Jubrex

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO JUBREXA (JUBREXA)

Composición:

Principio activo: olanzapina;

1 tableta contiene olanzapina 5 mg, 10 mg, 15 mg o 20 mg;

Excipientes: manitol (E 421), aspartamo (E 951), hidroxipropilcelulosa, aroma de fresa, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas orodisgregables.

Características fisicoquímicas principales: tabletas redondas, planas, con bordes biselados, de color amarillo, con olor característico, con impresión en relieve “D5”, “D10”, “D15” o “D20” en un lado y “CO” en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antipsicóticos. Código ATC: N05A H03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Jubrex es un medicamento antipsicótico y antimaniacal estabilizador del estado de ánimo, con un amplio espectro de acción farmacológica debido a su influencia sobre diversos receptores. Se sabe que en estudios clínicos, la olanzapina mostró unión a los receptores serotoninérgicos 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, receptores dopaminérgicos D1, D2, D3, D4, D5, receptores muscarínicos M1-M5, receptores adrenérgicos α1 y receptores histamínicos H1. En estudios de comportamiento animal con administración de olanzapina, se observó un antagonismo tanto sobre los receptores serotoninérgicos 5HT como sobre los receptores dopaminérgicos y colinérgicos. La olanzapina presenta un mayor nivel de unión a los receptores serotoninérgicos 5HT2 que a los receptores dopaminérgicos D2, tanto en modelos in vitro como in vivo. Estudios electrofisiológicos demostraron que la olanzapina reduce selectivamente la excitabilidad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10), ejerciendo un efecto mínimo sobre las vías estriatales (A9) relacionadas con la función motora. La olanzapina inhibe el reflejo condicionado de evitación, lo que indica su actividad antipsicótica a dosis inferiores a aquellas que provocan cataplejia, un signo de efectos secundarios motores. A diferencia de otros medicamentos antipsicóticos, la olanzapina potencia las respuestas a estímulos en pruebas ansiolíticas.

Tras una dosis única de 10 mg de olanzapina, en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) con voluntarios se observó que la olanzapina tenía un mayor nivel de unión a los receptores 5HT2A que a los receptores dopaminérgicos D2. Además, el análisis de imágenes obtenidas mediante tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) en pacientes con esquizofrenia reveló que los pacientes sensibles a la olanzapina mostraron un menor grado de unión a los receptores D2 estriatales en comparación con otros pacientes antipsicóticos y risperidona-sensibles, frente a pacientes sensibles a la clozapina.

Eficacia clínica

Se sabe que en dos de dos estudios controlados con placebo y dos de tres estudios comparativos controlados, con participación de más de 2900 pacientes con esquizofrenia con síntomas positivos y negativos, la olanzapina mostró mejoría estadísticamente significativa tanto en los síntomas negativos como positivos.

Se sabe que en estudios internacionales doble ciego controlados comparativos con 1484 pacientes con esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastornos asociados con diversos grados de alteraciones relacionadas con síntomas depresivos (16,6 puntos en la escala de Montgomery-Åsberg para evaluación de la depresión), un análisis prospectivo secundario desde el inicio hasta el final de la evaluación de cambios en el estado de ánimo mostró una mejora estadísticamente significativa (p = 0,001) tras el tratamiento con olanzapina (-6,0) en comparación con el tratamiento con haloperidol (-3,1).

En pacientes con episodios maníacos o mixtos en el trastorno bipolar, la olanzapina demostró alta eficacia en la reducción de los síntomas maníacos durante 3 semanas en comparación con placebo y divalproex. La olanzapina también mostró una eficacia comparable a la del haloperidol en términos de proporción de pacientes que alcanzaron una remisión sintomática, tanto desde la manía como desde la depresión, a las semanas 6 y 12 de tratamiento. En un estudio con tratamiento combinado de litio o valproato durante 2 semanas, con adición de olanzapina a dosis de 10 mg, se observó una reducción significativa de los síntomas maníacos en comparación con la monoterapia con litio o valproato tras 6 semanas.

Se sabe que en un estudio de 12 meses sobre la prevención de recaídas de episodios maníacos en pacientes que alcanzaron remisión con olanzapina y posteriormente fueron aleatorizados a grupos de tratamiento con olanzapina o placebo, la olanzapina mostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo en el criterio de evaluación final de recaída en el trastorno bipolar. La olanzapina también mostró ventajas estadísticamente significativas frente al placebo en la prevención de recaídas maníacas o depresivas.

Se sabe que en un estudio posterior de 12 meses sobre la prevención de recaídas de episodios maníacos en pacientes que alcanzaron remisión con tratamiento combinado de olanzapina y litio y posteriormente fueron aleatorizados a grupos de tratamiento con olanzapina o litio por separado, la olanzapina no mostró una ventaja estadísticamente significativa frente al litio en el criterio de evaluación final de recaída en el trastorno bipolar (olanzapina 30 %, litio 38,3 %; p = 0,055).

Se sabe que en un estudio de 18 meses con tratamiento combinado de episodios maníacos o mixtos, en el que la estabilidad del estado de ánimo se logró con olanzapina y luego se mantuvo con litio o valproato, el tratamiento combinado prolongado con olanzapina más litio o valproato no mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a la monoterapia con litio o valproato en la demora de las recaídas de trastornos bipolares, definidas según criterios sindromáticos (diagnósticos).

