Insuform

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento INSUFOR (INSUFOR)

Composición:

Principio activo: metformina;

1 comprimido recubierto con película contiene clorhidrato de metformina 500 mg, 850 mg o 1000 mg;

Excipientes: povidona, almidón pregelatinizado, crospovidona, estearato de magnesio, Opadry® II White 85F18422 (alcohol polivinílico, parcialmente hidrolizado; dióxido de titanio (E 171); macrogol 4000; talco).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos recubiertos con película de 500 mg y 850 mg: comprimidos blancos, redondos, biconvexos, recubiertos con película;

Comprimidos recubiertos con película de 1000 mg: comprimidos blancos, ovalados, biconvexos, recubiertos con película, con una línea de división en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y el metabolismo. Fármacos antidiabéticos. Agentes hipoglucemiantes orales, excepto insulina. Biguanidas. Código ATC A10B A02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La metformina es un biguanida con efecto antiperoxiglucémico, tanto sobre la hiperglucemia en ayunas como tras la ingesta de alimentos. No estimula la secreción de insulina ni provoca efectos hipoglucémicos.

La metformina reduce la hiperinsulinemia en ayunas y, en combinación con insulina, disminuye la necesidad de insulina.

La metformina ejerce su efecto antiperoxiglucémico mediante varios mecanismos:

• la metformina reduce la producción de glucosa en el hígado;
• la metformina facilita la captación y utilización periférica de glucosa, en parte mediante el aumento de la acción de la insulina;
• la metformina modifica el metabolismo de la glucosa en el intestino: aumenta la captación desde la circulación sanguínea y disminuye la absorción a partir de los alimentos. Otros mecanismos intestinales incluyen el aumento de la liberación del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y la reducción de la reabsorción de ácidos biliares. La metformina modifica el microbioma intestinal;
• la metformina puede mejorar el perfil lipídico en pacientes con hiperlipidemia.

Durante estudios clínicos, con el uso de metformina, el peso corporal de los pacientes se mantuvo estable o disminuyó ligeramente.

La metformina es un activador de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de glucosa en la membrana (GLUT).

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral de metformina, el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Cmax) es de aproximadamente 2,5 horas (Tmax). La biodisponibilidad absoluta de la metformina en forma de comprimidos de 500 mg o 800 mg es de aproximadamente 50-60 % en voluntarios sanos. Tras la administración oral, la fracción no absorbida y excretada en las heces es de 20-30 %.

Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta.

Se considera que la absorción de metformina es no lineal. Con la administración de metformina en las dosis y regímenes recomendados, se alcanza una concentración plasmática estable en 24-48 horas, siendo inferior a 1 mcg/ml. En estudios clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina (Cmax) no superaron los 5 mcg/ml, incluso con las dosis máximas.

La absorción de metformina se reduce y se ralentiza ligeramente cuando se toma junto con alimentos.

Tras la administración oral de una dosis de 850 mg, se observó una reducción del 40 % en la concentración máxima en plasma, una disminución del 25 % en el AUC y un aumento de 35 minutos en el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma. La relevancia clínica de estos cambios es desconocida.

Distribución

La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es menor que la concentración máxima en plasma, mientras que el tiempo para alcanzarla es aproximadamente el mismo. Los eritrocitos probablemente constituyen un compartimento secundario de distribución de la metformina. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

Metabolismo

La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación

El aclaramiento renal de la metformina es >400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el periodo de semivida es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el periodo de semivida aumenta, lo que conlleva un incremento de los niveles plasmáticos de metformina.

Grupos de pacientes especiales.

Insuficiencia renal.

Los datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia renal moderada son limitados, por lo que no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a la metformina en este grupo de pacientes en comparación con pacientes con función renal normal. Por tanto, es necesario ajustar la dosis según la eficacia clínica y la tolerancia (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos.

En un estudio con dosis única de 500 mg de clorhidrato de metformina, el perfil farmacocinético en la población pediátrica fue análogo al de adultos sanos.

Los datos sobre la administración de dosis múltiples están limitados a un solo estudio.

Tras la administración repetida de 500 mg de metformina dos veces al día durante 7 días en la población pediátrica, la concentración máxima en plasma (Cmax) y la exposición sistémica (AUC0-t) disminuyeron aproximadamente un 33 % y un 40 %, respectivamente, en comparación con adultos con diabetes mellitus que recibieron dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 14 días.

Dado que la dosis se ajusta individualmente según el control glucémico, la información anterior tiene una relevancia clínica limitada.

Características clínicas.

