Izgev

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IZGREV (IZGREV)

Composición:

Principios activos: irbesartán, hidroclorotiazida;

Cada comprimido recubierto con película contiene irbesartán 150 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg, o irbesartán 300 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg;

Excipientes:

Granulado interno: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina tipo 101; almidón pregelatinizado; poloxámero 188; croscarmelosa de sodio;

Granulado externo: croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina tipo 102, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película: Oparidry® rosa 03A34089, que contiene: hipromelosa, dióxido de titanio (E171), ácido esteárico purificado, celulosa microcristalina (E460), óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo (E172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos ovales, biconvexos, de color rosa claro, recubiertos con película.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados combinados de inhibidores del angiotensina II.

Código ATC C09D A04.

Propiedades farmacodinámicas

Izrev es una combinación de irbesartán, antagonista de los receptores de angiotensina II, y del diurético tiazídico hidroclorotiazida. La combinación de estos componentes tiene un efecto antihipertensivo adicional, en el que la presión arterial disminuye significativamente más que con el uso de cualquiera de los componentes por separado.

El irbesartán es un antagonista selectivo potente y activo por vía oral del receptor de angiotensina II (subtipo AT1). Puede bloquear todos los efectos de la angiotensina II mediados por el receptor AT1, independientemente de la fuente o del mecanismo de síntesis de la angiotensina II. El antagonismo selectivo de los receptores de angiotensina II (AT1) provoca un aumento en los niveles de renina y de angiotensina II en plasma, así como una disminución en la concentración plasmática de aldosterona. El irbesartán por sí solo, cuando se administra en las dosis recomendadas a pacientes sin riesgo de desequilibrio electrolítico, no afecta significativamente los niveles séricos de potasio (véase las secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El irbesartán no inhibe la ECA (cinasa II), la enzima que convierte la angiotensina I en angiotensina II y que también descompone la bradiquinina en metabolitos inactivos. El irbesartán no requiere activación metabólica.

La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. El mecanismo del efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos aún no se conoce completamente. Los tiazídicos afectan los mecanismos de reabsorción de electrolitos en los túbulos renales, aumentando directamente la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente iguales. Debido al efecto diurético de la hidroclorotiazida, disminuye el volumen plasmático, aumenta la actividad de renina plasmática y la secreción de aldosterona, lo que provoca un aumento en la pérdida de potasio y bicarbonato en la orina y una disminución en la concentración sérica de potasio. Probablemente debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona con el uso concomitante de irbesartán, existe una tendencia a compensar la pérdida de potasio. Tras la administración de hidroclorotiazida, la diuresis comienza a las 2 horas, el efecto máximo se alcanza aproximadamente a las 4 horas y su acción dura aproximadamente de 6 a 12 horas.

La combinación de hidroclorotiazida e irbesartán provoca una reducción adicional y dependiente de la dosis de la presión arterial dentro del rango de dosis terapéuticas. La adición de 12,5 mg de hidroclorotiazida a 300 mg de irbesartán una vez al día en pacientes cuya presión arterial no estaba adecuadamente controlada con irbesartán 300 mg solo, provocó una reducción adicional del valor mínimo de la presión diastólica (24 horas después de la dosis) de 6,1 mm Hg en comparación con placebo. La combinación de 300 mg de irbesartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida provocó una reducción general de la presión sistólica/diastólica de 13,6/11,5 mm Hg, sin tener en cuenta los datos obtenidos con placebo.

Según datos clínicos limitados (7 pacientes de 22), se sugiere que los pacientes cuya presión arterial no se controla con la dosis de 300 mg/12,5 mg pueden responder al tratamiento con ajuste de dosis hasta 300 mg/25 mg. En estos pacientes se observó una reducción progresiva tanto de la presión arterial sistólica (PAS) como de la diastólica (PAD) (13,3 y 8,3 mm Hg, respectivamente).

