad de continuar el tratamiento con el medicamento en pacientes con proteinuria moderada o grave.

Toxicidad cutánea

Se han notificado reacciones cutáneas adversas graves, incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, algunas de las cuales fueron letales. Se debe suspender definitivamente el uso de sunitinib ante estas reacciones cutáneas adversas graves.

La fascitis necrotizante, incluyendo casos con resultado letal, se ha notificado en pacientes que recibieron sunitinib, incluyendo afectación perineal y formación de fístulas. Se debe suspender el sunitinib en pacientes que desarrollen fascitis necrotizante.

Síndrome de encefalopatía leucoencefálica posterior reversible (SELP)

Se han notificado casos de SELP en < 1 % de los pacientes, algunos de los cuales fueron letales. Los pacientes pueden presentar hipertensión arterial, cefalea, disminución de la actividad, alteración del pensamiento y pérdida visual, incluyendo ceguera cortical. Para confirmar el diagnóstico se requiere resonancia magnética. Se debe suspender el sunitinib en pacientes con SELP.

Disfunción tiroidea

Se han notificado casos de hipertiroidismo, a veces seguido de hipotiroidismo, en ensayos clínicos y durante el uso poscomercialización del sunitinib.

Se debe controlar la función tiroidea al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según indicaciones clínicas. Se debe vigilar cuidadosamente a todos los pacientes por síntomas de disfunción tiroidea, incluyendo hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis, durante el tratamiento con sunitinib. Si es necesario, se debe iniciar y/o ajustar el tratamiento por disfunción tiroidea.

Hipoglucemia

El sunitinib puede provocar hipoglucemia sintomática que puede conducir a pérdida de conciencia o requerir hospitalización. En la población combinada para evaluación de seguridad, la hipoglucemia ocurrió en el 2 % de los pacientes que recibieron sunitinib. La hipoglucemia se presentó en estudios clínicos en el 2 % de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de CCR avanzado (estudio 3) y GIST (estudio 1) (N = 577), y aproximadamente en el 10 % de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de NPPZ (estudio 6) (N = 83). No todos los pacientes que recibieron sunitinib para NPPZ y experimentaron hipoglucemia tenían alteraciones previas en la homeostasis de glucosa. La disminución del nivel de glucosa en sangre puede ser más grave en pacientes con diabetes mellitus.

Se debe verificar el nivel de glucosa en sangre al inicio del tratamiento, regularmente durante el tratamiento, según indicaciones clínicas y tras la suspensión del sunitinib. En pacientes con diabetes mellitus, se debe evaluar la necesidad de ajustar la terapia antidiabética para minimizar el riesgo de hipoglucemia.

Necrosis ósea de la mandíbula (NOM)

La necrosis ósea de la mandíbula se ha observado en pacientes que recibieron sunitinib. La influencia simultánea de otros factores de riesgo, como el uso de bifosfonatos o enfermedades dentales/procedimientos dentales invasivos, puede aumentar el riesgo de NOM. Se debe realizar un examen bucal antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante la terapia. Se deben proporcionar recomendaciones a los pacientes sobre la higiene bucal adecuada. Suspender, si es posible, el tratamiento con el medicamento al menos 3 semanas antes de una cirugía dental programada o procedimientos dentales invasivos. Suspender el tratamiento si se desarrolla NOM hasta su completa cicatrización. No se ha establecido la seguridad de reanudar el uso de sunitinib tras la cicatrización de la necrosis ósea de la mandíbula.

Retardo en la cicatrización de heridas

En pacientes que recibieron tratamiento con sunitinib, se ha observado retraso en la cicatrización de heridas (ver sección «Reacciones adversas»). Antes de una intervención quirúrgica programada, se debe suspender el tratamiento con sunitinib al menos 3 semanas antes. No se debe usar el medicamento al menos durante 2 semanas tras una cirugía mayor y hasta la cicatrización adecuada de la herida. No se ha establecido la seguridad de reanudar el tratamiento con sunitinib tras resolver complicaciones en la cicatrización de heridas.

Toxicidad embriofetal

Debido a los resultados de estudios en animales y al mecanismo de acción, el sunitinib puede causar daño al feto cuando se administra a mujeres embarazadas. La administración de sunitinib a ratas y conejas preñadas durante el período de organogénesis provocó teratogenicidad, aproximadamente 5,5 y 0,3 veces mayor, respectivamente, que la exposición sistémica combinada [AUC de sunitinib y su metabolito activo] en pacientes que recibieron la dosis diaria recomendada de 50 mg.

Se debe advertir a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con sunitinib y durante 4 semanas tras la última dosis (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Encefalopatía hiperamoniémica

Se ha observado encefalopatía hiperamonémica con el uso de sunitinib (ver sección «Reacciones adversas»). En pacientes que desarrollen letargo de origen indeterminado o alteración del estado mental, se debe medir el nivel de amoníaco y comenzar el tratamiento de soporte adecuado.

Uso en niños

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de sunitinib en niños.

Uso en pacientes de edad avanzada

De los 7527 pacientes con GIST, CCR (progresivo y en terapia adyuvante) o NPPZ que recibieron sunitinib, el 32 % tenían 65 años o más y el 7 % tenían 75 años o más. En pacientes de 65 años o más, la frecuencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 fue mayor (67 %) que en pacientes más jóvenes (60 %).

En el estudio de GIST, 73 pacientes (30 %) que recibieron sunitinib tenían 65 años o más. En el estudio de CCR, 152 pacientes (41 %) que recibieron el medicamento tenían 65 años o más. En general, no se observaron diferencias en seguridad o eficacia entre estos pacientes y los más jóvenes.

En el estudio de NPPZ, 22 pacientes (27 %) que recibieron sunitinib tenían 65 años o más. Los estudios clínicos de sunitinib no incluyeron un número suficiente de pacientes con NPPZ para determinar si los pacientes de 65 años o más tienen una respuesta diferente al tratamiento que los pacientes más jóvenes.