Pacientes pediátricos

La experiencia en adolescentes (de 13 a 17 años) es limitada, según datos obtenidos sobre la eficacia del tratamiento a corto plazo de la esquizofrenia (6 semanas) y de la manía asociada a trastornos bipolares (3 semanas), con menos de 200 adolescentes. La dosis inicial de olanzapina fue de 2,5 mg, alcanzando hasta 20 mg por día. Durante el tratamiento con olanzapina, los adolescentes mostraron un aumento significativo de peso en comparación con los adultos. En adolescentes se observó un aumento en los niveles de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad, triglicéridos y prolactina en comparación con los adultos. Los datos sobre mantenimiento del efecto terapéutico y estudios a largo plazo son limitados.

Farmacocinética.

Absorción

El medicamento se absorbe bien tras la administración oral, alcanzándose la concentración máxima en plasma (Cmax) entre 5 y 8 horas. La ingesta de alimentos no afecta la absorción de olanzapina. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de la formulación oral de olanzapina en comparación con la administración intravenosa.

Distribución

El grado de unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 93 % para concentraciones comprendidas entre 7 ng/ml y 1000 ng/ml. La olanzapina se une principalmente a la albúmina y al glicoproteína ácida α1.

Biotransformación

La olanzapina se metaboliza en el hígado mediante conjugación y oxidación. El principal metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no atraviesa la barrera hematoencefálica. Las isoformas del citocromo P450 CYP1A2 y CYP2D6 contribuyen a la formación de los metabolitos N-desmetilo y 2-hidroximetilo, que muestran una actividad farmacológica significativamente menor in vivo que la olanzapina, según estudios en animales. La actividad farmacológica predominante se debe a la olanzapina primaria.

Eliminación

Tras la administración oral, la semivida media de eliminación de la olanzapina en voluntarios varió según la edad y el sexo.

En voluntarios sanos de edad avanzada (65 años o más) en comparación con voluntarios más jóvenes, la semivida media fue más prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento plasmático fue menor (17,5 frente a 18,2 l/h). Las variaciones farmacocinéticas observadas en voluntarios de edad avanzada estuvieron dentro del rango observado en voluntarios más jóvenes. En 44 pacientes con esquizofrenia mayores de 65 años, con dosis de 5 a 20 mg/día, no se observó un perfil característico de reacciones adversas.

En mujeres en comparación con hombres, la semivida media fue más prolongada (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento plasmático fue menor (18,9 frente a 27,3 l/h). Sin embargo, la olanzapina (5–20 mg) mostró un perfil de seguridad comparable tanto en mujeres (N = 467) como en hombres (N = 869).

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) en comparación con voluntarios sanos, no hubo diferencias significativas en la semivida media (37,7 frente a 32,4 horas) ni en el aclaramiento plasmático (21,2 frente a 25,0 l/h). Los estudios mostraron que aproximadamente el 57 % de la olanzapina marcada con radioactividad se excreta en la orina, principalmente como metabolitos.

Pacientes con insuficiencia hepática

Se sabe que en un estudio sobre el impacto de la insuficiencia hepática con 6 pacientes con cirrosis clínicamente significativa (Clase A (n = 5) y B (n = 1) según la clasificación de Child-Pugh), no se observó un efecto importante sobre la farmacocinética de la olanzapina administrada por vía oral (dosis única de 2,5–7,5 mg). Los pacientes con alteraciones hepáticas leves y moderadas mostraron un aclaramiento sistémico ligeramente mayor y una eliminación más rápida en comparación con pacientes sin alteraciones hepáticas (n = 3). En pacientes con alteraciones leves de función hepática que fuman, la semivida media media fue más prolongada (4/6; 67 %) en comparación con pacientes sin alteraciones hepáticas que no fuman (0/3; 0 %).

Pacientes fumadores

En no fumadores en comparación con fumadores (hombres y mujeres), la semivida media fue más prolongada (38,6 frente a 30,4 horas) y el aclaramiento plasmático fue menor (18,6 frente a 27,7 l/h).

El aclaramiento de olanzapina en plasma es menor en pacientes de edad avanzada en comparación con jóvenes, en mujeres en comparación con hombres y en no fumadores en comparación con fumadores. Sin embargo, el impacto de factores como la edad, el sexo y el tabaquismo sobre el aclaramiento plasmático y la semivida media de la olanzapina es pequeño en comparación con la variabilidad interindividual general.

Se sabe que en estudios con pacientes europeos, japoneses y chinos no se observaron diferencias en la farmacocinética de la olanzapina.

Pacientes pediátricos

La farmacocinética de la olanzapina en adolescentes y adultos es similar. En estudios clínicos, la exposición media a la olanzapina fue aproximadamente un 27 % mayor en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y adultos incluyen una masa corporal media más baja y menor número de fumadores entre los adolescentes. Estos factores probablemente influyen en la mayor exposición media a la olanzapina observada en adolescentes.

Características clínicas.

Indicaciones.

Olanzapina está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia.

Olanzapina es eficaz para mantener el efecto clínico logrado durante el tratamiento a largo plazo en pacientes que han respondido al tratamiento inicial.

Olanzapina está indicada para el tratamiento de episodios maníacos de intensidad moderada a grave.