Con la administración una vez al día de 150 mg de irbesartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida, se observó una reducción media de la presión arterial sistólica/diastólica, ajustada por placebo, de 12,9/6,9 mm Hg (24 horas después de la dosis) en pacientes con hipertensión arterial leve a moderada. El efecto máximo se observó entre las 3 y 6 horas. Según la evaluación de la presión arterial mediante monitoreo ambulatorio, la administración concomitante de 150 mg de irbesartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida una vez al día produjo una reducción sostenida de la presión arterial durante 24 horas, con una reducción media de la presión arterial sistólica/diastólica durante 24 horas de 15,8/10 mm Hg, sin tener en cuenta los datos obtenidos con placebo. Según la medición mediante monitoreo ambulatorio, la transición del efecto de irbesartán/hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg del valor mínimo al máximo fue del 100 %. Los efectos del valor mínimo al máximo, determinados mediante esfigmomanómetro durante las visitas médicas, fueron del 68 % y 76 %, respectivamente. Estos efectos durante 24 horas se observan sin una reducción excesiva de la presión arterial en comparación con el valor máximo: se produce una reducción segura y eficaz de la presión arterial durante el tiempo de administración de una dosis diaria.

En pacientes cuya condición no se controlaba adecuadamente con 25 mg de hidroclorotiazida sola, la adición de irbesartán produjo una reducción media adicional de la presión sistólica/diastólica, sin tener en cuenta los datos obtenidos con placebo, de 11,1/7,2 mm Hg.

El efecto reductor de la presión arterial del irbesartán en combinación con hidroclorotiazida se manifiesta tras la primera dosis y dura de 1 a 2 semanas, alcanzando su efecto máximo a las 6-8 semanas. Durante estudios de seguimiento a largo plazo, el efecto de irbesartán/hidroclorotiazida duró más de un año. Aunque no se ha indicado específicamente para la combinación irbesartán/hidroclorotiazida, no se ha observado rebote de la hipertensión arterial con el uso tanto de irbesartán como de hidroclorotiazida.

No se ha estudiado el efecto de la combinación de irbesartán e hidroclorotiazida sobre la morbilidad y mortalidad. Los datos de estudios han demostrado que con el tratamiento prolongado con hidroclorotiazida se reduce el riesgo de mortalidad por enfermedades cardiovasculares.

No existen diferencias en la respuesta al tratamiento con irbesartán/hidroclorotiazida según la edad o el sexo. Como con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina, en pacientes de raza negra con hipertensión, la respuesta a la monoterapia con irbesartán es significativamente menor. Cuando el irbesartán se administra junto con una dosis baja de hidroclorotiazida (por ejemplo, 12,5 mg al día), la respuesta antihipertensiva en estos pacientes se aproxima a la de pacientes de otras razas.

La eficacia y seguridad de la combinación irbesartán/hidroclorotiazida como terapia inicial en hipertensión arterial grave (definida como presión arterial sistólica (PAS) ≥ 110 mm Hg) se evaluó en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado activamente, de 8 semanas de duración.

En total, 697 pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 a los grupos de tratamiento con irbesartán/hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg o irbesartán 150 mg, con titulación sistemática (para evaluar la respuesta a la dosis más baja) a las dosis de irbesartán/hidroclorotiazida 300 mg/25 mg o irbesartán 300 mg, respectivamente.

Del total de pacientes estudiados, el 58 % eran hombres. La edad media de los pacientes fue de 52,5 años, el 13 % tenían ≥ 65 años y solo el 2 % tenían ≥ 75 años. El doce por ciento (12 %) de los pacientes padecían diabetes mellitus, el 34 % hiperlipidemia, y la enfermedad cardiovascular más frecuente fue la angina estable en el 3,5 % de los participantes. El objetivo principal de este estudio fue comparar la proporción de pacientes en los que la PAS estaba controlada (PAS < 90 mm Hg) en la semana 5 de tratamiento. El 47,2 % de los pacientes que recibieron la combinación alcanzaron un nivel de PAS < 90 mm Hg en comparación con el 33,2 % de los pacientes que recibieron irbesartán (p = 0,0005). La presión arterial media basal fue de aproximadamente 172/113 mm Hg en cada grupo de tratamiento, y la reducción de la PAS/PAD a las cinco semanas fue de 30,8/24,0 mm Hg y 21,1/19,3 mm Hg para irbesartán/hidroclorotiazida e irbesartán, respectivamente (p < 0,0001).

