Jakavi

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO JAKAVI (JAKAVI®)

Composición:

Principio activo: ruxolitinib;

1 tableta contiene 5 mg, 15 mg o 20 mg de ruxolitinib (en forma de fosfato);

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica (tipo A), hidroxipropilcelulosa, povidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 5 mg: tabletas redondas, biconvexas, de color blanco a casi blanco, de aproximadamente 7,5 mm de diámetro, con el grabado «NVR» en un lado y «L5» en el otro;

Tabletas de 15 mg: tabletas ovaladas, biconvexas, de color blanco a casi blanco, de aproximadamente 15,0 × 7,0 mm, con el grabado «NVR» en un lado y «L15» en el otro;

Tabletas de 20 mg: tabletas alargadas, biconvexas, de color blanco a casi blanco, de aproximadamente 16,5 × 7,4 mm, con el grabado «NVR» en un lado y «L20» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteína quinasa. Inhibidores de la quinasa JAK (Janus quinasa).

Código ATC L01E J01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El ruxolitinib es un inhibidor selectivo de las quinasas Janus (JAK) JAK1 y JAK2 (los valores de IC50 para las enzimas JAK1 y JAK2 son de 3,3 nmol y 2,8 nmol, respectivamente). Estas enzimas actúan como mediadores en la transmisión de señales de diversas citocinas y factores de crecimiento importantes para la hematopoyesis y el sistema inmunitario. La mielofibrosis (MF) y la policitemia vera (PV) son neoplasias mieloproliferativas conocidas por presentar una regulación alterada en la transmisión de señales mediada por JAK1 y JAK2. Esta disregulación se basa en altos niveles circulantes de citocinas que activan la vía JAK–STAT, así como mutaciones que confieren funciones nuevas y patológicas al producto proteico del gen mutado, como la mutación JAK2V617F, y que también provocan la pérdida de mecanismos reguladores negativos. En pacientes con MF, se observa una regulación alterada en la transmisión de señales mediada por JAK, independientemente del estado de la mutación JAK2V617F. Las mutaciones activadoras de JAK2 (V617F o en el exón 12) se detectan en más del 95 % de los pacientes con PV. El ruxolitinib inhibe la transmisión de señales a través de la vía JAK–STAT y la proliferación celular en modelos celulares hematológicos malignos dependientes de citocinas, así como en células Ba/F3 dependientes de citocinas que expresan la proteína modificada JAK2V617F, con valores de IC50 comprendidos entre 80 y 320 nmol.

Las vías de señalización JAK–STAT desempeñan un papel importante en la regulación del desarrollo, proliferación y activación de varios tipos de células inmunitarias, relevantes para la patogénesis del TRAGV.

Efectos farmacodinámicos

El ruxolitinib inhibe la fosforilación inducida por citocinas de STAT3 en sangre total de voluntarios sanos y pacientes con MF y PV. La administración de ruxolitinib produce una inhibición máxima de la fosforilación de STAT3 a las 2 horas tras la dosis, con recuperación de los niveles de fosforilación a valores cercanos al basal a las 8 horas, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con MF, lo que indica ausencia de acumulación del fármaco original o de sus metabolitos activos. Los niveles elevados basales de marcadores inflamatorios asociados con la aparición de síntomas sistémicos, como el factor de necrosis tumoral α (TNFα), interleucina-6 (IL-6) y proteína C reactiva (PCR), en pacientes con MF, disminuyen tras el tratamiento con ruxolitinib. Con el tiempo, no se observa desarrollo de resistencia a los efectos farmacodinámicos del ruxolitinib en pacientes con MF. Asimismo, en pacientes con PV se observa un aumento basal de los marcadores inflamatorios, cuyos niveles disminuyen tras el tratamiento con ruxolitinib. En estudios cuidadosos sobre el intervalo QT en voluntarios sanos, no se detectó prolongación del QT/QTc tras la administración única de ruxolitinib en dosis superiores a las terapéuticas (hasta 200 mg), lo que indica que el ruxolitinib no tiene efecto sobre la repolarización cardíaca.

Farmacocinética.

Absorción

El ruxolitinib pertenece a las sustancias de clase 1 según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS), con alta permeabilidad, alta solubilidad y disolución rápida. En estudios clínicos se ha demostrado que el ruxolitinib se absorbe rápidamente tras la administración oral, alcanzando la concentración máxima en plasma (Cmax) aproximadamente a la 1 hora tras la dosis. Según los datos del estudio de balance de masa corporal, la absorción de ruxolitinib tras la administración oral del fármaco en forma de ruxolitinib o metabolitos generados durante el primer paso es del 95 % o superior. La Cmax media y la exposición total (AUC) del ruxolitinib aumentaron de forma proporcional al incrementar la dosis única en el rango de 5 a 200 mg. No se observaron cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética del ruxolitinib tras la administración con alimentos ricos en grasas. Al administrar el fármaco con alimentos ricos en grasas, la Cmax media disminuyó moderadamente (en un 24 %), mientras que el valor medio de AUC permaneció casi sin cambios (aumento del 4 %).

Distribución

En pacientes con MF y PV, el volumen de distribución en estado de equilibrio es de aproximadamente 75 litros. La unión clínicamente significativa del ruxolitinib a las proteínas plasmáticas (principalmente albúmina) in vitro es de aproximadamente el 97 %. Un estudio autoradiográfico en todo el organismo en ratas mostró que el ruxolitinib no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Biotransformación

El ruxolitinib se metaboliza principalmente mediante CYP3A4 (> 50 %), con participación adicional de la enzima CYP2C9. La sustancia original es la forma predominante en plasma humano, representando aproximadamente el 60 % de la sustancia asociada al fármaco en circulación. En plasma se han identificado dos metabolitos principales y activos, que representan el 25 % y el 11 % del AUC de la sustancia original. Estos metabolitos poseen entre 1/2 y 1/5 de la actividad farmacológica relacionada con JAK de la sustancia original. En conjunto, la suma de todos los metabolitos activos contribuye hasta un 18 % a la farmacodinamia total del ruxolitinib. En concentraciones clínicamente relevantes, el ruxolitinib no inhibe la actividad de las enzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4, y no es un potente inductor de las enzimas CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4, según resultados de estudios in vitro. Los datos in vitro indican que el ruxolitinib puede inhibir la actividad de la glucoproteína P y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Eliminación

El ruxolitinib se elimina principalmente mediante metabolismo. El periodo medio de eliminación es de aproximadamente 3 horas. Tras la administración oral única de una dosis de ruxolitinib marcado con [14C] en adultos sanos, la eliminación se produjo principalmente por metabolismo, con un 74 % de la sustancia marcada radioactivamente excretada por orina y un 22 % por heces. La sustancia original inalterada representó menos del 1 % de la sustancia marcada total excretada.

Linealidad/no linealidad

Se ha demostrado proporcionalidad de la dosis en estudios con dosis únicas y múltiples.

Grupos de pacientes especiales

Efecto de la superficie corporal, edad, sexo o raza

En estudios con voluntarios sanos de diferentes sexos y razas, no se observaron diferencias significativas en la farmacocinética del ruxolitinib. En el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con MF, no se detectó dependencia clara del aclaramiento oral respecto a la edad o raza del paciente. El aclaramiento oral predicho fue de 17,7 l/h en mujeres y 22,1 l/h en hombres, con una variabilidad del 39 %. En pacientes con PV, el aclaramiento fue de 12,7 l/h con una variabilidad del 42 %. En el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con PV, no se observó dependencia del aclaramiento oral respecto al sexo, edad o raza del paciente. El aclaramiento fue de 10,4 l/h en pacientes con TRAGV agudo y de 7,8 l/h en pacientes con TRAGV crónico, con una variabilidad interindividual del 49 %. En el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con TRAGV, no se detectó dependencia del aclaramiento oral respecto al sexo, edad o raza del paciente. La exposición aumentó en pacientes con TRAGV y baja superficie corporal (SC). En pacientes con SC de 1 m², 1,25 m² y 1,5 m², la exposición media predicha (AUC) fue respectivamente un 31 %, 22 % y 12 % mayor que en un adulto típico (1,79 m²).

Población pediátrica

La farmacocinética del medicamento Jakavi en niños (menores de 18 años) con MF y PV no ha sido establecida. El perfil farmacocinético observado en niños con TRAGV agudo o crónico fue comparable al observado en la población general de pacientes.

Actualmente no se ha estudiado el ruxolitinib en niños menores de 12 años con TRAGV agudo o crónico.