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis al administrar sunitinib a pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh) (ver sección «Farmacocinética»). No se ha estudiado el uso de sunitinib en pacientes con alteración hepática grave (clase C según Child-Pugh).

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis al administrar sunitinib a pacientes sin diálisis con alteración renal leve (CLcr 50–80 ml/min), moderada (CLcr 30–< 50 ml/min) o grave (CLcr < 30 ml/min) (ver sección «Farmacocinética»). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con TSCR en hemodiálisis (ver sección «Farmacocinética»).

Se han notificado casos de alteración de la función renal, insuficiencia renal y/o insuficiencia renal aguda, en algunos casos con resultado letal (ver sección «Reacciones adversas»).

Los factores de riesgo asociados con alteración/insuficiencia renal en pacientes que recibieron sunitinib incluyen, además del carcinoma de células renales subyacente, edad avanzada, diabetes mellitus, alteración basal de la función renal, insuficiencia cardíaca, hipertensión arterial, sepsis, deshidratación/hipovolemia y rabdomiólisis.

No se ha evaluado sistemáticamente la seguridad de continuar el tratamiento con sunitinib en pacientes con proteinuria moderada o grave.

Se han notificado casos de proteinuria y casos raros de síndrome nefrótico. Se recomienda un análisis inicial de orina y monitoreo de los pacientes por desarrollo o empeoramiento de proteinuria. Se debe suspender el uso de sunitinib en pacientes con síndrome nefrótico.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Resumen de riesgos

Debido a los resultados de estudios de toxicidad reproductiva en animales y al mecanismo de acción del sunitinib, el medicamento puede causar daño al feto cuando se administra a mujeres embarazadas (ver sección «Farmacodinamia»). No existen datos en mujeres embarazadas que informen sobre el riesgo asociado con el medicamento. En estudios de desarrollo y toxicidad reproductiva en animales, la administración oral de sunitinib a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis provocó efectos teratogénicos (malformaciones embrionarias, craneofaciales y esqueléticas), aproximadamente 5,5 y 0,3 veces mayores, respectivamente, que la exposición sistémica combinada (AUC combinada de sunitinib más su metabolito activo) en pacientes que recibieron la dosis diaria recomendada de 50 mg. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto.

El riesgo basal esperado de malformaciones congénitas mayores, aborto espontáneo u otros resultados adversos para estos grupos no se conoce. Todos los embarazos tienen un riesgo basal de malformaciones congénitas, aborto espontáneo u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo basal esperado de malformaciones congénitas mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2–4 % y del 15–20 %, respectivamente.

Lactancia

No existe información sobre la presencia de sunitinib y sus metabolitos en la leche materna humana. El sunitinib y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas en concentraciones hasta 12 veces superiores que en plasma. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves en lactantes, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con sunitinib y al menos durante 4 semanas tras la última dosis.

Hombres y mujeres en edad fértil

El sunitinib puede causar daño al feto cuando se administra a mujeres embarazadas (ver sección «Embarazo»).

Pruebas durante el embarazo

Antes de iniciar el tratamiento, se debe verificar el embarazo en mujeres en edad fértil.

Anticoncepción

Mujeres. Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil el uso de anticoncepción eficaz durante el tratamiento con el medicamento y al menos durante 4 semanas tras la última dosis.

Hombres. Debido a los resultados de estudios de toxicidad reproductiva en animales, se debe recomendar a pacientes de sexo masculino y sus parejas en edad fértil el uso de anticoncepción eficaz durante el tratamiento con el medicamento y durante 7 semanas tras la última dosis.

Infertilidad

Debido a los resultados de estudios de toxicidad reproductiva en animales, el sunitinib puede afectar negativamente la fertilidad en hombres y mujeres.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria

El medicamento tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Se debe advertir a los pacientes sobre la posible aparición de mareo durante el uso del medicamento.

Vía de administración y dosis

Dosis recomendada en GIST y RCC progresiva

La dosis recomendada de sunitinib en GIST y RCC progresiva es de 50 mg por vía oral una vez al día según un esquema de 4 semanas de tratamiento seguido de un descanso de 2 semanas (esquema 4/2), hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. El sunitinib puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Dosis recomendada en terapia adyuvante de RCC

La dosis recomendada de sunitinib en terapia adyuvante de RCC es de 50 mg por vía oral una vez al día según un esquema de 4 semanas de tratamiento seguido de un descanso de 2 semanas (esquema 4/2), durante nueve ciclos de 6 semanas cada uno. El sunitinib puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Dosis recomendada en CCR

La dosis recomendada de sunitinib en CCR es de 37,5 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. El sunitinib puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Modificación de la dosis ante la aparición de reacciones adversas

La reducción recomendada de la dosis de sunitinib ante la aparición de reacciones adversas se muestra en la Tabla 1. En la Tabla 2 se indican las modificaciones recomendadas de la dosificación de sunitinib ante la aparición de reacciones adversas.

Tabla 1 Reducción recomendada de la dosis de sunitinib en caso de aparición de reacciones adversas
Indicación	CHC	CRC		AINES
Indicación	CHC	CRC progresivo	Terapia adyuvante de CRC	AINES
Primera reducción de la dosis	37,5 mg una vez al día	37,5 mg una vez al día	37,5 mg una vez al día	25 mg una vez al día
Segunda reducción de la dosis	25 mg una vez al día	25 mg una vez al día	NR	NR

Tabla 2

Modificaciones recomendadas de la dosis de sunitinib en caso de reacciones adversas

Reacción adversa

Gravedad

Modificaciones de la dosis de sunitinib

Hepatotoxicidad

(véase la sección «Precauciones de uso»)

Grado 3

Interrumpir hasta la mejoría hasta grado 0-1 o hasta el nivel basal.
Reanudar el tratamiento con una dosis reducida.
Descontinuar definitivamente en caso de recurrencia de grado 3.