Los tipos y número de casos de reacciones adversas notificados en pacientes con el uso del medicamento combinado fueron similares al perfil de reacciones adversas en pacientes que recibieron monoterapia. Durante el período de tratamiento de 8 semanas, no hubo casos de pérdida de conciencia en ninguno de los grupos de participantes. La hipotensión se observó en el 0,6 % y 0 % de los pacientes, y mareo en el 2,8 % y 3,1 % de los pacientes, como reacciones adversas notificadas en los grupos de terapia combinada y monoterapia, respectivamente.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Dos grandes estudios aleatorizados controlados [ONTARGET (estudio de telmisartán solo y en combinación con ramipril) y VA NEPHRON-D (nefropatía diabética en veteranos)] evaluaron el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador de los receptores de angiotensina II. ONTARGET estudió pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares o diabetes mellitus tipo 2 con signos de daño en órganos diana. El estudio VA NEPHRON-D incluyó pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron beneficios significativos en indicadores renales y/o cardiovasculares ni reducción de mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, lesión renal aguda y/o hipotensión arterial en comparación con la monoterapia. Debido a las propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II.

Por lo tanto, los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II no deben administrarse simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

El estudio ALTITUDE (tratamiento con aliskiren en diabetes tipo II con puntos finales cardiovasculares y renales) fue diseñado para evaluar las ventajas de añadir aliskiren a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un bloqueador de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio se interrumpió prematuramente debido al mayor riesgo de resultados adversos. Las complicaciones cardiovasculares y el accidente cerebrovascular fueron más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo, y los eventos adversos y eventos adversos graves de interés (hiperkalemia, hipotensión arterial y disfunción renal) ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo.

Cáncer de piel no melanoma fuente

Según datos de estudios epidemiológicos, existe una relación acumulativa y dependiente de la dosis entre el uso de hidroclorotiazida y el cáncer de piel no melanoma. En uno de los estudios se analizaron 71.533 casos de carcinoma basocelular (CBC) y 8.629 casos de carcinoma de células escamosas (CCE) en 1.430.833 y 172.462 pacientes del grupo control, respectivamente. Las dosis altas de hidroclorotiazida (> 50.000 mg acumulados) se asociaron con una odds ratio ajustada (OR) de 1,29 (95 % IC [intervalo de confianza]: 1,23–1,35) para CBC y 3,98 (95 % IC: 3,68–4,31) para CCE. Se observó una clara relación dosis-respuesta acumulativa tanto para CBC como para CCE. Otro estudio estableció una posible relación entre el cáncer de labio (CCE) y el uso de hidroclorotiazida: 633 casos de cáncer de labio en 63.067 personas en el grupo control (se utilizó una estrategia de muestreo considerando el riesgo). La relación dosis-efecto acumulativa se demostró mediante una odds ratio ajustada (OR) de 2,1 (95 % IC: 1,7–2,6), que aumentó a OR 3,9 (3,0–4,9) con dosis alta (~25.000 mg) y OR 7,7 (5,7–10,5) con la dosis acumulada más alta (~100.000 mg) (véase también la sección «Precauciones de uso»).

Farmacocinética

El hidroclorotiazida y el irbesartán administrados conjuntamente no afectan la farmacocinética del otro.

Absorción

El irbesartán y la hidroclorotiazida son medicamentos activos por vía oral y no requieren transformación biológica para su actividad. Tras la administración oral del medicamento Izrev, la biodisponibilidad oral absoluta del irbesartán y la hidroclorotiazida es del 60–80 % y del 50–80 %, respectivamente. La ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del medicamento Izrev. La concentración máxima en plasma del irbesartán se alcanza entre 1,5 y 2 horas tras la administración oral, y la de la hidroclorotiazida entre 1 y 2,5 horas.

Distribución

La unión del irbesartán a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 96 %, y su unión a los componentes celulares de la sangre es tan baja que puede despreciarse. El volumen de distribución del irbesartán es de 53–93 l. La hidroclorotiazida se une a las proteínas plasmáticas en un 68 %, y su volumen de distribución confirmado es de 0,83–1,14 l/kg.