Alteración de la función renal

La función renal se evaluó utilizando la dieta modificada en enfermedades renales (MDRD) y el aclaramiento de creatinina. Tras la administración de una dosis única de ruxolitinib 25 mg, la exposición fue similar en pacientes con diferentes grados de alteración renal y en personas con función renal normal. Sin embargo, los valores de AUC de los metabolitos de ruxolitinib en plasma generalmente aumentaron con la gravedad de la alteración renal y fueron más notablemente elevados en pacientes con insuficiencia renal grave. No se conoce si el aumento de la exposición de los metabolitos tiene relevancia para la seguridad. Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con alteración renal grave y en estadio terminal de insuficiencia renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). La administración del fármaco solo en los días de diálisis reduce la exposición a los metabolitos y también el efecto farmacodinámico, especialmente en los días entre sesiones de diálisis.

Alteración de la función hepática

Tras la administración de una dosis única de ruxolitinib 25 mg, el valor medio de AUC de ruxolitinib aumentó en pacientes con alteración hepática leve, moderada y grave en un 87 %, 28 % y 65 %, respectivamente, en comparación con pacientes con función hepática normal. No se observó una relación clara entre el AUC del fármaco y el grado de alteración hepática según la puntuación de Child-Pugh. El periodo terminal de semivida se prolongó en pacientes con alteración hepática en comparación con el grupo control de voluntarios sanos (4,1–5 horas frente a 2,8 horas). Se recomienda reducir la dosis del fármaco en aproximadamente un 50 % en pacientes con MF y PV que presenten alteración de la función hepática (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En pacientes con TRAGV y alteración hepática no relacionada con TRAGV, la dosis inicial de ruxolitinib debe reducirse en un 50 %.

Datos preclínicos de seguridad

El ruxolitinib se evaluó en estudios farmacológicos de seguridad, estudios de toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, toxicidad sobre la función reproductiva y estudios de carcinogenicidad. Los órganos diana relacionados con la acción farmacológica del ruxolitinib en estudios con dosis repetidas incluyen médula ósea, sangre periférica y tejidos linfoides. Se observaron infecciones, generalmente asociadas con inmunosupresión, en perros. Se detectó una disminución adversa de la presión arterial y un aumento de la frecuencia cardíaca en un estudio en perros con mediciones telemétricas; una disminución adversa del volumen minuto respiratorio se observó en un estudio de función respiratoria en ratas. Los márgenes de dosis aceptables (basados en valores de Cmax del fármaco no unido) respecto al nivel sin efecto adverso observado fueron 15,7 y 10,4 veces mayores que la dosis máxima recomendada en humanos de 25 mg dos veces al día, en estudios en perros y ratas, respectivamente. No se detectaron consecuencias del fármaco en la evaluación de efectos neurofarmacológicos del ruxolitinib. En estudios en animales, la administración de ruxolitinib provocó disminución del peso fetal y aumento de la pérdida posimplantacional. No se encontraron pruebas de efecto teratogénico del fármaco en estudios en ratas y conejos. Sin embargo, los niveles de exposición y la dosis clínica más alta fueron bajos, por lo que la comparación con resultados en humanos es limitada. No se detectaron consecuencias del fármaco sobre la fertilidad. En estudios de desarrollo prenatal y posnatal en animales, se observó un ligero alargamiento del período de gestación, disminución del número de sitios de implantación y nacimiento de menor número de crías. En las crías se observaron disminuciones en los valores medios del peso corporal inicial y un período corto de crecimiento medio reducido. En ratas lactantes, el ruxolitinib y/o sus metabolitos se excretaron en la leche materna en concentraciones 13 veces superiores a las de estas sustancias en plasma de las hembras lactantes. El ruxolitinib no mostró propiedades mutagénicas ni clastogénicas. El ruxolitinib no mostró propiedades carcinogénicas en un modelo transgénico (ratones Tg.rasH2).

Características clínicas.

Indicaciones.

Miélofibrosis.

Tratamiento de las enfermedades asociadas con esplenomegalia o los síntomas de la miélofibrosis primaria (también conocida como miélofibrosis crónica idiopática) en adultos, miélofibrosis secundaria a policitemia vera o miélofibrosis secundaria a trombocitemia esencial.

Policitemia vera.

Tratamiento de la policitemia vera en adultos con resistencia o intolerancia a la hidroxiurea.

Enfermedad del injerto contra el huésped (EICH).

Tratamiento de pacientes a partir de 12 años de edad con enfermedad del injerto contra el huésped aguda o crónica que no han respondido adecuadamente al tratamiento con corticosteroides u otros medicamentos sistémicos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Periodo de embarazo y lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

La ruxolitinib se elimina del organismo mediante metabolismo catalizado por CYP3A4 y CYP2C9. Por lo tanto, la administración conjunta de medicamentos que inhiben estas enzimas puede provocar un aumento en la exposición a ruxolitinib.

Interacciones que requieren reducción de la dosis de ruxolitinib

Inhibidores de CYP3A4

Inhibidores potentes de CYP3A4 (boceprevir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradilo, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol, etc.)

En voluntarios sanos, la administración concomitante de ruxolitinib (dosis única de 10 mg) con el inhibidor potente de CYP3A4 ketoconazol aumentó los valores de Cmax y AUC de ruxolitinib en un 33 % y un 91 %, respectivamente, en comparación con los valores de Cmax y AUC tras la administración de ruxolitinib solo. El periodo de semieliminación se prolongó de 3,7 a 6 horas cuando se administró ruxolitinib junto con ketoconazol.

Al administrar ruxolitinib junto con inhibidores potentes de CYP3A4, la dosis estándar de ruxolitinib debe reducirse aproximadamente en un 50 % y administrarse dos veces al día. Los pacientes deben examinarse cuidadosamente (por ejemplo, dos veces por semana) para detectar la aparición de citopenia, y la titulación de la dosis debe realizarse considerando la seguridad y eficacia (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Inhibidores dobles de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4

En voluntarios sanos, la administración concomitante de ruxolitinib (dosis única de 10 mg) con el inhibidor doble de CYP2C9 y CYP3A4 fluconazol aumentó los valores de Cmax y AUC de ruxolitinib en un 47 % y un 232 %, respectivamente, en comparación con los valores tras la administración de ruxolitinib solo.

Debe considerarse la reducción de la dosis de ruxolitinib en un 50 % al administrar medicamentos que son inhibidores dobles de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 (por ejemplo, fluconazol). Debe evitarse la administración conjunta de ruxolitinib con fluconazol en dosis superiores a 200 mg al día.

Inductores enzimáticos

Inductores de CYP3A4 (avasimibe, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina (rifampicina), hipérico (Hypericum perforatum), etc.)

Los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia, y la dosis del medicamento debe ajustarse según la seguridad y eficacia del tratamiento (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En voluntarios sanos que recibieron ruxolitinib (dosis única de 50 mg) tras la administración del potente inductor de CYP3A4 rifampicina (dosis diaria de 600 mg durante 10 días), el valor de AUC de ruxolitinib fue un 70 % menor que tras la administración de ruxolitinib solo. La exposición a los metabolitos activos de ruxolitinib no cambió. En general, la actividad farmacodinámica de ruxolitinib no se modificó, lo que confirma el efecto mínimo de la inducción de la enzima CYP3A4 sobre la farmacodinámica de ruxolitinib. Sin embargo, este resultado podría deberse al uso de una dosis alta de ruxolitinib, que produce un efecto farmacodinámico cercano al Emax. Es posible que al inicio del tratamiento con ruxolitinib junto con un potente inductor enzimático, algunos pacientes requieran un aumento de la dosis de ruxolitinib.

Otras interacciones que afectan a ruxolitinib

Inhibidores leves o moderados de CYP3A4 (ciprofloxacino, eritromicina, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidina, etc.)

En voluntarios sanos, la administración concomitante de ruxolitinib (dosis única de 10 mg) con eritromicina a una dosis de 500 mg dos veces al día durante cuatro días aumentó los valores de Cmax y AUC de ruxolitinib en un 8 % y un 27 %, respectivamente, en comparación con los valores tras la administración de ruxolitinib solo.

No se recomienda ajustar la dosis de ruxolitinib al administrarla conjuntamente con inhibidores leves o moderados de CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina). Sin embargo, al inicio del tratamiento con ruxolitinib junto con un inhibidor moderado de CYP3A4, los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia para detectar la aparición de citopenia.