Olanzapina está indicada para la prevención de recaídas en pacientes con trastorno bipolar que han respondido positivamente al tratamiento con olanzapina para la manía.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Riesgo conocido de desarrollar glaucoma de ángulo cerrado.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Se sabe que los estudios de interacción con otros medicamentos se han realizado únicamente con adultos.

Interacciones que pueden afectar a olanzapina

Dado que olanzapina es metabolizada por la isoenzima CYP1A2, las sustancias que inducen o inhiben específicamente esta isoenzima pueden influir en la farmacocinética de olanzapina.

Inductores de CYP1A2

El metabolismo de olanzapina puede ser inducido por el tabaquismo y por el uso de carbamazepina, lo que conduce a una reducción en la concentración de olanzapina. Se ha observado un aumento leve o moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las conclusiones clínicas son limitadas, pero se recomienda el monitoreo clínico y, si es necesario, un aumento de la dosis de olanzapina.

Inhibidores de CYP1A2

La fluvoxamina, un inhibidor específico de CYP1A2, reduce significativamente el metabolismo de olanzapina. Esto provoca un aumento medio de la Cmax tras la administración de fluvoxamina del 54 % en mujeres no fumadoras y del 77 % en hombres fumadores. El aumento medio del área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) de olanzapina es del 52 % y del 108 %, respectivamente. Para pacientes que toman fluvoxamina o cualquier otro inhibidor de CYP1A2, como la ciprofloxacina, debe administrarse una dosis reducida de olanzapina. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de olanzapina si se inicia el tratamiento con un inhibidor de CYP1A2.

Reducción de la biodisponibilidad

La administración de carbón activado reduce la biodisponibilidad oral de olanzapina ingerida en un 50-60 %; por lo tanto, debe administrarse al menos 2 horas antes o 2 horas después de la toma de olanzapina.

La fluoxetina (inhibidor de CYP2D6), una dosis única de antiácidos que contienen aluminio y magnesio o cimetidina no afectaron significativamente la farmacocinética de olanzapina.

Potencial influencia de olanzapina sobre otros medicamentos

Olanzapina puede antagonizar los efectos de agonistas directos e indirectos de la dopamina.

Olanzapina no inhibe in vitro las principales isoenzimas del citocromo P450 (por ejemplo, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4). Por lo tanto, no se esperan interacciones especiales, lo que ha sido confirmado en estudios in vivo donde no se observó inhibición del metabolismo de olanzapina al administrar sustancias activas como antidepresivos tricíclicos (principalmente metabolizados por la isoenzima CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y CYP2C19).

No se han observado interacciones entre olanzapina y litio o biperideno.

El monitoreo terapéutico del nivel plasmático de valproato no ha mostrado necesidad de ajuste de la dosis de valproato cuando se administra conjuntamente con olanzapina.

Actividad general sobre el sistema nervioso central (SNC)

Debe tenerse precaución al administrar olanzapina a pacientes que consumen etanol o medicamentos que puedan causar depresión del SNC.

No se recomienda la administración conjunta de olanzapina con medicamentos antiparkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia.

Intervalo QTc

Debe tenerse precaución al administrar olanzapina junto con otros medicamentos con riesgo conocido de prolongar el intervalo QTc.

Características de uso.

Durante el tratamiento con medicamentos antipsicóticos, la mejoría del estado clínico del paciente puede tardar desde varios días hasta varias semanas. Durante este período, es necesario un monitoreo cuidadoso del paciente.

Psicosis asociada a demencia y/o trastornos del comportamiento

La olanzapina no está indicada para tratar psicosis asociadas a demencia y/o trastornos del comportamiento, y no se recomienda su uso en estos pacientes debido al aumento de la mortalidad y al riesgo de eventos cerebrovasculares. En estudios clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) en pacientes ancianos (edad media de 78 años) con psicosis asociada a demencia y/o trastornos del comportamiento, la tasa de mortalidad fue dos veces mayor en los pacientes que recibieron olanzapina en comparación con el grupo placebo (3,5 % frente a 1,5 %, respectivamente). La alta mortalidad no estuvo relacionada con la dosis de olanzapina utilizada (dosis diaria media de 4,4 mg) ni con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que podrían contribuir al aumento de la mortalidad incluyen edad ≥65 años, disfagia, sedación, desnutrición y deshidratación, afecciones pulmonares (neumonía con o sin aspiración) y el uso concomitante de benzodiazepinas. Sin embargo, los casos de mortalidad fueron más frecuentes con olanzapina que con placebo, independientemente de los factores de riesgo.

En los estudios clínicos se observaron eventos adversos cerebrovasculares (ictus, accidente isquémico transitorio), incluyendo casos con desenlace fatal. La frecuencia de eventos adversos cerebrovasculares fue tres veces mayor en los pacientes que recibieron olanzapina en comparación con el grupo placebo (1,3 % frente a 0,4 %, respectivamente). Todos los pacientes que presentaron eventos adversos cerebrovasculares, tanto en el grupo olanzapina como en el grupo placebo, tenían factores de riesgo. La edad ≥75 años y el tipo vascular o mixto de demencia se identificaron como factores de riesgo para eventos adversos cerebrovasculares durante el tratamiento con olanzapina. La eficacia de la olanzapina no se demostró en estos estudios.