Grado 4

Descontinuar definitivamente el tratamiento.

Enfermedades cardiovasculares

(véase la sección «Precauciones de uso»)

Cardiomiopatía asintomática (FEVI mayor del 20 %, pero menor del 50 % por debajo del nivel basal o por debajo del límite inferior de la normalidad si no hay datos del nivel basal)

Interrumpir hasta la mejoría hasta grado 0-1 o hasta el nivel basal.

Reanudar el tratamiento con una dos游戏副本

Modificación de la dosis en caso de interacción con medicamentos

Inhibidores potentes de CYP3A4

Debe elegirse un medicamento concomitante alternativo sin potencial o con potencial mínimo de inhibición enzimática. Si no es posible evitar la administración concomitante de sunitinib con un inhibidor potente de CYP3A4, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de sunitinib a la dosis mínima (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»): 37,5 mg por vía oral una vez al día según el esquema de 4 semanas de tratamiento seguidas de 2 semanas de descanso (esquema 4/2) en GIST y RCC, o 25 mg por vía oral una vez al día en NET.

Inductores potentes de CYP3A4

Debe elegirse un medicamento concomitante alternativo sin potencial o con potencial mínimo de inducción enzimática. Si no es posible evitar la administración concomitante de sunitinib con un inductor potente de CYP3A4, debe considerarse la posibilidad de aumentar la dosis de sunitinib a la dosis máxima: 87,5 mg por vía oral una vez al día según el esquema de 4 semanas de tratamiento seguidas de 2 semanas de descanso (esquema 4/2) en GIST y RCC, o 62,5 mg una vez al día en NET. Si se aumenta la dosis, debe vigilarse cuidadosamente la aparición de signos de reacciones adversas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Modificación de la dosis en pacientes con insuficiencia renal terminal sometidos a hemodiálisis

En pacientes con IRT sometidos a hemodiálisis, no se requiere ajuste de la dosis inicial. Sin embargo, debido a la menor exposición al fármaco en pacientes con IRT en comparación con pacientes con función renal normal, las dosis subsiguientes pueden aumentarse progresivamente hasta un máximo de 2 veces, basándose en datos de seguridad y tolerabilidad (véase la sección «Farmacodinámica»).

Niños

La seguridad y eficacia de sunitinib en niños no han sido establecidas.

Sobredosis

El tratamiento de la sobredosis debe consistir en medidas de soporte generales. No existe un antídoto específico para la sobredosis con este medicamento. Si está indicado, la eliminación del fármaco no absorbido debe lograrse mediante provocación del vómito o lavado gástrico. Se han notificado casos de sobredosis accidental; estos casos estuvieron asociados con reacciones adversas acordes al perfil de seguridad conocido de sunitinib o sin reacciones adversas. En estudios preclínicos, la mortalidad se observó ya con una dosis de 5 dosis diarias de 500 mg/kg (3000 mg/m²) en ratas. A esta dosis, los signos de toxicidad incluyeron alteración de la coordinación muscular, temblores de cabeza, hipocinesia, secreción ocular, piloerección y trastornos gastrointestinales. Se observó mortalidad y signos de toxicidad similares con dosis menores cuando se administraron durante períodos más prolongados.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas graves más importantes (incluidos casos con desenlace letal) asociadas al uso de sunitinib son insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, embolia pulmonar, perforación del tracto gastrointestinal y hemorragias (por ejemplo, hemorragia gastrointestinal, hemorragias en las vías respiratorias, hemorragia tumoral, en las vías urinarias o en el cerebro). Entre las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (observadas en estudios con pacientes con carcinoma de células renales [CCR], tumores del estroma gastrointestinal [GIST] y tumores neuroendocrinos progresivos del páncreas) se incluyen disminución del apetito, alteraciones del gusto, hipertensión arterial, fatiga, trastornos gastrointestinales (diarrea, náuseas, estomatitis, dispepsia y vómitos), decoloración de la piel y síndrome de eritrodisestesia palmar-pantoplantar. Durante el tratamiento prolongado, la intensidad de estos síntomas puede disminuir. Puede desarrollarse hipotiroidismo durante el tratamiento. Entre las reacciones adversas frecuentes del medicamento se incluyen trastornos del sistema sanguíneo (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia y anemia).

Entre los eventos con desenlace letal considerados posiblemente relacionados con sunitinib se incluyen insuficiencia multiorgánica, coagulación intravascular diseminada, hemorragia peritoneal, insuficiencia suprarrenal, neumotórax, shock y muerte súbita.

A continuación se presenta una lista de reacciones adversas notificadas en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales metastásico y tumores neuroendocrinos progresivos del páncreas. La información sobre estas reacciones adversas se obtuvo de datos combinados de 7115 pacientes. Las reacciones adversas se presentan por clasificación de órganos y sistemas, frecuencia y grados de gravedad (según los criterios NCI-CTCAE). La lista también incluye reacciones adversas observadas en estudios clínicos durante el período poscomercialización. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10000 a <1/1000), muy rara (<1/10000) y desconocida (no puede determinarse con la información disponible).

Reacciones adversas notificadas durante estudios clínicos

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: infecciones virales^a, enfermedades infecciosas respiratorias^b*, absceso^c*, infecciones fúngicas^d, infecciones del tracto urinario, infecciones de la piel^e (y flemona), sepsis^f*.

Poco frecuentes: fascitis necrotizante*, infecciones bacterianas^g.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático

Muy frecuentes: neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia.

Frecuentes: linfopenia.

Poco frecuentes: pancitopenia.

Raras: microangiopatía trombótica^h*.

Trastornos del sistema inmunitario

Poco frecuentes: hipersensibilidad.

Raras: angioedema.

