Galviniya-M

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO GALVINIA-M (GALVINIA-M)

Composición:

Principios activos: vildagliptina, clorhidrato de metformina;

1 comprimido recubierto con película contiene 50 mg de vildagliptina y 850 mg de clorhidrato de metformina, equivalente a 660 mg de metformina;

1 comprimido recubierto con película contiene 50 mg de vildagliptina y 1000 mg de clorhidrato de metformina, equivalente a 780 mg de metformina;

Sustancias auxiliares: copovidona K-28, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película que contiene: Opadry II Amarillo 57U220039 (para comprimidos 50 mg / 850 mg), Opadry II Amarillo 57U220040 (para comprimidos 50 mg / 1000 mg): hipromelosa-2910 (E 464), polidextrosa (E 1200), dióxido de titanio (E 171), talco (E 553b), óxido de hierro amarillo (E 172), maltodextrina/dextrina, MCT/caprilo-caprín.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales:

comprimidos 50 mg / 850 mg: comprimido ovalado amarillo recubierto con película, con borde biselado, marcado en relieve con «50» en un lado y «850» en el otro lado, longitud — 21,6 ± 0,2 mm, anchura — 8,6 ± 0,2 mm, espesor — 7,4 ± 0,4 mm;

comprimidos 50 mg / 1000 mg: comprimido ovalado amarillo oscuro recubierto con película, con borde biselado, marcado en relieve con «50» en un lado y «1000» en el otro lado, longitud — 22,0 ± 0,2 mm, anchura — 9,0 ± 0,2 mm, espesor — 8,1 ± 0,4 mm.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados antidiabéticos. Combinación de agentes hipoglucemiantes orales. Código ATC A10B D08.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Galvinea-M es una combinación de dos sustancias antidiabéticas con mecanismos de acción diferentes que mejoran el control de la glucosa en pacientes con diabetes tipo II: vildagliptina, representante de la familia de inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4), y clorhidrato de metformina, representante de la clase de las biguanidas.

La vildagliptina, representante de una clase de sustancias que potencian la función del aparato insular del páncreas, es un inhibidor potente y selectivo de la DPP-4. La metformina actúa principalmente reduciendo la producción endógena de glucosa en el hígado.

Vildagliptina

La vildagliptina actúa principalmente mediante la inhibición de la DPP-4, enzima responsable de la degradación de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido similar al glucagón-1) y GIP (polipéptido insulino-trópico dependiente de glucosa). La inhibición de la actividad de la DPP-4 por la vildagliptina conduce a un rápido y completo aumento de los niveles endógenos de las hormonas incretinas GLP-1 y GIP tras la ingesta de alimentos y en ayunas.

Mediante el aumento de los niveles endógenos de estas hormonas incretinas, la vildagliptina mejora la sensibilidad de las células beta a la glucosa, mejorando así la secreción de insulina dependiente de la glucosa. El tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo II con vildagliptina en dosis de 50 a 100 mg/día mejoró significativamente los marcadores de la función de las células beta, incluyendo HOMA-β (modelo homeostático de evaluación de la función de las células beta), la relación proinsulina/insulina y los índices de sensibilidad de las células beta durante pruebas repetidas de tolerancia oral a la glucosa. En personas sin diabetes (con niveles normales de glucosa), la vildagliptina no estimuló la secreción de insulina ni redujo los niveles de glucosa.

Mediante el aumento de los niveles endógenos de GLP-1, la vildagliptina aumenta la sensibilidad de las células alfa del páncreas a la glucosa, lo que incrementa la secreción de glucagón dependiente de la glucosa. El aumento potenciado de la relación insulina/glucagón durante la hiperglucemia conduce a un incremento de la hormona incretina, lo que provoca una reducción de la producción de glucosa en el hígado en ayunas y tras la ingesta de alimentos, y conduce a la disminución de los niveles de glucosa.

No se observa el efecto conocido de retraso del vaciamiento gástrico asociado con niveles elevados de GLP-1 durante el tratamiento con vildagliptina.

Metformina

La metformina es un antidiabético oral de la clase de las biguanidas, cuyo efecto hipoglucemiante se basa principalmente en la superación de la resistencia a la insulina en el hígado y los músculos. En presencia de insulina, reduce tanto el nivel basal como el posprandial de glucosa en plasma. La metformina no estimula la secreción de insulina, por lo que no provoca hipoglucemia en monoterapia.