Indicaciones.

Diabetes mellitus tipo 2 cuando no se logra control con dieta y ejercicio físico, especialmente en pacientes con sobrepeso:

• como monoterapia o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes orales o con insulina para el tratamiento de adultos;
• como monoterapia o en combinación con insulina para el tratamiento de niños a partir de los 10 años y adolescentes.

Para reducir las complicaciones de la diabetes mellitus en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso, como fármaco de primera línea tras la ineficacia de la terapia dietética.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética).
• Precoma diabético.
• Insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular (VFG) <30 ml/min).
• Estados agudos con riesgo de alteración de la función renal, deshidratación, infecciones graves, shock.
• Enfermedades que puedan provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbación de enfermedad crónica): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock.
• Insuficiencia hepática, intoxicación aguda con alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Combinaciones no recomendadas.

Alcohol. La intoxicación alcohólica se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en ayunas, desnutrición o insuficiencia hepática.

Sustancias de contraste con yodo. Se debe suspender el tratamiento con metformina antes o durante la realización del estudio y no reanudarlo antes de 48 horas después del procedimiento, y solo tras una nueva evaluación y confirmación de la estabilidad de la función renal (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que deben usarse con precaución. Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX)-2, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y los diuréticos, especialmente los diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica. Es necesario un control riguroso de la función renal al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o cuando se usan en combinación con metformina.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos). Es necesario controlar con mayor frecuencia los niveles de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Durante y tras la interrupción de esta terapia combinada, puede ser necesario ajustar la dosis de metformina.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT)

La metformina es sustrato de ambos transportadores OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformina con:

• inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia de la metformina;
• inductores de OCT1 (como rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia de la metformina;

− inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal de metformina, aumentando así la concentración plasmática de metformina;

• inhibidores tanto de OCT1 como de OCT2 (como crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal de la metformina.

Por tanto, se recomienda extremar la precaución al administrar conjuntamente estos fármacos con metformina, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que la concentración plasmática de metformina puede aumentar. Si fuera necesario, se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis de metformina, dado que los inhibidores o inductores de OCT pueden influir en su eficacia.

Características de aplicación.

Riesgo de acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave, que generalmente ocurre en caso de insuficiencia renal aguda, enfermedad cardiopulmonar o sepsis. En caso de insuficiencia renal aguda, se produce la acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de desarrollar acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea severa o vómitos, fiebre o disminución en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el uso del medicamento y acudir a atención médica.

Durante el tratamiento con metformina, debe tenerse precaución al iniciar el uso de medicamentos que puedan empeorar bruscamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINEs). Otros factores de riesgo para el desarrollo de acidosis láctica incluyen consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como la administración concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o cuidadores deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. Los síntomas característicos de la acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia; posteriormente, puede desarrollarse coma.

Los hallazgos diagnósticos de laboratorio incluyen disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento de la concentración de lactato en plasma (> 5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y aumento de la relación lactato/piruvato.

Ante la aparición de cualquier síntoma sugestivo de acidosis láctica, debe suspenderse inmediatamente el uso del medicamento y acudir de forma urgente al médico.

Pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas o sospechosas:

No se recomienda el uso de metformina en pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas, tales como encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios tipo accidente cerebrovascular (síndrome MELAS) y diabetes mitocondrial hereditaria y sordera (MIDD), debido al riesgo de empeoramiento de la acidosis láctica y complicaciones neurológicas, lo que podría agravar el curso de la enfermedad.

Si tras la administración de metformina aparecen signos y síntomas que sugieran el síndrome MELAS o MIDD, el tratamiento con metformina debe suspenderse inmediatamente y realizarse una evaluación diagnóstica rápida.

Efecto sobre la función renal

Antes de iniciar el tratamiento y de forma regular durante su curso (ver sección «Modo de administración y dosis»), debe evaluarse la TFG. El medicamento está contraindicado en pacientes con TFG < 30 ml/min. En caso de enfermedades que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»), debe suspenderse temporalmente el uso de metformina.

Efecto sobre la función cardíaca

Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. El medicamento puede administrarse a pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable, siempre que se realice un monitoreo regular de la función cardíaca y renal. El medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (ver sección «Contraindicaciones»).