Trastornos del sistema endocrino

Muy frecuentes: hipotiroidismo.

Poco frecuentes: hipertiroidismo.

Raras: tiroiditis.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: disminución del apetitoⁱ.

Frecuentes: deshidratación, hipoglucemia.

Raras: síndrome de lisis tumoral*.

Trastornos del estado psíquico

Muy frecuentes: insomnio.

Frecuentes: depresión.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: mareo, cefalea, alteración del gusto^j.

Frecuentes: neuropatía periférica, parestesia, hipoestesia, hiperestesia.

Poco frecuentes: hemorragia intracraneal*, accidente cerebrovascular*, ataque isquémico transitorio.

Raras: síndrome de encefalopatía posterior reversible*.

Desconocidas: encefalopatía por hiperamonemia.

Trastornos oculares

Frecuentes: edema periorbitario, edema de párpados, lagrimeo excesivo.

Trastornos cardíacos

Frecuentes: isquemia miocárdica^k*, disminución de la fracción de eyección^l.

Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio^m*, insuficiencia cardíaca*, cardiomiopatía*, derrame pericárdico, prolongación del intervalo QT en el ECG.

Raras: insuficiencia del ventrículo izquierdo*, taquicardia ventricular tipo torsade de pointes.

Trastornos vasculares

Muy frecuentes: hipertensión arterial.

Frecuentes: trombosis venosa profunda, sofocos, hiperemia.

Poco frecuentes: hemorragia tumoral*.

Desconocidas: aneurismas y disección arterial*.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino

Muy frecuentes: disnea, epistaxis, tos.

Frecuentes: embolia pulmonar*, derrame pleural*, hemoptisis, disnea con esfuerzo, dolor en boca y gargantaⁿ (así como en garganta y laringe), congestión nasal, sequedad de mucosa nasal.

Poco frecuentes: hemorragia pulmonar*, insuficiencia respiratoria*.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: estomatitis^o, dolor abdominal^p, vómitos, diarrea, dispepsia, náuseas, estreñimiento.

Frecuentes: enfermedad por reflujo gastroesofágico, disfagia, hemorragia gastrointestinal*, esofagitis*, distensión abdominal, molestias abdominales, hemorragia rectal, hemorragia gingival, úlceras bucales, proctalgia, queilitis, hemorroides, glossodinia, dolor bucal, sequedad bucal, meteorismo, molestias bucales, eructación.

Poco frecuentes: perforación gastrointestinal (y del intestino)^q*, pancreatitis, fístula anal, colitis^r.

Trastornos hepáticos y de las vías biliares

Poco frecuentes: insuficiencia hepática*, colecistitis^s*, alteración de la función hepática.

Raras: hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: cambio de color de la piel^t, síndrome de eritrodisestesia palmar-pantoplantar, erupción cutánea^u, cambio de color del cabello, sequedad de la piel.

Frecuentes: descamación de la piel, reacciones cutáneas^v, eccema, ampollas, eritema, alopecia, acné, prurito, hiperpigmentación de la piel, lesiones cutáneas, hiperqueratosis, dermatitis, alteraciones ungueales^w.

Raras: eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*, pioderma gangrenoso, necrólisis epidérmica tóxica*.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes: dolor en extremidades, artralgia, dolor de espalda.

Frecuentes: dolor musculoesquelético, espasmos musculares, mialgia, debilidad muscular.

Poco frecuentes: osteonecrosis mandibular, fístula*.

Raras: rabdomiólisis*, miopatía.

Trastornos renales y de las vías urinarias

Frecuentes: insuficiencia renal*, insuficiencia renal aguda*, hematúria, proteinuria.

Poco frecuentes: hemorragia de las vías urinarias.

Raras: síndrome nefrótico.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Muy frecuentes: inflamación de mucosas, fatiga aumentada^x (y debilidad general), edema^y (edema facial, edema y edema periférico), fiebre.

Frecuentes: dolor torácico, dolor, enfermedad tipo gripal, escalofríos.

Poco frecuentes: alteración de la cicatrización.

Pruebas de laboratorio

Frecuentes: pérdida de peso, disminución del recuento de leucocitos, aumento de la lipasa, disminución del recuento de plaquetas, disminución del nivel de hemoglobina, aumento de la amilasa^z, aumento de la ALT, aumento de la AST, aumento de la creatinina en sangre, aumento de la presión arterial, aumento del ácido úrico en sangre.

Poco frecuentes: aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, aumento de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en sangre.

*Incluye casos letales.

Términos combinados:

a Faringitis nasofaríngea y herpes oral.

b Bronquitis, infecciones de las vías respiratorias bajas, neumonía e infecciones respiratorias.

c Absceso, absceso de extremidades, absceso anal, absceso gingival, absceso hepático, absceso pancreático, absceso perineal, absceso perirrectal, absceso rectal, absceso subcutáneo y absceso dental.

d Candidiasis esofágica y candidiasis oral.

e Celulitis e infecciones de la piel.

f Sepsis y shock séptico.

g Absceso abdominal, sepsis abdominal, diverticulitis y osteomielitis.

h Microangiopatía trombótica, púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome hemolítico-urémico.

i Disminución del apetito y anorexia.

j Alteraciones del gusto, pérdida del gusto y trastornos del gusto.

k Síndrome coronario agudo, angina de pecho, angina inestable, oclusión de arteria coronaria e isquemia miocárdica.

l Disminución/desviación de la fracción de eyección respecto a la normalidad.

m Infarto agudo de miocardio, infarto de miocardio e infarto de miocardio asintomático.

n Dolor en boca y garganta, dolor en garganta y laringe.

o Estomatitis y estomatitis aftosa.

p Dolor abdominal, dolor en regiones abdominales inferiores y superiores.

q Perforación gastrointestinal y perforación intestinal.

r Colitis y colitis isquémica.

s Colecistitis y colecistitis acalculosa.

t Ictericia de la piel, cambio de color de la piel y alteración de la pigmentación.

u Dermatitis tipo psoriasis, erupción exfoliativa, erupción, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción mácula, erupción máculopapulosa, erupción papulosa y erupción con picazón.

v Reacciones cutáneas y enfermedades de la piel.

w Alteraciones ungueales y cambio de color de las uñas.

x Fatiga y astenia.

y Edema facial, edema y edema periférico.

z Aumento de la amilasa.