La metformina puede reducir los niveles de glucosa mediante tres mecanismos:

• La producción de glucosa en el hígado es responsable en gran medida de la hiperglucemia en ayunas. La metformina reduce la producción de glucosa en el hígado, que se activa por la resistencia a la insulina, mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis, contrarrestando así simultáneamente el efecto hiperglucemiante del glucagón. Mediante este mecanismo, la metformina reduce la hiperglucemia en ayunas.
• La disminución del captación periférica y almacenamiento de glucosa es principalmente responsable de la hiperglucemia posprandial. La metformina mejora la sensibilidad celular a la insulina, estimulando la actividad de la tirosina quinasa de los receptores de insulina, favoreciendo así la captación celular de glucosa. La metformina aumenta la permeabilidad de todos los transportadores de glucosa en las membranas celulares (GLUT). Este efecto de la metformina es particularmente notable en condiciones de hiperglucemia. La síntesis intracelular de glucógeno aumenta mediante la estimulación de la enzima clave, la glucógeno sintasa. Mediante este mecanismo, la metformina reduce la hiperglucemia tras la ingesta de alimentos.
• La metformina reduce la absorción de glucosa en el tracto intestinal, reduciendo así el impacto de la glucosa tras la ingesta de alimentos.

En humanos, independientemente de su efecto sobre la glucemia, el clorhidrato de metformina tiene un efecto favorable sobre el metabolismo de los lípidos. Esto se ha demostrado en estudios clínicos controlados, de mediana o larga duración con dosis terapéuticas: el clorhidrato de metformina reduce los niveles de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos.

Además, en algunos estudios se ha demostrado que la metformina aumenta los niveles de lipoproteínas de alta densidad. La metformina también muestra propiedades fibrinolíticas.

Un estudio prospectivo aleatorizado, el UKPDS (Estudio Prospectivo Británico sobre la Diabetes), demostró beneficios a largo plazo del control intensivo de la glucosa en sangre en la diabetes tipo II. El análisis de resultados en pacientes con sobrepeso que recibieron metformina tras una dieta insuficientemente eficaz mostró:

• Reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de metformina (29,8 casos / 1000 pacientes-año) en comparación con el grupo de dieta exclusiva (43,3 casos / 1000 pacientes-año), p = 0,0023, y en comparación con los grupos combinados que recibieron sulfonilureas e insulina como monoterapia (40,1 casos / 1000 pacientes-año), p = 0,0034;
• Reducción significativa del riesgo absoluto de muerte relacionada con la diabetes: metformina — 7,5 casos / 1000 pacientes-año, dieta exclusiva — 12,7 casos / 1000 pacientes-año, p = 0,017;
• Reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad: metformina — 13,5 casos / 1000 pacientes-año en comparación con dieta exclusiva — 20,6 casos / 1000 pacientes-año (p = 0,011) y en comparación con los grupos combinados que recibieron sulfonilureas e insulina como monoterapia — 18,9 casos / 1000 pacientes-año (p = 0,021);
• Reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina — 11 casos / 1000 pacientes-año, dieta exclusiva — 18 casos / 1000 pacientes-año (p = 0,01).

Farmacocinética

Vildagliptina / clorhidrato de metformina

Absorción

En un estudio de bioequivalencia del fármaco combinado vildagliptina/metformina, tabletas de diferentes concentraciones (50 mg / 850 mg y 50 mg / 1000 mg) se compararon con la combinación de los fármacos individuales vildagliptina y clorhidrato de metformina en las dosis correspondientes. La ingesta de alimentos no afectó el volumen ni el grado de absorción de la vildagliptina — principio activo del fármaco vildagliptina/metformina. La concentración máxima en plasma (Cmax) y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del clorhidrato de metformina al tomar el fármaco vildagliptina/metformina en dosis de 50 mg / 1000 mg con alimentos se redujeron en un 26 % y un 7 %, respectivamente, y el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) se retrasó (de 2,0 a 4,0 horas).

A continuación se describen las propiedades farmacocinéticas de los principios activos individuales del medicamento.

Vildagliptina

Tras la administración oral en ayunas, la vildagliptina se absorbe rápidamente, alcanzándose concentraciones máximas en plasma a las 1,7 horas. La ingesta de alimentos retrasa ligeramente el tiempo para alcanzar concentraciones máximas en plasma hasta las 2,5 horas, pero no altera la exposición total (AUC). La administración de vildagliptina con alimentos redujo la Cmax (en un 19 %) en comparación con la administración en ayunas. Sin embargo, la magnitud de estos cambios no es clínicamente significativa, por lo que la vildagliptina puede administrarse con o sin alimentos. La biodisponibilidad absoluta es del 85 %.