Uso concomitante con agentes de contraste yodados

La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que conduce a la acumulación de metformina y aumenta el riesgo de acidosis láctica. Debe suspenderse el uso del medicamento antes o durante el procedimiento diagnóstico y no reiniciarse antes de 48 horas después del mismo, y únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de una función renal estable (ver secciones «Modo de administración y dosis» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Intervenciones quirúrgicas

Debe suspenderse el uso del medicamento durante intervenciones quirúrgicas realizadas bajo anestesia general, raquídea o epidural, y no debe reiniciarse antes de 48 horas después de la cirugía o hasta que se recupere la alimentación oral, y únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de una función renal estable.

Uso en niños

Antes de iniciar el tratamiento, debe confirmarse el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. En estudios clínicos controlados de un año de duración, no se observó efecto de la metformina sobre el crecimiento ni la maduración sexual en niños. Sin embargo, no existen datos sobre el efecto de la metformina sobre el crecimiento y la maduración sexual con un uso más prolongado; por lo tanto, se recomienda una observación cuidadosa de estos parámetros en niños tratados con metformina, especialmente durante el período de maduración sexual.

Según los resultados de estudios clínicos controlados, en 15 niños de 10 a 12 años de edad, la eficacia y seguridad del uso de metformina no difirieron de las observadas en niños mayores y adolescentes.

El medicamento debe administrarse con especial precaución a niños de 10 a 12 años de edad.

Riesgo de disminución del nivel de vitamina B12 en plasma.

La metformina puede reducir los niveles de vitamina B12, lo que puede provocar su deficiencia. El riesgo de deficiencia de vitamina B12 aumenta con dosis más altas de metformina, con la duración prolongada del tratamiento y en pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12. En caso de sospecha de deficiencia (por ejemplo, en pacientes con anemia megaloblástica o neuropatía reciente), debe evaluarse el nivel de vitamina B12 en plasma y seguir las recomendaciones clínicas vigentes sobre pruebas y tratamiento de la deficiencia de vitamina B12. En pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12, debe realizarse un monitoreo periódico del nivel de vitamina B12. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea bien tolerado y no esté contraindicado, y debe administrarse tratamiento correctivo para la deficiencia de vitamina B12 según las recomendaciones clínicas vigentes.

Otras precauciones

Durante el uso del medicamento, los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con ingesta regular de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica. Deben controlarse regularmente los parámetros del metabolismo de los carbohidratos.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia, pero debe tenerse precaución al usar el medicamento concomitantemente con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de las sulfonilureas o meglitinidas).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La hiperglucemia no controlada durante el período preconcepcional y el embarazo se asocia con un mayor riesgo de anomalías congénitas, pérdida del embarazo, hipertensión inducida por el embarazo, preeclampsia y mortalidad perinatal. Es importante mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos a lo normal durante todo el embarazo, con el fin de reducir el riesgo de consecuencias adversas de la hiperglucemia para la madre y su hijo.

La metformina atraviesa la placenta en cantidades que pueden ser tan elevadas como las concentraciones en la madre.

Una gran cantidad de datos en mujeres embarazadas (más de 1000 resultados de exposición) procedentes de estudios de cohortes basados en registros, así como de metaanálisis y estudios clínicos publicados, indican ausencia de riesgo aumentado de anomalías congénitas o toxicidad fetal/recién nacido debida a la exposición a metformina durante el período periconcepcional y/o el embarazo.

Existen algunos datos no confirmados sobre el efecto a largo plazo de la metformina sobre el peso de los niños expuestos in utero. Parece que la metformina no afecta el desarrollo motor y social de los niños hasta los 4 años de edad expuestos in utero, aunque los datos sobre consecuencias a largo plazo son limitados.

En caso de necesidad clínica, el uso de metformina durante el embarazo y el período preconcepcional puede considerarse como complemento o como alternativa a la insulina.

Período de lactancia

La metformina se excreta en la leche materna, pero no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes amamantados. Sin embargo, debido a la falta de datos suficientes sobre la seguridad del medicamento, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la suspensión de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna y el riesgo potencial de efectos adversos para el niño.

Fertilidad

La metformina no afectó la fertilidad en animales con dosis de hasta 600 mg/kg/día, aproximadamente 3 veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos, ajustada por área de superficie corporal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La monoterapia con metformina no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que no provoca hipoglucemia. Sin embargo, debe usarse con precaución cuando se administre concomitantemente con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de sulfonilureas, insulina o meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis.

Monoterapia o terapia combinada simultánea con otros medicamentos hipoglucemiantes orales

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min)

La dosis inicial habitual de metformina es de 500 mg u 850 mg de 2 a 3 veces al día, durante o después de las comidas.

A los 10–15 días, la dosis de metformina debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en plasma sanguíneo.

