Glipvilo® Met

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO GLYPVILO® MET (GLYPVILO® MET)

Composición:

Principios activos: vildagliptina y clorhidrato de metformina;

1 tableta recubierta con película contiene 50 mg de vildagliptina y 850 mg de clorhidrato de metformina, o 50 mg de vildagliptina y 1000 mg de clorhidrato de metformina;

Sustancias auxiliares: hidroxipropilcelulosa, manitol, estearilfumarato sódico, estearato de magnesio, hipromelosa (E 464), dióxido de titanio (E 171), talco, propilenglicol, óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

50 mg/850 mg: tabletas ovales biconvexas de color marrón-amarillento, recubiertas con película, con la inscripción en relieve V1 en un lado.

50 mg/1000 mg: tabletas ovales biconvexas de color marrón-amarillento, recubiertas con película, con la inscripción en relieve V2 en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antidiabéticos. Agentes hipoglucemiantes orales combinados. Código ATC A10B D08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Gliptivo**®** MET es una combinación de dos sustancias antidiabéticas con diferentes mecanismos de acción que mejoran el control de la glucosa en sangre en pacientes con diabetes tipo II: vildagliptina, un representante de la clase que potencia la función de las células de los islotes pancreáticos, y metformina, perteneciente a la clase de las biguanidas.

La vildagliptina pertenece a la clase de sustancias que potencian la función de las células de los islotes pancreáticos y es un inhibidor potente y selectivo de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4). La metformina actúa principalmente reduciendo la producción endógena de glucosa en el hígado.

Efectos farmacodinámicos

Vildagliptina

La vildagliptina actúa principalmente mediante la inhibición de la DPP-4, una enzima responsable de la degradación de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido similar al glucagón-1) y GIP (polipéptido insulínico dependiente de glucosa). La administración de vildagliptina produce una inhibición rápida y completa de la actividad de la DPP-4, lo que conlleva un aumento en los niveles endógenos de las hormonas incretinas GLP-1 y GIP en ayunas y tras la ingesta.

Como consecuencia del aumento de los niveles endógenos de estas hormonas incretinas, la vildagliptina aumenta la sensibilidad de las células β a la glucosa, lo que provoca un incremento en la secreción de insulina dependiente de la glucosa. El tratamiento con vildagliptina en pacientes con diabetes tipo II en dosis de 50 mg a 100 mg por día mejoró significativamente los marcadores de la función de las células β, incluyendo HOMA-β (índice de evaluación del modelo homeostático de la función de las células β), la relación proinsulina/insulina y los parámetros de sensibilidad de las células β durante pruebas repetidas de tolerancia oral a la glucosa. En personas sin diabetes (con niveles normales de glucosa en sangre), la vildagliptina no estimula la secreción de insulina ni reduce los niveles de glucosa.

Como resultado del aumento de los niveles endógenos de GLP-1, la vildagliptina también aumenta la sensibilidad de las células α a la glucosa, lo que conduce a una secreción glucosa-dependiente de glucagón. El aumento significativo en la relación insulina/glucagón durante la hiperglucemia, provocado por los niveles elevados de la hormona incretina, conduce a una reducción en la producción de glucosa hepática en ayunas y tras la ingesta, lo que resulta en una disminución de la glucemia.

No se observa el efecto conocido del aumento de GLP-1 que retrasa el vaciamiento gástrico durante el tratamiento con vildagliptina.

Metformina

La metformina es una biguanida con efecto antiglucémico que reduce los niveles basales y posprandiales de glucosa en plasma, sin estimular la secreción de insulina ni provocar hipoglucemia ni aumento de peso corporal.

La metformina puede reducir los niveles de glucosa mediante tres mecanismos:

• reducción de la producción de glucosa en el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis;
  • mejora de la sensibilidad a la insulina en los músculos, lo que mejora la captación periférica y el uso de glucosa;
  • reducción de la absorción de glucosa en el intestino.

La metformina estimula la síntesis endógena de glucógeno al actuar sobre la glucógeno sintasa y aumenta la permeabilidad de tipos específicos de transportadores de glucosa en la membrana (GLUT-1 y GLUT-4).

En humanos, independientemente de su efecto sobre la glucemia, la metformina tiene un efecto beneficioso sobre el metabolismo lipídico. Esto se ha demostrado en dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados de duración media o larga: la metformina reduce los niveles séricos de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos.