Enfermedad de Parkinson. No se recomienda el uso de olanzapina en el tratamiento de psicosis asociadas con agonistas de dopamina. Tampoco se recomienda el uso concomitante de olanzapina y medicamentos antiparkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia. En estudios clínicos, se observó con mucha frecuencia empeoramiento de los síntomas de la enfermedad de Parkinson y alucinaciones, más frecuentemente que con placebo; en el tratamiento de los síntomas psicóticos, la terapia con olanzapina no fue más eficaz que el placebo. Desde el inicio de estos estudios, se exigió a los pacientes mantener la dosis más baja eficaz de medicamentos antiparkinsonianos (agonistas de dopamina) y continuar con los mismos medicamentos y dosis durante todo el estudio. El tratamiento con olanzapina comenzó con una dosis de 2,5 mg/día, que se incrementó mediante titulación hasta una dosis máxima de 15 mg/día.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM). El SNM es un conjunto de síntomas potencialmente mortal, descrito en relación con medicamentos antipsicóticos. Rara vez se han notificado casos de SNM asociados al uso de olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM incluyen hipertemia, rigidez muscular, pérdida de conciencia y signos de inestabilidad cardiovascular (pulso irregular o cambios en la presión arterial, taquicardia, sudoración excesiva y arritmias cardíacas). Otros signos adicionales pueden incluir niveles elevados de creatinfosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. La aparición de síntomas de SNM o la presencia de hipertemia sin manifestaciones clínicas de SNM requiere la suspensión inmediata de todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo la olanzapina.

Hiperglucemia y diabetes mellitus. Rara vez se han notificado casos de hiperglucemia y/o desarrollo de diabetes mellitus o empeoramiento de una diabetes preexistente, asociados con cetoacidosis o coma diabético, así como casos fatales. A veces se observó un aumento previo de peso corporal, que podría ser un factor de riesgo.

Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado en pacientes con diabetes mellitus y en aquellos con factores de riesgo para desarrollar diabetes, incluyendo la medición de glucosa en sangre al inicio del tratamiento, a las 12 semanas y anualmente posteriormente. Los pacientes que toman medicamentos antipsicóticos, incluyendo olanzapina, deben estar bajo vigilancia por signos y síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad). Los pacientes con diabetes o con factores de riesgo para desarrollar diabetes deben controlarse regularmente por empeoramiento del control glucémico. El peso corporal debe controlarse regularmente, por ejemplo al inicio del tratamiento, a las 4, 8 y 12 semanas y posteriormente cada trimestre.

Cambios en los niveles de lípidos. Pueden observarse alteraciones indeseables en los niveles de lípidos en pacientes que toman olanzapina. Dichos cambios deben tratarse adecuadamente en pacientes con dislipidemia o con factores de riesgo para trastornos del metabolismo lipídico. A los pacientes que reciben tratamiento con antipsicóticos, incluyendo olanzapina, se les debe controlar regularmente el perfil lipídico en sangre, por ejemplo al inicio del tratamiento, a las 12 semanas y posteriormente cada 5 años.

Actividad anticolinérgica. En estudios clínicos in vitro, se observó una baja frecuencia de efectos anticolinérgicos. Sin embargo, debido a la experiencia clínica limitada con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes, debe tenerse precaución al administrar este medicamento a pacientes con hipertrofia prostática, obstrucción intestinal paralítica o condiciones similares.

Función hepática. Con el uso de olanzapina, se observó frecuentemente un aumento transitorio y asintomático de las transaminasas hepáticas (ALT y AST), especialmente al inicio del tratamiento. Se debe tener precaución al administrar olanzapina a pacientes con niveles elevados de ALT y/o AST, signos y síntomas de alteración hepática o condiciones relacionadas con insuficiencia hepática, así como a pacientes que toman medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Si se diagnostica hepatitis (incluyendo daño hepático hepatocelular, colestásico o mixto), se debe suspender la olanzapina.

Neutropenia. La olanzapina debe administrarse con precaución en pacientes con niveles bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier causa, en aquellos que reciben medicamentos que pueden causar neutropenia, en pacientes con antecedentes de supresión medicamentosa o toxicidad en la médula ósea, en aquellos con supresión medular por enfermedades concomitantes, radioterapia o quimioterapia, y en pacientes con hipereosinofilia o enfermedades mieloproliferativas. La neutropenia es un efecto adverso frecuente cuando se combina valproato con olanzapina.

Interrupción del tratamiento. Raramente (≥ 0,01 % y < 0,1 %) se han notificado síntomas agudos tras la interrupción repentina del tratamiento, incluyendo sudoración excesiva, insomnio, temblores, irritabilidad, náuseas o vómitos.

Intervalo QT. En estudios clínicos, la olanzapina no causó prolongación prolongada de los intervalos QT absolutos ni del QT corregido (QTc). Sin embargo, como con otros antipsicóticos, debe administrarse con precaución en combinación con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QTc, especialmente en pacientes ancianos, pacientes con síndrome congénito de QT largo, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipokalemia o hipomagnesemia.

Tromboembolia. Rara vez se ha notificado una relación temporal entre el tratamiento con olanzapina y casos de tromboembolismo venoso (≥ 0,1 % – < 1 %). No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con olanzapina y el desarrollo de tromboembolismo venoso. Sin embargo, dado que los pacientes con esquizofrenia tienen mayor predisposición al tromboembolismo, se deben considerar todos los factores de riesgo posibles, como la inmovilización del paciente, y tomar todas las medidas preventivas necesarias.