Descripción de reacciones adversas individuales

Infecciones e infestaciones. Se han notificado casos de infecciones graves (con y sin neutropenia), incluidos algunos con desenlace letal. Se han registrado casos de fascitis necrotizante, incluida la fascitis necrotizante abdominal, que en algunos casos condujeron a desenlace letal (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático. La disminución del número absoluto de neutrófilos de grados 3 y 4 se notificó en el 10 % y 1,7 % de los pacientes, respectivamente, en el estudio de fase 3 de GIST, en el 16 % y 1,6 % en el estudio de fase 3 de CCR y en el 13 % y 2,4 % en el estudio de fase 3 de TNPP. La disminución del recuento de plaquetas de grados 3 y 4 se observó en el 3,7 % y 0,4 % de los pacientes, respectivamente, en el estudio de fase 3 de GIST, en el 8,2 % y 1,1 % en el estudio de fase 3 de mCCR y en el 3,7 % y 1,2 % en el estudio de fase 3 de TNPP (ver sección «Precauciones de uso»).

Se notificaron hemorragias en el 18 % de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 de GIST, frente al 17 % de los pacientes que recibieron placebo. En el 39 % de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de CCR previamente no tratado, se observaron hemorragias, frente al 11 % de los pacientes que recibieron interferón-α (IFN-α). En 17 (4,5 %) pacientes que recibieron sunitinib, frente a 5 (1,7 %) que recibieron IFN-α, se observaron hemorragias de grado 3 o superior. En el 26 % de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de CCR refractario a citocinas, se observaron hemorragias. En el estudio de fase 3 de TNPP, se notificaron hemorragias (excepto epistaxis) en el 21,7 % de los pacientes que recibieron sunitinib, frente al 9,85 % de los pacientes que recibieron placebo (ver sección «Precauciones de uso»).

En estudios clínicos, aproximadamente en el 2 % de los pacientes con GIST se observaron hemorragias tumorales.

Trastornos del sistema inmunitario. Se notificaron reacciones de hipersensibilidad, incluido angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del sistema endocrino. Se notificó la reacción adversa de hipotiroidismo en 7 pacientes (4 %) que recibieron sunitinib en dos estudios de CCR refractario a citocinas; en 61 pacientes (16 %) que recibieron sunitinib y en 3 pacientes (<1 %) en el grupo de IFN-α en el estudio de CCR previamente no tratado.

Además, se registró aumento de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en 4 pacientes con CCR refractario a citocinas (2 %). En total, el 7 % de los pacientes con CCR presentaron datos clínicos o de laboratorio de hipotiroidismo desarrollado durante el tratamiento. El hipotiroidismo adquirido se observó en el 6,2 % de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib, frente al 1 % en el grupo placebo. En el estudio de fase 3 de TNPP, el hipotiroidismo se registró en 6 pacientes (7,2 %) que recibieron sunitinib y en 1 paciente (1,2 %) que recibió placebo.

En dos estudios con mujeres con cáncer de mama se realizó un monitoreo prospectivo de la función tiroidea; sunitinib no está aprobado para el tratamiento del cáncer de mama. En un estudio, el hipotiroidismo se registró en 15 mujeres (13,6 %) que recibieron sunitinib y en 3 (2,9 %) que recibieron tratamiento estándar. El aumento del nivel de TSH en sangre se registró en 1 (0,9 %) mujer que recibió sunitinib y no se observó en mujeres que recibieron tratamiento estándar. No se notificó hipertiroidismo en mujeres que recibieron sunitinib y en 1 (1,0 %) mujer que recibió tratamiento estándar. En otro estudio, el hipotiroidismo se observó en 31 (13 %) mujeres que recibieron sunitinib y en 2 (0,8 %) que recibieron capecitabina. El aumento de TSH en sangre se registró en 12 (5 %) mujeres que recibieron sunitinib y no se observó en mujeres que recibieron capecitabina.

El hipertiroidismo se observó en 4 (1,7 %) mujeres que recibieron sunitinib y no se observó en mujeres que recibieron capecitabina. La disminución del nivel de TSH en sangre se observó en 3 (1,3 %) mujeres que recibieron sunitinib y no se observó en mujeres del grupo capecitabina. El aumento del nivel de T4 se observó en 2 (0,8 %) mujeres que recibieron sunitinib y en 1 (0,4 %) mujer del grupo capecitabina. El aumento del nivel de T3 se observó en 1 (0,8 %) mujer que recibió sunitinib y no se observó en mujeres del grupo capecitabina. Todas las reacciones relacionadas con la tiroides fueron de grados 1–2 de gravedad (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición. En pacientes con TNPP se observó una mayor frecuencia de hipoglucemia en comparación con pacientes con CCR metastásico y GIST. Sin embargo, la mayoría de estas reacciones adversas observadas durante estudios clínicos se consideraron no relacionadas con el tratamiento en estudio.

