Hartil® Roz

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO HARTIL® ROZ

Composición:

Sustancias activas: rosuvastatina, ramiprilo;

Cada cápsula contiene:

• 1 comprimido que contiene 10,42 mg de rosuvastatina cálcica (equivalente a 10 mg de rosuvastatina) y 1 comprimido que contiene 5 mg de ramiprilo,

o

• 1 comprimido que contiene 10,42 mg de rosuvastatina cálcica (equivalente a 10 mg de rosuvastatina) y 1 comprimido que contiene 10 mg de ramiprilo,

o

• 1 comprimido que contiene 20,84 mg de rosuvastatina cálcica (equivalente a 20 mg de rosuvastatina) y 1 comprimido que contiene 5 mg de ramiprilo,

o

• 1 comprimido que contiene 20,84 mg de rosuvastatina cálcica (equivalente a 20 mg de rosuvastatina) y 1 comprimido que contiene 10 mg de ramiprilo;

Sustancias auxiliares:

Para el comprimido de rosuvastatina cálcica:

celulosa microcristalina silicatada, estearato de magnesio (E 572), dióxido de silicio coloidal anhidro (E 551);

Para el comprimido de ramiprilo:

celulosa microcristalina PH 102 FMC, crospovidona tipo B, hipromelosa 2910, 3 cP, estearilfumarato sódico, dióxido de silicio coloidal hidrófobo R972, óxido de hierro amarillo (E 172) Cl 77492, agua purificada;

Composición de la cápsula 10 mg/5 mg:

dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro negro (E 172), gelatina;

Composición de la cápsula 10 mg/10 mg:

dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), gelatina;

Composición de la cápsula 20 mg/5 mg:

dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172), gelatina;

Composición de la cápsula 20 mg/10 mg:

dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales:

Cápsulas duras de 10 mg/5 mg

Cápsulas duras de gelatina tipo Coni Snap, autocerrables, tamaño 2. El cuerpo y la tapa de la cápsula sin impresión. El cuerpo de la cápsula es de color casi blanco y la tapa de color rojo ladrillo. Contienen dos comprimidos: un comprimido redondo, biconvexo de rosuvastatina 10 mg, de color blanco o casi blanco, inodoro o casi inodoro, con marca estilizada en un lado y sin marca en el otro lado; un comprimido redondo, biconvexo de ramiprilo 5 mg, de color amarillo pálido, pudiendo presentar manchas blancas y amarillento-marrones en la superficie, inodoro o casi inodoro, sin marca en ambos lados.

Cápsulas duras de 10 mg/10 mg

Cápsulas duras de gelatina tipo Coni Snap, autocerrables, tamaño 0. El cuerpo y la tapa de la cápsula sin impresión. El cuerpo de la cápsula es de color rosa y la tapa de color rojo ladrillo. Contienen dos comprimidos: un comprimido redondo, biconvexo de rosuvastatina 10 mg, de color blanco o casi blanco, inodoro o casi inodoro, con marca estilizada en un lado y sin marca en el otro lado; un comprimido redondo, biconvexo de ramiprilo 10 mg, de color amarillo pálido, pudiendo presentar manchas blancas y amarillento-marrones en la superficie, inodoro o casi inodoro, sin marca en ambos lados.

Cápsulas duras de 20 mg/5 mg

Cápsulas duras de gelatina tipo Coni Snap, autocerrables, tamaño 0. El cuerpo y la tapa de la cápsula sin impresión. El cuerpo de la cápsula es de color casi blanco y la tapa de color marrón oxidado. Contienen dos comprimidos: un comprimido redondo, biconvexo de rosuvastatina 20 mg, de color blanco o casi blanco, inodoro o casi inodoro, con marca estilizada en un lado y sin marca en el otro lado; un comprimido redondo, biconvexo de ramiprilo 5 mg, de color amarillo pálido, pudiendo presentar manchas blancas y amarillento-marrones en la superficie, inodoro o casi inodoro, sin marca en ambos lados.

Cápsulas duras de 20 mg/10 mg

Cápsulas duras de gelatina tipo Coni Snap, autocerrables, tamaño 0. El cuerpo y la tapa de la cápsula sin impresión. El cuerpo de la cápsula es de color rosa y la tapa de color marrón oxidado. Contienen dos comprimidos: un comprimido redondo, biconvexo de rosuvastatina 20 mg, de color blanco o casi blanco, inodoro o casi inodoro, con marca estilizada en un lado y sin marca en el otro lado; un comprimido redondo, biconvexo de ramiprilo 10 mg, de color amarillo pálido, pudiendo presentar manchas blancas y amarillento-marrones en la superficie, inodoro o casi inodoro, sin marca en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes, combinaciones. Agentes hipolipemiantes en combinación con otros medicamentos. Rosuvastatina y ramiprilo. Código ATC C10BX17.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

Rosuvastatina

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que limita la velocidad de conversión del 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor del colesterol. El hígado es el principal órgano diana de la rosuvastatina, siendo este el sitio principal de acción para la reducción del colesterol.

La rosuvastatina aumenta el número de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie de las células hepáticas, potenciando la captación y el catabolismo de LDL, e inhibe la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo así la cantidad total de VLDL y LDL.

Ramipril

El ramiprilato, metabolito activo del profármaco ramipril, es un inhibidor de la enzima dipéptido carboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de angiotensina; cinasa II). En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la transformación de la angiotensina I en angiotensina II (una sustancia vasoconstrictora activa) y la degradación del vasodilatador activo, la bradiquinina. La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina conducen a la vasodilatación.

Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato provoca una disminución en la secreción de aldosterona. La respuesta a la terapia monodosis con inhibidores de la ECA ha sido, en promedio, menos pronunciada en pacientes de raza negra (de origen afrocaribeño) con hipertensión arterial (población caracterizada por niveles bajos de renina en la hipertensión arterial), en comparación con pacientes de otras razas.

Efecto farmacodinámico

Rosuvastatina

La rosuvastatina reduce los niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), colesterol total (CT) y triglicéridos, y aumenta el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL).

Asimismo, disminuye los niveles de apolipoproteína B (ApoB), colesterol no-HDL, colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL), triglicéridos de VLDL (TG-VLDL) y aumenta el nivel de ApoA-I (véase la tabla 1). La rosuvastatina también reduce las relaciones C-LDL/C-HDL, CT/C-HDL, no-C-HDL/C-HDL y ApoB/ApoA-I.

Tabla 1

Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria tipo IIa y IIb (cambio porcentual medio corregido respecto al valor basal)

Dosis	N	CLDL	Colesterol total	CHDL	TG	CnoHDL	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

El efecto terapéutico se alcanza dentro de la primera semana tras iniciar el tratamiento, y el 90 % del efecto máximo se logra tras 2 semanas. El efecto máximo generalmente se alcanza tras 4 semanas y se mantiene posteriormente.

Ramipril

Propiedades antihipertensivas. La administración de ramipril conduce a una reducción significativa de la resistencia arterial periférica. Habitualmente, no se producen cambios significativos en el flujo plasmático renal ni en la velocidad de filtración glomerular. La administración de ramipril a pacientes con hipertensión arterial reduce la presión arterial tanto en posición supina como en posición erecta, sin que se acompañe de un aumento compensador de la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, el efecto antihipertensivo comienza entre 1 y 2 horas tras la administración oral de una dosis única. El efecto máximo tras una dosis oral única se alcanza generalmente entre 3 y 6 horas. El efecto antihipertensivo tras una dosis única generalmente persiste durante 24 horas.

Durante el tratamiento prolongado con ramipril, el efecto antihipertensivo máximo se alcanza tras 3-4 semanas. Se ha demostrado que, con la terapia prolongada, el efecto antihipertensivo se mantiene durante 2 años.

La interrupción brusca del tratamiento con ramipril no provoca un aumento rápido y excesivo de la presión arterial (fenómeno de rebote).

Insuficiencia cardíaca. Se ha demostrado que el ramipril, utilizado como complemento a la terapia tradicional con diuréticos y, si es necesario, con glucósidos cardíacos, es eficaz en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional II-IV según la NYHA. El ramipril ejerce un efecto beneficioso sobre la hemodinámica cardíaca (reducción de la presión de llenado de los ventrículos izquierdo y derecho, de la resistencia vascular periférica total, aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco). Asimismo, reduce la activación neuroendocrina.

Eficacia y seguridad clínicas

Rosuvastatina

La rosuvastatina es eficaz en el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia, con o sin hipertrigliceridemia, independientemente de raza, sexo o edad, así como en pacientes de grupos especiales, como aquellos con diabetes mellitus o con hipercolesterolemia familiar.

Según datos combinados de estudios de fase III, la rosuvastatina reduce eficazmente los niveles de colesterol en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (colesterol-LPDLP basal medio de aproximadamente 4,8 mmol/l) hasta alcanzar los valores objetivo establecidos por las guías reconocidas de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente el 80 % de los pacientes tratados con 10 mg lograron alcanzar los niveles objetivo de colesterol-LPDLP según EAS (< 3 mmol/l).

En un gran estudio con 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, se administró rosuvastatina en dosis de 20 a 80 mg según un esquema de titulación intensificada. Se observó un efecto beneficioso sobre los parámetros lipídicos y el logro de niveles objetivo con todas las dosis. Tras la titulación hasta una dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el colesterol-LPDLP disminuyó un 53 %. En el 33 % de los pacientes se alcanzaron niveles normales de colesterol-LPDLP según EAS (< 3 mmol/l).