Efecto general sobre el SNC. Debido al efecto predominante de la olanzapina sobre el sistema nervioso central (SNC), deben tomarse precauciones adicionales al combinar su uso con otros medicamentos de acción central, incluyendo el consumo de alcohol. In vitro, la olanzapina actúa como antagonista de la dopamina y teóricamente puede contrarrestar los efectos de la levodopa y de los agonistas dopaminérgicos, al igual que otros antipsicóticos.

Crisis epilépticas. La olanzapina debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de crisis epilépticas o en aquellos sensibles a factores que disminuyen el umbral convulsivo. Rara vez se han notificado casos de crisis epilépticas durante el tratamiento con olanzapina. En la mayoría de estos casos, los pacientes tenían antecedentes de epilepsia o un riesgo aumentado de presentar crisis.

Discinesia tardía. En estudios clínicos de hasta un año de duración, la frecuencia de discinesia inducida por tratamiento con olanzapina fue estadísticamente significativa y menor. Debido al riesgo creciente de discinesia tardía con el uso prolongado de antipsicóticos, se debe considerar una reducción gradual o la suspensión completa del medicamento si aparecen signos o síntomas de discinesia tardía. Con el tiempo, estos síntomas pueden empeorar o incluso aparecer tras la interrupción del tratamiento.

Hipotensión ortostática. Rara vez se han notificado casos de hipotensión ortostática en pacientes ancianos durante estudios clínicos. Como con otros antipsicóticos, se recomienda medir periódicamente la presión arterial en pacientes de 65 años o más durante el tratamiento con olanzapina.

Muerte cardíaca súbita. En informes postcomercialización, se han notificado casos de muerte cardíaca súbita. Según un estudio observacional retrospectivo de cohorte, el riesgo de muerte cardíaca súbita en pacientes que usaron olanzapina aumentó casi al doble en comparación con pacientes que no usaron antipsicóticos. El riesgo con olanzapina es comparable al de otros antipsicóticos atípicos incluidos en un análisis combinado.

Pacientes pediátricos.

La olanzapina no se recomienda para el tratamiento de niños y adolescentes.

Los estudios en pacientes de 13 a 17 años mostraron reacciones adversas diferentes, como aumento de peso, alteraciones en parámetros metabólicos y aumento de los niveles de prolactina. Las consecuencias relacionadas con estos efectos adversos no han sido estudiadas y permanecen desconocidas.

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la lactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

El medicamento contiene aspartamo, una fuente de fenilalanina. Es perjudicial para personas que padecen fenilcetonuria.

El medicamento contiene manitol.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el efecto de la olanzapina en mujeres embarazadas. Las pacientes que estén en tratamiento con olanzapina deben informar a su médico si están embarazadas o planean quedarse embarazadas. Debido a que la experiencia con olanzapina en embarazadas es limitada, debe usarse durante el embarazo solo si los beneficios esperados justifican el posible riesgo para el feto.

En recién nacidos cuyas madres tomaron antipsicóticos (incluyendo olanzapina) durante el tercer trimestre del embarazo, existe riesgo de reacciones adversas, incluyendo trastornos extrapiramidales y/o síndrome de abstinencia, cuyos síntomas pueden variar en intensidad y duración tras el nacimiento. Se han notificado agitación, hipertensión arterial, hipotensión arterial, temblores, somnolencia, síndrome de dificultad respiratoria o trastornos alimentarios. Por ello, es necesario un control cuidadoso del estado de los recién nacidos.

Período de lactancia

En un estudio con mujeres sanas en período de lactancia, se detectó olanzapina en la leche materna. La dosis media recibida por el lactante (mg/kg) sin riesgo para este se estimó en el 1,8 % de la dosis materna (mg/kg). No se recomienda la lactancia materna a mujeres que toman olanzapina.

Fertilidad

El efecto sobre la fertilidad es desconocido.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de la olanzapina en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que la olanzapina puede causar somnolencia y mareo, los pacientes deben ser advertidos sobre el peligro de operar maquinaria, incluyendo vehículos automotores.

Vía de administración y dosis.

Adultos

Esquizofrenia. La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg una vez al día.

Episodios maníacos. La dosis inicial recomendada de olanzapina como monoterapia es de 15 mg al día o de 10 mg al día en caso de tratamiento combinado.

Prevención de recaídas en pacientes con trastorno bipolar. La dosis inicial recomendada es de 10 mg al día. Los pacientes con trastorno bipolar que han recibido olanzapina para el tratamiento de episodios maníacos deben continuar con olanzapina a la misma dosis para la prevención de recaídas. Si se desarrolla un nuevo episodio maníaco, depresivo o mixto, el tratamiento debe continuar (optimizando la dosis si es necesario) junto con terapia de soporte para tratar los síntomas del trastorno del estado de ánimo, si existe necesidad clínica.

Tratamiento de la esquizofrenia, episodios maníacos y prevención de recaídas del trastorno bipolar. La dosis diaria debe ajustarse según el estado clínico, en un rango de 5 a 20 mg al día. El aumento de la dosis inicial recomendada debe realizarse con intervalos de al menos 24 horas y únicamente tras una evaluación clínica.

Jubrex debe administrarse independientemente de la ingestión de alimentos, ya que estos no afectan la absorción del fármaco. Cuando se suspenda el tratamiento, la interrupción debe hacerse de forma gradual.