Farmacocinética.

Vildagliptina/metformina

Absorción

En un estudio de bioequivalencia, la combinación de vildagliptina con metformina en dosis de 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg y 50 mg/1000 mg se comparó con la combinación de los medicamentos individuales de vildagliptina y clorhidrato de metformina en tabletas en dosis equivalentes. La ingesta de alimentos no afectó la velocidad ni el grado de absorción de la vildagliptina, el principio activo del medicamento Gliptivo**®** MET. La concentración máxima en plasma (Cmax) y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del clorhidrato de metformina, tras la administración de la combinación de vildagliptina/metformina en dosis de 50 mg/1000 mg junto con alimentos, disminuyeron un 26 % y un 7 %, respectivamente, y el tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) se retrasó de 2 a 4 horas.

A continuación se describen las propiedades farmacocinéticas de los principios activos individuales del medicamento Gliptivo**®** MET.

Vildagliptina

Absorción

Tras la administración oral en ayunas, la vildagliptina se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima en plasma (Cmax) a las 1,7 horas. La ingesta simultánea con alimentos retrasa ligeramente el tiempo hasta Cmax a 2,5 horas, pero no afecta a la exposición total (AUC). La administración de vildagliptina con alimentos reduce Cmax en un 19 %. Sin embargo, la magnitud de estos cambios no es clínicamente relevante, por lo que la vildagliptina puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos. La biodisponibilidad absoluta es del 85 %.

Distribución

El grado de unión de la vildagliptina a las proteínas plasmáticas es bajo (9,3 %), y se distribuye uniformemente entre el plasma sanguíneo y los eritrocitos. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio tras administración intravenosa (Vss) es de 71 litros, lo que indica una distribución extravascular.

Biotransformación

El metabolismo es la principal vía de eliminación de la vildagliptina en humanos, representando el 69 % de la dosis administrada. El metabolito principal (LAY151) es farmacológicamente inactivo y es producto de la hidrólisis del grupo ciano, que representa el 57 % de la dosis, y de la hidrólisis amídica (4 % de la dosis). La DPP-4 participa parcialmente en la hidrólisis de la vildagliptina, lo que fue confirmado en un estudio in vivo en ratas con deficiencia de DPP-4. La vildagliptina no es metabolizada por las enzimas del citocromo P450 (CYP450) en una extensión cuantificable. Por tanto, no se espera que la administración concomitante de medicamentos como inhibidores o inductores de CYP450 afecte al aclaramiento metabólico de la vildagliptina. Estudios in vitro han demostrado que la vildagliptina no inhibe ni induce las enzimas CYP450. Por consiguiente, la vildagliptina no afecta al aclaramiento metabólico de otros medicamentos administrados concomitantemente que sean metabolizados por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5.

Eliminación

Tras la administración oral de [14C] vildagliptina, aproximadamente el 85 % de la dosis se excreta por orina y el 15 % por heces. La excreción renal de vildagliptina sin cambios representa el 23 % de la dosis administrada por vía oral. Tras administración intravenosa a voluntarios sanos, el aclaramiento plasmático total y renal de la vildagliptina es de 41 l/h y 13 l/h, respectivamente. El periodo medio de semieliminación tras administración intravenosa es de aproximadamente 2 horas. El periodo medio de semieliminación tras administración oral es de aproximadamente 3 horas.

Linealidad/no linealidad

La Cmax de la vildagliptina y el área bajo la curva farmacocinética «concentración en plasma/tiempo» (AUC) aumentan casi proporcionalmente a la dosis en el rango de dosis terapéuticas.

Grupos de pacientes especiales

Sexo

No se observaron diferencias en la farmacocinética de la vildagliptina entre voluntarios sanos de ambos sexos, de diferentes edades y con diferentes índices de masa corporal (IMC). La inhibición de la DPP-4 por vildagliptina no depende del sexo del paciente.

Edad

En pacientes sanos de edad avanzada (≥ 70 años), la AUC total de vildagliptina (100 mg una vez al día) aumentó un 32 % y la Cmax en plasma un 18 %, en comparación con voluntarios jóvenes sanos (de 18 a 40 años).

Sin embargo, estos cambios no se consideran clínicamente relevantes. La inhibición de la DPP-4 por vildagliptina no depende de la edad del paciente en los grupos de edad estudiados.