Trastornos del sistema nervioso. En estudios clínicos con sunitinib y durante el período poscomercialización, se recibieron pocas notificaciones (<1 %), algunas con desenlace letal, de pacientes con convulsiones y hallazgos radiológicos de síndrome de encefalopatía leucoencefálica posterior reversible. Las convulsiones se observaron en pacientes con o sin hallazgos radiológicos de metástasis cerebrales (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos cardíacos. En estudios clínicos, se notificó una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥20 % y por debajo del límite inferior normal en aproximadamente el 2 % de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib, en el 4 % de los pacientes con CCR refractario a citocinas y en el 2 % de los pacientes con GIST que recibieron placebo. Estas alteraciones de la FEVI no son progresivas y a menudo mejoran durante el tratamiento continuado. En el estudio de CCR previamente no tratado, se observó una disminución de la FEVI por debajo del límite inferior normal en el 27 % de los pacientes que recibieron sunitinib y en el 15 % de los que recibieron IFN-α. En dos pacientes (<1 %) que recibieron sunitinib se diagnosticó IC.

En pacientes con GIST se notificó insuficiencia cardíaca, IC o insuficiencia del ventrículo izquierdo: en el 1,2 % del grupo que recibió sunitinib y en el 1 % del grupo placebo. En el estudio principal de fase 3 de GIST (N = 312), los trastornos cardíacos con desenlace letal relacionados con el fármaco se observaron en el 1 % de los pacientes en cada grupo de estudio (grupos de sunitinib y placebo). En el estudio de fase 2 en pacientes con CCR refractario a citocinas, el 0,9 % de los pacientes presentó infarto de miocardio letal relacionado con el fármaco, y en el estudio de fase 3 en pacientes con CCR previamente no tratado, el 0,6 % del grupo IFN-α y el 0 % del grupo sunitinib tuvieron trastornos cardíacos con desenlace letal. En el estudio de fase 3 de TNPP, 1 (1 %) paciente que recibió sunitinib tuvo insuficiencia cardíaca letal relacionada con el fármaco.

Trastornos vasculares

Hipertensión arterial

En estudios clínicos se notificó frecuentemente hipertensión arterial. La dosis de sunitinib se redujo o su administración se interrumpió temporalmente en aproximadamente el 2,7 % de los pacientes con hipertensión arterial. En ninguno de estos pacientes se interrumpió definitivamente el tratamiento con sunitinib. La hipertensión arterial grave (presión sistólica >200 mmHg o presión diastólica 110 mmHg) se observó en el 4,7 % de los pacientes con tumores sólidos. La hipertensión arterial se observó en aproximadamente el 33,9 % de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de CCR previamente no tratado, frente al 3,6 % de los pacientes que recibieron IFN-α. La hipertensión arterial grave se observó en el 12 % de los pacientes previamente no tratados y en <1 % de los pacientes que recibieron IFN-α. La hipertensión arterial se registró en el 26,5 % de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 de TNPP, frente al 4,9 % de los pacientes que recibieron placebo. Se notificó hipertensión arterial grave en el 10 % de los pacientes con TNPP que recibieron sunitinib y en el 3 % de los pacientes del grupo placebo.

Embolia trombótica venosa

En estudios clínicos de GIST y CCR se notificaron reacciones de embolia trombótica venosa relacionadas con el fármaco en aproximadamente el 1,0 % de los pacientes con tumores sólidos que recibieron sunitinib.

En el estudio de fase 3 de GIST, casos de embolia trombótica venosa se observaron en 7 pacientes (3 %) que recibieron sunitinib y en ninguno del grupo placebo; 5 de 7 tuvieron trombosis venosa profunda (TVP) grado 3 y 2–1 o grado 2. Cuatro de estos 7 pacientes con GIST interrumpieron el tratamiento tras el primer episodio de TVP.

Trece pacientes (3 %) que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 de CCR previamente no tratado y 4 pacientes (2 %) en dos estudios de CCR refractario a citocinas notificaron embolia trombótica venosa. Nueve de estos pacientes tuvieron embolia pulmonar de grados 1–2 y 8–4. Ocho de estos pacientes tuvieron TVP: 1–1 grado, 2–2 grados, 4–3 grados y 1–4 grado. Un paciente con embolia pulmonar en el estudio de CCR refractario a citocinas interrumpió la terapia.

En pacientes con CCR previamente no tratado que recibieron IFN-α, se registraron 6 (2 %) casos de embolia trombótica venosa; en 1 paciente (<1 %) se observó TVP grado 3 y en 5 pacientes (1 %) embolia pulmonar grado 4.

Se notificó embolia trombótica venosa en 1 (1,2 %) paciente del grupo sunitinib y en 5 (6,1 %) pacientes del grupo placebo en el estudio de fase 3 de TNPP. Dos pacientes del grupo placebo tuvieron TVP: 1–2 grados y 1–3 grados.

En los estudios registrados de GIST, CCR y TNPP no se notificaron casos con desenlace letal. Casos con desenlace letal se observaron durante el período poscomercialización.

Casos de embolia pulmonar se observaron en aproximadamente el 3,1 % de los pacientes con GIST y en aproximadamente el 1,2 % de los pacientes con CCR que recibieron sunitinib en estudios de fase 3. En pacientes con TNPP que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 no se notificó embolia pulmonar. Casos raros con desenlace letal se observaron durante el período poscomercialización.

Los pacientes con embolia pulmonar en los 12 meses previos fueron excluidos de los estudios clínicos de sunitinib.

En pacientes que recibieron sunitinib en estudios registrados de fase 3, trastornos pulmonares (disnea, derrame pleural, embolia pulmonar o edema pulmonar) se registraron en aproximadamente el 17,8 % de los pacientes con GIST, en aproximadamente el 26,7 % de los pacientes con CCR y en el 12 % de los pacientes con TNPP.

Aproximadamente en el 22,2 % de los pacientes con tumores sólidos, incluidos GIST y CCR, que recibieron sunitinib en estudios clínicos, se observaron trastornos pulmonares.

Trastornos gastrointestinales. La pancreatitis se observó raramente (<1 %) en pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de GIST o CCR. En el estudio de fase 3 de TNPP no se notificó pancreatitis relacionada con el fármaco (ver sección «Precauciones de uso»).