Linealidad/no linealidad

El irbesartán muestra una farmacocinética lineal y proporcional a la dosis en el rango de dosis de 10 a 600 mg. Se observó un aumento menos que proporcional en la absorción oral con dosis superiores a 600 mg; el mecanismo de esto no se ha aclarado. El aclaramiento total del organismo y el aclaramiento renal fueron de 157–176 y 3–3,5 ml/min, respectivamente. El período de semivida final del irbesartán es de 11–15 horas. Se alcanzan concentraciones plasmáticas estables en 3 días tras iniciar la dosis diaria. Se observa una acumulación limitada del irbesartán (< 20 %) en plasma tras la administración repetida de la dosis diaria. En un estudio, se observaron niveles ligeramente más altos de concentración de irbesartán en plasma en pacientes hipertensos de sexo femenino. Sin embargo, no se observaron diferencias en el período de semivida ni en la acumulación del irbesartán. No se requiere ajuste de dosis para pacientes de sexo femenino. Los valores del área bajo la curva de concentración-tiempo y la concentración máxima del irbesartán fueron ligeramente más altos en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) que en pacientes jóvenes (18–40 años). Sin embargo, el valor final del período de semivida no difirió significativamente. No se requiere ajuste de dosis para pacientes de edad avanzada. El valor medio del período de semivida de la hidroclorotiazida en plasma es de 5–15 horas.

Biotransformación

Tras la administración oral o intravenosa de 14C-irbesartán, el 80–85 % de la radiactividad plasmática circulante corresponde al irbesartán sin cambios. El irbesartán se metaboliza en el hígado mediante conjugación con glucurónidos y oxidación. El metabolito principal en circulación es el glucurónido del irbesartán (aproximadamente el 6 %). Los estudios in vitro indican que el irbesartán se oxida principalmente por la enzima citocromo P450 CYP2C9; la contribución del isoenzima CYP3A4 es insignificante y puede despreciarse.

Eliminación

El irbesartán y sus metabolitos se eliminan tanto por vía biliar como urinaria. Tras la administración oral o intravenosa de 14C-irbesartán, aproximadamente el 20 % de la radiactividad se excreta en la orina y el resto en las heces. Menos del 2 % de la dosis se excreta en orina como irbesartán sin cambios. La hidroclorotiazida no se metaboliza, pero se elimina rápidamente por los riñones. Al menos el 61 % de la dosis administrada por vía oral se excreta sin cambios en 24 horas. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no atraviesa la barrera hematoencefálica y pasa a la leche materna.

Disfunción renal

En pacientes con insuficiencia renal o en pacientes en hemodiálisis, los parámetros farmacocinéticos del irbesartán no cambian significativamente. El irbesartán no se elimina mediante hemodiálisis. Se ha informado que en pacientes con aclaramiento de creatinina < 20 ml/min, el período de semivida de la hidroclorotiazida aumenta hasta 21 horas.

Insuficiencia hepática

En pacientes con cirrosis hepática de grado leve a moderado, los parámetros farmacocinéticos del irbesartán no cambian significativamente. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Datos preclínicos de seguridad

Irbesartán/hidroclorotiazida

La toxicidad potencial de la combinación de irbesartán/hidroclorotiazida tras administración oral se evaluó en ratas y macacos en estudios de hasta 6 meses de duración. No se obtuvieron datos toxicológicos relevantes para el uso terapéutico en humanos.

Los siguientes cambios observados en ratas y macacos que recibieron la combinación de irbesartán/hidroclorotiazida en dosis de 10/10 y 90/90 mg/kg/día también se observaron con la administración separada de irbesartán o hidroclorotiazida y/o fueron secundarios a la reducción de la presión arterial (no se observaron interacciones toxicológicas significativas):

• Cambios renales caracterizados por un ligero aumento en los niveles de urea y creatinina en suero y hiperplasia/hipertrofia del aparato yuxtaglomerular, consecuencia directa de la interacción del irbesartán con el sistema renina-angiotensina;
• Ligera disminución en los parámetros eritrocíticos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito);
• Cambio de color del estómago, úlceras y necrosis focal de la mucosa gástrica: se encontraron en varias ratas durante un estudio de toxicidad de 6 meses con irbesartán 90 mg/kg/día, hidroclorotiazida 90 mg/kg/día e irbesartán/hidroclorotiazida 10/10 mg/kg/día. Estas lesiones no se observaron en macacos;
• Disminución del nivel de potasio en suero con la administración de hidroclorotiazida, que fue menos pronunciada cuando la hidroclorotiazida se administró en combinación con irbesartán.