Efecto de ruxolitinib sobre otros medicamentos

Sustancias transportadas por la glucoproteína P o por otros transportadores

Ruxolitinib puede inhibir la actividad de la glucoproteína P y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) en el intestino. Esto puede provocar un aumento en la exposición sistémica de sustratos de estos transportadores, como dabigatrán etexilato, ciclosporina, rosuvastatina y posiblemente digoxina. Se recomienda el monitoreo terapéutico farmacológico o el monitoreo clínico de los sustratos implicados.

Es posible que la inhibición esperada en el intestino de la glucoproteína P y de la proteína de resistencia al cáncer de mama se minimice si se mantiene el mayor intervalo de tiempo posible entre la administración de los medicamentos.

Un estudio realizado en voluntarios sanos mostró que ruxolitinib no inhibió el metabolismo de la midazolam, administrada por vía oral y sustrato de CYP3A4. Por lo tanto, no se espera un aumento en la exposición a sustratos de CYP3A4 cuando se administran conjuntamente con ruxolitinib. En otro estudio realizado en voluntarios sanos, se determinó que ruxolitinib no afecta la farmacocinética de los anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol y levonorgestrel. Por lo tanto, no se espera que ruxolitinib afecte la eficacia de los anticonceptivos orales cuando se administren conjuntamente.

Características de uso.

Mielosupresión

El tratamiento con el medicamento Jakavi puede provocar reacciones adversas hematológicas, incluyendo trombocitopenia, anemia y neutropenia. Antes de iniciar el tratamiento con Jakavi, se debe realizar un hemograma completo, incluyendo el recuento diferencial de leucocitos. El tratamiento debe interrumpirse en pacientes con un recuento de plaquetas inferior a 50.000/mm³ (50 × 10⁹/l) o un número absoluto de neutrófilos inferior a 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l) (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Se ha observado que los pacientes con MF y un recuento bajo de plaquetas (< 200.000/mm³ (< 200 × 10⁹/l)) al inicio del tratamiento tienen mayor predisposición al desarrollo de trombocitopenia durante el tratamiento.

La trombocitopenia es generalmente reversible y suele corregirse mediante la reducción de la dosis o la suspensión temporal del tratamiento con Jakavi (véase las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»). No obstante, según la indicación clínica, puede ser necesaria la transfusión de plaquetas.

Los pacientes con anemia pueden requerir transfusiones sanguíneas. En los pacientes que desarrollan anemia, puede considerarse un ajuste de la dosis o la interrupción del tratamiento.

Los pacientes con un nivel de hemoglobina inferior a 10,0 g/dl (100 g/l) al inicio del tratamiento tienen un mayor riesgo de disminución del nivel de hemoglobina por debajo de 8 g/dl (80 g/l) durante el tratamiento, en comparación con los pacientes con niveles basales más altos de hemoglobina (79,3 % frente a 30,1 %). En los pacientes con niveles basales de hemoglobina inferiores a 10,0 g/dl (100 g/l), se recomienda un control más frecuente de los parámetros hematológicos y de los síntomas clínicos relacionados con reacciones adversas tras la administración de Jakavi. La neutropenia (número absoluto de neutrófilos < 500 (< 0,5 × 10⁹/l)) fue generalmente reversible y se corrigió mediante la suspensión temporal del tratamiento con Jakavi (véase las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»). Según la indicación clínica, se deben realizar hemogramas completos y ajustar las dosis del medicamento según sea necesario (véase las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Infecciones

En pacientes que recibieron Jakavi se han observado infecciones bacterianas, micobacterianas, fúngicas, virales y otras infecciones oportunistas graves. Debe evaluarse el estado del paciente respecto al riesgo de desarrollar infecciones graves. Los médicos deben observar cuidadosamente a los pacientes que toman Jakavi en busca de síntomas de infección y comenzar un tratamiento adecuado de forma rápida si fuera necesario. No debe iniciarse el tratamiento con Jakavi hasta que se hayan resuelto las infecciones graves activas.

Se han notificado casos de tuberculosis en pacientes que recibieron Jakavi. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes deben ser evaluados para detectar tuberculosis activa y latente («oculta»), según las recomendaciones locales. Esto puede incluir la revisión de la historia clínica, la evaluación del posible contacto previo con personas con tuberculosis y/o pruebas de cribado apropiadas, como radiografía de tórax, prueba de tuberculina y/o prueba de liberación de interferón gamma, según las circunstancias. Existe riesgo de resultados falsos negativos en la prueba cutánea de tuberculina, especialmente en pacientes con enfermedades graves o con inmunosupresión.

En pacientes con hepatitis B vírica crónica que recibieron Jakavi, se observó un aumento de la carga viral (titulación del ADN del VHB), con o sin elevación de los niveles de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa. Antes de iniciar el tratamiento con Jakavi, se recomienda realizar pruebas para detectar la presencia de VHB. Los pacientes con infección crónica por VHB deben recibir tratamiento y seguimiento según las recomendaciones clínicas.

Herpes zóster

Los médicos deben informar a los pacientes sobre los síntomas iniciales del herpes zóster y advertirles que el tratamiento debe iniciarse lo antes posible.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes que recibieron Jakavi. Los médicos deben estar especialmente atentos a los síntomas que puedan indicar LMP, los cuales los pacientes podrían no notar (por ejemplo, síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). Los pacientes deben vigilarse para detectar la aparición de nuevos síntomas o el empeoramiento de los existentes, y si aparecen tales síntomas, debe considerarse la necesidad de consultar a un neurólogo y realizar las pruebas diagnósticas adecuadas para detectar LMP. Si se sospecha LMP, debe suspenderse la administración del medicamento hasta que se descarte la sospecha de LMP.

Alteraciones/aumento de los niveles de lípidos

El tratamiento con Jakavi se ha asociado con un aumento de los parámetros lipídicos, incluyendo colesterol total, colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos. Se recomienda el control de los niveles de lípidos y el tratamiento de la dislipidemia según las recomendaciones clínicas.

Eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE)

En un gran estudio aleatorizado con tofacitinib (otro inhibidor de JAK) con control activo en pacientes de 50 años o más con artritis reumatoide y al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor frecuencia de MACE —definidos como muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal— con tofacitinib en comparación con los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF).

Se han notificado casos de MACE en pacientes que recibieron Jakavi. Antes de iniciar o continuar la terapia con Jakavi, debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio-riesgo para cada paciente individual, especialmente en pacientes de 65 años o más, fumadores actuales o exfumadores, y pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica u otros factores de riesgo cardiovascular.

Trombosis

En un gran estudio aleatorizado con tofacitinib (otro inhibidor de JAK) con control activo en pacientes de 50 años o más con artritis reumatoide y al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor frecuencia dependiente de la dosis de tromboembolismo venoso (TEV), incluyendo trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP), con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF.

Se han notificado casos de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) en pacientes que recibieron Jakavi. En estudios clínicos con pacientes con mielofibrosis e policitemia vera, la frecuencia de tromboembolismo fue comparable entre el grupo tratado con Jakavi y el grupo control.

Antes de iniciar o continuar la terapia con Jakavi, debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio-riesgo para cada paciente individual, especialmente en pacientes con factores de riesgo cardiovascular (véase también arriba «Eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE)»).

Los pacientes con síntomas de trombosis deben ser evaluados inmediatamente y recibir tratamiento adecuado.

Neoplasias malignas secundarias, detectadas por primera vez

En un gran estudio aleatorizado con tofacitinib (otro inhibidor de JAK) con control activo en pacientes de 50 años o más con artritis reumatoide y al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor frecuencia de neoplasias malignas, incluyendo cáncer de pulmón, linfomas y cáncer de piel no melanoma (CPNM), con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF.

Se han notificado casos de linfomas y otras neoplasias malignas en pacientes que reciben inhibidores de JAK, incluyendo Jakavi.