En un estudio abierto de titulación intensificada de dosis, se evaluó la respuesta al tratamiento con rosuvastatina en dosis de 20-40 mg en 42 pacientes (incluyendo 8 niños) con hipercolesterolemia familiar homocigota. En la población total, el nivel de colesterol-LPDLP disminuyó en promedio un 22 %.

En estudios clínicos con un número limitado de pacientes, se observó un efecto aditivo de la rosuvastatina en la reducción de los niveles de triglicéridos cuando se administró en combinación con fenofibrato, y en el aumento de los niveles de colesterol-LPDPD cuando se administró en combinación con niacina (ver sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (METEOR), 984 pacientes de 45 a 70 años de edad con bajo riesgo de enfermedad coronaria (definido como riesgo según la escala de Framingham < 10 % en 10 años), nivel medio de colesterol-LPDLP de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) y con aterosclerosis subclínica (definida por el aumento del grosor de la capa íntima-media de la arteria carótida [TICMA]) fueron aleatorizados a dos grupos y recibieron una vez al día o bien 40 mg de rosuvastatina o bien placebo durante 2 años. En comparación con el placebo, la rosuvastatina redujo significativamente la progresión de la TICMA máxima en 12 puntos de la arteria carótida en -0,0145 mm/año [intervalo de confianza del 95 %: -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. El cambio respecto al valor basal fue de -0,0014 mm/año (-0,12 %/año [estadísticamente no significativo]) en el grupo de rosuvastatina frente a una progresión de +0,0131 mm/año (1,12 %/año [p < 0,0001]) en el grupo placebo. No se demostró una correlación directa entre la reducción de la TICMA y la disminución del riesgo de eventos cardiovasculares. El estudio METEOR incluyó pacientes con bajo riesgo de enfermedad coronaria, que no representan la población diana para el uso de rosuvastatina a la dosis de 40 mg.

En un estudio de intervención con rosuvastatina para evaluar el uso de estatinas como prevención primaria (JUPITER), se evaluó el efecto de la rosuvastatina sobre la frecuencia de eventos cardiovasculares ateroscleróticos importantes en 17 802 hombres (≥ 50 años) y mujeres (≥ 60 años).

Los participantes fueron aleatorizados para recibir placebo (n = 8901) o rosuvastatina 20 mg una vez al día (n = 8901), y se les siguió durante un promedio de 2 años.

Las concentraciones de colesterol-LPDLP disminuyeron un 45 % (p < 0,001) en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.

En un análisis retrospectivo de una subpoblación de alto riesgo con un valor basal > 20 % según la escala de Framingham (1558 participantes), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p = 0,028), en el grupo de rosuvastatina en comparación con el placebo. La reducción absoluta del riesgo fue de 8,8 casos por 1000 pacientes-año. El índice de mortalidad total permaneció sin cambios en este grupo de alto riesgo (p = 0,193).

En un análisis retrospectivo de una subpoblación de alto riesgo (9302 participantes en total) con un valor basal ≥ 5 % según la escala SCORE (extrapolada para incluir datos de participantes mayores de 65 años), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p = 0,0003), en el grupo de rosuvastatina en comparación con el placebo. La reducción absoluta del riesgo expresada como tasa de eventos fue de 5,1 casos por 1000 pacientes-año. El índice de mortalidad total en esta subpoblación de alto riesgo permaneció sin cambios (p = 0,076).

En el estudio JUPITER, el 6,6 % de los participantes del grupo que recibió rosuvastatina y el 6,2 % del grupo placebo interrumpieron el tratamiento con el medicamento investigado debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron mialgia (0,3 % en el grupo de rosuvastatina, 0,2 % en el grupo placebo), dolor abdominal (0,03 % en el grupo de rosuvastatina, 0,02 % en el grupo placebo) y erupción cutánea (0,02 % en el grupo de rosuvastatina, 0,03 % en el grupo placebo). Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el grupo de rosuvastatina, con una frecuencia mayor o igual que en el grupo placebo, fueron infecciones del tracto urinario (8,7 % en el grupo de rosuvastatina, 8,6 % en el grupo placebo), nasofaringitis (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 7,2 % en el grupo placebo), dolor de espalda (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,9 % en el grupo placebo) y mialgia (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,6 % en el grupo placebo).

Ramipril

Prevención de enfermedades cardiovasculares / nefroprotección

Se realizó un estudio preventivo controlado con placebo (estudio HOPE) con más de 9200 pacientes que, además de la terapia estándar, recibieron ramipril. En este estudio participaron pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular tras haber padecido una enfermedad cardiovascular aterotrombótica (antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica) o pacientes con diabetes mellitus que además tenían al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria documentada, hipertensión arterial, niveles elevados de colesterol total, niveles bajos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad o tabaquismo).

Este estudio demostró que el ramipril reduce de forma estadísticamente significativa la frecuencia de infarto de miocardio, muerte cardiovascular y accidente cerebrovascular, tanto por separado como en combinación (punto final combinado primario).

Tabla 2

Estudio HOPE: resultados principales

Indicador	Ramiprilo, %	Placebo, %	Riesgo relativo (intervalo de confianza del 95 %)	Valor p
Todos los pacientes	n = 4,645	N = 4,652
Punto final combinado primario	14,0	17,8	0,78 (0,70−0,86)	< 0,001
Infarto de miocardio	9,9	12,3	0,80 (0,70−0,90)	< 0,001
Muerte cardiovascular	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	< 0,001
Accidente cerebrovascular (ACV)	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	< 0,001
Puntos finales secundarios
Muerte por cualquier causa	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Necesidad de revascularización	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Hospitalización por angina inestable	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,10)	no significativo
Hospitalización por insuficiencia cardíaca	3,2	3,5	0,88 (0,70−1,10)	0,25
Complicaciones relacionadas con la diabetes	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

En el estudio MICRO-HOPE, previamente planificado como un subestudio del estudio HOPE, se evaluó el efecto de añadir ramiprilo a una dosis de 10 mg a la terapia existente en comparación con placebo en 3577 pacientes de 55 años o más (no hubo límite de edad superior) con presión arterial normal o elevada, la mayoría de los cuales tenían diabetes mellitus tipo 2 (y al menos un factor de riesgo cardiovascular).

Los resultados del análisis primario demostraron que la nefropatía manifiesta se desarrolló en 117 (6,5 %) participantes que recibieron ramiprilo y en 149 (8,4 %) que recibieron placebo, lo que representa una reducción relativa del riesgo del 24 %; IC del 95 % [3–40], p = 0,027.

El estudio REIN, un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo y con grupos paralelos, se llevó a cabo para evaluar el impacto del tratamiento con ramiprilo sobre la velocidad de disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG) en 325 pacientes con presión arterial normal o elevada (entre 18 y 70 años de edad) que presentaban proteinuria leve (excreción urinaria de proteína media > 1 y < 3 g/día) o grave (≥ 3 g/día) debido a nefropatía crónica no diabética. Ambos subgrupos fueron estratificados prospectivamente.

Los resultados del análisis principal en pacientes con proteinuria más grave (subgrupo que interrumpió prematuramente el estudio debido a la demostración de beneficio del tratamiento en el grupo de ramiprilo) mostraron que la velocidad media de disminución de la TFG por mes fue menor con ramiprilo que con placebo: −0,54 (0,66) frente a −0,88 (1,03) ml/min/mes, p = 0,038. Por tanto, la diferencia intergrupal fue de 0,34 [0,03−0,65] por mes y aproximadamente 4 ml/min/año; el 23,1 % de los pacientes del grupo de ramiprilo alcanzaron el punto final secundario combinado – duplicación de la concentración plasmática de creatinina y/o enfermedad renal en fase terminal (necesidad de hemodiálisis o trasplante renal) – en comparación con el 45,5 % en el grupo placebo (p = 0,02).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). En dos grandes ensayos clínicos aleatorizados y controlados [ONTARGET (estudio sobre el impacto del tratamiento con telmisartán como monoterapia y en combinación con ramiprilo sobre un punto final primario) y VA NEPHRON-D (estudio sobre nefropatía diabética en veteranos)] se evaluó el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un antagonista del receptor de angiotensina II.

El estudio ONTARGET incluyó pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o con diabetes mellitus tipo 2 con signos de afectación de órganos diana. El estudio VA NEPHRON-D incluyó pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron ventajas significativas de la terapia combinada respecto a los resultados renales y/o cardiovasculares ni respecto a la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, insuficiencia renal aguda y/o hipotensión arterial en comparación con la monoterapia. Debido a las características farmacodinámicas similares de estos medicamentos, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina II.

Por tanto, los inhibidores de la ECA y los antagonistas del receptor de angiotensina II no deben administrarse simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

El estudio ALTITUDE (estudio sobre el impacto del aliskirén en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 utilizando puntos finales cardiovasculares y renales) evaluó las ventajas de añadir aliskirén a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un antagonista del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas condiciones. Este estudio se interrumpió prematuramente debido al aumento del riesgo de resultados clínicos adversos. En el grupo que recibió aliskirén, en comparación con el grupo placebo, se observó una mayor frecuencia de muertes por causas cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares, así como un aumento en la frecuencia de eventos adversos graves de especial interés (hiperkalemia, hipotensión arterial y disfunción renal).

Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio. En el estudio AIRE participaron más de 2000 pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca transitorios/permanentes tras un infarto de miocardio. El tratamiento con ramiprilo comenzó entre 3 y 10 días después del infarto agudo de miocardio. Este estudio demostró que, tras un período medio de seguimiento de 15 meses, la mortalidad en el grupo que recibió ramiprilo fue del 16,9 % frente al 22,6 % en el grupo placebo. Esto representa una reducción absoluta de la mortalidad del 5,7 % y una reducción relativa del riesgo del 27 % (IC del 95 % [11−40 %]).