Clorhidrato de metformina

Tras la administración oral, la Cmax de metformina se alcanza aproximadamente a las 2,5 horas. Se presume que la absorción ocurre principalmente en las partes superiores del tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta del clorhidrato de metformina (tabletas de 850 mg), administrado en ayunas, es aproximadamente del 50 al 60 % en voluntarios sanos. La administración oral de una dosis única de 500–2500 mg provocó un aumento menos que proporcional de la Cmax, posiblemente debido a un mecanismo saturable. Con la dosificación habitual y el régimen de administración de metformina, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzan en 24–48 horas y generalmente son inferiores a 1 µg/ml. En estudios clínicos controlados, la Cmax no superó los 4 µg/ml ni siquiera con la administración de dosis máximas.

La ingesta de alimentos reduce y retrasa ligeramente la absorción del clorhidrato de metformina, como lo demuestra una Cmax media aproximadamente un 40 % menor, una AUC un 25 % menor y un Tmax aumentado en 35 minutos. La relevancia clínica de esta reducción es desconocida.

• Distribución *

Vildagliptina

La unión de la vildagliptina a las proteínas plasmáticas es baja (9,3 %); la vildagliptina se distribuye por igual entre plasma y eritrocitos. El volumen medio de distribución en estado estacionario tras administración intravenosa (Vss) es de 71 litros, lo que indica una distribución extravascular.

Clorhidrato de metformina

La unión de la metformina a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es más baja que la concentración máxima en plasma y se alcanza aproximadamente en el mismo momento. Los eritrocitos probablemente actúan como un compartimento de distribución secundario. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 litros.

• Metabolismo *

Vildagliptina

El metabolismo es la principal vía de eliminación de la vildagliptina en humanos (69 % de la dosis). El metabolito principal, LAY151, es farmacológicamente inactivo y es producto de la hidrólisis del fragmento ciano (57 % de la dosis), seguido del producto de hidrólisis del fragmento amida (4 % de la dosis). La vildagliptina no es metabolizada por las enzimas del citocromo P450.

Clorhidrato de metformina

La metformina se excreta en la orina sin cambios. En humanos, no se han identificado metabolitos.

• Eliminación *

Vildagliptina

El 85 % de la dosis se excreta por orina y el 15 % por heces. Tras la administración oral, el 23 % de la dosis se excreta por orina como vildagliptina sin cambios. El periodo de semieliminación tras la administración oral es de aproximadamente 3 horas.

Clorhidrato de metformina

La metformina se excreta sin cambios por orina. El aclaramiento renal es > 400 ml/min, es decir, aproximadamente 3,5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, el fármaco se elimina principalmente mediante secreción tubular activa. Tras la administración oral, el periodo terminal de semieliminación es de aproximadamente 6,5 horas. Al realizar mediciones en sangre total, el periodo de semieliminación es de aproximadamente 17,6 horas. En pacientes con función renal normal, la metformina no se acumula en el organismo con dosis estándar (1500–2000 mg).

Vildagliptina

Linealidad/no linealidad

La Cmax y el AUC de la vildagliptina aumentaron casi proporcionalmente a la dosis en todo el rango de dosis terapéuticas.

Sexo

No se observaron diferencias en los parámetros farmacocinéticos de la vildagliptina entre voluntarios sanos masculinos y femeninos.

Edad

Las concentraciones en plasma están elevadas en pacientes mayores de 70 años, aunque estos cambios no se consideran clínicamente significativos.

Insuficiencia hepática

El efecto de la vildagliptina (100 mg) no se incrementó tras una dosis única de 100 mg en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, el efecto aumentó un 22 % (68 % del límite superior del intervalo de confianza).

Insuficiencia renal

En estudios de farmacocinética, el AUC de la vildagliptina aumentó en promedio 1,4, 1,7 y 2 veces en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [ACr] 50 — < 80 ml/min), moderada (ACr 30 — < 50 ml/min) y grave (ACr < 30 ml/min), respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. El AUC del metabolito LAY151 aumentó 1,6, 3,2 y 7,3 veces, y el del metabolito BQS867 aumentó 1,4, 2,7 y 7,3 veces en pacientes con disfunción renal leve, moderada y grave, respectivamente. Algunos datos en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio terminal (ERC) indican similitud con los parámetros de pacientes con disfunción renal grave. El AUC de LAY151 en pacientes con ERC fue 6,8 veces mayor que en pacientes con función renal normal. La eliminación de la vildagliptina mediante hemodiálisis es limitada (tras 4 horas de procedimiento, el 3 % de la dosis se elimina tras una administración única, con una duración del procedimiento de más de 3–4 horas).