Se han observado casos de CPNM, incluyendo carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas y carcinoma de Merkel, en pacientes que recibieron ruxolitinib. La mayoría de estos pacientes con MF o PV tenían antecedentes de tratamiento prolongado con hidroxiurea y episodios previos de CPNM o lesiones precancerosas de la piel. Se recomienda a los pacientes con alto riesgo de cáncer de piel realizar exámenes dermatológicos periódicos.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes con alteración de la función renal

La dosis inicial de Jakavi debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal grave. En pacientes con MF y enfermedad renal terminal en hemodiálisis, la dosis inicial debe determinarse según el recuento de plaquetas, mientras que la dosis inicial recomendada para pacientes con PV es de 10 mg una vez al día (véase la sección «Posología y forma de administración»). Las dosis siguientes (una dosis única de 20 mg o dos dosis de 10 mg administradas con un intervalo de 12 horas en pacientes con MF; una dosis única de 10 mg o dos dosis de 5 mg administradas con un intervalo de 12 horas en pacientes con PV) deben tomarse únicamente en los días de diálisis, tras completar cada sesión de hemodiálisis. Ajustes adicionales en el régimen de dosificación deben realizarse bajo estricta supervisión de la seguridad y eficacia del medicamento (véase las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Pacientes con alteración de la función hepática

La dosis inicial de Jakavi debe reducirse aproximadamente en un 50 % en pacientes con MF o PV y alteración de la función hepática. Ajustes posteriores de la dosis deben realizarse considerando la seguridad y eficacia del medicamento. En pacientes con GVHD y alteración de la función hepática no relacionada con GVHD, la dosis inicial de Jakavi debe reducirse aproximadamente en un 50 % (véase las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Interacciones

Si Jakavi se administra concomitantemente con inhibidores potentes del CYP3A4 o inhibidores dobles de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 (por ejemplo, fluconazol), la dosis estándar de Jakavi debe reducirse aproximadamente en un 50 % y administrarse dos veces al día (para información sobre la frecuencia de monitoreo, véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de terapia citorredutora con Jakavi se ha asociado con citopenia, que fue tratable (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Síndrome de retirada del medicamento

Los síntomas de MF pueden reaparecer aproximadamente una semana después de la interrupción temporal o la suspensión del tratamiento con Jakavi. Se han observado casos de retirada del medicamento en pacientes que experimentaron reacciones adversas graves más severas, especialmente en presencia de enfermedad concomitante aguda. Actualmente no se sabe si la interrupción repentina del tratamiento con Jakavi contribuye al desarrollo de estos fenómenos. Excepto cuando sea necesario interrumpir el medicamento de forma repentina, debe considerarse la posibilidad de reducir progresivamente la dosis de Jakavi, aunque no se ha demostrado el beneficio de esta reducción gradual.

Sustancias auxiliares

Jakavi contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia a ciertos azúcares deben consultar con su médico antes de tomar este medicamento. No deben tomar este medicamento los pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo tanto se considera prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de Jakavi en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron que ruxolitinib es un fármaco embriotóxico y fetotóxico. No se observó teratogenicidad en ratas ni conejos. Sin embargo, los niveles de exposición y la dosis clínica más alta fueron bajos, por lo que la interpretación de los resultados en términos de seguridad humana es limitada. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Como medida de precaución, el uso de Jakavi durante el embarazo está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Jakavi. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con Jakavi, la evaluación del balance riesgo/beneficio debe hacerse individualmente, considerando cuidadosamente los riesgos potenciales para el feto.

Lactancia

Jakavi no debe usarse durante la lactancia; si se inicia el tratamiento, debe interrumpirse la lactancia. No se sabe si ruxolitinib y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para el lactante. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles de estudios en animales indican que ruxolitinib y sus metabolitos se excretan en la leche materna de animales.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de ruxolitinib en la fertilidad humana. No se observó efecto del fármaco sobre la fertilidad en estudios en animales.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Jakavi no tiene o tiene un efecto sedante mínimo. Sin embargo, los pacientes que experimenten mareo tras la administración de Jakavi deben abstenerse de conducir vehículos o utilizar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Jakavi debe administrarse por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos.

Si se omite la toma de una dosis del medicamento, el paciente no debe administrar una dosis adicional, sino tomar la dosis habitual prescrita en el siguiente momento de administración.

El tratamiento con Jakavi debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Antes de comenzar el tratamiento con Jakavi, se debe realizar un análisis sanguíneo completo, incluyendo el recuento diferencial de leucocitos.

Los parámetros del análisis sanguíneo completo, incluyendo el recuento diferencial de leucocitos, deben controlarse cada 2-4 semanas y posteriormente según las indicaciones clínicas, hasta la estabilización de la dosis de Jakavi (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Dosificación

Dosis inicial

La dosis inicial recomendada de Jakavi en la mielofibrosis (MF) se establece según el recuento de plaquetas (véase la tabla «Dosis iniciales en la mielofibrosis»).

Dosis iniciales en la mielofibrosis

La dosis inicial recomendada de Jakavi para pacientes con policitemia vera (PV) es de 10 mg por vía oral dos veces al día.

La dosis inicial recomendada de Jakavi para el tratamiento de la reacción aguda y crónica de trasplante contra huésped (RTCH) es de 10 mg por vía oral dos veces al día. Jakavi puede administrarse como complemento al tratamiento prolongado con corticosteroides y/o inhibidores de la calcineurina (ICN).

Modificación de la dosis del medicamento

Las dosis pueden ajustarse según la seguridad y eficacia del tratamiento.

Mielofibrosis y policitemia vera

Si la eficacia del tratamiento se considera insuficiente, pero los parámetros sanguíneos se mantienen adecuados, la dosis del medicamento puede aumentarse desde 5 mg dos veces al día hasta la dosis máxima de 25 mg dos veces al día.

No debe aumentarse la dosis inicial durante las primeras cuatro semanas de tratamiento, y posteriormente los incrementos no deben realizarse con una frecuencia mayor a cada 2 semanas.

El tratamiento debe interrumpirse si el recuento de plaquetas es inferior a 50 000/mm³ (50 × 10⁹/l) o si el recuento absoluto de neutrófilos es inferior a 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l). En el caso de la PV, el tratamiento también debe interrumpirse si el nivel de hemoglobina es inferior a 8 g/dl (80 g/l). Tras la recuperación de estos parámetros sanguíneos por encima de los valores indicados, el tratamiento puede reiniciarse a una dosis de 5 mg dos veces al día, aumentando progresivamente la dosis según un control riguroso de los análisis sanguíneos completos, incluyendo el recuento diferencial de leucocitos en sangre.

Debe reducirse la dosis si durante el tratamiento disminuye el recuento de plaquetas, según se indica en la tabla «Recomendaciones para la dosificación en pacientes con MF y trombocitopenia», con el fin de evitar la interrupción del tratamiento por trombocitopenia.

Recomendaciones para la dosificación en pacientes con MF y trombocitopenia

En caso de ITP, también se debe considerar una reducción de la dosis si el nivel de hemoglobina es inferior a 12 g/dl (120 g/l); se recomienda reducir la dosis si el nivel de hemoglobina es < 10 g/dl (100 g/l).

Reacción de injerto contra huésped

Se debe considerar la reducción de la dosis y la interrupción del tratamiento en pacientes con EICH y trombocitopenia, neutropenia o aumento del nivel de bilirrubina total tras una terapia de soporte estándar, incluyendo factores de crecimiento, agentes antiinfecciosos y transfusiones de sangre. Se recomienda reducir la dosis un nivel (de 10 mg dos veces al día a 5 mg dos veces al día o de 5 mg dos veces al día a 5 mg una vez al día). En pacientes que no toleren Jakavi a una dosis de 5 mg una vez al día, se debe interrumpir el tratamiento. Las recomendaciones detalladas sobre la dosificación se proporcionan en la tabla «Recomendaciones de dosificación durante el tratamiento con ruxolitinib en pacientes con EICH y trombocitopenia, neutropenia o aumento del nivel de bilirrubina total».

Recomendaciones de dosificación durante el tratamiento con ruxolitinib en pacientes con EICH y trombocitopenia, neutropenia o aumento del nivel de bilirrubina total

Corrección de la dosis del medicamento al administrarse concomitantemente con inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores dobles de CYP2C9/3A4

Cuando se administra ruxolitinib junto con inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores dobles de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 (por ejemplo, con fluconazol), la dosis habitual de ruxolitinib debe reducirse aproximadamente en un 50 % y administrarse dos veces al día (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe evitarse el uso de ruxolitinib con fluconazol en dosis superiores a 200 mg al día.

Durante la administración concomitante del medicamento con inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores dobles de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4, se recomienda realizar un control más frecuente (por ejemplo, dos veces por semana) de los parámetros hematológicos y de los síntomas clínicos relacionados con reacciones adversas asociadas al uso de Jakavi.

Grupos especiales de pacientes

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento en pacientes con alteración renal leve o moderada.

En pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min), la dosis inicial recomendada según el recuento de plaquetas en MF debe reducirse aproximadamente en un 50 % y administrarse dos veces al día. La dosis inicial recomendada para pacientes con PV o ET con alteración renal grave es de 5 mg dos veces al día. Durante el tratamiento con Jakavi, los pacientes deben estar bajo un control riguroso desde el punto de vista de la seguridad y eficacia.

Los datos sobre la dosificación en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis son limitados.

La modelización farmacocinética/farmacodinámica basada en los datos disponibles indica que la dosis inicial del medicamento para pacientes con MF e insuficiencia renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis es una dosis única de 15-20 mg o dos dosis de 10 mg administradas con un intervalo de 12 horas; la dosis inicial debe administrarse tras el procedimiento de diálisis y únicamente en el día de la hemodiálisis. Para pacientes con MF y un recuento de plaquetas entre 100.000/mm³ (100 × 10⁹/l) y 200.000/mm³ (200 × 10⁹/l), se recomienda una dosis única de 15 mg. Para pacientes con MF y un recuento de plaquetas > 200.000/mm³ (> 200 × 10⁹/l), se recomienda una dosis única de 20 mg o dos dosis de 10 mg administradas con un intervalo de 12 horas. Las dosis siguientes deben administrarse únicamente en los días de hemodiálisis, tras completar cada procedimiento de hemodiálisis (una dosis única o dos dosis de 10 mg con un intervalo de 12 horas).

La dosis inicial recomendada para pacientes con PV o ET e insuficiencia renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis es de 10 mg una vez al día o 5 mg dos veces al día con un intervalo de 12 horas, y debe administrarse tras la diálisis únicamente en el día del procedimiento de hemodiálisis. Estas recomendaciones de dosificación se basan en modelización, y cualquier modificación de la dosis en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal debe realizarse con un control riguroso de la seguridad y eficacia del medicamento en cada paciente individual. No existen datos sobre la administración del medicamento en pacientes sometidos a diálisis peritoneal o a hemofiltración venovenosa prolongada (véase la sección «Farmacocinética»).

No hay datos disponibles sobre pacientes con ET e insuficiencia renal en estadio terminal.

Alteración de la función hepática

En pacientes con MF y cualquier alteración de la función hepática, la dosis inicial recomendada según el recuento de plaquetas debe reducirse aproximadamente en un 50 % y administrarse dos veces al día. Las dosis siguientes deben ajustarse según un control riguroso de la seguridad y eficacia. La dosis inicial recomendada es de 5 mg dos veces al día para pacientes con PV. A los pacientes con alteración de la función hepática, durante la administración de Jakavi, se les debe realizar un análisis completo de sangre, incluyendo el recuento diferencial de leucocitos, al menos cada una o dos semanas durante las primeras 6 semanas tras el inicio del tratamiento con Jakavi, y posteriormente según indicaciones clínicas, hasta que la función hepática y los parámetros sanguíneos se estabilicen. La dosis de Jakavi puede ajustarse con el fin de reducir el riesgo de aparición de citopenias.

En pacientes con alteración hepática leve, moderada o grave no relacionada con ET, la dosis inicial de ruxolitinib debe reducirse en un 50 % (véase la sección «Farmacocinética»).

En pacientes con afectación hepática relacionada con ET y niveles elevados de bilirrubina total > 3 × LSN, debe realizarse con mayor frecuencia el análisis de sangre para evaluar la toxicidad. Se recomienda reducir la dosis un nivel.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No se requiere ajuste adicional de la dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Interrupción del tratamiento

El tratamiento de MF y PV con el medicamento puede prolongarse mientras la relación beneficio/riesgo siga siendo positiva. Sin embargo, el tratamiento debe interrumpirse tras 6 meses si no se observa reducción del tamaño del bazo o alivio de los síntomas tras el inicio de la terapia.

A los pacientes que hayan mostrado cierto grado de mejoría clínica se les recomienda interrumpir el tratamiento con ruxolitinib si presentan un aumento adicional del tamaño del bazo del 40 % en comparación con el tamaño basal (lo que equivale aproximadamente a un aumento del 25 % en el volumen del bazo), y además no se observe una mejoría adicional claramente perceptible de los síntomas relacionados con la enfermedad.

En ET, debe considerarse la posibilidad de reducir gradualmente la dosis de Jakavi en pacientes que respondan al tratamiento y tras la suspensión del uso de corticosteroides. Se recomienda reducir la dosis de Jakavi en un 50 % cada dos meses. Debe considerarse la posibilidad de volver a aumentar la dosis si reaparecen signos o síntomas de ET durante o tras la reducción de la dosis de Jakavi.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del uso de Jakavi en pacientes pediátricos (menores de 18 años) con MF y PV no han sido estudiadas. No existen datos (véase la sección «Farmacodinámica»).

La seguridad y eficacia del uso de Jakavi en pacientes pediátricos a partir de 12 años con ET están respaldadas por datos de estudios aleatorizados de fase 3 REACH2 y REACH3. La dosis de Jakavi para pacientes pediátricos con ET es la misma que para adultos. La seguridad y eficacia del uso de Jakavi en niños menores de 12 años no han sido establecidas.

Sobredosificación

No se conoce antídoto para la sobredosificación con Jakavi. La administración de dosis únicas de hasta 200 mg del medicamento se asoció con una tolerabilidad aceptable. La administración de dosis más altas que las dosis recomendadas repetidas se asoció con niveles aumentados de mielosupresión, incluyendo leucopenia, anemia y trombocitopenia. En tales casos, debe administrarse la terapia de apoyo adecuada. No se espera que la realización de hemodiálisis acelere la eliminación de ruxolitinib del organismo.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Mielofibrosis

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas fueron trombocitopenia y anemia.

Las reacciones adversas hematológicas (de cualquier grado según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos [CTCAE]) incluyeron casos de anemia (83,8 %), trombocitopenia (80,5 %) y neutropenia (20,8 %).

La anemia, la trombocitopenia y la neutropenia son efectos dependientes de la dosis.

Las tres reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron equimosis (33,3 %), otros sangramientos (incluyendo epistaxis, sangramientos tras procedimientos y hematuria) (24,3 %) y vértigo (21,9 %).

Las tres alteraciones no hematológicas más frecuentes en los parámetros de laboratorio fueron niveles elevados de alanina aminotransferasa (40,7 %), niveles elevados de aspartato aminotransferasa (31,5 %) e hipertrigliceridemia (25,2 %). En los estudios clínicos de fase 3 en pacientes con MF no se observó hipertrigliceridemia ni elevación de aspartato aminotransferasa de grado 3 o 4 según CTCAE, ni elevación de alanina aminotransferasa o hipercolesterolemia de grado 4 según CTCAE.

La interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas, independientemente de la relación causal, se observó en el 30,0 % de los pacientes.

Policitemia vera

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas fueron anemia y elevación de alanina aminotransferasa.

Las reacciones adversas hematológicas (de cualquier grado según CTCAE) incluyeron anemia (61,8 %), trombocitopenia (25,0 %) y neutropenia (5,3 %). La anemia y la trombocitopenia de grado 3 o 4 según CTCAE se observaron en el 2,9 % y 2,6 % de los pacientes, respectivamente.

Las tres reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron aumento de peso (20,3 %), vértigo (19,4 %) y cefalea (17,9 %).

Las tres alteraciones no hematológicas más frecuentes en los parámetros de laboratorio (de cualquier grado según CTCAE), identificadas como reacciones adversas, fueron elevación de alanina aminotransferasa (45,3 %), elevación de aspartato aminotransferasa (42,6 %) e hipercolesterolemia (34,7 %). No se observaron casos de elevación de alanina aminotransferasa ni hipercolesterolemia de grado 4 según CTCAE; se registró un caso de elevación de aspartato aminotransferasa de grado 4 según CTCAE.

La interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas, independientemente de la relación causal, se observó en el 19,4 % de los pacientes.

Enfermedad de injerto contra huésped aguda (EICH aguda)

Las reacciones adversas más frecuentes fueron trombocitopenia, anemia y neutropenia.

Las alteraciones hematológicas en los parámetros de laboratorio, identificadas como reacciones adversas, incluyeron trombocitopenia (85,2 %), anemia (75,0 %) y neutropenia (65,1 %). La anemia de grado 3 se registró en el 47,7 % de los pacientes (el grado 4 no está previsto según CTCAE versión 4.03). La trombocitopenia de grado 3 y 4 se observó en el 31,3 % y 47,7 % de los pacientes, respectivamente.

Las tres reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron infección por citomegalovirus (CMV) (32,3 %), sepsis (25,4 %) e infecciones del tracto urinario (17,9 %).