Jubrex, comprimidos orodispersables, deben colocarse en la boca, donde se dispersan rápidamente en la saliva y pueden tragar fácilmente. Es difícil extraer completamente el comprimido de la boca. Debido a que los comprimidos orodispersables son frágiles, deben tomarse inmediatamente después de abrir el blíster. Alternativamente, pueden dispersarse en un vaso de agua u otra bebida adecuada (zumo de naranja, zumo de manzana, leche o café) inmediatamente antes de la administración.

Jubrex, comprimidos orodispersables, es bioequivalente a la olanzapina en comprimidos recubiertos y presenta la misma velocidad y extensión de absorción. Jubrex, comprimidos orodispersables, puede utilizarse como alternativa a la olanzapina en comprimidos recubiertos.

Grupos especiales de población

Pacientes de edad avanzada. Habitualmente no es necesario prescribir una dosis inicial más baja (5 mg al día). Sin embargo, debe considerarse la posibilidad de iniciar el tratamiento con una dosis más baja (5 mg al día) en pacientes de 65 años o más, según indicaciones clínicas.

Pacientes con insuficiencia renal y/o hepática.

A estos pacientes puede administrárseles una dosis inicial más baja (5 mg al día). En caso de insuficiencia hepática moderada (cirrosis, clases A o B según la clasificación de Child-Pugh), la dosis inicial debe ser de 5 mg y el aumento de la dosis debe realizarse con precaución.

Fumadores. No se requiere ajuste de dosis en función de la presencia o ausencia de hábito de fumar. El metabolismo de la olanzapina puede verse inducido por el tabaquismo. Se recomienda el monitoreo clínico y, si es necesario, puede considerarse un aumento de la dosis de olanzapina.

Una dosis inicial más baja puede considerarse en pacientes con combinación de factores (sexo femenino, edad avanzada, ausencia de hábito de fumar) que puedan reducir el metabolismo de la olanzapina. Si se indica un aumento de la dosis en estos pacientes, debe hacerse de forma gradual y con precaución.

Niños.

No se recomienda el uso de olanzapina en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia. En estudios a corto plazo en adolescentes se observó un aumento del peso corporal, cambios en los niveles de prolactina y lípidos en comparación con adultos.

Sobredosis.

Síntomas

Con muy alta frecuencia, los síntomas de sobredosis (frecuencia >10 %) incluyeron taquicardia, excitación/agresividad, disartria, diversos síntomas extrapiramidales y disminución del nivel de conciencia, desde sedación hasta coma.

Otras consecuencias clínicamente relevantes de la sobredosis incluyeron delirio, convulsiones, coma, depresión del SNC, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión, arritmia cardíaca (en <2 % de los casos de sobredosis) y shock cardiopulmonar. Se han notificado resultados fatales tras sobredosis aguda de 450 mg, aunque también se han registrado casos de supervivencia tras ingestión aguda de aproximadamente 2 g de olanzapina por vía oral.

Tratamiento

No existe antídoto específico para la olanzapina. No se recomienda provocar el vómito. Se indican procedimientos estándar para el tratamiento de la sobredosis (incluyendo lavado gástrico y administración de carbón activado). La administración simultánea de carbón activado redujo la biodisponibilidad de olanzapina oral en un 50-60 %.

Se recomienda tratamiento sintomático y monitoreo de las funciones vitales según los síntomas clínicos, incluyendo el tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio, así como el mantenimiento de la función respiratoria. No deben utilizarse epinefrina, dopamina ni otros agentes simpaticomiméticos con actividad beta-agonista, ya que la estimulación beta podría agravar la hipotensión.

Se requiere monitoreo cardiovascular para detectar posibles arritmias. Debe mantenerse una observación médica cuidadosa y monitoreo continuo hasta la recuperación del paciente.

Efectos adversos.

Durante los estudios realizados, los efectos adversos más frecuentemente observados (observados en ≥1 % de los pacientes) asociados con la administración de olanzapina fueron: somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos en sangre, glucosuria, aumento del apetito, vértigo, acatisia, síntomas parkinsonianos, disquinesia, hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, elevación transitoria asintomática de las transaminasas hepáticas, erupción cutánea, astenia, fatiga, hipertermia, artralgia, aumento de los niveles de fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transferasa, ácido úrico, creatinfosfocinasa y edemas.

En la siguiente tabla se resumen los principales efectos adversos identificados durante los estudios clínicos y/o durante el período poscomercialización.