Alteración de la función hepática

En pacientes con alteración hepática leve, moderada y grave (clases A, B y C según la clasificación de Child-Pugh) no se observaron cambios clínicamente relevantes en el efecto de la vildagliptina. El cambio máximo en la AUC de la vildagliptina fue de aproximadamente el 30 %.

Alteración de la función renal

En pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, la exposición a la vildagliptina aumentó (Cmax 8-66 %; AUC 32-134 %), y el aclaramiento sistémico total disminuyó en comparación con pacientes con función renal normal.

Raza

Los datos limitados indican que la raza no tiene un impacto significativo en la farmacocinética de la vildagliptina.

Metformina

Absorción

Tras la administración oral de metformina, el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima (Cmax) en plasma es de aproximadamente 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de la metformina en forma de tabletas de 500 mg es de aproximadamente 50-60 % en voluntarios sanos. Tras la administración oral, la fracción no absorbida y excretada en heces representa entre el 20 % y el 30 %.

La absorción de la metformina tras la administración oral es saturable e incompleta. Se supone que la farmacocinética de absorción de la metformina es no lineal. Con la administración de metformina en las dosis y regímenes recomendados, se alcanza una concentración estable en plasma en 24-48 horas, siendo inferior a 1 µg/ml. En estudios clínicos controlados, los niveles máximos de metformina en plasma (Cmax) no superaron los 4 µg/ml, incluso con dosis máximas.

La absorción de metformina disminuye y se ralentiza ligeramente cuando se administra con alimentos.

Tras la administración oral de 850 mg, se observó una reducción del 40 % en la concentración máxima en plasma, una disminución del 25 % en la AUC y un aumento del tiempo hasta Cmax de 35 minutos. La relevancia clínica de estos cambios es desconocida.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 litros.

Metabolismo

La metformina se excreta sin cambios por orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación

La metformina se elimina por vía renal. El aclaramiento renal de la metformina es > 400 ml/min, lo que indica que se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el periodo medio de semieliminación es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de alteración de la función renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el periodo medio de semieliminación aumenta, lo que conduce a un incremento en los niveles plasmáticos de metformina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Glipivilo® MET está indicado como complemento de la dieta y del ejercicio físico para mejorar el control de la glucosa en adultos con diabetes mellitus tipo 2:

• en pacientes con control insuficiente de la glucosa solo con clorhidrato de metformina;
• en pacientes que están recibiendo vildagliptina y clorhidrato de metformina como monoterapia;
• en combinación con otros medicamentos utilizados para el tratamiento de la diabetes, incluida la insulina, cuando el tratamiento no proporciona un control adecuado de la glucosa (para datos disponibles sobre diferentes combinaciones, véanse las secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al vildagliptina o a la metformina, o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética).

Précoma diabético.

Insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular < 30 ml/min) (véase la sección « Precauciones de uso»).

Estados agudos que cursan con riesgo de deterioro de la función renal, tales como:

• deshidratación;
• infecciones graves;
• shock;
• administración intravascular de agentes de contraste yodados (véase la sección « Precauciones de uso»).

Enfermedades agudas o crónicas que puedan provocar hipoxia, tales como:

• insuficiencia cardíaca o respiratoria;
• infarto de miocardio reciente;
• shock.

Insuficiencia hepática (véanse las secciones «Posología y forma de administración», « Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.

Periodo de lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios oficiales sobre la interacción del medicamento Glipivilo® MET. A continuación se proporciona información sobre la interacción del vildagliptina y la metformina por separado.

Vildagliptina

La vildagliptina tiene un bajo potencial de interacción con otros medicamentos administrados simultáneamente. Dado que la vildagliptina no es sustrato del sistema del citocromo P (CYP450) ni inhibidor ni inductor de las enzimas CYP450, es poco probable que se produzcan interacciones clínicamente relevantes con otros fármacos que sean sustratos, inhibidores o inductores de estas enzimas.

Los resultados de estudios clínicos realizados con antidiabéticos orales (pioglitazona, metformina y gliburida) en combinación con vildagliptina no mostraron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas en la población diana.

Estudios clínicos en voluntarios sanos no mostraron interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes al administrar vildagliptina junto con digoxina (sustrato de la glucoproteína P) y warfarina (sustrato del CYP2C9).