Población pediátrica

Rosuvastatina

En un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, de 12 semanas (n = 176, 97 participantes de sexo masculino y 79 de sexo femenino), seguido de un período de 40 semanas (n = 173, 96 participantes de sexo masculino y 77 de sexo femenino) de titulación abierta de la dosis de rosuvastatina, pacientes de 10 a 17 años (estadios II–IV de Tanner, niñas con menstruación iniciada al menos 1 año antes) con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron rosuvastatina a dosis de 5, 10 o 20 mg/día o placebo durante 12 semanas, tras lo cual todos los participantes tomaron rosuvastatina diariamente durante 40 semanas. Al inicio del estudio, aproximadamente el 30 % de los pacientes tenían entre 10 y 13 años, y aproximadamente el 17 %, 18 %, 40 % y 25 % se encontraban en los estadios II, III, IV y V de Tanner, respectivamente.

El nivel de C-LDL disminuyó en un 38,3 %, 44,6 % y 50,0 % en los grupos que recibieron rosuvastatina a dosis de 5, 10 y 20 mg, respectivamente, frente al 0,7 % en el grupo placebo.

Al final del período de 40 semanas de titulación abierta para alcanzar el nivel objetivo (dosis máxima de 20 mg una vez al día), se logró el nivel objetivo de C-LDL < 2,8 mmol/l en 70 de 173 pacientes (40,5 %).

Tras 52 semanas de tratamiento investigacional, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, IMC ni maduración sexual. Este estudio (n = 176) no es adecuado para comparar reacciones adversas raras.

La rosuvastatina también se estudió en un ensayo abierto de 2 años con titulación dirigida a la meta, realizado con 198 niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 6 a 17 años (88 participantes de sexo masculino y 110 de sexo femenino, estadio de Tanner < II–V). La dosis inicial para todos los pacientes fue de 5 mg de rosuvastatina una vez al día. La dosis se tituló hasta una dosis máxima de 10 mg una vez al día en pacientes de 6 a 9 años (n = 64) y hasta una dosis máxima de 20 mg una vez al día en pacientes de 10 a 17 años (n = 134).

Tras 24 meses de tratamiento con rosuvastatina, la reducción media ajustada desde el valor basal del C-LDL, calculada mediante el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 236 mg/dl, mes 24: 133 mg/dl). Para cada grupo de edad, la reducción media ajustada desde el valor basal del C-LDL, calculada mediante el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl), -45 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl) y -35 % (valor basal: 241 mg/dl, mes 24: 153 mg/dl) en los grupos de edad de 6 a < 10, 10 a < 14 y 14 a < 18 años, respectivamente.

El tratamiento con rosuvastatina a dosis de 5 mg, 10 mg y 20 mg también produjo cambios medios estadísticamente significativos respecto a los valores basales en las siguientes variables secundarias de lípidos y lipoproteínas: C-HDL, colesterol total, C-noHDL, relación C-LDL/C-HDL, relación colesterol total/C-HDL, relación TG/C-HDL, relación C-noHDL/C-HDL, ApoB, ApoB/ApoA-1. Cada uno de estos cambios mostró una mejora en la respuesta lipídica y se mantuvo durante 2 años.

Tras 24 meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC ni maduración sexual del paciente.

En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico y cruzado, se evaluó rosuvastatina a dosis de 20 mg una vez al día frente a placebo en 14 niños y adolescentes (de 6 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota. El estudio incluyó una fase activa de preparación de 4 semanas con dieta, durante la cual los pacientes recibieron rosuvastatina a dosis de 10 mg, una fase cruzada compuesta por un período de 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina a dosis de 20 mg precedido o seguido por un período de 6 semanas de tratamiento con placebo, y una fase de mantenimiento de 12 semanas, durante la cual todos los pacientes recibieron 20 mg de rosuvastatina. Los pacientes que recibían ezetimiba o aferesis continuaron con este tratamiento durante todo el estudio.

Se observó una reducción estadísticamente significativa (p = 0,005) del nivel de C-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, o 2,2 mmol/l) tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina a dosis de 20 mg en comparación con placebo. Se observó una reducción estadísticamente significativa del colesterol total (20,1 %, p = 0,003), C-noHDL (22,9 %, p = 0,003) y ApoB (17,1 %, p = 0,024). También se observó una reducción de los niveles de TG, relación C-LDL/C-HDL, relación colesterol total/C-HDL, relación C-noHDL/C-HDL y ApoB/ApoA-I tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina a dosis de 20 mg en comparación con placebo. La reducción del nivel de C-LDL tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina a dosis de 20 mg seguido de 6 semanas de tratamiento con placebo se mantuvo durante 12 semanas de terapia continua. En un paciente se observó una reducción adicional del nivel de C-LDL (8,0 %), colesterol total (6,7 %) y C-noHDL (7,4 %) tras 6 semanas de tratamiento con titulación de dosis hasta 40 mg.

Durante el tratamiento abierto continuo con rosuvastatina a dosis de 20 mg en 9 de estos pacientes hasta 90 semanas, la reducción del nivel de C-LDL se mantuvo entre -12,1 % y -21,3 %.

En un estudio abierto de intensificación de la titulación de dosis en 7 niños y adolescentes evaluables (de 8 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota (véase más arriba), el porcentaje de reducción del nivel de C-LDL (21,0 %), colesterol total (19,2 %) y C-noHDL (21,0 %) desde el valor basal tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina a dosis de 20 mg fue comparable al observado en el estudio mencionado anteriormente en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido el requisito de presentar los resultados de los estudios sobre el uso de rosuvastatina en niños de diferentes edades para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigota, la dislipidemia combinada primaria (mixta) y la prevención de enfermedades cardiovasculares (véase la sección «Niños»).

Ramiprilo

En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 244 pacientes pediátricos de 6 a 16 años con hipertensión arterial (el 73 % de los cuales tenían hipertensión arterial primaria), los participantes recibieron dosis bajas, medias o altas de ramiprilo con el fin de alcanzar concentraciones plasmáticas de ramiprilato correspondientes al rango de dosis para adultos de 1,25 mg, 5 mg y 20 mg ajustadas por peso corporal. Tras un período de 4 semanas, se observó que el ramiprilo no fue eficaz respecto al punto final de reducción de la presión arterial sistólica, aunque redujo la presión diastólica con la dosis más alta del rango estudiado. Se demostró que tanto las dosis medias como altas de ramiprilo reducen significativamente la presión arterial sistólica y diastólica en niños con hipertensión arterial confirmada.

Este efecto no se observó en un ensayo aleatorizado, doble ciego, de 4 semanas con aumento de dosis, que evaluó el efecto de la retirada del medicamento y en el que participaron 218 pacientes pediátricos de 6 a 16 años (el 75 % de los cuales tenían hipertensión arterial primaria). En este estudio, tras la retirada del fármaco se observó un leve rebote moderado tanto en la presión diastólica como sistólica, aunque no fue estadísticamente significativo para el retorno de la presión al nivel basal en todos los grupos de dosis del rango estudiado de ramiprilo [bajas (0,625–2,5 mg), medias (2,5–10 mg) o altas (5–20 mg)] ajustadas por peso corporal. En la población pediátrica estudiada, el ramiprilo no mostró un efecto lineal dependiente de la dosis.

Farmacocinética

Rosuvastatina

Absorción

La concentración máxima de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 20 %.

Disposición

La rosuvastatina se capta significativamente en el hígado, que es el principal sitio de síntesis del colesterol y del aclaramiento del C-LDL. El volumen de distribución de la rosuvastatina es de aproximadamente 134 l. Aproximadamente el 90 % de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

La rosuvastatina experimenta un metabolismo mínimo (aproximadamente el 10 %). Los estudios de metabolismo in vitro con hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un sustrato débil para el metabolismo mediado por las enzimas del citocromo P450. El isoformas principal implicado es CYP2C9, con un papel menor de CYP2C19, 3A4 y 2D6. Los metabolitos identificados principales son el metabolito N-desmetil y el metabolito lactona. El metabolito N-desmetil es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, y el metabolito lactona se considera clínicamente inactivo. La rosuvastatina representa más del 90 % de la actividad del inhibidor de la HMG-CoA reductasa circulante.

Eliminación

Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se excreta sin cambios en las heces (compuesta por la sustancia activa absorbida y no absorbida), el resto se excreta en la orina. Aproximadamente el 5 % se excreta sin cambios en la orina. El periodo de semivida en plasma es de aproximadamente 19 horas y no aumenta con el aumento de la dosis. El valor medio geométrico del aclaramiento plasmático de rosuvastatina es de aproximadamente 50 l/h (coeficiente de variación: 21,7 %). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de rosuvastatina ocurre mediante el transportador de membrana OATP-C, que desempeña un papel importante en la eliminación hepática de rosuvastatina.

Linealidad

La exposición sistémica a rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Con la administración diaria repetida, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Grupos especiales de pacientes

Edad y sexo

No se observó un efecto clínicamente significativo de la edad o el sexo del paciente sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos.

Raza

Los estudios farmacocinéticos revelaron que en pacientes de raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) los valores medianos de AUC y Cmax son aproximadamente el doble que en europeos; en indios, los valores medianos de AUC y Cmax son aproximadamente 1,3 veces más altos. El análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias clínicamente significativas entre pacientes de raza caucásica y negra.