La frecuencia se clasifica del siguiente modo: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 y <1/10), poco frecuente (≥1/1000 y <1/100), rara (≥1/10000 y <1/1000), muy rara (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Muy frecuente		Frecuente			Infrecuente			Raro		Frecuencia desconocida
Trastornos del sistema hematopoyético y linfático
		Eosinofilia, leucopenia10, neutropenia10						Trombocitopenia11
Trastornos del sistema inmune
					Hipersensibilidad11
Alteraciones del metabolismo y trastornos nutricionales
Aumento de peso corporal1		Aumento de los niveles de colesterol2,3, aumento de los niveles de glucosa4, aumento de los niveles de triglicéridos2,5, glucosuria, aumento del apetito			Desarrollo o empeoramiento de la diabetes, rara vez asociado con cetoacidosis o coma, incluyendo algunos casos fatales11			Hipotermia12
Trastornos del sistema nervioso
Somnolencia		Vertigo, acatisia6, parkinsonismo6, discinesia6			Crisis epilépticas si existían antecedentes o factores de riesgo11, distonía (incluyendo síntoma ocular)11, discinesia tardía11, amnesia9, disartria, tartamudez11,13, síndrome de las piernas cansadas			Síndrome neuroléptico maligno12, síndrome de retirada7,12
Trastornos cardíacos
					Bradicardia, prolongación del intervalo QTc			Taquicardia ventricular/fibrilación, muerte súbita11
Trastornos vasculares
Hipotensión ortostática10				Tromboembolismo (incluyendo embolia de la arteria pulmonar y trombosis venosa profunda)
Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino
				Hemorragia nasal9
Trastornos gastrointestinales
		Efectos anticolinérgicos leves y de corta duración, incluyendo estreñimiento y sequedad de boca		Distensión abdominal9, hipersalivación11		Pancreatitis11
Trastornos del sistema hepatobiliar
		Aumentos transitorios y asintomáticos de los niveles de transaminasas hepáticas (ALT y AST), especialmente al inicio del tratamiento.				Hepatitis (incluyendo daño hepático hepatocelular, colestásico o mixto)11
Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos
		Erupción cutánea		Reacciones de fotosensibilidad, alopecia					Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo
		Artalgia9				Rabdomiólisis11
Trastornos renales y urinarios
				Incontinencia urinaria, retención urinaria, micción dificultosa11
Embarazo, periodo posparto y periodo perinatal
										Síndrome de retirada en recién nacidos
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias
		Disfunción eréctil en hombres, disminución del libido en mujeres y hombres	Amenorrea, aumento de las mamas, galactorrea en mujeres, ginecomastia/aumento de las mamas en hombres				Priapismo12
Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración
		Debilidad, fatiga, edema, fiebre10
Exploraciones complementarias
Aumento del nivel de prolactina en plasma sanguíneo8		Aumento de la fosfatasa alcalina10, aumento de la creatinfosfocinasa11, aumento de la gamma-glutamil transferasa10, aumento del ácido úrico10	Aumento de la bilirrubina total

1 Un aumento clínicamente significativo del peso corporal se observó en todos los grupos de pacientes según el IMC (índice de masa corporal). Tras un tratamiento de corta duración (duración media de 47 días), el aumento del peso corporal ≥ 7 % se observó muy frecuentemente (22,2 % de los casos), ≥ 15 % se observó frecuentemente (4,2 % de los casos), ≥ 25 % se observó raramente (0,8 % de los casos). En pacientes que recibieron tratamiento prolongado (al menos durante 48 semanas), el aumento del peso corporal ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % se observó muy frecuentemente (en 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % de los casos, respectivamente).

2 Los aumentos medios de los niveles de lípidos en ayunas (colesterol total, LDL y triglicéridos) fueron más pronunciados en pacientes que inicialmente no presentaban disregulación lipídica.

3 Se observó en pacientes con nivel inicial en ayunas normal (< 5,17 mmol/l), que aumentó a nivel alto (≥ 6,2 mmol/l). Muy frecuentemente se notificaron aumentos bruscos del nivel de colesterol total en ayunas desde un nivel inicial (≥ 5,17 – < 6,2 mmol/l) hasta un nivel alto (≥ 6,2 mmol/l).

4 Se observó en pacientes con nivel inicial en ayunas normal (< 5,56 mmol/l), que aumentó a nivel alto (≥ 7 mmol/l). Muy frecuentemente se notificaron aumentos bruscos del nivel de glucosa en ayunas desde un nivel inicial (≥ 5,56 – < 7 mmol/l) hasta un nivel alto (≥ 7 mmol/l).

5 Se observó en pacientes con nivel inicial en ayunas normal (< 1,69 mmol/l), que aumentó a nivel alto (≥ 2,26 mmol/l). Muy frecuentemente se notificaron aumentos bruscos del nivel de triglicéridos en ayunas desde un nivel inicial (≥ 1,69 – < 2,26 mmol/l) hasta un nivel alto (≥ 2,26 mmol/l).

6 Durante los estudios clínicos, la frecuencia de aparición de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina fue mayor que en los estudios con placebo, pero clínicamente insignificante. La frecuencia de aparición de parkinsonismo, acatisia y distonía en pacientes que recibieron olanzapina fue menor que con dosis tituladas de haloperidol. Debido a la falta de información sobre antecedentes de trastornos extrapiramidales agudos o tardíos, no puede establecerse que la olanzapina provoque con menor frecuencia discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.

7 En caso de suspensión brusca del tratamiento con olanzapina, se notificaron síntomas agudos: sudoración excesiva, insomnio, temblor, agitación, náuseas y vómitos.

8 Durante los estudios clínicos (hasta 12 semanas) se determinó que la concentración de prolactina en plasma sanguíneo superó el límite superior de lo normal en el 30 % de los pacientes que tomaron olanzapina. En la mayoría de los pacientes, este aumento fue moderado y permaneció dentro de valores inferiores al doble del límite superior normal.

9 Las reacciones adversas se identificaron a partir de estudios clínicos en la base de datos integrada de olanzapina.

10 La evaluación de los valores medidos se determinó a partir de estudios clínicos en la base de datos integrada de olanzapina.