Efecto de la metformina: en pacientes con disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, prolongándose el periodo de semieliminación y aumentando el riesgo de acumulación.

Grupos étnicos

Los datos limitados indican ausencia de influencia de la etnia sobre la farmacocinética de la vildagliptina.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Galvignia-M está indicado como complemento de la dieta y del ejercicio físico para mejorar el control de la glucemia en adultos con diabetes mellitus tipo 2:

• en los que el control glucémico con metformina clorhidrato únicamente es insuficiente;
• que ya están recibiendo tratamiento con la combinación de vildagliptina y metformina clorhidrato en forma de medicamentos separados;
• en combinación con otros medicamentos utilizados para el tratamiento de la diabetes mellitus, incluida la insulina, cuando no se logra un control glucémico adecuado (para datos disponibles sobre diferentes combinaciones, véanse las secciones «Propiedades farmacológicas», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo vildagliptina o metformina clorhidrato, o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• precoma diabético;
• insuficiencia renal o alteración de la función renal (clearance de creatinina < 30 ml/min) (véase la sección «Precauciones de uso»);
• estados agudos que puedan alterar la función renal, tales como deshidratación, infección grave, shock, administración intravascular de agentes de contraste yodados;
• enfermedades agudas o crónicas que puedan provocar hipoxia tisular, como insuficiencia cardíaca o respiratoria, infarto reciente de miocardio, shock;
• alteración de la función hepática (véanse las secciones «Precauciones de uso», «Vía de administración», «Reacciones adversas»);
• intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo;
• período de lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios oficiales de interacción medicamentosa con la combinación de vildagliptina y metformina. A continuación se proporciona información sobre las interacciones de los principios activos vildagliptina y metformina por separado.

Vildagliptina

Dado que la vildagliptina no es sustrato de las enzimas del citocromo P (CYP) 450 y no inhibe ni induce las enzimas del sistema CYP 450, es poco probable que la vildagliptina interactúe clínicamente con sustratos, inhibidores o inductores de estas enzimas cuando se administre simultáneamente.

Los resultados de estudios clínicos realizados con antidiabéticos orales pioglitazona, metformina y gliburida en combinación con vildagliptina no mostraron interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes en la población diana.

Los estudios de interacción medicamentosa con digoxina (sustrato de la glucoproteína P) y warfarina (sustrato del CYP2C9) en voluntarios sanos no revelaron interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes al administrarse conjuntamente con vildagliptina.

Se han realizado estudios de interacción medicamentosa en voluntarios sanos con amlodipino, ramipril, valsartán y simvastatina. En estos estudios no se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes tras la administración conjunta con vildagliptina. Sin embargo, esto no se ha establecido en la población diana.

Combinación con inhibidores de la ECA

En pacientes que toman inhibidores de la ECA simultáneamente, puede aumentar el riesgo de desarrollar angioedema (véase la sección «Reacciones adversas»).

Como con otros medicamentos antidiabéticos orales, el efecto hipoglucemiante de la vildagliptina puede verse reducido por ciertas sustancias activas, incluidos los tiazidas, corticosteroides, medicamentos tiroideos y simpaticomiméticos.

Metformina clorhidrato

Alcohol. En pacientes que toman metformina, existe un riesgo aumentado de acidosis láctica durante la intoxicación alcohólica aguda, especialmente tras ayuno o en caso de desnutrición o alteración de la función hepática.

Sustancias de contraste yodadas. La administración de metformina debe suspenderse antes o durante el procedimiento de imagen y no debe reiniciarse al menos 48 horas después, siempre que la función renal haya sido reevaluada y considerada estable (véanse las secciones «Vía y dosis de administración», «Precauciones de uso»).

Combinaciones que requieren precauciones durante la administración

Algunos medicamentos pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica, por ejemplo, AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II y diuréticos, especialmente los diuréticos de asa. Cuando se prescriban o administren estos medicamentos en combinación con metformina, es necesario un monitoreo cuidadoso de la función renal.