Se notificaron hemorragias gastrointestinales con desenlace letal en el 0,98 % de los pacientes que recibieron placebo en el estudio de fase 3 de GIST.

Trastornos hepáticos y de las vías biliares. Se notificaron casos de alteración de la función hepática, que pueden incluir desviaciones en las pruebas funcionales hepáticas, hepatitis o insuficiencia hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Se han registrado casos de pioderma gangrenoso, que generalmente fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con sunitinib (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo. Se notificaron casos de miopatía y/o rabdomiólisis, algunos de los cuales se asociaron con insuficiencia renal aguda. Los pacientes con síntomas de toxicidad muscular deben ser tratados según las prácticas médicas estándar vigentes.

Se notificaron casos de formación de fístulas (fístulas), a veces relacionadas con necrosis y regresión tumoral, que en algunos casos condujeron a la muerte.

En pacientes que recibieron sunitinib se han descrito casos de osteonecrosis de la mandíbula, principalmente en presencia de factores de riesgo para osteonecrosis de la mandíbula (por ejemplo, el uso previo de bifosfonatos intravenosos y/o antecedentes de enfermedades dentales que requirieron intervenciones odontológicas invasivas) (ver sección «Precauciones de uso»).

Pruebas de laboratorio. Datos procedentes de estudios preclínicos (in vitro e in vivo) del fármaco en dosis superiores a la dosis recomendada para humanos indicaron que sunitinib puede suprimir el proceso de repolarización del potencial cardíaco (por ejemplo, prolongación del intervalo QT).

El aumento del intervalo QTc a más de 500 ms se observó en el 0,5 % y cambios respecto a los valores basales superiores a 60 ms en el 1,1 % de 450 pacientes con tumores sólidos; ambos parámetros se consideraron cambios potencialmente significativos. Sunitinib, en concentraciones aproximadamente dos veces superiores a las terapéuticas, prolongó el intervalo QTcF (intervalo QT corregido según la fórmula de Fredericia).

La prolongación del intervalo QTc se estudió en un estudio con 24 pacientes de 20 a 87 años con neoplasias malignas en estadios avanzados. Los resultados mostraron que sunitinib afectó el intervalo QTc (definido como cambio medio corregido respecto al placebo >10 ms con intervalo de confianza del 90 % [IC] y límite superior >15 ms) a concentración terapéutica (día 3) usando el método de corrección de línea base durante 24 horas y a concentración superior a la terapéutica (día 9) usando ambos métodos de corrección de línea base. Ningún paciente tuvo un intervalo QTc >500 ms. Aunque el efecto sobre el intervalo QTcF se observó el día 3 a las 24 horas tras la dosis (es decir, a concentración terapéutica en plasma esperada tras la dosis inicial recomendada de 50 mg) usando el método de corrección de línea base durante 24 horas, la relevancia clínica de esta observación es incierta.

Según una evaluación integral de ECG seriados en momentos correspondientes a concentraciones terapéuticas o superiores a las terapéuticas, en ningún paciente de la población evaluada o en pacientes aleatorizados (ITT) se observó prolongación del intervalo QTc considerada «grave» (es decir, ≥ grado 3 según los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos [CTCAE], versión 3.0).

A concentraciones terapéuticas en plasma, la diferencia media máxima respecto al valor basal del intervalo QTcF (corregido según la fórmula de Fredericia) fue de 9 ms (IC del 90 %: 15,1 ms). A concentraciones aproximadamente dos veces superiores a las terapéuticas, la diferencia media máxima respecto al valor basal del intervalo QTcF fue de 15,4 ms (IC del 90 %: 22,4 ms). Moxifloxacino (400 mg), utilizado como control positivo, mostró una diferencia media máxima respecto al valor basal del intervalo QTcF de 5,6 ms. Ningún sujeto experimentó un efecto sobre el intervalo QTc superior a 2 grados (CTCAE, versión 3.0) (ver sección «Precauciones de uso»).

Seguridad a largo plazo durante el tratamiento del CCR

La seguridad a largo plazo de sunitinib en pacientes con CCR se analizó en 9 estudios clínicos completados, realizados en regímenes de tratamiento de primera línea, tratamiento refractario a bevacizumab y tratamiento refractario a citocinas en 5739 pacientes, de los cuales 807 (14 %) recibieron tratamiento entre 2 y 6 años. En los 807 pacientes que recibieron tratamiento prolongado con sunitinib, la mayoría de las reacciones adversas relacionadas con el fármaco se desarrollaron inicialmente en los primeros 6 meses – 1 año y luego se mantuvieron estables o disminuyeron con el tiempo, excepto el hipotiroidismo, que progresó gradualmente con el tiempo y nuevos casos surgieron durante el período de 6 años. El tratamiento prolongado con sunitinib no se asoció con nuevos tipos de reacciones adversas relacionadas con el fármaco.

Población pediátrica

Se realizó un estudio de fase I con dosis creciente de sunitinib oral en 35 pacientes, 30 de ellos niños (de 3 a 17 años) y 5 adultos jóvenes (de 18 a 21 años), con tumores sólidos refractarios, la mayoría con diagnóstico primario de tumor cerebral. Todos los participantes del estudio experimentaron reacciones adversas, la mayoría de las cuales fueron graves (grado de toxicidad ≥3) e incluyeron cardiotoxicidad. Las reacciones adversas más frecuentes fueron efectos tóxicos gastrointestinales, neutropenia, fatiga aumentada y aumento de la ALT. El riesgo de reacciones adversas relacionadas con el fármaco en el corazón fue mayor en niños previamente irradiados en la zona cardíaca y que habían recibido antraciclinas, en comparación con aquellos que no recibieron tal tratamiento. Para el grupo de pacientes que no recibieron previamente antraciclinas ni irradiación cardíaca, se estableció la dosis máxima tolerada.