11 Las reacciones adversas se identificaron a partir de informes postcomercialización espontáneos, con frecuencia establecida sobre la base de la base de datos integrada de olanzapina.

12 Las reacciones adversas se identificaron a partir de informes postcomercialización espontáneos, con frecuencia evaluada mediante el intervalo de confianza en el límite superior normal (95 %) basado en la base de datos integrada de olanzapina.

Efectos con el uso prolongado (no menos de 48 semanas). El porcentaje de pacientes con reacciones adversas como aumento clínicamente significativo de peso, cambios en los niveles de glucosa, colesterol total/LDL/HDL o triglicéridos aumentó progresivamente. En pacientes adultos que completaron un tratamiento de 9 a 12 meses, la tasa de aumento de glucosa en sangre en ayunas se ralentizó aproximadamente tras 6 meses de tratamiento.

Reacciones adversas en poblaciones específicas. Durante estudios clínicos en pacientes ancianos con demencia, el tratamiento con olanzapina se asoció con un mayor índice de mortalidad y reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con el grupo placebo. Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes fueron alteraciones de la marcha y caídas. Con frecuencia se observaron neumonía, fiebre, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

Durante estudios clínicos en pacientes con psicosis inducida por medicamentos (agonista de dopamina) relacionada con la enfermedad de Parkinson, el empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y las alucinaciones se observaron muy frecuentemente, más que en el grupo placebo.

En un estudio clínico en pacientes con manía bipolar, la neutropenia se observó en un 4,1 % tras el uso de olanzapina en combinación con valproato, posiblemente debido al aumento de los niveles plasmáticos de valproato.

Tras el uso de olanzapina con litio o valproato, se observaron (≥ 10 %) temblor, sequedad de boca, aumento de peso y aumento del apetito. También se notificaron trastornos del habla. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex, se observó un aumento del peso corporal ≥ 7 % del IMC en el 17,4 % de los pacientes durante la fase de tratamiento intensivo (hasta 6 semanas). El tratamiento prolongado con olanzapina (hasta 12 semanas) para prevenir recaídas en pacientes con trastornos bipolares se asoció con un aumento del peso corporal ≥ 7 % del IMC en el 39,9 % de los pacientes.

Niños

La olanzapina no está indicada para el tratamiento de niños y adolescentes. No se han realizado estudios clínicos comparativos del uso de olanzapina en adolescentes y adultos.

A continuación se indican las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia en adolescentes (de 13 a 17 años) que en adultos, o reacciones adversas detectadas únicamente durante estudios clínicos de corta duración en adolescentes. El aumento clínicamente significativo del peso corporal (≥ 7 %) se observó con mayor frecuencia en adolescentes que en adultos. Durante el tratamiento prolongado (no menos de 24 semanas), el aumento clínicamente significativo del peso corporal fue mayor que durante el tratamiento de corta duración.

La frecuencia de las reacciones adversas indicadas a continuación se define así: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 – < 1/10).

Alteraciones del metabolismo y trastornos nutricionales

Muy frecuente: aumento de peso¹³, aumento de los niveles de triglicéridos¹⁴, aumento del apetito.

Frecuente: aumento de los niveles de colesterol¹⁵.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuente: sedación (incluyendo hipersomnia, letargo, somnolencia).

Trastornos gastrointestinales

Frecuente: sequedad de boca.

Trastornos del sistema hepatobiliar

Muy frecuente: aumento de las transaminasas hepáticas (ALT y AST).

Análisis

Muy frecuente: disminución del nivel de bilirrubina total, aumento de la gammaglutamiltransferasa, aumento del nivel de prolactina en plasma sanguíneo¹⁶.

13 Tras un tratamiento de corta duración (duración media de 22 días), el aumento del peso corporal ≥ 7 % se observó muy frecuentemente (40,6 % de los casos), ≥ 15 % se observó frecuentemente (7,1 % de los casos) y ≥ 25 % se observó en el 2,5 % de los casos. Durante el tratamiento prolongado (no menos de 24 semanas), el aumento del peso corporal ≥ 7 % se observó en el 89,4 % de los pacientes, ≥ 15 % en el 55,3 % y ≥ 25 % en el 29,1 %.

14 Se observó en pacientes con nivel inicial en ayunas normal (< 1,016 mmol/l), que aumentó a nivel alto (≥ 1,467 mmol/l), y en aumento brusco de los niveles de triglicéridos en ayunas desde un nivel inicial (≥ 1,016 – < 1,467 mmol/l) hasta un nivel alto (≥ 1,467 mmol/l).

15 Se observó en pacientes con nivel inicial normal de colesterol en ayunas (< 4,39 mmol/l), que aumentó a nivel alto (≥ 5,17 mmol/l). Muy frecuentemente se notificaron aumentos bruscos del nivel de colesterol total en ayunas desde un nivel inicial (≥ 4,39 – < 5,17 mmol/l) hasta un nivel alto (≥ 5,17 mmol/l).

16 En el 47,4 % de los adolescentes se observó aumento del nivel de prolactina en plasma sanguíneo.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster. 1 o 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Jubilant Generics Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Aldea Sikandarpur, Bhainswal, Carretera Roorkee-Dehradun, Bhagwanpur, Distrito Roorkee Haridwar, Uttarakhand, IN-247661, India.