Se han realizado estudios de interacción medicamentosa en voluntarios sanos con amlodipino, ramipril, valsartán y simvastatina. Durante estos estudios no se detectaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas tras la administración conjunta de estos fármacos con vildagliptina. Sin embargo, esto no ha sido confirmado en la población diana.

Combinación con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)

En pacientes que toman simultáneamente inhibidores de la ECA, puede aumentar el riesgo de angioedema (véase la sección «Reacciones adversas»).

Como con otros medicamentos antidiabéticos orales, ciertas sustancias activas, incluidos tiazidas, corticosteroides, hormonas tiroideas y simpaticomiméticos, pueden reducir el efecto hipoglucemiante de la vildagliptina.

Metformina

Combinaciones no recomendadas

Alcohol

En caso de intoxicación alcohólica existe riesgo de aumento del riesgo de acidosis láctica, especialmente tras ayuno, desnutrición o alteración de la función hepática.

Administración de agentes de contraste yodados

Debe suspenderse la administración de metformina antes o durante la realización del procedimiento y no debe reiniciarse antes de 48 horas después del mismo, y únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de estabilidad de la función renal (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Combinaciones que deben utilizarse con precaución

Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, los inhibidores de la ECA, los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y los diuréticos, especialmente los diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica. Cuando se administren estos medicamentos en combinación con metformina, es necesario un monitoreo cuidadoso de la función renal.

Los glucocorticoides, los antagonistas β-2 y los diuréticos tienen un efecto hiperglucemiante. Se debe informar al paciente y realizar un control más frecuente de la glucemia, especialmente al inicio del tratamiento. Durante la terapia combinada y tras su interrupción, será necesario ajustar la dosis del medicamento Glipivilo® MET.

Los inhibidores de la ECA pueden reducir los niveles de glucosa en sangre. Durante la terapia combinada y tras su interrupción, será necesario ajustar la dosis del medicamento Glipivilo® MET.

La administración concomitante de medicamentos que afectan a los sistemas de transporte glomerular y tubular renal (por ejemplo, inhibidores de los transportadores de cationes orgánicos-2 [OCT2] y proteínas de extrusión de múltiples fármacos y toxinas [MATE], como ranolazina, vandetanib, dolutegravir y cimetidina) puede reducir la excreción renal de la metformina, lo que podría aumentar la concentración plasmática de metformina.

Características de aplicación.

Glibivlo® MET no es un sustituto de la insulina para pacientes dependientes de insulina. El medicamento no debe utilizarse para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo I.

Lacticidosis

La lacticidosis es una complicación metabólica muy rara, pero grave, que suele ocurrir en casos de deterioro agudo de la función renal, enfermedades cardio-pulmonares o sepsis. En caso de deterioro agudo de la función renal, se produce una acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de desarrollar lacticidosis.

En caso de deshidratación (diarrea severa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el uso de metformina y consultar al médico.

Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con medicamentos que puedan deteriorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINEs) en pacientes que toman metformina. Otros factores de riesgo de lacticidosis incluyen consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar lacticidosis (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o sus cuidadores deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar lacticidosis. Los signos característicos de lacticidosis incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, pudiendo progresar posteriormente a coma. En caso de aparición de cualquier síntoma de lacticidosis, los pacientes deben suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir de forma urgente al médico.

Hallazgos diagnósticos de laboratorio: disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento de la concentración sérica de lactato en plasma (> 5 mmol/l) y aumento del intervalo aniónico y de la relación lactato/pyruvato.

Pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas o sospechosas

No se recomienda el uso de metformina en pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas, como la encefalopatía mitocondrial con lacticidosis y episodios tipo accidente cerebrovascular (síndrome MELAS) y diabetes mitocondrial hereditaria y sordera (MIDD), debido al riesgo de empeoramiento de la lacticidosis y complicaciones neurológicas que podrían agravar la evolución de la enfermedad.

Si tras el uso de metformina aparecen signos o síntomas que sugieran el síndrome MELAS o MIDD, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con metformina y realizar una evaluación diagnóstica rápida.

Administración de agentes de contraste yodados

La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que conduce a la acumulación de metformina y aumenta el riesgo de lacticidosis. El uso de metformina debe suspenderse antes o durante el procedimiento diagnóstico y no debe reiniciarse antes de 48 horas después del mismo, y únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de una función renal estable (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Vía de administración y dosis»).