Alteración de la función renal

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función renal, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina o del metabolito N-desmetil en caso de insuficiencia renal leve o moderada. En pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina fueron 3 veces más altas y los niveles del metabolito N-desmetil 9 veces más altos que en voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas en equilibrio de rosuvastatina en pacientes en hemodiálisis fueron aproximadamente un 50 % más altas que en voluntarios sanos.

Alteración de la función hepática

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática, no se observaron signos de exposición aumentada a rosuvastatina en pacientes con una puntuación de 7 o menos en la escala de Child-Pugh.

Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica fue al menos dos veces mayor que en pacientes con puntuaciones más bajas. No existe experiencia con el uso de rosuvastatina en pacientes con una puntuación superior a 9 en la escala de Child-Pugh.

Polimorfismo genético

La distribución de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina, ocurre mediante las proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismo genético SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de exposición aumentada a rosuvastatina. Con ciertas formas de polimorfismo SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA, la exposición a rosuvastatina (AUC) es mayor en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipificación específica no está prevista en la práctica clínica, pero si se sabe que un paciente tiene este polimorfismo, se recomienda utilizar una dosis diaria más baja de rosuvastatina.

Ramiprilo

Absorción. Tras la administración oral, el ramiprilo se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal. La concentración máxima en plasma se alcanza dentro de la primera hora. Según la cantidad de sustancia encontrada en la orina, el grado de absorción es de al menos el 56 % y no se ve significativamente afectado por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad del metabolito activo ramiprilato tras la administración oral de ramiprilo a dosis de 2,5 mg y 5 mg es del 45 %.

La concentración máxima en plasma del ramiprilato, el único metabolito activo del ramiprilo, se alcanza entre 2 y 4 horas tras la administración de ramiprilo. Tras la administración de dosis habituales de ramiprilo una vez al día, la concentración en equilibrio del ramiprilato en plasma se alcanza aproximadamente al cuarto día de tratamiento.

Disposición. La unión del ramiprilo a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 73 % y la del ramiprilato del 56 %.

Metabolismo. El ramiprilo se metaboliza casi completamente a ramiprilato, éster de diketopiperazina, ácido de diketopiperazina y glucurónidos de ramiprilo y ramiprilato.

Eliminación. La excreción de los metabolitos ocurre principalmente por vía renal. La eliminación del ramiprilato del plasma es multifásica. Debido a la fuerte unión saturable a la ECA y a la lenta disociación del enzima, el ramiprilato tiene una fase terminal prolongada de eliminación a concentraciones plasmáticas muy bajas.

Tras la administración repetida de dosis de ramiprilo una vez al día, el periodo de semivida efectivo es de 13 a 17 horas para dosis de 5 a 10 mg y mayor para dosis más bajas (1,25 a 2,5 mg). Esta diferencia se debe a que la capacidad del enzima para unirse al ramiprilato es saturable.

Pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función renal, la excreción renal del ramiprilato está reducida y el aclaramiento renal del ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto provoca un aumento de la concentración de ramiprilato en plasma, que disminuye más lentamente que en personas con función renal normal.

Pacientes con alteración de la función hepática (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función hepática, el metabolismo del ramiprilo a ramiprilato se ralentiza debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas, y los niveles plasmáticos de ramiprilo en estos pacientes están elevados. Sin embargo, las concentraciones máximas de ramiprilato en estos pacientes no difieren de las de personas con función hepática normal.

Lactancia. Tras la administración de una dosis única de ramiprilo por vía oral, su nivel en la leche materna fue inferior al límite de detección. Sin embargo, el efecto tras la administración repetida es desconocido.

Datos preclínicos de seguridad

Rosuvastatina

Los datos preclínicos no revelaron peligros especiales para el ser humano basados en estudios habituales de farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico. No se evaluaron pruebas específicas de efecto sobre hERG.

Las reacciones adversas que no se observaron en estudios clínicos, pero que se observaron en animales con exposición similar a los niveles de exposición clínica, fueron las siguientes:

• en estudios de toxicidad por dosis repetidas, se observaron alteraciones histopatológicas hepáticas, probablemente relacionadas con el efecto farmacológico de la rosuvastatina, en ratones y ratas;
• se observó un efecto menor sobre la vesícula biliar en perros, pero no en monos;
• se observó gonadotoxicidad en monos y perros con dosis más altas;
• la toxicidad reproductiva fue evidente en ratas: bajo peso corporal y baja supervivencia de la descendencia se observaron con dosis tóxicas para la madre, cuando la exposición sistémica era varias veces superior a la exposición con dosis terapéuticas.

Ramiprilo

Tras la administración oral, el ramiprilo no provoca efectos tóxicos agudos en roedores ni en perros. Se realizaron estudios de administración oral prolongada en ratas, perros y monos. En los tres tipos de animales se observaron alteraciones en el equilibrio electrolítico y en el perfil sanguíneo. En perros y monos que recibieron el fármaco a dosis de 250 mg/kg/día se observó un aumento significativo del aparato yuxtaglomerular, que es una manifestación de la actividad farmacodinámica del ramiprilo. En ratas, perros y monos, las dosis diarias del fármaco de 2, 2,5 y 8 mg/kg/día, respectivamente, no provocaron efectos adversos. Se observó lesión renal irreversible en ratas muy jóvenes que recibieron una dosis única de ramiprilo.

Los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, conejos y monos no revelaron propiedades teratogénicas del ramiprilo. No se observó efecto negativo sobre la fertilidad ni en machos ni en hembras de ratas.

La administración de ramiprilo a hembras de rata durante el embarazo y la lactancia provocó lesión renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en la descendencia con dosis ≥ 50 mg/kg/día.

Numerosas pruebas de mutagenicidad utilizando diferentes sistemas de ensayo no revelaron propiedades mutagénicas o genotóxicas del ramiprilo.

Características clínicas

Indicaciones

HARTIL® ROZ está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial en adultos cuyo estado se controla adecuadamente mediante la administración simultánea de ramipril y rosuvastatina en las mismas dosis que en la combinación fija, y en quienes, además de la hipertensión arterial, se ha diagnosticado una de las siguientes enfermedades:

• hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo la hipercolesterolemia familiar heterocigota),
• dislipidemia mixta (tipo IIb),
• hipercolesterolemia familiar homocigota,

así como para la prevención de eventos cardiovasculares importantes en pacientes con alto riesgo de presentar un primer evento cardiovascular, como complemento a la corrección de otros factores de riesgo.

Contraindicaciones

Rosuvastatina

• Hipersensibilidad a la rosuvastatina.
• Enfermedad hepática activa, incluyendo elevación persistente de las transaminasas séricas de etiología desconocida y cualquier elevación de las transaminasas séricas que supere en tres veces el límite superior normal (LSN).
• Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min).
• Miotopatía.
• Pacientes que reciben simultáneamente la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con ciclosporina.

Ramipril

• Hipersensibilidad al ramipril o a otros inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA).
• Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o previamente inducido por el uso de inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II).
• Administración concomitante con sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Tratamiento extracorpóreo que implique contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria renal en presencia de un único riñón funcional.
• Hipotensión arterial o estados hemodinámicamente inestables.
• Administración concomitante con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o disfunción renal (tasa de filtración glomerular (TFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»).

Contraindicaciones relacionadas con el uso del medicamento HARTIL® ROZ

Todas las contraindicaciones descritas anteriormente para las sustancias activas individuales también se aplican al medicamento HARTIL® ROZ.

Hipersensibilidad a cualquier excipiente (ver sección «Composición»).

El medicamento está contraindicado durante el embarazo o la lactancia, así como en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Rosuvastatina

Efecto de otros medicamentos sobre la rosuvastatina

Inhibidores de proteínas transportadoras. La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede aumentar las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y elevar el riesgo de miopatía (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», tabla 3).

Ciclosporina. Durante la administración concomitante de rosuvastatina y ciclosporina, los valores de AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (ver tabla 3). HARTIL® ROZ está contraindicado en pacientes que reciben simultáneamente ciclosporina (ver sección «Contraindicaciones»). La administración concomitante no afectó las concentraciones plasmáticas de ciclosporina.

Inhibidores de la proteasa. Aunque el mecanismo exacto de interacción no se conoce, la administración concomitante de inhibidores de la proteasa puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (ver tabla 3). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de la proteasa (300 mg de atazanavir / 100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina y ciertas combinaciones de inhibidores de la proteasa puede ser posible tras una evaluación cuidadosa del ajuste de la dosis de rosuvastatina, considerando el aumento esperado en la exposición (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», tabla 3).

Gemfibrol y otros medicamentos hipolipemiantes. La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrol provocó un aumento del AUC y Cmax de rosuvastatina en 2 veces (ver sección «Precauciones de uso»).

Debido a los datos de estudios específicos, no se espera una interacción farmacocinética clínicamente significativa con fenofibrato, aunque puede existir una interacción farmacodinámica. El gemfibrol, fenofibrato, otros fármacos fibratos y dosis hipolipemiantes (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden causar miopatía cuando se usan por separado.

Ezetimiba. La administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y 10 mg de ezetimiba en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en 1,2 veces (tabla 3). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar efectos adversos (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antiácidos. La administración concomitante de rosuvastatina con suspensiones antiácidas que contienen hidróxido de aluminio o magnesio redujo las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina aproximadamente en un 50 %. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antiácidos se administraron 2 horas después de la rosuvastatina. La relevancia clínica de esta interacción no ha sido estudiada.