La mayoría de estos efectos mencionados probablemente están relacionados con la actividad farmacológica del irbesartán (bloqueo de la inhibición inducida por angiotensina II de la liberación de renina con estimulación de células productoras de renina) y también ocurren con la administración de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Es probable que estos datos no sean relevantes para el uso de dosis terapéuticas de irbesartán/hidroclorotiazida en humanos.

No se observaron efectos teratogénicos en ratas que recibieron la combinación de irbesartán e hidroclorotiazida en dosis que causaron toxicidad materna. El efecto de la combinación irbesartán/hidroclorotiazida sobre la fertilidad no se evaluó en estudios en animales, ya que no hay evidencia de efectos adversos de la administración individual de irbesartán o hidroclorotiazida sobre la fertilidad en animales o humanos. Sin embargo, otro antagonista de angiotensina II afectó los parámetros de fertilidad en estudios en animales cuando se administró solo, así como cuando se administró en dosis más bajas en combinación con hidroclorotiazida.

No se encontraron evidencias de mutagenicidad o clastogenicidad de la combinación irbesartán/hidroclorotiazida. No se evaluó el potencial carcinogénico de la combinación de irbesartán e hidroclorotiazida en estudios en animales.

Irbesartán

No hubo evidencia de toxicidad sistémica anormal o toxicidad para órganos diana con el uso de dosis clínicamente relevantes. En estudios preclínicos de seguridad, el irbesartán en dosis altas (> 250 mg/kg/día en ratas y > 100 mg/kg/día en macacos) provocó disminución de los parámetros eritrocíticos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). En dosis muy altas (> 500 mg/kg/día), el irbesartán provocó cambios degenerativos en los riñones de ratas y macacos (como nefritis intersticial, dilatación tubular, túbulos basófilos, aumento de la concentración de urea y creatinina en plasma). Esta alteración se considera secundaria al efecto hipotensor del fármaco, que provocó una disminución del flujo sanguíneo renal. Además, el irbesartán indujo hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares (en ratas con >90 mg/kg/día, en macacos con >10 mg/kg/día). Se considera que todos estos cambios son debidos a la acción farmacológica del irbesartán. Con el uso de dosis terapéuticas de irbesartán en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales no tiene relevancia clínica.

No se encontraron evidencias de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad.

En estudios en animales, incluso dosis orales de irbesartán con cierta toxicidad (de 50 a 650 mg/kg/día), que incluso provocaron muerte (dosis más altas), no afectaron la fertilidad ni la capacidad reproductiva de machos y hembras de ratas. No se observó un efecto significativo sobre el número de cuerpos amarillos, implantes o fetos vivos. El irbesartán no afectó la supervivencia, desarrollo o reproducción de la descendencia. En estudios en animales, se detectó irbesartán marcado radiactivamente en fetos de ratas y conejos.

El irbesartán se excreta en la leche de ratas durante la lactancia.

Los estudios en animales con irbesartán revelaron efectos tóxicos transitorios (aumento de la cavidad renal, hidroureter o edema subcutáneo) en fetos de ratas, que desaparecieron tras el nacimiento. En conejos se observó aborto o resorción temprana con dosis que provocaron toxicidad materna significativa, incluyendo muerte. No se observaron efectos teratogénicos en ratas y conejos.

Hidroclorotiazida

A pesar de que en algunos modelos experimentales se observaron ciertos signos de actividad genotóxica o carcinogénica, la amplia experiencia clínica con hidroclorotiazida en humanos no ha demostrado un aumento en el riesgo de aparición de neoplasias.

Características clínicas

Indicaciones. Tratamiento de la hipertensión esencial.

Esta combinación en dosis fija está indicada en adultos cuya presión arterial no puede controlarse adecuadamente con irbesartán o hidroclorotiazida únicamente (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes, o a cualquier sustancia derivada de las sulfonamidas (la hidroclorotiazida es un derivado de las sulfonamidas).
• Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Alteraciones graves de la función renal (clearance de creatinina < 30 ml/min).
• Hipokalemia refractaria, hipercalcemia.
• Alteraciones graves de la función hepática, cirrosis biliar y colestasis.