Alteraciones de la función renal

La velocidad de filtración glomerular (VFG) debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después (ver sección «Vía de administración y dosis»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con VFG < 30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante enfermedades que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Debe tenerse precaución al usar medicamentos concomitantes que puedan afectar la función renal, provocando cambios hemodinámicos significativos o reduciendo la excreción renal de metformina, lo que puede aumentar su concentración plasmática (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteraciones de la función hepática

No se recomienda el uso de Glibivlo® MET en pacientes con alteraciones de la función hepática, ni en aquellos cuyos niveles de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) superen más de tres veces el límite superior de normalidad (LSN) antes del tratamiento (ver secciones «Contraindicaciones», «Vía de administración y dosis» y «Reacciones adversas»).

Control de pruebas hepáticas

Se han notificado casos raros de alteraciones de la función hepática (incluyendo hepatitis) con el uso de vildagliptina. En dichos casos, la evolución de la complicación fue principalmente asintomática y sin consecuencias clínicas, y los valores de las pruebas de función hepática (PFH) volvieron a la normalidad tras la suspensión del tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento con Glibivlo**®** MET se debe realizar un control de PFH para determinar los valores basales del paciente. Se recomienda realizar controles de PFH durante el tratamiento y durante el primer año de tratamiento cada 3 meses, y posteriormente de forma periódica.

En pacientes con aumento de los niveles de transaminasas, se debe repetir el control de pruebas hepáticas para confirmar resultados positivos, así como realizar un seguimiento continuo con controles frecuentes de PFH hasta que los valores regresen a la normalidad. Si los niveles de ALT o AST superan más de tres veces el LSN, se recomienda suspender el tratamiento con Glibivlo**®** MET. En pacientes que desarrollen ictericia u otros signos de alteración hepática, se debe suspender el uso de Glibivlo**®** MET. Tras la suspensión del tratamiento y la normalización de los resultados de PFH, no se debe reiniciar el tratamiento con Glibivlo**®** MET.

Alteraciones cutáneas

En estudios toxicológicos preclínicos con vildagliptina se notificaron casos de lesiones cutáneas, incluyendo formación de ampollas y úlceras en las extremidades de monos. Aunque durante los estudios clínicos no se observó un aumento en la frecuencia de lesiones cutáneas, la experiencia sobre complicaciones cutáneas en pacientes con diabetes mellitus es limitada. Además, durante el período poscomercialización se han notificado casos de lesiones cutáneas bullosas y exfoliativas. Por tanto, de acuerdo con las prácticas estándar de atención a pacientes con diabetes mellitus, se recomienda la vigilancia para detectar alteraciones cutáneas, como la formación de ampollas o úlceras.

Pancreatitis aguda

El uso de vildagliptina está asociado con el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas característicos de pancreatitis aguda. En caso de sospecha de pancreatitis, se debe suspender el uso de vildagliptina; si se confirma pancreatitis aguda, no se debe reiniciar el tratamiento con vildagliptina. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis aguda.

Hipoglucemia

Se sabe que el uso de sulfonilureas conlleva riesgo de hipoglucemia. En pacientes que toman vildagliptina en combinación con derivados de las sulfonilureas, puede presentarse riesgo de hipoglucemia. Por tanto, para reducir este riesgo, puede considerarse el uso de dosis más bajas de sulfonilureas.

Intervenciones quirúrgicas

Dado que Glibivlo**®** MET contiene metformina, el tratamiento con este medicamento debe suspenderse 48 horas antes de una intervención quirúrgica programada con anestesia general, raquídea o epidural. El tratamiento puede reiniciarse no antes de 48 horas después de la cirugía o de la recuperación de la alimentación oral, siempre que la función renal sea normal.

Sodio

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen estudios adecuados sobre el uso de Glibivlo**®** MET en mujeres embarazadas. Estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva con dosis altas de vildagliptina. Los estudios en animales con metformina no mostraron toxicidad reproductiva. Estudios en animales con vildagliptina y metformina no revelaron signos de teratogenicidad, pero se observaron efectos feto-tóxicos en dosis tóxicas para las madres gestantes. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Glibivlo**®** MET no debe usarse durante el embarazo.