Las tres alteraciones no hematológicas más frecuentes en los parámetros de laboratorio, identificadas como reacciones adversas, incluyeron niveles elevados de alanina aminotransferasa (54,9 %), niveles elevados de aspartato aminotransferasa (52,3 %) e hipercolesterolemia (49,2 %). La mayoría de estos casos fueron de grado 1 y 2.

La interrupción del tratamiento debido a eventos adversos, independientemente de la relación causal, se observó en el 29,4 % de los pacientes.

Enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICH crónica)

Las reacciones adversas más frecuentes fueron anemia, hipercolesterolemia y niveles elevados de aspartato aminotransferasa.

Las alteraciones hematológicas en los parámetros de laboratorio, identificadas como reacciones adversas, incluyeron anemia (68,6 %), trombocitopenia (34,4 %) y neutropenia (36,2 %). La anemia de grado 3 se registró en el 14,8 % de los pacientes (el grado 4 no está previsto según CTCAE versión 4.03). La neutropenia de grado 3 y 4 se observó en el 9,5 % y 6,7 % de los pacientes, respectivamente.

Las tres reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron hipertensión arterial (15,0 %), cefalea (10,2 %) e infecciones del tracto urinario (9,3 %).

Las tres alteraciones no hematológicas más frecuentes en los parámetros de laboratorio, identificadas como reacciones adversas, incluyeron hipercolesterolemia (52,3 %), niveles elevados de aspartato aminotransferasa (52,2 %) y niveles elevados de alanina aminotransferasa (43,1 %). La mayoría de estos casos fueron de grado 1 y 2.

La interrupción del tratamiento debido a eventos adversos, independientemente de la relación causal, se observó en el 18,1 % de los pacientes.

Resumen de reacciones adversas durante estudios clínicos

La seguridad en pacientes con MF se evaluó con datos de seguimiento a largo plazo de dos estudios de fase 3 (COMFORT I y COMFORT II), incluyendo datos de pacientes inicialmente aleatorizados al grupo de ruxolitinib (n = 301) y pacientes que recibieron tratamiento con ruxolitinib tras cruzar desde el grupo control (n = 156). La mediana de exposición en la que se basan las categorías de frecuencia de reacciones adversas al fármaco (RAF) en pacientes con MF es de 30,5 meses (rango de 0,3 a 68,1 meses).

La seguridad en pacientes con PV se evaluó con datos de seguimiento a largo plazo de dos estudios de fase 3 (RESPONSE, RESPONSE 2), incluyendo datos de pacientes inicialmente aleatorizados al grupo de ruxolitinib (n = 184) y pacientes que recibieron tratamiento con ruxolitinib tras cruzar desde el grupo control (n = 156). La mediana de exposición en la que se basan las categorías de frecuencia de RAF en pacientes con PV es de 41,7 meses (rango de 0,03 a 59,7 meses).

La seguridad del uso de Jakavi en pacientes con EICH aguda se evaluó en el estudio de fase 3 REACH2, incluyendo datos de pacientes inicialmente aleatorizados al grupo de Jakavi (n = 152) y pacientes que recibieron tratamiento con Jakavi tras cruzar desde el grupo de mejor terapia disponible (MTD) (n = 49). La mediana de exposición en la que se basan las categorías de frecuencia de RAF fue de 8,9 semanas (rango de 0,3 a 66,1 semanas).

La seguridad del uso de Jakavi en pacientes con EICH crónica se evaluó en el estudio de fase 3 REACH3, incluyendo datos de pacientes inicialmente aleatorizados al grupo de Jakavi (n = 165) y pacientes que recibieron tratamiento con Jakavi tras cruzar desde el grupo de mejor terapia disponible (n = 61). La mediana de exposición en la que se basan las categorías de frecuencia de RAF fue de 41,4 semanas (rango de 0,7 a 127,3 semanas).

En el programa de estudios clínicos, la gravedad de las reacciones adversas al fármaco se evaluó según los CTCAE, que definen grado 1 como leve, grado 2 como moderado, grado 3 como grave, grado 4 como potencialmente mortal o incapacitante, y grado 5 como fatal.

Las reacciones adversas al fármaco observadas durante los estudios clínicos en pacientes con MF y PV (tabla «Frecuencia de reacciones adversas al fármaco en estudios de fase 3 con participación de pacientes con MF y PV»), así como en pacientes con EICH aguda y crónica (tabla «Frecuencia de reacciones adversas al fármaco notificadas en estudios de fase 3 con participación de pacientes con EICH»), se enumeran por clases de sistemas de órganos según MedDRA. Dentro de cada clase de sistema de órganos, las reacciones adversas más frecuentes se listan primero. La frecuencia de cada reacción adversa se clasifica como: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100); rara (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy rara (< 1/10000); no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Frecuencia de reacciones adversas al fármaco en estudios de fase 3 con participación de pacientes con MF y PV

a La frecuencia se determina según desviaciones nuevas o empeoradas de los parámetros de laboratorio respecto al valor basal.

b La pancitopenia se define como nivel de hemoglobina < 100 g/l, recuento de plaquetas < 100 × 10⁹/l y recuento de neutrófilos < 1,5 × 10⁹/l (o recuento bajo de leucocitos grado 2 si no se dispone del recuento de neutrófilos), todos presentes simultáneamente dentro de una misma evaluación de laboratorio.

c Criterios comunes de terminología para eventos adversos (CTCAE), versión 3.0; grado 1 – leve, grado 2 – moderado, grado 3 – grave y grado 4 – potencialmente mortal.

d Estas RMI se describen en el texto del prospecto.

e Estas RMI proceden de la experiencia poscomercialización.

Tras la interrupción del tratamiento, en pacientes con MF puede producirse reaparición de los síntomas de MF, tales como fatiga, dolor óseo, fiebre, prurito, sudoración nocturna, esplenomegalia sintomática y pérdida de peso. En estudios clínicos realizados en MF, la puntuación total de los síntomas de MF vuelve progresivamente a los valores basales en un plazo de 7 días tras la suspensión del fármaco (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Frecuencia de reacciones adversas al medicamento notificadas en estudios de fase 3 con participación de pacientes con ET

Descripción de reacciones adversas individuales al uso del medicamento

Anemia

En estudios clínicos de fase 3 en pacientes con MF, la mediana del tiempo hasta la primera aparición de anemia de grado 2 o superior según CTCAE fue de 1,5 meses. Un paciente (0,3 %) interrumpió el tratamiento debido al desarrollo de anemia.

En pacientes que recibieron ruxolitinib, la disminución media máxima del nivel de hemoglobina respecto al valor basal fue de 10 g/l tras 8-12 semanas de terapia, tras lo cual el nivel de hemoglobina se recuperó gradualmente hasta un nuevo nivel de equilibrio, aproximadamente 5 g/l por debajo del valor basal. Este patrón se observó en pacientes independientemente de si recibieron transfusiones durante el tratamiento.

En el estudio aleatorizado controlado con placebo COMFORT I, el 60,6 % de los pacientes con MF que recibieron tratamiento con Jakavi y el 37,7 % de los pacientes con MF que recibieron placebo recibieron transfusiones de eritrocitos durante el período de tratamiento aleatorizado. En el estudio COMFORT II, la frecuencia de transfusiones de eritrocitos fue del 53,4 % en el grupo de tratamiento con Jakavi y del 41,1 % en el grupo de tratamiento óptimo disponible.

Durante el período aleatorizado de los estudios principales, se notificó anemia con menor frecuencia en pacientes con PV que en pacientes con MF (40,8 % frente a 82,4 %). En la población de pacientes con PV, los eventos de grado 3 y 4 según CTCAE se notificaron en un 2,7 %, mientras que en la población de pacientes con MF la frecuencia fue del 42,56 %.

Durante los estudios de fase 3 en pacientes con aGVHD y cGVHD, se notificó anemia de grado 3 según CTCAE en el 47,7 % y 14,8 % de los pacientes, respectivamente.