La administración concomitante del medicamento Izrev con medicamentos que contienen aliskirén está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (velocidad de filtración glomerular [VFG] < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» y «Propiedades farmacológicas»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos

Otros medicamentos antihipertensivos. El efecto antihipertensivo del medicamento Izrev puede potenciarse mediante la administración concomitante de otros medicamentos antihipertensivos. Irbesartán e hidroclorotiazida (en dosis de hasta 300 mg de irbesartán / 25 mg de hidroclorotiazida) se han utilizado de forma segura junto con otros antihipertensivos, particularmente con bloqueadores de los canales de calcio y bloqueadores β-adrenérgicos. El tratamiento previo con diuréticos en dosis altas puede provocar una reducción del volumen sanguíneo y un riesgo de hipotensión arterial al iniciar el tratamiento con irbesartán combinado con diuréticos tiazídicos, a menos que previamente se haya corregido la hipovolemia (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos que contienen aliskirén o inhibidores de la ECA. Los datos de estudios clínicos han demostrado que la doble inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la combinación de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén, se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos, tales como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo agente que actúa sobre el SRAA (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Propiedades farmacológicas»).

Medicamentos que contienen litio. Se han notificado aumentos reversibles de la concentración sérica de litio y toxicidad del litio cuando se administra litio junto con inhibidores de la ECA. Se han notificado muy raramente efectos similares con irbesartán. Además, las tiazidas reducen el aclaramiento renal del litio, por lo que el riesgo de toxicidad por litio aumenta durante el tratamiento con el medicamento Izrev. Por lo tanto, no se recomienda combinar litio con Izrev (ver sección «Precauciones de uso»). Si esta combinación es necesaria, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los niveles séricos de litio.

Medicamentos que provocan pérdida de potasio. El efecto de pérdida de potasio provocado por la hidroclorotiazida se ve atenuado por el efecto conservador de potasio del irbesartán. Sin embargo, se considera que el efecto de la hidroclorotiazida sobre los niveles séricos de potasio puede verse potenciado por otros medicamentos asociados con pérdida de potasio e hipokalemia (por ejemplo, otros diuréticos que provocan pérdida de potasio, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica). Por el contrario, basándose en la experiencia con otros medicamentos que inhiben el sistema renina-angiotensina, la administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio o de otros medicamentos que pueden elevar los niveles séricos de potasio (por ejemplo, heparina sódica) puede provocar un aumento de los niveles séricos de potasio. Se recomienda un monitoreo adecuado de los niveles séricos de potasio en pacientes con este riesgo (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos cuya acción depende del nivel sérico de potasio. Se recomienda un monitoreo periódico del nivel sérico de potasio si Izrev se administra junto con medicamentos cuya toxicidad aumenta con alteraciones del nivel sérico de potasio (por ejemplo, glicósidos digitálicos, antiarrítmicos).

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). La administración concomitante del medicamento Izrev con inhibidores de la ECA está contraindicada en pacientes con nefropatía diabética y no se recomienda en el resto de pacientes.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Cuando los antagonistas del angiotensinógeno II se administran simultáneamente con AINE (es decir, inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico [> 3 g/día] y AINE no selectivos), es posible una reducción del efecto antihipertensivo.

Al igual que con los inhibidores de la ECA, la administración concomitante de antagonistas del angiotensina II y AINE aumenta el riesgo de deterioro de la función renal, incluyendo la posible aparición de insuficiencia renal aguda, y el aumento de los niveles séricos de potasio, especialmente en pacientes con alteraciones preexistentes de la función renal. Esta combinación debe usarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben recibir una adecuada hidratación, y se debe monitorear la función renal tras el inicio de esta terapia combinada y periódicamente después.

Repaglinida: irbesartán puede inhibir OATP1B1. En un estudio clínico se informó que irbesartán aumentó la Cmáx y el AUC de repaglinida (un sustrato de OATP1B1) en 1,8 y 1,3 veces, respectivamente, cuando se administró una hora antes de repaglinida. En otro estudio no se observó ninguna interacción farmacocinética significativa durante la administración conjunta de ambos medicamentos. Por lo tanto, puede ser necesaria una ajuste de la dosis del medicamento antidiabético, así como de la dosis de repaglinida (ver sección «Precauciones de uso»).