Periodo de lactancia

Estudios en animales han mostrado excreción de vildagliptina y metformina en la leche materna. No se sabe si vildagliptina pasa a la leche materna humana, pero se sabe que metformina atraviesa la leche materna humana en pequeñas cantidades. Dado el riesgo potencial asociado con metformina de hipoglucemia en recién nacidos y la falta de datos sobre el efecto de vildagliptina, Glibivlo**®** MET no debe administrarse a mujeres que estén lactando (ver sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Los pacientes que experimenten mareos deben evitar conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min)

La dosis del tratamiento antidiabético con el medicamento Glipvilo**®** MET debe ajustarse individualmente de acuerdo con el régimen terapéutico actual, la eficacia y la tolerancia del paciente, y no se debe exceder la dosis diaria máxima recomendada de vildagliptina (100 mg). El tratamiento con Glipvilo**®** MET debe iniciarse con una dosis de 50 mg/850 mg o 50 mg/1000 mg, dos veces al día, una tableta por la mañana y otra por la noche.

• En pacientes cuyo estado no está adecuadamente controlado con monoterapia de metformina en las dosis máximas toleradas por el paciente: la dosis inicial de Glipvilo**®** MET debe consistir en vildagliptina 50 mg dos veces al día (dosis diaria total: 100 mg) y metformina en la dosis que el paciente ya esté tomando.
• En pacientes que pasan del tratamiento simultáneo de vildagliptina y metformina como monoterapias separadas: la dosis inicial de Glipvilo**®** MET debe corresponder a las dosis de vildagliptina y metformina que el paciente ya esté tomando.
• En pacientes cuyo estado no está adecuadamente controlado con una combinación doble de metformina y una sulfonilurea: la dosis recomendada de Glipvilo**®** MET debe corresponder a una dosis de vildagliptina de 50 mg dos veces al día (dosis diaria total: 100 mg) y la dosis de metformina equivalente a la que el paciente ya esté tomando. Cuando se utiliza en combinación con una sulfonilurea, con el fin de reducir el riesgo de hipoglucemia, puede considerarse el uso de dosis bajas de sulfonilurea.
• En pacientes cuyo estado no está adecuadamente controlado con una combinación doble de insulina y la dosis máxima tolerada de metformina: la dosis de Glipvilo**®** MET debe corresponder a una dosis de vildagliptina de 50 mg dos veces al día (dosis diaria total: 100 mg) y la dosis de metformina equivalente a la que el paciente ya esté tomando.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la combinación triple oral de vildagliptina y metformina en combinación con una tiazolidinediona.

Grupos de pacientes particulares

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

Dado que la metformina se elimina por los riñones y los pacientes de edad avanzada tienden a presentar una función renal reducida, se debe controlar regularmente la función renal en estos pacientes durante el tratamiento con Glipvilo**®** MET (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteración de la función renal

La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contienen metformina y durante el mismo, al menos una vez al año. En pacientes con riesgo elevado de progresión de insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, se debe realizar un control cuidadoso de la función renal con mayor frecuencia, por ejemplo, cada 3-6 meses.

Se recomienda dividir la dosis diaria máxima de metformina en 2-3 tomas. Antes de iniciar el tratamiento con metformina en pacientes con TFG < 60 ml/min, deben considerarse los factores que podrían aumentar el riesgo de acidosis láctica (véase la sección «Precauciones de uso»).

Si no está disponible la dosificación de Glipvilo**®** MET necesaria, debe utilizarse la combinación de los componentes individuales en lugar de la combinación fija.

Velocidad de filtración glomerular (ml/min)	Metformina	Vildagliptina
60-89	Dosis máxima diaria 3000 mg. En caso de disminución de la función renal, se recomienda considerar la posibilidad de reducir la dosis.	No es necesario ajustar la dosis.
45-59	Dosis máxima diaria 2000 mg. La dosis inicial no debe superar la mitad de la dosis máxima.	Dosis máxima diaria 50 mg.
30-44	Dosis diaria total máxima 1000 mg. La dosis inicial no debe superar la mitad de la dosis máxima.
< 30	La administración de metformina está contraindicada.

Pacientes con alteración de la función hepática

Glipvilo**®** MET no se recomienda en pacientes con alteración de la función hepática, incluyendo aquellos pacientes en los que los niveles previos al tratamiento de ALT o AST superaban el VMN más de 3 veces (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Vía de administración

Por vía oral.