Eritromicina. La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina redujo el AUC de rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Enzimas del citocromo P450. Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no inhibe ni estimula las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoenzimas. Por lo tanto, no se espera interacción con medicamentos debida al metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Ticagrelor. Ticagrelor puede afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación de rosuvastatina. Aunque el mecanismo exacto no se conoce, en algunos casos la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado deterioro de la función renal, aumento de la creatinfosfocinasa y rabdomiólisis.

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (ver tabla 3). Si es necesario administrar rosuvastatina junto con otros medicamentos que puedan aumentar su exposición, la dosis de rosuvastatina debe ajustarse. Si se espera que la exposición al medicamento (AUC) aumente aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento con rosuvastatina debe iniciarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de modo que la exposición esperada no supere la observada con una dosis de 40 mg/día sin medicamentos concomitantes que interactúen. Por ejemplo, al administrarse con gemfibrol, la dosis de rosuvastatina será de 20 mg (aumento de exposición en 1,9 veces); al administrarse con la combinación ritonavir/atazanavir, será de 10 mg (aumento en 3,1 veces).

Si un medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero debe tenerse precaución al aumentar la dosis de rosuvastatina por encima de 20 mg.

Tabla 3

Efecto de otros medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina

(AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos

Aumento del AUC de rosuvastatina en 2 veces o más de 2 veces
Esquema de dosificación del medicamento concomitante	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg / 100 mg / 100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una vez al día durante 15 días	10 mg, dosis única	↑ 7,4 veces
Ciclosporina de 75 mg a 200 mg dos veces al día, 6 meses	10 mg una vez al día, 10 días	↑ 7,1 veces
Darolutamida 600 mg dos veces al día, 5 días	5 mg, dosis única	↑ 5,2 veces
Regorafenib 160 mg una vez al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 3,8 veces
Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una vez al día, 8 días	10 mg, dosis única	↑ 3,1 veces
Velpatasvir 100 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 2,7 veces
Obitasvir 25 mg / paritaprevir 150 mg / ritonavir 100 mg una vez al día / dasabuvir 400 mg dos veces al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 2,6 veces
Teriflunomida	Datos no disponibles	↑ 2,5 veces
Glecaprevir 200 mg / elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 2,3 veces
Glecaprevir 400 mg / pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días	5 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,2 veces
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg dos veces al día, 17 días	20 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,1 veces
Capmatinib 400 mg dos veces al día	10 mg, dosis única	↑ 2,1 veces
Clopidogrel 300 mg dosis de carga, seguido de 75 mg tras 24 horas	20 mg, dosis única	↑ 2 veces
Fostamatinib 100 mg dos veces al día	20 mg, dosis única	↑ 2 veces
Aumento del AUC de rosuvastatina menor de 2 veces
Esquema de dosificación del medicamento concomitante	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Febuxostat 120 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Elitrombopag 75 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,6 veces
Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg dos veces al día, 7 días	10 mg una vez al día, 7 días	↑ 1,5 veces
Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg dos veces al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces
Dronedarona 400 mg dos veces al día	Desconocido	↑ 1,4 veces
Itraconazol 200 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces **
Ezetimiba 10 mg una vez al día, 14 días	10 mg una vez al día, 14 días	↑ 1,2 veces **
Disminución del AUC de rosuvastatina
Esquema de dosificación del medicamento concomitante	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↓ 20 %
Baykalín 50 mg tres veces al día, 14 días	20 mg, dosis única	↓ 47 %

* Los datos presentados como un cambio en x veces representan la relación de los parámetros con rosuvastatina en combinación frente a rosuvastatina sola. Los datos presentados como % de cambio representan el % de diferencia respecto a los parámetros con rosuvastatina sola.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓.

** Se realizaron varios estudios de interacción a diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla 3 se presenta la relación más significativa.

Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre la relación del AUC de rosuvastatina cuando se administraron concomitantemente: aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; fenofibrato 67 mg 3 veces al día durante 7 días; fluconazol 200 mg 1 vez al día durante 11 días; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 2 veces al día durante 8 días; ketoconazol 200 mg 2 veces al día durante 7 días; rifampicina 450 mg 1 vez al día durante 7 días; silimarina 140 mg 3 veces al día durante 5 días.

Efecto de rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes

Antagonistas de la vitamina K. Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con rosuvastatina o al aumentar su dosis en pacientes que toman simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos), puede producirse un aumento de la relación internacional normalizada (INR). La interrupción del tratamiento con rosuvastatina o la reducción de su dosis puede provocar una disminución del INR. En tales casos, se recomienda un adecuado monitoreo del INR.

Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS). La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y 34 %, respectivamente. Este aumento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que toman simultáneamente rosuvastatina y THS, por lo que no puede excluirse un efecto similar. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres dentro de estudios clínicos y fue bien tolerada.

Otros medicamentos

Digoxina. Según los datos de estudios específicos, no se espera una interacción clínicamente significativa con digoxina.

Ácido fusídico. No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración sistémica concomitante de ácido fusídico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún no está claro. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.

A los pacientes para quienes se considere necesario el uso sistémico de ácido fusídico, se debe suspender el tratamiento con rosuvastatina durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico (ver también la sección «Precauciones de uso»).

Ramipril

Los datos de estudios clínicos han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la administración combinada de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de angiotensina II o aliskirina, se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo agente que actúa sobre el SRAA (ver secciones «Farmacodinamia», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones contraindicadas

Sacubitrilo/valsartán. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El tratamiento con ramipril debe iniciarse únicamente 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse únicamente 36 horas después de la última dosis de ramipril.

Métodos de terapia extracorpórea. Los métodos de terapia extracorpórea que implican contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, tales como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, están contraindicados debido al mayor riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si este tratamiento es necesario, se debe considerar el uso de otra membrana de diálisis o de otro grupo de antihipertensivos.

Combinaciones que requieren precauciones

Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan el nivel de potasio en plasma (incluyendo antagonistas de la angiotensina II, trimetoprim y sus combinaciones fijas con sulfametoxazol, tacrolimus, ciclosporina). Puede producirse hiperkalemia; por lo tanto, es necesario controlar cuidadosamente los niveles de potasio en plasma.

Medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias capaces de reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). Se debe esperar un aumento del riesgo de hipotensión arterial.

Simpatomiméticos vasoconstrictores y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefrina) que pueden reducir el efecto antihipertensivo de ramipril. Se recomienda un control cuidadoso de la presión arterial.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden provocar alteraciones en el hemograma. Existe un mayor riesgo de reacciones hematológicas (ver sección «Precauciones de uso»).

Sales de litio. Los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, lo que puede provocar un aumento de la toxicidad del litio. Es necesario controlar cuidadosamente los niveles de litio.

Medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina. Pueden producirse reacciones hipoglucémicas. Se recomienda un control cuidadoso de los niveles de glucosa en sangre.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y ácido acetilsalicílico. Se espera una reducción del efecto antihipertensivo de ramipril. Además, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE puede asociarse con un mayor riesgo de deterioro de la función renal y aumento de los niveles de potasio en sangre.

Inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) o vildagliptina. Puede aumentar el riesgo de angioedema en pacientes que reciben concomitantemente estos medicamentos, como inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina. Se debe iniciar este tratamiento con precaución (ver sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores de la neprilisina (NEP). Se han notificado un posible aumento del riesgo de angioedema con la administración concomitante de inhibidores de la ECA y un inhibidor de la NEP (neprilisina neutral), por ejemplo, racecadotril (ver sección «Precauciones de uso»).

Sacubitrilo/valsartán. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema.

Características de uso

Rosuvastatina

Reacciones cutáneas graves

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves con rosuvastatina, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser potencialmente mortales o fatales. Al prescribir rosuvastatina, los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y se debe observar cuidadosamente su estado. Si aparecen signos o síntomas que sugieran las reacciones mencionadas anteriormente, se debe interrumpir inmediatamente el uso del medicamento HARTIL® ROS y considerar un tratamiento alternativo.

Si un paciente ha presentado una reacción grave como SSJ o DRESS durante el tratamiento con HARTIL® ROS, no se debe reanudar el tratamiento con este medicamento.

Efecto sobre los riñones

Se ha observado proteinuria detectada mediante tira reactiva, principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con dosis más altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue un indicador de enfermedad renal aguda o progresiva (ver sección «Reacciones adversas»).

Efecto sobre la musculatura esquelética

Se han observado alteraciones en la musculatura esquelética, como mialgias, miopatía y, rara vez, rabdomiólisis, en pacientes que toman rosuvastatina en cualquier dosis, especialmente superiores a 20 mg. Muy raramente se han notificado casos de rabdomiólisis con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se puede descartar la posibilidad de una interacción farmacodinámica (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), por lo que dicha combinación debe usarse con precaución.

Miastenia gravis, miastenia ocular

Se ha notificado que en algunos casos las estatinas pueden provocar o agravar una miastenia gravis o miastenia ocular preexistente (ver sección «Reacciones adversas»). Si se agravan los síntomas, se debe interrumpir el uso de rosuvastatina. Se han notificado recurrencias con la primera o posterior administración del mismo u otro estatina.

Niveles de creatincinasa

El nivel de creatincinasa (CK) no debe medirse tras un esfuerzo físico intenso o en presencia de posibles causas alternativas de elevación de CK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 veces por encima del límite superior de la normalidad), se debe repetir el análisis en 5-7 días para confirmar los resultados. Si el análisis repetido confirma que el valor basal de CK supera más de 5 veces el límite superior de la normalidad, no se debe iniciar el tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento

HARTIL® ROS, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con factores que favorezcan el desarrollo de miopatía/rabdomiólisis. Dichos factores incluyen:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• abuso de alcohol;
• edad > 70 años;
• situaciones que puedan provocar un aumento de los niveles de rosuvastatina en plasma (ver secciones «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»);
• uso concomitante de fibratos.