Información adicional sobre la interacción de irbesartán

Según los estudios, la hidroclorotiazida no interfiere con la farmacocinética del irbesartán. El irbesartán se metaboliza principalmente por CYP2C9 y, en menor medida, por glucuronidación. No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica significativa cuando se administró irbesartán junto con warfarina, que también se metaboliza por CYP2C9. El efecto de inductores de CYP2C9, como la rifampicina, sobre la farmacocinética del irbesartán no está determinado. La farmacocinética de la digoxina no se alteró con la administración concomitante de irbesartán.

Información adicional sobre la interacción con hidroclorotiazida

Cuando se administra simultáneamente, los siguientes medicamentos pueden interactuar con los diuréticos tiazídicos:

Alcohol: puede potenciarse la hipotensión ortostática.

Medicamentos antidiabéticos (preparados orales e insulina): puede ser necesaria una ajuste de la dosis del medicamento antidiabético (ver sección «Precauciones de uso»).

Colestiramina y resinas de intercambio aniónico: la absorción de hidroclorotiazida se reduce en presencia de resinas de intercambio aniónico. Izrev debe tomarse al menos una hora antes o cuatro horas después de la administración de estos medicamentos.

Corticosteroides, hormona adrenocorticotrópica (ACTH): puede intensificarse el déficit de electrolitos, especialmente la hipokalemia.

Glucósidos cardíacos: la hipokalemia o hipomagnesemia provocada por las tiazidas favorece la aparición de arritmias cardíacas inducidas por digitálicos (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos: la administración de AINE puede reducir el efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos en algunos pacientes.

Aminas presoras (por ejemplo, noradrenalina): el efecto de las aminas presoras puede reducirse, pero no hasta el punto de excluir su uso.

Relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina): la acción de los relajantes musculares no despolarizantes puede potenciarse con hidroclorotiazida.

Medicamentos para el tratamiento de la gota: puede ser necesaria una modificación de la dosis de los medicamentos antigotosos, ya que la hidroclorotiazida puede aumentar el nivel sérico de ácido úrico. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecida o sulfinpirazona. La administración concomitante con diuréticos tiazídicos puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad a la alopurinola.

Sales de calcio: los diuréticos tiazídicos pueden elevar el nivel sérico de calcio al reducir su excreción. Si es necesario administrar suplementos de calcio o medicamentos que ahorran calcio (por ejemplo, vitamina D), se debe monitorear el nivel sérico de calcio y ajustar adecuadamente la dosis de calcio.

Carbamazepina: la administración concomitante de carbamazepina con hidroclorotiazida se asocia con riesgo de hiponatremia sintomática. En caso de administración conjunta, se debe controlar el nivel de electrolitos. Si es posible, se debe considerar el uso de otra clase de diuréticos.

Otras interacciones: el efecto hiperglucémico de los betabloqueadores y la diazoxida puede potenciarse con las tiazidas. Los agentes anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, beperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos al reducir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciamiento gástrico. Las tiazidas aumentan el riesgo de reacciones adversas provocadas por la amantadina. Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de agentes citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar su efecto mielosupresor.

Características de uso

Hipotensión en pacientes con déficit de volumen circulante. IZREV rara vez se asocia con una disminución sintomática de la presión arterial en pacientes con hipertensión sin otros factores que reduzcan la presión arterial. La disminución sintomática de la presión arterial puede ocurrir en pacientes en quienes el volumen sanguíneo y/o el contenido de sodio se han reducido debido a una terapia intensiva con diuréticos, restricción dietética de sal, diarrea o vómitos. Estas condiciones deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con IZREV.

Estenosis de arterias renales — hipertensión renovascular. El efecto de irbesartán sobre la función renal y cardiovascular no fue homogéneo en todos los subgrupos del estudio que incluyó pacientes con enfermedad renal crónica en estadios avanzados. En particular, sus beneficios fueron menos evidentes en mujeres y en personas no pertenecientes a la raza caucásica.

Existe un riesgo aumentado de hipotensión arterial grave e insuficiencia renal en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o esten游戏副本

Vía de administración y dosis

Izreve se administra una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Se recomienda la titulación de las dosis individuales (es decir, de irbesartán e hidroclorotiazida).