Terapia adyuvante del CCR

La seguridad de sunitinib se evaluó en S-TRAC, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que pacientes que habían sido sometidos a nefrectomía por CCR recibieron sunitinib 50 mg/día según el esquema 4/2 (N = 306) o placebo (N = 304). La duración media del tratamiento fue de 12,4 meses (rango: 0,13–14,9) para sunitinib y 12,4 meses (rango: 0,03–13,7) para placebo. La interrupción del fármaco por reacción adversa ocurrió en el 28 % de los pacientes que recibieron sunitinib. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción del fármaco en >2 % de los pacientes incluyeron síndrome de eritrodisestesia palmar-pantoplantar y fatiga/astenia. La interrupción temporal del fármaco ocurrió en el 54 % y la reducción de dosis en el 46 % de los pacientes que recibieron sunitinib. En la tabla 3 se resumen las reacciones adversas durante S-TRAC.

Tabla 3

Reacciones adversas notificadas en ≥ 10 % de pacientes con carcinoma de células renales que recibieron sunitinib y con mayor frecuencia que en pacientes que recibieron placebo en el estudio S-TRAC*

Terapia adyuvante del CCR

Reacción adversa

Sunitinib (N = 306)

Placebo (N = 304)

Todos los grados,

Grados 3–4,

Todos los grados,

Grados 3–4,

Cualquier reacción adversa

Trastornos del tubo digestivo:

mucositis/estomatitis,

diarrea,

náuseas,

dispepsia,

dolor abdominalb,

vómitos,

estreñimiento

Sistémicos:

fatiga/astenia,

edema localizado,

fiebre

< 1

Dermatológicos:

síndrome mano-pie,

erupción cutánead,

cambios en el color del cabello,

despigmentación de la piel/piel amarillenta,

piel seca

< 1

Cardíacos:

hipertensión arterial e,

edema/edema periférico

< 1

Neurológicos:

cambios en el gusto f,

dolor de cabeza

< 1

Sistema endocrino:

hipotiroidismo/TTG elevado

< 1

Hemorragia/sangrado:

episodios de sangrado, todas las localizaciones g

< 1

Metabolismo/alimentación:

anorexia/disminución del apetito

< 1

Trastornos del sistema osteomuscular:

dolor en las extremidades,

artralgia

< 1

* Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE), versión 3.0.

Abreviaturas: EA – eventos adversos, N – número de pacientes, CCR – carcinoma de células renales.

a Incluye inflamación de la mucosa, estomatitis aftosa, úlceras de la mucosa oral, úlcera lingual, dolor orofaríngeo y dolor en la boca.

b Incluye dolor abdominal, dolor en la parte baja del abdomen y dolor en la parte superior del abdomen.

c Incluye edema localizado, edema facial, edema de párpados, edema en la zona periocular, hinchazón facial y de los ojos.

d Incluye dermatitis, dermatitis tipo psoriasis, erupción descamativa, erupción genital, erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción mácula, erupción máculopapular, erupción patológica y erupción con picazón.

e Incluye hipertensión arterial, aumento de la presión arterial, presión arterial sistólica, presión arterial diastólica y crisis hipertensiva.

f Incluye ageusia, hipogeusia y disgeusia.

g Incluye epistaxis, sangrado gingival, sangrado rectal, hemoptisis, sangrado anal, sangrado del tracto gastrointestinal superior y hematuria.

Las reacciones adversas de grado 4 en pacientes que recibieron sunitinib incluyeron síndrome mano-pie (1 %), fatiga (< 1 %), dolor abdominal (< 1 %), estomatitis (< 1 %) y pirexia (< 1 %).

Los cambios en los parámetros de laboratorio de grados 3–4 que ocurrieron en ≥ 2 % de los pacientes que recibieron sunitinib incluyeron neutropenia (13 %), trombocitopenia (5 %), leucopenia (3 %), linfopenia (3 %), aumento de ALT (2 %), aumento de AST (2 %), hiperglucemia (2 %) e hipercaliemia (2 %).

Experiencia tras la comercialización

Las siguientes reacciones adversas se han detectado durante la experiencia tras la comercialización de sunitinib. Dado que los informes sobre estas reacciones se presentan de forma voluntaria desde una población de tamaño desconocido, no siempre es posible evaluar con certeza su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático: hemorragia asociada a trombocitopenia*.

Alteraciones del tubo digestivo: esofagitis.

Alteraciones del sistema hepatobiliar: colecistitis, incluyendo colecistitis no calculosa.

Alteraciones del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema.

Infecciones e infestaciones: infección grave (con o sin neutropenia)*. Las infecciones más frecuentemente observadas durante el tratamiento con sunitinib incluyen infecciones respiratorias, del tracto urinario, de la piel y sepsis/shock séptico.

Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo: formación de fístulas, a veces relacionada con necrosis y/o regresión tumoral*; miopatía y/o rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda*.

Alteraciones renales y del tracto urinario: alteración de la función renal y/o insuficiencia renal*.

Alteraciones del sistema respiratorio: tromboembolismo de arteria pulmonar*, derrame pleural*.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: pioderma gangrenoso, incluyendo casos con reacción positiva al retiro del fármaco.

Alteraciones vasculares: aneurismas arteriales (incluyendo aórticos), disección* y rotura*; fenómenos tromboembólicos arteriales*. Los eventos más frecuentes incluyeron accidente cerebrovascular agudo, ataque isquémico transitorio e infarto isquémico cerebral.

Alteraciones generales y en el lugar de administración: alteración en la cicatrización de heridas.

*Incluyendo algunos casos con desenlace letal.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase

28 cápsulas en un recipiente de plástico. 1 recipiente de plástico en un empaque de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante

Yugia Pharma Specialities Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Unit-1, Survey No. 550, 551 y 552, Kolthur Village, Shamirpet Mandal, Medchal – Malkajgiri, Distrito Medchal, Telangana 500101 – India.