En dichos pacientes, se debe evaluar el riesgo potencial frente al beneficio esperado del tratamiento con rosuvastatina; también se recomienda un monitoreo clínico. No se debe iniciar el tratamiento si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (> 5 veces por encima del límite superior de la normalidad).

Durante el tratamiento

Los pacientes deben ser instruidos para informar inmediatamente sobre dolor muscular, debilidad o calambres de etiología desconocida, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre. En tales pacientes, se deben medir los niveles de CK. El uso del medicamento debe interrumpirse si los niveles de CK están significativamente elevados (> 5 veces por encima del límite superior de la normalidad) o si los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias (incluso si los niveles de CK ≤ 5 veces el límite superior de la normalidad). Tras la desaparición de los síntomas y la normalización de los niveles de CK, puede reiniciarse la terapia con rosuvastatina o con un inhibidor alternativo de la HMG-CoA reductasa en la dosis más baja y bajo estricta vigilancia. No es necesario realizar controles periódicos de CK en pacientes asintomáticos. Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina.

Las manifestaciones clínicas de IMNM incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente de la creatincinasa en suero, incluso tras la interrupción de la estatina.

En estudios clínicos no se ha encontrado evidencia de un mayor efecto sobre la musculatura esquelética en un pequeño número de pacientes que tomaban rosuvastatina y otros medicamentos concomitantes. Sin embargo, se ha observado un aumento en la frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que tomaban otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, no se recomienda el uso combinado de HARTIL® ROS con gemfibrozilo. El beneficio adicional en la modificación del perfil lipídico con HARTIL® ROS en combinación con fibratos o niacina debe sopesarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales asociados con dichas combinaciones.

HARTIL® ROS no debe usarse junto con medicamentos sistémicos que contengan ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la interrupción del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes para quienes se considere necesario el uso sistémico de ácido fusídico, el tratamiento con estatinas debe suspenderse durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que recibieron la combinación de ácido fusídico y estatinas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El paciente debe buscar atención médica inmediatamente si experimenta síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular.

La terapia con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando sea necesario un tratamiento prolongado con ácido fusídico sistémico, por ejemplo, para tratar infecciones graves, la posibilidad de usar HARTIL® ROS junto con ácido fusídico debe evaluarse caso por caso y bajo estricta supervisión médica.

HARTIL® ROS no debe administrarse a pacientes con estados agudos y graves que sugieran miopatía o riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (como sepsis, hipotensión, cirugía mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves o convulsiones no controladas).

Efecto sobre el hígado

Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes con abuso de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda evaluar los parámetros bioquímicos de función hepática antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses. El uso de rosuvastatina debe interrumpirse o reducirse la dosis si los niveles de transaminasas en suero superan más de tres veces el límite superior de la normalidad.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria debida a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, se debe tratar primero la enfermedad subyacente antes de iniciar la terapia con rosuvastatina.

Pertenencia étnica

Los estudios farmacocinéticos indican un aumento en la exposición en pacientes de raza mongoloide en comparación con los europeos (ver secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Inhibidores de la proteasa

Se ha observado un aumento en la exposición sistémica a rosuvastatina en personas que toman rosuvastatina junto con diversos inhibidores de la proteasa combinados con ritonavir. Se debe considerar tanto el beneficio del tratamiento con HARTIL® ROS en la reducción de lípidos en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como el riesgo potencial de aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar la terapia o al aumentar la dosis en pacientes que reciben inhibidores de la proteasa. No se recomienda el uso concomitante con ciertos inhibidores de la proteasa si no se ajusta la dosis de HARTIL® ROS (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enfermedad intersticial pulmonar

Durante el uso de ciertas estatinas, especialmente con tratamiento prolongado, se han notificado casos excepcionales de enfermedad intersticial pulmonar (ver sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones incluyen disnea, tos no productiva y deterioro general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad intersticial pulmonar, se debe interrumpir el uso de estatinas.

Diabetes mellitus

Algunos datos indican que las estatinas aumentan los niveles de glucosa en sangre y pueden provocar hiperglucemia en ciertos pacientes con alto riesgo futuro de diabetes mellitus, lo que podría requerir tratamiento específico. Sin embargo, este riesgo es superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo que no debe ser motivo para interrumpir la terapia con estatinas. Los pacientes en riesgo (glucosa en ayunas de 5,6–6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) deben ser monitoreados clínica y bioquímicamente según las guías nacionales.

En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo que recibió rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l.

Ramipril

Grupos de pacientes especiales

Embarazo

El tratamiento con inhibidores de la ECA (como ramipril) o antagonistas del receptor de angiotensina II no debe iniciarse durante el embarazo. Excepto cuando el tratamiento continuo con un inhibidor de la ECA/antagonista del receptor de angiotensina II sea absolutamente necesario, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a otro medicamento antihipertensivo cuyo uso durante el embarazo sea considerado seguro. Tan pronto como se diagnostique el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA/antagonistas del receptor de angiotensina II debe interrumpirse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse un tratamiento alternativo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Pacientes con alto riesgo de hipotensión arterial

• Pacientes con marcado aumento de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona

En pacientes con marcado aumento de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona existe riesgo de una caída repentina y significativa de la presión arterial y deterioro de la función renal debido a la inhibición de la ECA, especialmente si el inhibidor de la ECA o el diurético concomitante se administra por primera vez o se aumenta la dosis.

Un aumento significativo de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona que requiera supervisión médica, incluyendo control continuo de la presión arterial, puede esperarse, por ejemplo, en pacientes con:

• hipertensión arterial grave;
• insuficiencia cardíaca descompensada;
• obstrucción hemodinámicamente significativa al flujo o drenaje sanguíneo del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica o mitral);
• estenosis unilateral de la arteria renal con una segunda función renal presente;
• deshidratación o déficit de electrolitos (incluyendo pacientes que reciben diuréticos);
• cirrosis hepática y/o ascitis;
• cirugía mayor o anestesia con agentes que causen hipotensión arterial.

Generalmente, se recomienda corregir la deshidratación, hipovolemia o déficit de electrolitos antes de iniciar el tratamiento (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas correctivas deben evaluarse cuidadosamente respecto al riesgo de sobrecarga de volumen).

• Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existen datos que indican que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por ello, el bloqueo dual del SRAA mediante combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de angiotensina II o aliskiren no se recomienda (ver secciones «Farmacodinamia» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si la terapia con bloqueo dual se considera absolutamente necesaria, debe administrarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con control frecuente y cuidadoso de la función renal, electrolitos y presión arterial.

No deben administrarse simultáneamente inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

• Insuficiencia cardíaca transitoria o persistente tras infarto de miocardio
• Pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral en caso de hipotensión arterial aguda

En la fase inicial del tratamiento se requiere supervisión médica especial.

• Pacientes de edad avanzada

Ver sección «Posología y forma de administración».

Intervención quirúrgica

Siempre que sea posible, el tratamiento con inhibidores de la ECA, como ramipril, debe interrumpirse un día antes de la cirugía.

Control de la función renal

La función renal debe evaluarse antes y durante el tratamiento y ajustar la dosis, especialmente durante las primeras semanas. Un control especialmente cuidadoso es necesario en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»). Existe riesgo de deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o tras trasplante renal.

Angioedema

Se han notificado casos de angioedema en pacientes que reciben inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril (ver sección «Reacciones adversas»). El riesgo de angioedema (por ejemplo, edema de vías respiratorias o lengua, con o sin dificultad respiratoria) aumenta en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que pueden provocar angioedema, como inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina, o inhibidores de la neprilisina (NEP) (como racecadotril). La combinación de ramipril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si se desarrolla angioedema, se debe interrumpir el uso de HARTIL® ROS. Se debe iniciar tratamiento de emergencia inmediatamente. El paciente debe permanecer bajo supervisión médica durante al menos 12-24 horas y puede darse el alta tras la desaparición completa de los síntomas.

En pacientes que recibieron inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, se han observado casos de angioedema intestinal (ver sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas/vómitos).

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización

Con el uso de inhibidores de la ECA, aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides a veneno de insectos y otros alérgenos. Antes de realizar desensibilización, se debe suspender temporalmente el uso de HARTIL® ROS.

Control del equilibrio electrolítico. Hiperkalemia

En algunos pacientes que recibieron inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, se ha observado hiperkalemia. Los pacientes en riesgo de hiperkalemia incluyen aquellos con insuficiencia renal, pacientes mayores de 70 años, diabetes mellitus no controlada, pacientes que toman sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio u otras sustancias activas que aumentan los niveles de potasio en plasma, o pacientes con estados como deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica. Si se considera adecuado el uso concomitante de los medicamentos mencionados anteriormente, se recomienda controlar regularmente los niveles de potasio en plasma (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Control del equilibrio electrolítico. Hiponatremia

En algunos pacientes que recibieron ramipril, se observó síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética con posterior desarrollo de hiponatremia. Se recomienda controlar regularmente los niveles de sodio en suero, especialmente en pacientes de edad avanzada y otros con riesgo de hiponatremia.