Cuando sea clínicamente apropiado, es posible pasar directamente de la monoterapia a combinaciones fijas:

• Izreve 150 mg / 12,5 mg puede administrarse a pacientes cuya presión arterial no se controle adecuadamente con hidroclorotiazida sola o con irbesartán a una dosis de 150 mg;
• Izreve 300 mg / 12,5 mg puede administrarse a pacientes cuya presión arterial no esté suficientemente controlada con irbesartán a una dosis de 300 mg o con el medicamento Izreve 150 mg / 12,5 mg.

No se recomienda una dosis superior a 300 mg de irbesartán / 25 mg de hidroclorotiazida una vez al día.

Si es necesario, Izreve puede administrarse junto con otros medicamentos antihipertensivos (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Propiedades farmacológicas»).

Insuficiencia renal. Debido a la presencia de hidroclorotiazida en la composición del medicamento Izreve, no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min). En el tratamiento de estos pacientes, se prefiere el uso de diuréticos de asa en lugar de tiazidas. En pacientes con insuficiencia renal cuyo clearance de creatinina sea ≥ 30 ml/min, no se requiere ajuste de la dosis (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso»).

Insuficiencia hepática. Izreve no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia hepática, las tiazidas deben usarse con precaución. En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, no se requiere ajuste de la dosis del medicamento Izreve (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste de la dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Niños. El medicamento no debe administrarse a niños (menores de 18 años) debido a la insuficiencia de datos sobre su seguridad y eficacia.

Sobredosis

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con el medicamento Izreve.

Se debe realizar un monitoreo cuidadoso del estado del paciente, y el tratamiento debe ser sintomático y de soporte, dependiendo del tiempo transcurrido desde la administración del medicamento y de la gravedad de los síntomas. Puede ser necesario provocar el vómito y/o realizar lavado gástrico, así como administrar carbón activado. Se deben controlar frecuentemente los niveles séricos de electrolitos y creatinina. En caso de presentarse hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal y administrarse rápidamente soluciones salinas para reponer el volumen de líquidos.

Los efectos más probables de la sobredosis con irbesartán son la hipotensión arterial y taquicardia; también puede presentarse bradicardia.

La sobredosis con hidroclorotiazida está asociada con disminución de los niveles de electrolitos (hipokalemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación debido a un exceso de diuresis. Los síntomas más comunes de sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipokalemia puede provocar espasmos musculares y/o agravar arritmias cardíacas, especialmente si se están tomando glicósidos digitálicos u otros medicamentos antiarrítmicos.

El irbesartán no se elimina mediante hemodiálisis. No se ha establecido el volumen en que la hidroclorotiazida se elimina mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas

Entre 898 pacientes con hipertensión arterial que recibieron diferentes dosis de irbesartán/hidroclorotiazida (desde 37,5 mg / 6,25 mg hasta 300 mg / 25 mg) en estudios controlados con placebo, se observaron reacciones adversas en el 29,5 % de los pacientes. Las reacciones más frecuentemente notificadas fueron mareo (5,6 %), fatiga (4,9 %), náuseas/vómitos (1,8 %) y alteraciones en la micción (1,4 %). Además, en los estudios también se observó con frecuencia aumento de los niveles de nitrógeno ureico en sangre (2,3 %), creatincinasa (1,7 %) y creatinina (1,1 %).

En la tabla 1 se muestran las reacciones adversas identificadas mediante notificaciones espontáneas y en estudios controlados con placebo.

La frecuencia de las reacciones adversas se evaluó de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (de ≥ 1/1 000 a < 1/100); rara (de ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy rara (< 1/10 000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente que ocurrieron durante el uso del medicamento combinado, pueden ocurrir reacciones adversas observadas con la administración de los componentes individuales: irbesartán e hidroclorotiazida.

Cáncer de piel no melanoma: basándose en los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha identificado una relación acumulativa dependiente de la dosis entre el hidroclorotiazida y el cáncer de piel no melanoma (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Las reacciones adversas dependientes de la dosis del hidroclorotiazida (especialmente alteraciones del equilibrio electrolítico) pueden intensificarse durante el ajuste de la dosis del hidroclorotiazida.

Comunicación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite llevar a cabo el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información sobre farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos en blíster. 3 blísteres en envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. S.A. «Chaykapharma Medicamentos de Alta Calidad».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

Bulevar G. M. Dimitrov 1, Sofía, 1172, Bulgaria.