Trombocitopenia

En estudios clínicos de fase 3 en pacientes con MF, la mediana del tiempo hasta la primera aparición de trombocitopenia de grado 3 o 4 fue de aproximadamente 8 semanas. En general, la trombocitopenia fue reversible tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. La mediana del tiempo hasta la recuperación del recuento de plaquetas por encima de 50000/mm³ fue de 14 días. Durante el período aleatorizado, el 4,7 % de los pacientes que recibieron ruxolitinib y el 4,0 % de los pacientes que recibieron tratamientos de control recibieron transfusiones de plaquetas. La interrupción del tratamiento por trombocitopenia se observó en el 0,7 % de los pacientes que recibieron ruxolitinib y en el 0,9 % de los pacientes que recibieron tratamientos de control. Los pacientes con recuento de plaquetas basal entre 100000 y 200000/mm³ tuvieron una frecuencia más alta de trombocitopenia de grado 3 o 4 en comparación con pacientes con recuento de plaquetas > 200000/mm³ (64,2 % frente a 38,5 %).

Durante el período aleatorizado de los estudios principales, la trombocitopenia ocurrió con menor frecuencia en pacientes con PV (16,8 %) en comparación con pacientes con MF (69,8 %). La frecuencia de casos graves (es decir, grado 3 o 4 según CTCAE) de trombocitopenia en pacientes con PV (2,7 %) fue menor que en pacientes con MF (11,6 %).

En el estudio de fase 3 en pacientes con aGVHD, la trombocitopenia de grado 3 y 4 se observó en el 31,3 % y 47,7 % de los pacientes, respectivamente. En el estudio de fase 3 en pacientes con cGVHD, la frecuencia de trombocitopenia de grado 3 y 4 fue menor (5,9 % y 10,7 %) que en pacientes con aGVHD.

Neutropenia

En estudios clínicos de fase 3 en pacientes con MF, la mediana del tiempo hasta la primera aparición de neutropenia de grado 3 o 4 fue de aproximadamente 12 semanas. Durante el período aleatorizado, la interrupción del tratamiento o la reducción de dosis por neutropenia se notificó en el 1,0 % de los pacientes, y el tratamiento se interrumpió en el 0,3 % de los pacientes debido a neutropenia.

Durante el período aleatorizado de los estudios de fase 3 en pacientes con PV, se notificó neutropenia en el 1,6 % de los pacientes que recibieron ruxolitinib, en comparación con el 7 % en el grupo control. Un paciente en el grupo de ruxolitinib desarrolló neutropenia de grado 4 según CTCAE. Durante el seguimiento prolongado de pacientes que recibieron ruxolitinib, se notificó neutropenia de grado 4 según CTCAE en dos pacientes.

En estudios clínicos de fase 3 en pacientes con aGVHD, la neutropenia de grado 3 o 4 se observó en el 17,9 % y 20,6 % de los pacientes, respectivamente. En estudios clínicos de fase 3 en pacientes con cGVHD, la frecuencia de neutropenia de grado 3 o 4 fue menor (9,5 % y 6,7 %) que en pacientes con aGVHD.

Hemorragias

En los estudios principales de fase 3 en pacientes con MF, se notificaron casos de hemorragia (incluyendo hemorragia intracraneal, hemorragia gastrointestinal, equimosis y otras hemorragias) en el 32,6 % de los pacientes que recibieron ruxolitinib y en el 23,2 % de los pacientes que recibieron tratamiento control (placebo u tratamiento óptimo disponible). La frecuencia de eventos de grado 3-4 fue similar en pacientes que recibieron ruxolitinib o tratamiento control (4,7 % frente a 3,1 %). La mayoría de los pacientes con hemorragia durante el tratamiento notificaron equimosis (65,3 %). Los pacientes que recibieron ruxolitinib notificaron equimosis con mayor frecuencia que aquellos que recibieron tratamiento control (21,3 % frente a 11,6 %). Se notificó hemorragia intracraneal en el 1 % de los pacientes que recibieron ruxolitinib y en el 0,9 % de los pacientes que recibieron tratamiento control. Se notificó hemorragia gastrointestinal en el 5,0 % de los pacientes que recibieron ruxolitinib, en comparación con el 3,1 % en el tratamiento control. Se notificaron otras hemorragias (incluyendo epistaxis, hemorragia tras procedimientos y hematuria) en el 13,3 % de los pacientes que recibieron ruxolitinib y en el 10,3 % en el tratamiento control.

Durante el seguimiento prolongado en los estudios de fase 3 en pacientes con MF, la frecuencia acumulada de hemorragias aumentó proporcionalmente con el tiempo de seguimiento. La formación de equimosis fue el caso de hemorragia más frecuentemente notificado (33,3 %). Las hemorragias intracraneales y gastrointestinales se observaron en el 1,3 % y 10,1 % de los pacientes, respectivamente.

Durante el período comparativo de los estudios de fase 3 en pacientes con PV, se notificaron casos de hemorragia (incluyendo hemorragia intracraneal, hemorragia gastrointestinal, equimosis y otras hemorragias) en el 16,8 % de los pacientes que recibieron ruxolitinib, en el 15,3 % de los pacientes que recibieron tratamiento óptimo disponible en el estudio RESPONSE y en el 12,0 % de los pacientes que recibieron tratamiento óptimo disponible en el estudio RESPONSE 2. Se notificó equimosis en el 10,3 % de los pacientes que recibieron ruxolitinib, en el 8,1 % de los pacientes que recibieron tratamiento óptimo disponible en el estudio RESPONSE y en el 2,7 % de los pacientes que recibieron tratamiento óptimo disponible en el estudio RESPONSE 2. No se notificaron casos de hemorragia intracraneal ni hemorragia gastrointestinal en pacientes que recibieron ruxolitinib. Un paciente que recibió ruxolitinib presentó un caso de hemorragia de grado 3 (hemorragia tras procedimiento); no se notificaron casos de hemorragia de grado 4. Se notificaron otras hemorragias (incluyendo epistaxis, hemorragia tras procedimiento, sangrado de encías) en el 8,7 % de los pacientes que recibieron ruxolitinib, en el 6,3 % de los pacientes que recibieron tratamiento óptimo disponible en el estudio RESPONSE y en el 6,7 % de los pacientes que recibieron tratamiento óptimo disponible en el estudio RESPONSE 2.

Durante el seguimiento prolongado en los estudios de fase 3 en pacientes con PV, la frecuencia acumulada de hemorragias aumentó proporcionalmente con el tiempo de seguimiento. La formación de equimosis fue el caso de hemorragia más frecuentemente notificado (17,4 %). Las hemorragias intracraneales y gastrointestinales se observaron en el 0,3 % y 3,5 % de los pacientes, respectivamente.

Durante el período comparativo del estudio de fase 3 en pacientes con aGVHD, los casos de hemorragia se observaron en el 25,0 % y 22,0 % de los pacientes en los grupos de ruxolitinib y BMT, respectivamente. Los casos de hemorragia fueron generalmente similares en ambos grupos de tratamiento: equimosis (5,9 % en el grupo de ruxolitinib frente a 6,7 % en el grupo BMT), hemorragia gastrointestinal (9,2 % frente a 6,7 %) y otras hemorragias (13,2 % frente a 10,7 %). La hemorragia intracraneal se observó en el 0,7 % de los pacientes en el grupo BMT y no se registró en ningún paciente en el grupo de ruxolitinib.

Durante el período comparativo del estudio de fase 3 en pacientes con cGVHD, los casos de hemorragia se observaron en el 11,5 % y 14,6 % de los pacientes en los grupos de ruxolitinib y BMT, respectivamente. Los casos de hemorragia fueron generalmente similares en ambos grupos de tratamiento: equimosis (4,2 % en el grupo de ruxolitinib frente a 2,5 % en el grupo BMT), hemorragia gastrointestinal (1,2 % frente a 3,2 %) y otras hemorragias (6,7 % frente a 10,1 %). No se notificaron casos de hemorragia intracraneal en ningún grupo de tratamiento.

Infecciones

En los estudios principales de fase 3 en pacientes con MF, se notificó infección del tracto urinario de grado 3 o 4 en el 1,0 % de los pacientes, herpes zóster en el 4,3 % y tuberculosis en el 1,0 %. En estudios clínicos de fase 3, se notificó sepsis en el 3,0 % de los pacientes. Los resultados del seguimiento ampliado en pacientes que recibieron ruxolitinib mostraron ausencia de tendencia al aumento de la frecuencia de sepsis con el tiempo.

Durante el período aleatorizado de los estudios de fase 3 en pacientes con PV, se notificó infección del tracto urinario de grado 3 según CTCAE en un caso (0,5 %); no hubo casos de grado 4. La frecuencia de herpes zóster fue similar en pacientes con PV (4,3 %) y pacientes con MF (4,0 %). Hubo un informe de neuralgia posherpética de grado 3 según CTCAE en pacientes con PV. La neumonía se observó en el 0,5 % de los pacientes que recibieron ruxolitinib, en comparación con el 1,6 % de los pacientes que recibieron tratamiento control. Ningún paciente en el grupo de ruxolitinib notificó sepsis ni tuberculosis.