Neutropenia/agranulocitosis

Se han notificado raramente casos de neutropenia/agranulocitosis, así como trombocitopenia y anemia. También se han notificado casos de supresión de la médula ósea. Para detectar posible leucopenia, se recomienda controlar el recuento de leucocitos en sangre. Un control más frecuente es deseable al inicio del tratamiento y en pacientes con alteración de la función renal, colagenosis concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) o uso de otros medicamentos que puedan provocar alteraciones en el perfil sanguíneo (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Variaciones étnicas

Los inhibidores de la ECA provocan angioedema con mayor frecuencia en pacientes de raza negra que en otros grupos raciales. Como con otros inhibidores de la ECA, el efecto hipotensor de ramipril puede ser menos pronunciado en pacientes de raza negra en comparación con otros grupos raciales. Esto puede deberse a que en pacientes de raza negra con hipertensión arterial, esta es más frecuentemente de baja actividad de renina.

Tos

Con el uso de inhibidores de la ECA se ha notificado la aparición de tos. La tos es típicamente no productiva, persistente y desaparece tras la interrupción del tratamiento. En el diagnóstico diferencial de la tos, debe considerarse la posibilidad de que sea causada por inhibidores de la ECA.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por cápsula, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

El medicamento está contraindicado durante el embarazo o la lactancia. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados (ver sección «Contraindicaciones»).

Embarazo

Rosuvastatina

Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol desempeñan un papel esencial en el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del uso del medicamento durante el embarazo. Los datos de estudios en animales sobre toxicidad reproductiva son limitados. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con este medicamento, su uso debe interrumpirse inmediatamente.

Ramipril

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad tras el uso de inhibidores de la ECA en el primer trimestre no son concluyentes; sin embargo, no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. Si se considera necesario continuar el tratamiento con un inhibidor de la ECA, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a un antihipertensivo alternativo con perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Si se diagnostica el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe interrumpirse inmediatamente y comenzar una terapia alternativa.

Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA en el segundo y tercer trimestre del embarazo causa toxicidad fetal (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia). Si se usa un inhibidor de la ECA en el segundo trimestre, se recomienda realizar una ecografía para evaluar la función renal y craneal del feto. Los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA deben examinarse cuidadosamente para detectar hipotensión arterial, oliguria e hiperkalemia (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Lactancia

Rosuvastatina

Rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. No hay datos sobre su paso a la leche materna humana (ver sección «Contraindicaciones»).

Ramipril

Debido a la falta de información sobre el uso de ramipril durante la lactancia (ver sección «Propiedades farmacológicas»), no se recomienda administrar este medicamento a mujeres que amamantan, y se debe preferir otros medicamentos cuyo uso durante la lactancia sea más seguro, especialmente si se amamanta a recién nacidos o neonatos prematuros.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos

Algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas de hipotensión como mareo) pueden alterar la capacidad del paciente para concentrarse y reducir su velocidad de reacción, lo cual es riesgoso en situaciones donde estas cualidades son especialmente importantes (por ejemplo, al conducir vehículos o trabajar con maquinaria).

Esto generalmente puede ocurrir al inicio del tratamiento o al cambiar de otros medicamentos. No se recomienda conducir vehículos ni operar maquinaria durante varias horas tras la primera dosis o tras un aumento posterior de la dosis.

Vía de administración y dosis

Dosis

La dosis recomendada es de 1 cápsula al día con el contenido correspondiente de principios activos.

HARTIL® ROZ no es adecuado para la terapia de inicio. El inicio del tratamiento o, si fuera necesario, el cambio de dosificación debe realizarse únicamente mediante la titulación de la dosis de cada uno de los componentes del medicamento, y tras establecer las dosis adecuadas, se puede pasar a la combinación fija con la concentración correspondiente.

El paciente debe seguir una dieta estándar para reducir los niveles de colesterol, que debe mantenerse durante el tratamiento.

El medicamento HARTIL® ROZ no es adecuado para pacientes que necesiten rosuvastatina en dosis de 40 mg.

Pacientes de edad avanzada

La dosis inicial recomendada para pacientes mayores de 70 años es de 5 mg de rosuvastatina (ver sección «Propiedades farmacéuticas especiales»). Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis inicial de ramipril a 1,25 mg; la posterior titulación de la dosis de ramipril debe ser más gradual, especialmente en pacientes muy ancianos o frágiles.

HARTIL® ROZ no es adecuado para la terapia de inicio. El inicio del tratamiento o, si fuera necesario, el cambio de dosificación debe realizarse únicamente mediante la titulación de la dosis de cada uno de los componentes del medicamento. Tras establecer las dosis adecuadas, se puede pasar a la combinación fija con la concentración correspondiente.

Pacientes con alteración de la función renal

HARTIL® ROZ puede administrarse a pacientes con alteración renal leve o moderada.

La dosis diaria para pacientes con alteración de la función renal depende del valor de aclaramiento de creatinina (ver sección «Farmacocinética»).

Rosuvastatina:

• en pacientes con alteración renal leve o moderada no es necesaria la corrección de la dosis.

Ramipril:

• si el aclaramiento de creatinina es ≥ 60 ml/min, la dosis diaria máxima de ramipril es de 10 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 30-60 ml/min, la dosis diaria máxima de ramipril es de 5 mg.

La combinación fija no es adecuada para la terapia de inicio. El inicio del tratamiento o el ajuste de la dosis, si fuera necesario, debe realizarse únicamente con medicamentos de un solo componente.

El uso de HARTIL® ROZ en pacientes con alteración grave de la función renal está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Pacientes con alteración de la función hepática

HARTIL® ROZ no es adecuado para el tratamiento de pacientes con alteración de la función hepática, ya que la dosis diaria máxima de ramipril en estos casos debe ser de 2,5 mg.

HARTIL® ROZ está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas activas (ver sección «Contraindicaciones»).

Diferencias étnicas

En pacientes de raza mongoloide se ha observado una exposición sistémica aumentada a la rosuvastatina (ver secciones «Propiedades farmacéuticas especiales» y «Farmacocinética»). La dosis inicial recomendada de rosuvastatina para pacientes de raza mongoloide es de 5 mg. HARTIL® ROZ no es adecuado para la terapia de inicio. El inicio del tratamiento o el ajuste de la dosis, si fuera necesario, debe realizarse únicamente con medicamentos de un solo componente.

Polimorfismo genético

Ciertos tipos de polimorfismo genético pueden provocar un aumento de la exposición a la rosuvastatina (ver sección «Farmacocinética»). Se recomienda administrar una dosis diaria menor del medicamento HARTIL® ROZ a los pacientes con tipos conocidos de este polimorfismo.

Pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía

La dosis inicial recomendada de rosuvastatina para pacientes con factores de riesgo de miopatía es de 5 mg (ver sección «Propiedades farmacéuticas especiales»). La combinación fija no es adecuada para la terapia de inicio. El inicio del tratamiento o el ajuste de la dosis, si fuera necesario, debe realizarse únicamente con medicamentos de un solo componente.

Uso concomitante

La rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas de transporte (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con la administración concomitante de HARTIL® ROZ con ciertos medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de rosuvastatina debido a interacciones con estas proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de la proteasa, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; ver secciones «Propiedades farmacéuticas especiales» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Siempre que sea posible, se debe considerar el uso de medicamentos alternativos y, si fuera necesario, interrumpir temporalmente el tratamiento con HARTIL® ROZ. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos con HARTIL® ROZ, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio frente al riesgo y ajustar adecuadamente la dosis de rosuvastatina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Vía de administración

Medicamento para administración oral.

Se recomienda tomar el medicamento HARTIL® ROZ diariamente a la misma hora, independientemente de las comidas.

Niños

La seguridad y eficacia del medicamento HARTIL® ROZ en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Aunque existen datos disponibles en la sección «Farmacodinámica», no se pueden dar recomendaciones sobre la dosificación. No se recomienda el uso de HARTIL® ROZ en niños (menores de 18 años).

Sobredosis

Rosuvastatina

No existe tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, el tratamiento será sintomático y, si fuera necesario, se deben adoptar medidas de soporte. Se debe controlar la función hepática y los niveles de CK. Es poco probable que la hemodiálisis sea eficaz.

Ramipril

Síntomas

Los síntomas provocados por la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión arterial marcada, shock), bradicardia, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal.

Tratamiento

Se debe observar cuidadosamente al paciente y aplicar un tratamiento sintomático y de soporte. Entre las medidas terapéuticas propuestas se incluyen la desintoxicación primaria (lavado gástrico, administración de adsorbentes) y otras medidas dirigidas a restablecer una hemodinámica estable, incluyendo la administración de agonistas de los receptores alfa-1 o angiotensina II (angiotensinamida). El ramiprilato, metabolito activo del ramipril, se elimina mal del torrente sanguíneo sistémico mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas

Rosuvastatina

Las reacciones adversas observadas con la administración de rosuvastatina suelen ser leves y temporales. En estudios clínicos controlados, menos del 4 % de los pacientes que recibieron rosuvastatina interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas.

Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas tiende a depender de la dosis.

Efecto sobre los riñones. La proteinuria, predominantemente de origen tubular, se ha detectado mediante análisis con tiras reactivas en pacientes tratados con rosuvastatina. Cambios en el contenido de proteínas en orina, desde ausencia o trazas hasta un valor de ++ o más, se han observado en < 1 % de los pacientes de forma intermitente durante el tratamiento con dosis de 10 y 20 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de cambios desde ausencia o trazas hasta valor + se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente al continuar el tratamiento. Según los datos de estudios clínicos y observaciones poscomercialización, hasta la fecha no se ha demostrado una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

En los estudios clínicos, la hematuria se observó muy raramente en pacientes que recibieron rosuvastatina.