Glipvilo**®** MET durante o inmediatamente después de las comidas puede reducir los síntomas gastrointestinales asociados con la administración de metformina (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos

No se recomienda el uso de Glipvilo**®** MET en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosis

No hay datos disponibles sobre la sobredosis con el medicamento Glipvilo**®** MET.

Vildagliptina

La información sobre la sobredosis con vildagliptina es limitada.

Síntomas

La información sobre los posibles síntomas de sobredosis se obtuvo durante un estudio de tolerancia a dosis elevadas en voluntarios sanos que recibieron vildagliptina durante 10 días. Con la administración de 400 mg de vildagliptina se observaron 3 casos de dolor muscular y casos aislados de parastesia leve y transitoria, fiebre, desarrollo de edemas y elevación temporal de los niveles de lipasa. Con la dosis de 600 mg, un paciente presentó edema en pies y manos, así como un aumento significativo del nivel de creatinfosfocinasa (CK), acompañado por elevación de AST, proteína C reactiva y mioglobina. En otros tres pacientes se observó edema en ambos pies, en otros dos casos acompañado de parastesia. Tras la interrupción del tratamiento, todos los síntomas y cambios en los parámetros de laboratorio desaparecieron.

Metformina

Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concurrentes pueden provocar acidosis láctica, que constituye un estado de emergencia y debe tratarse en un entorno hospitalario.

Tratamiento

El método más eficaz para eliminar la metformina es la hemodiálisis. Sin embargo, la vildagliptina no se elimina mediante hemodiálisis, aunque es posible eliminar la mayoría de sus metabolitos por hidrólisis (LAY 151). En caso de sobredosis, se recomienda realizar un tratamiento de soporte.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Los datos sobre seguridad se obtuvieron en general de 6197 pacientes que recibieron vildagliptina/metformina en estudios aleatorizados controlados con placebo. De estos pacientes, 3698 recibieron vildagliptina/metformina y 2499 recibieron placebo/metformina.

No se han realizado estudios clínicos terapéuticos con vildagliptina/metformina clorhidrato. Sin embargo, se ha demostrado la bioequivalencia entre la combinación fija de vildagliptina/metformina clorhidrato y la administración simultánea de los medicamentos individuales de vildagliptina y metformina (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

La mayoría de las reacciones adversas fueron leves y transitorias y no requirieron la interrupción del tratamiento.

No se ha observado relación entre las reacciones adversas y la edad, la etnia, la exposición o la dosis diaria. El uso de vildagliptina se asocia con el riesgo de desarrollar pancreatitis. Se han notificado casos de acidosis láctica tras el uso de metformina, especialmente en pacientes con insuficiencia renal (ver sección «Precauciones de uso»).

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas durante los estudios doble ciego en pacientes que tomaron vildagliptina como monoterapia o en terapia combinada se indican a continuación para cada reacción por clasificación por órganos y sistemas y frecuencia absoluta. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), rara (> 1/10000, ≤ 1/1000), muy rara (≤ 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo agrupado por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1. Reacciones adversas observadas en pacientes que recibieron vildagliptina y metformina (como componentes individuales, en forma de combinación fija o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos) en estudios clínicos y durante el período poscomercialización