Durante el seguimiento prolongado en los estudios de fase 3 en pacientes con PV, se notificaron frecuentemente infecciones del tracto urinario (11,8 %), herpes zóster (14,7 %) y neumonía (7,1 %). La sepsis se registró en el 0,6 % de los pacientes. Durante el seguimiento prolongado, no se observó tuberculosis en ningún paciente.

En el período comparativo del estudio de fase 3 en pacientes con aGVHD, las infecciones del tracto urinario se observaron en el 9,9 % (grado ≥ 3, 3,3 %) de los pacientes en el grupo de ruxolitinib en comparación con el 10,7 % (grado ≥ 3, 6,0 %) en el grupo BMT. Las infecciones por CMV se observaron en el 28,3 % (grado ≥ 3, 9,3 %) de los pacientes en el grupo de ruxolitinib en comparación con el 24,0 % (grado ≥ 3, 10,0 %) en el grupo BMT. Los casos de sepsis se observaron en el 12,5 % (grado ≥ 3, 11,1 %) de los pacientes en el grupo de ruxolitinib en comparación con el 8,7 % (grado ≥ 3, 6,0 %) en el grupo BMT. La infección viral BK se observó únicamente en el grupo de ruxolitinib en 3 pacientes, con un caso de grado 3. Según los resultados del seguimiento ampliado en pacientes que recibieron ruxolitinib, las infecciones del tracto urinario se observaron en el 17,9 % (grado ≥ 3, 6,5 %) de los pacientes, y las infecciones por CMV en el 32,3 % (grado ≥ 3, 11,4 %) de los pacientes. Las infecciones por CMV con afectación orgánica se observaron en muy pocos pacientes; colitis por CMV, enteritis por CMV e infección gastrointestinal por CMV de cualquier grado de gravedad se observaron en cuatro, dos y un paciente, respectivamente. Los casos de sepsis, incluyendo shock séptico, de cualquier grado de gravedad se observaron en el 25,4 % (grado ≥ 3, 21,9 %) de los pacientes.

En el período comparativo del estudio de fase 3 en pacientes con cGVHD, las infecciones del tracto urinario se observaron en el 8,5 % (grado ≥ 3, 1,2 %) de los pacientes en el grupo de ruxolitinib en comparación con el 6,3 % (grado ≥ 3, 1,3 %) en el grupo BMT. La infección viral BK (Betapolyomavirus) se observó en el 5,5 % (grado ≥ 3, 0,6 %) de los pacientes en el grupo de ruxolitinib en comparación con el 1,3 % en el grupo BMT. Las infecciones por CMV se observaron en el 9,1 % (grado ≥ 3, 1,8 %) de los pacientes en el grupo de ruxolitinib en comparación con el 10,8 % (grado ≥ 3, 1,9 %) en el grupo BMT. Los casos de sepsis se observaron en el 2,4 % (grado ≥ 3, 2,4 %) de los pacientes en el grupo de ruxolitinib en comparación con el 6,3 % (grado ≥ 3, 5,7 %) en el grupo BMT. Según los resultados del seguimiento ampliado en pacientes que recibieron ruxolitinib, las infecciones del tracto urinario y las infecciones virales BK (Betapolyomavirus) se observaron en el 9,3 % (grado ≥ 3, 1,3 %) y 4,9 % (grado ≥ 3, 0,4 %) de los pacientes, respectivamente. Las infecciones por CMV y los casos de sepsis se observaron en el 8,8 % (grado ≥ 3, 1,3 %) y 3,5 % (grado ≥ 3, 3,5 %) de los pacientes.

Aumento de la lipasa

Durante el período aleatorizado del estudio RESPONSE, la reducción de los niveles de lipasa fue mayor en el grupo de ruxolitinib en comparación con el grupo control, principalmente debido a diferencias en aumentos de grado 1 (18,2 % frente a 8,1 %). Los aumentos de grado ≥ 2 fueron similares entre los grupos de tratamiento. Durante el estudio RESPONSE 2, la frecuencia fue comparable entre el grupo de ruxolitinib y el grupo control (10,8 % frente a 8 %). Durante el seguimiento prolongado en los estudios de fase 3 en pacientes con PV, se notificó aumento de lipasa de grado 3 y 4 en el 7,4 % y 0,9 % de los pacientes, respectivamente. En estos pacientes no se notificaron signos ni síntomas concomitantes de pancreatitis ni aumento de la lipasa.

En estudios de fase 3 en pacientes con MF, niveles elevados de lipasa se observaron en el 18,7 % y 19,3 % de los pacientes en el grupo de ruxolitinib en comparación con el 16,6 % y 14,0 % en los grupos control durante los estudios COMFORT I y COMFORT II. No se notificaron signos ni síntomas concomitantes de pancreatitis en pacientes con niveles elevados de lipasa.

En el período comparativo del estudio de fase 3 en pacientes con aGVHD, nuevos o empeorados valores de lipasa se registraron en el 19,7 % de los pacientes en el grupo de ruxolitinib en comparación con el 12,5 % en el grupo BMT; el aumento correspondiente de casos de grado 3 (3,1 % frente a 5,1 %) y grado 4 (0 % frente a 0,8 %) fue similar. Según los resultados del seguimiento ampliado en pacientes que recibieron ruxolitinib, valores de actividad de lipasa elevada se observaron en el 32,2 % de los pacientes; enfermedad de grado 3 y 4 se observó en el 8,7 % y 2,2 % de los pacientes.

En el período comparativo del estudio de fase 3 en pacientes con cGVHD, nuevos o empeorados valores de lipasa se observaron en el 32,1 % de los pacientes en el grupo de ruxolitinib en comparación con el 23,5 % en el grupo BMT; el aumento correspondiente de casos de grado 3 (10,6 % frente a 6,2 %) y grado 4 (0,6 % frente a 0 %) fue similar. Según los resultados del seguimiento ampliado en pacientes que recibieron ruxolitinib, valores de actividad de lipasa elevada se observaron en el 35,9 % de los pacientes; enfermedad de grado 3 y 4 se observó en el 9,5 % y 0,4 % de los pacientes.

Aumento de la presión arterial sistólica

En estudios principales de fase 3 en pacientes con MF, el aumento de la presión arterial sistólica respecto al valor basal en al menos 20 mmHg en al menos una visita se documentó en el 31,5 % de los pacientes en comparación con el 19,5 % de los pacientes que recibieron tratamiento control. En el estudio COMFORT I (pacientes con MF), el aumento medio de la presión arterial sistólica respecto al valor basal fue de 0-2 mmHg con ruxolitinib en comparación con una reducción de 2-5 mmHg en el grupo placebo. Los resultados del estudio COMFORT II mostraron una diferencia insignificante en las medias entre pacientes con MF que recibieron ruxolitinib en comparación con aquellos que recibieron tratamiento control.

Durante el período aleatorizado del estudio principal en pacientes con PV, la media de la presión arterial sistólica aumentó 0,65 mmHg en el grupo de ruxolitinib en comparación con una reducción de 2 mmHg en el grupo de tratamiento óptimo disponible.

Pacientes pediátricos

Un total de 20 pacientes de 12 a < 18 años con GVHD fueron analizados respecto a la seguridad: 9 pacientes (5 en el grupo de ruxolitinib y 4 en el grupo BMT) en el estudio REACH2 y 11 pacientes (4 en el grupo de ruxolitinib y 7 en el grupo BMT) en el estudio REACH3. Dada la exposición similar observada en niños y adultos, las reacciones adversas con ruxolitinib al administrarse en la dosis recomendada de 10 mg dos veces al día son similares en frecuencia y gravedad.

Pacientes de edad avanzada

Un total de 29 pacientes en el estudio REACH2 y 25 pacientes en el estudio REACH3 con edad > 65 años que recibieron ruxolitinib fueron analizados respecto a la seguridad. No se identificaron nuevos problemas de seguridad, y el perfil de seguridad en pacientes mayores de 65 años fue generalmente consistente con el perfil observado en pacientes de 18 a 65 años.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo de validez.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

14 comprimidos por blíster, 4 blísters por caja de cartón.

Categoría de dispensación.
Bajo receta médica.

Fabricante.

Novartis Pharma Stein AG / Novartis Pharma Stein AG.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Suiza / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.