Efecto sobre el músculo esquelético. Lesiones del músculo esquelético, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, raramente, rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, se han descrito con el uso de cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis > 20 mg.

En pacientes que toman rosuvastatina se ha observado un aumento dependiente de la dosis de los niveles de CPK; en la mayoría de los casos este fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Si los niveles de CPK están elevados (> 5 veces el LSN), el tratamiento debe suspenderse (ver sección «Instrucciones de uso»).

Efecto sobre el hígado. Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, un pequeño número de pacientes que recibieron rosuvastatina presentaron un aumento dependiente de la dosis de los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos este fenómeno fue leve, asintomático y temporal.

Durante el tratamiento con ciertas estatinas se han observado los siguientes eventos adversos:

• Alteraciones de la función sexual.
• Casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con uso prolongado (ver sección «Instrucciones de uso»).

Ramipril

El perfil de seguridad del ramipril incluye datos sobre tos seca persistente y reacciones provocadas por hipotensión arterial. Entre las reacciones adversas graves se incluyen edema angioneurótico, hiperkaliemia, alteraciones de la función hepática o renal, pancreatitis, reacciones graves de la piel y neutropenia/agranulocitosis.

En la tabla 4 se presentan las reacciones adversas observadas con la administración de rosuvastatina y ramipril.

Las reacciones adversas se clasifican por órganos o sistemas y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 4

Sistema de órganos	Reacciones adversas	Frecuencia
		Rosuvastatina	Ramipril
Del sistema sanguíneo y linfático	Eosinofilia	−	Necesariamente
	Trombocitopenia	Raramente	−
	Disminución del número de leucocitos (incluyendo neutropenia o agranulocitosis)	−	Raramente
	Disminución del número de eritrocitos	−	Raramente
	Disminución del nivel de hemoglobina	−	Raramente
	Disminución del número de plaquetas	−	Raramente
	Insuficiencia de la médula ósea	−	No conocido
	Pancitopenia	−	No conocido
	Anemia hemolítica	−	No conocido
Del sistema inmunitario	Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema 1	Raramente	Necesariamente
	Reacciones anafilácticas o anafilactoides	−	No conocido
	Aumento del nivel de anticuerpos antinucleares	−	No conocido
Del sistema endocrino	Diabetes mellitus2	Frecuentemente	−
	Síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética	−	No conocido
Alteraciones metabólicas y nutricionales	Aumento del nivel de potasio en sangre	−	Frecuentemente
	Anorexia	−	Necesariamente
	Disminución del apetito	−	Necesariamente
	Disminución del nivel de sodio en sangre	−	No conocido
Del sistema psíquico	Disminución del estado de ánimo	−	Necesariamente
	Ansiedad	−	Necesariamente
	Inquietud	−	Necesariamente
	Agitación	−	Necesariamente
	Alteraciones del sueño, incluyendo somnolencia	−	Necesariamente
	Trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas)	No conocido	−
	Estado de confusión	−	Raramente
	Alteraciones de la atención	−	No conocido
	Depresión	No conocido	−
Del sistema nervioso	Dolor de cabeza	Frecuentemente	Frecuentemente
	Vertigo	Frecuentemente	Frecuentemente
	Vértigo	−	Necesariamente
	Parastesia	−	Necesariamente
	Ageusia	−	Necesariamente
	Disgeusia	−	Necesariamente
	Temblor	−	Raramente
	Alteración del equilibrio	−	Raramente
	Polineuropatía	Muy raramente	−
	Pérdida de memoria	Muy raramente	−
	Isquemia cerebral, incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y accidente isquémico transitorio	−	No conocido
	Alteraciones de las funciones psicomotoras	−	No conocido
	Sensación de ardor	−	No conocido
	Parosmia	−	No conocido
	Neuropatía periférica	No conocido	−
	Miastenia grave	No conocido	−
Del órgano de la visión	Alteraciones visuales, incluyendo visión borrosa	−	Necesariamente
	Conjuntivitis	−	Raramente
	Miastenia ocular	No conocido	−
Del oído y del laberinto	Alteraciones auditivas	−	Raramente
	Zumbidos/ronquidos en los oídos	−	Raramente
Del corazón	Isquemia miocárdica, incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio	−	Necesariamente
	Taquicardia	−	Necesariamente
	Arritmia	−	Necesariamente
	Sensación de palpitaciones	−	Necesariamente
	Edemas periféricos	−	Necesariamente
Del sistema vascular	Hipotensión arterial	−	Frecuentemente
	Hipotensión ortostática	−	Frecuentemente
	Síncope	−	Frecuentemente
	Alejamiento	−	Necesariamente
	Estenosis vascular	−	Raramente
	Hipoperfusión	−	Raramente
	Vasculitis	−	Raramente
	Fenómeno de Raynaud	−	No conocido
Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino	Tos no productiva e irritativa	−	Frecuentemente
	Bronquitis	−	Frecuentemente
	Sinusitis	−	Frecuentemente
	Dificultad para respirar	No conocido	Frecuentemente
	Broncoespasmo, incluyendo empeoramiento del asma	−	Necesariamente
	Obstrucción nasal	−	Necesariamente
	Tos	No conocido	−
Del tracto gastrointestinal	Manifestaciones inflamatorias en el tracto gastrointestinal	−	Frecuentemente
	Trastornos digestivos	−	Frecuentemente
	Diárea	No conocido	Frecuentemente
	Estreñimiento	Frecuentemente	Necesariamente
	Náuseas	Frecuentemente	Frecuentemente
	Vómitos	−	Frecuentemente
	Dolor abdominal	Frecuentemente	−
	Malestar abdominal	−	Frecuentemente
	Dispepsia	−	Frecuentemente
	Pancreatitis3	Raramente	Necesariamente
	Aumento del nivel de enzimas pancreáticas	−	Necesariamente
	Edema angioneurótico del intestino delgado	−	Necesariamente
	Dolor en la parte superior del abdomen, incluyendo asociado con gastritis	−	Necesariamente
	Sequedad bucal	−	Necesariamente
	Glositis	−	Raramente
	Estomatitis aftosa	−	No conocido
Del sistema hepatobiliar	Aumento del nivel de enzimas hepáticas y/o bilirrubina conjugada	−	Necesariamente
	Aumento del nivel de transaminasas hepáticas	Raramente	−
	Ictericia colestásica	−	Raramente
	Lesión de las células hepáticas	−	Raramente
	Ictericia	Muy raramente	−
	Hepatitis	Muy raramente	−
	Insuficiencia hepática aguda	−	No conocido
	Hepatitis colestásica o citolítica (en casos muy excepcionales – con resultado fatal)	−	No conocido
De la piel y del tejido subcutáneo	Erupciones cutáneas, especialmente máculo-pápulas	−	Frecuentemente
	Erupción	Necesariamente	−
	Prurito	Necesariamente	Necesariamente
	Hiperhidrosis	−	Necesariamente
	Dermatitis exfoliativa	−	Raramente
	Urticaria	Necesariamente	Raramente
	Onicolisis	−	Raramente
	Reacción de fotosensibilidad	−	Muy raramente
	Necrólisis epidérmica tóxica	−	No conocido
	Síndrome de Stevens-Johnson	No conocido	No conocido
	Reacción medicamentosa con eosinofilia y síndrome sistémico (DRESS)	No conocido	−
	Eritema multiforme	−	No conocido
	Pénfigo	−	No conocido
	Empeoramiento del curso del psoriasis	−	No conocido
	Dermatitis psoriásica	−	No conocido
	Exantema pénfigoide o liquenoide o enantema	−	No conocido
	Alopecia	−	No conocido
Del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo	Mialgia	Frecuentemente	Frecuentemente
	Calambres musculares	−	Frecuentemente
	Miopatía (incluyendo miositis)	Raramente	−
	Rabdomiólisis	Raramente	−
	Síndrome lúpico	Raramente
	Ruptura muscular	Raramente
	Artralgia	Muy raramente	Necesariamente
	Enfermedad de los tendones, a veces complicada con ruptura	No conocido	−
	Miopatía necrótica inmunoinducida (IMNM)	No conocido	−
De los riñones y del sistema urinario	Hematuria	Muy raramente	−
	Alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda	−	Necesariamente
	Aumento de la diuresis	−	Necesariamente
	Empeoramiento del curso de la proteinuria basal	−	Necesariamente
	Aumento del nivel de urea en sangre	−	Necesariamente
	Aumento del nivel de creatinina en sangre	−	Necesariamente
Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias	Impotencia eréctil transitoria	−	Necesariamente
	Disminución de la libido	−	Necesariamente
	Ginecomastia	Muy raramente	No conocido
Alteraciones generales	Dolor en el pecho	−	Frecuentemente
	Cansancio	−	Frecuentemente
	Pirexia	−	Necesariamente
	Astenia	Frecuentemente	Raramente
	Edema	No conocido	−

1 En casos muy excepcionales, la obstrucción de las vías respiratorias debido al edema angioneurótico puede tener consecuencias letales.

2 La frecuencia depende de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m², aumento de los niveles de triglicéridos, hipertensión arterial en la historia clínica).

3 En casos aislados se han notificado consecuencias fatales con el uso de inhibidores de la ECA.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz y la humedad.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

10 cápsulas en blíster; 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante

Fábrica farmacéutica EGIS, S.A., Hungría.

Dirección del fabricante y dirección del lugar de actividad

1165, ciudad de Budapest, calle Bekényfeldi, 118-120, Hungría.

9900, ciudad de Kermend, calle Matyas kiraly, 65, Hungría.