El aumento gradual de la dosis ayuda a reducir los efectos adversos a nivel del tracto gastrointestinal.

En el tratamiento con dosis altas (2000–3000 mg al día), puede considerarse la sustitución de cada 2 comprimidos de 500 mg por 1 comprimido de 1000 mg.

La dosis máxima recomendada de metformina es de 3000 mg al día, dividida en 3 tomas.

En caso de cambio desde otro medicamento antidiabético, se debe interrumpir el tratamiento con dicho medicamento y comenzar con metformina según lo indicado anteriormente.

Terapia combinada simultánea con insulina

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min)

Para lograr un mejor control de la glucemia, la metformina y la insulina pueden utilizarse en terapia combinada. La dosis inicial habitual de metformina es de 500 mg u 850 mg de 2 a 3 veces al día, mientras que la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en plasma sanguíneo.

Pacientes de edad avanzada

En estos pacientes puede existir una disminución de la función renal; por lo tanto, la dosis de metformina debe ajustarse en función de la evaluación de la función renal, que debe realizarse de forma periódica (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia renal

Antes de iniciar el tratamiento con metformina y al menos una vez al año durante el tratamiento, debe evaluarse la TFG en estos pacientes. En pacientes con riesgo elevado de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, se recomienda un monitoreo cuidadoso de la función renal con mayor frecuencia, por ejemplo cada 3–6 meses.

TFG (ml/min)	Dosis diaria máxima total (debe dividirse en 2-3 dosis diarias)	Información adicional
60–89	3000 mg	En caso de disminución de la función renal, se recomienda considerar la posibilidad de reducir la dosis.
45–59	2000 mg	Antes de iniciar el tratamiento con metformina, deben evaluarse los factores que puedan aumentar el riesgo de aparición de acidosis láctica (ver sección «Precauciones de uso»). La dosis inicial no debe exceder la mitad de la dosis máxima.
30–44	1000 mg
<30		El uso de metformina está contraindicado.

Niños a partir de 10 años de edad

La dosis inicial habitual de metformina es de 500 mg u 850 mg una vez al día, durante o después de las comidas.

De 10 a 15 días después, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones de la glucosa en plasma sanguíneo.

El aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos a nivel del tracto digestivo.

La dosis máxima recomendada diaria es de 2000 mg, dividida en 2–3 tomas.

Niños.

Este medicamento puede administrarse a niños a partir de 10 años de edad.

Sobredosis.

Tras la administración de metformina en dosis de 85 g, no se observó el desarrollo de hipoglucemia. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concurrentes pueden provocar la aparición de acidosis láctica. La acidosis láctica es un estado de emergencia médica que debe tratarse en un entorno hospitalario. La medida más eficaz para eliminar lactato y metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes al inicio del tratamiento con metformina son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenir la aparición de estas reacciones adversas se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria en 2–3 tomas.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de aparición en las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 y <1/10), poco frecuentes (>1/1000 y <1/100), raras (>1/10000 y <1/1000), muy raras (<1/10000). Dentro de cada clase orgánica o sistémica, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de relevancia clínica.

Trastornos del metabolismo:

frecuentes – disminución/deficiencia de vitamina B12 (ver sección «Precauciones de uso»); muy raras – acidosis láctica (ver sección «Precauciones de uso»).

Sistema nervioso:

frecuentes – alteraciones del gusto.

Aparato digestivo:

muy frecuentes – trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos adversos suelen aparecer al comienzo del tratamiento con metformina y en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenir su aparición se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria en 2–3 tomas durante o después de las comidas.

Sistema hepatobiliar:

muy raras – alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que desaparecen completamente tras la interrupción del tratamiento con metformina.

Piel y tejidos subcutáneos:

muy raras – reacciones cutáneas que incluyen erupciones, eritema, prurito y urticaria.

Niños

De acuerdo con datos publicados, la experiencia poscomercialización y los resultados de estudios clínicos controlados en los que se administró metformina durante 1 año a un número limitado de niños y adolescentes de 10 a 16 años, las reacciones adversas en este grupo fueron similares en tipo y gravedad a las observadas en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

Tabletas recubiertas con película de 500 mg y 850 mg: 15 tabletas en blíster; 2, 4 ó 6 blísteres en caja de cartón.

Tabletas recubiertas con película de 1000 mg: 10 tabletas en blíster; 3, 6 ó 9 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

UORLDMEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.Ş., Turquía /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turkey.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Estambul, Turquía /
15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Titular del registro.

S.L. «WORLD MEDICINE», Ucrania /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.