Sistema de órganos y reacciones adversas	Frecuencia
Infecciones e invasiones
Infecciones de las vías respiratorias superiores	Frecuente
Nasofaringitis	Frecuente
Trastornos del metabolismo
Hipoglucemia	Infrecuente
Pérdida de apetito	Infrecuente
Disminución de la absorción de vitamina B12 y acidosis láctica	Muy raro*
Del sistema nervioso
Mareo	Frecuente
Dolor de cabeza	Frecuente
Temblor	Frecuente
Sabor metálico	Infrecuente
Del tubo digestivo
Vómitos	Frecuente
Diárea	Frecuente
Náuseas	Frecuente
Enfermedad por reflujo gastroesofágico	Frecuente
Meteorismo	Frecuente
Estreñimiento	Frecuente
Dolor abdominal, incluida la parte superior	Frecuente
Pancreatitis	Infrecuente
Del sistema hepatobiliar
Hepatitis	Infrecuente
De la piel y tejidos subcutáneos
Hiperhidrosis	Frecuente
Prurito	Frecuente
Erupción cutánea	Frecuente
Dermatitis	Frecuente
Eritema	Infrecuente
Urticaria	Infrecuente
Lesión cutánea bullosa y exfoliativa, incluyendo penfigoide bulloso.	No conocido†
Vasculitis cutánea	No conocido†
Del sistema músculo-esquelético y tejidos conectivos
Artralgia	Frecuente
Mialgia	Infrecuente
Trastornos generales y en el sitio de administración
Astenia	Frecuente
Cansancio	Infrecuente
Escalofríos	Infrecuente
Edema periférico	Infrecuente
Estudios
Alteraciones en los parámetros de función hepática	Infrecuente
* Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron metformina como monoterapia y que no se observaron en pacientes que recibieron la combinación de metformina y vildagliptina en dosis fija. Para obtener información adicional, consulte la ficha técnica del medicamento metformina. † basado en datos del periodo poscomercialización.

Vildagliptina

Insuficiencia hepática

Se han notificado casos raros de alteración de la función hepática (incluyendo hepatitis) con el uso de vildagliptina. En estos casos, las alteraciones generalmente fueron asintomáticas, sin consecuencias clínicas, y la función hepática regresó a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. Según datos de estudios controlados de monoterapia y terapia adicional de hasta 24 semanas de duración, la frecuencia de elevación de los niveles de ALT o AST ≥ 3 × LSN (en al menos dos mediciones consecutivas o durante la última visita de tratamiento) fue del 0,2 %, 0,3 % y 0,2 % con vildagliptina 50 mg una vez al día, vildagliptina 50 mg dos veces al día y con todos los fármacos comparadores, respectivamente. Estos aumentos en los niveles de transaminasas generalmente fueron asintomáticos, no progresaron y no estuvieron asociados con colestasis ni ictericia.

Angioedema

Se han notificado casos raros de angioedema con el uso de vildagliptina; la frecuencia fue similar a la del grupo control. Se observó una mayor frecuencia de casos de angioedema con el uso de vildagliptina en combinación con un inhibidor de la ECA. Los episodios fueron principalmente de leve gravedad y desaparecieron con la continuación del tratamiento con vildagliptina.

Hipoglucemia

La hipoglucemia fue un fenómeno poco frecuente con el uso de vildagliptina (0,4 %) como monoterapia en estudios controlados comparativos con un comparador activo o placebo (0,2 %). No se notificaron casos graves o severos de hipoglucemia. Al usar vildagliptina como complemento a metformina, la hipoglucemia ocurrió en el 1 % de los pacientes que recibieron vildagliptina y en el 0,4 % de los que recibieron placebo. Al añadir pioglitazona, la hipoglucemia ocurrió en el 0,6 % de los pacientes que recibieron vildagliptina y en el 1,9 % de los que recibieron placebo. Al añadir una sulfonilurea, la hipoglucemia ocurrió en el 1,2 % de los pacientes que recibieron vildagliptina y en el 0,6 % de los que recibieron placebo. Al añadir sulfonilurea y metformina, la hipoglucemia ocurrió en el 5,1 % de los pacientes que recibieron vildagliptina y en el 1,9 % de los que recibieron placebo. En pacientes que recibieron vildagliptina en combinación con insulina, la frecuencia de hipoglucemia fue del 14 % en el grupo vildagliptina y del 16 % en el grupo placebo.

Metformina

Reducción de la absorción de vitamina B12

Muy raramente se ha observado una reducción en la absorción de vitamina B12 con disminución de sus niveles en suero en pacientes tratados con metformina durante períodos prolongados. Se recomienda considerar esta etiología si un paciente presenta anemia megaloblástica.

Función hepática

Se han notificado casos aislados de alteraciones en los parámetros de función hepática o desaparición de hepatitis tras la suspensión de metformina.

Alteraciones gastrointestinales

Las reacciones adversas gastrointestinales ocurren con mayor frecuencia al inicio del tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenirlas, se recomienda dividir la dosis diaria de metformina en dos tomas durante o después de las comidas. Un aumento gradual de la dosis también puede mejorar la tolerancia gastrointestinal.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 3 o 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

TAD Pharma GmbH, Alemania/TAD Pharma GmbH, Germany.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Alemania/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.