Los glucocorticoides, los agonistas beta-2 y los diuréticos tienen actividad hiperglucemiante intrínseca. Se debe informar al paciente y controlar con mayor frecuencia la glucemia, especialmente al inicio del tratamiento. Si fuera necesario, podría requerirse un ajuste de la dosis del medicamento Galvignia-M durante la terapia concomitante y al interrumpirla.

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) pueden reducir los niveles de glucosa en sangre. Si fuera necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento antidiabético durante la terapia con otro medicamento y al suspenderlo.

La administración concomitante de medicamentos que afectan a los sistemas de transporte tubular renal que participan en la eliminación renal de la metformina (por ejemplo, inhibidores del transportador de catión orgánico-2 [OCT2] / inhibidores de la excreción múltiple de fármacos y toxinas [MATE], como ranolacina, vandetanib, dolutegravir y cimetidina) puede aumentar la exposición sistémica a la metformina.

Características de uso.

Galvignia-M no sustituye la insulina para pacientes dependientes de insulina. El medicamento no debe administrarse a pacientes con diabetes tipo I.

Acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación metabólica extremadamente rara (3 casos por 100 000 persona-años), aunque grave, asociada con alta letalidad, que puede presentarse en casos de deterioro agudo de la función renal, enfermedades cardiorespiratorias o sepsis. Puede desarrollarse como consecuencia de la acumulación de metformina. Los casos de acidosis láctica en pacientes que toman metformina han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal grave. En pacientes con alteraciones de la función hepática, la depuración del lactato puede estar limitada. La frecuencia de aparición de acidosis láctica puede y debe reducirse eliminando otros factores de riesgo asociados, tales como diabetes mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado, consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier estado relacionado con hipoxia (ver también las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas o sospechosas

No se recomienda el uso de metformina en pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas, tales como encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (síndrome MELAS: encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios tipo accidente cerebrovascular) y diabetes hereditaria mitocondrial y sordera (MIDD: diabetes y sordera hereditarias mitocondriales), debido al riesgo de empeoramiento de la acidosis láctica y complicaciones neurológicas que podrían agravar el curso de la enfermedad.

Si tras la administración de metformina aparecen signos y síntomas sugestivos de síndrome MELAS o MIDD, el tratamiento con metformina debe suspenderse inmediatamente y realizarse una evaluación diagnóstica urgente.

En caso de deshidratación (diarrea grave o vómitos, fiebre o disminución en la ingesta de líquidos), el uso de metformina debe suspenderse temporalmente y debe consultarse a un profesional médico.

Los medicamentos que pueden alterar bruscamente la función renal (tales como antihipertensivos, diuréticos y AINEs) deben iniciarse con precaución en pacientes que reciben metformina.

Los pacientes y/o cuidadores deben informarse sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia seguida de coma. En caso de sospecha de estos síntomas, el paciente debe suspender inmediatamente la metformina y acudir de urgencia a atención médica. Los indicadores diagnósticos de laboratorio son disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento de los niveles de lactato en plasma (> 5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y relación lactato/piruvato.

Administración de agentes de contraste yodados

La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que conduce a la acumulación de metformina y aumenta el riesgo de acidosis láctica. El uso de metformina debe suspenderse antes o durante el procedimiento de imagen y no debe reiniciarse al menos durante 48 horas después del mismo, siempre que la función renal haya sido reevaluada y considerada estable (ver secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteraciones de la función renal

La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después (ver sección «Posología y forma de administración»).

La metformina está contraindicada en pacientes con TFG < 30 ml/min y debe suspenderse temporalmente en caso de estados que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Los medicamentos concomitantes que puedan afectar la función renal, provocar cambios significativos en la hemodinámica o inhibir el transporte renal y aumentar la exposición sistémica a metformina deben usarse con precaución (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteraciones de la función hepática

No se debe administrar vildagliptina para tratar a pacientes con alteraciones de la función hepática, incluyendo aquellos pacientes cuyos niveles de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) antes del tratamiento superen el límite superior normal (LSN) más de 3 veces.

Control de enzimas hepáticas

Durante el uso de vildagliptina se han notificado casos raros de alteraciones de la función hepática (incluyendo hepatitis). En estos casos, los pacientes generalmente no presentaron síntomas ni complicaciones clínicas, y las pruebas funcionales hepáticas (PFH) regresaron a niveles normales tras la interrupción del tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento con Galvignia-M, se deben realizar PFH para determinar los niveles basales en los pacientes. Se debe realizar control de PFH cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y periódicamente después. Los pacientes con aumento de transaminasas requieren una reevaluación de la función hepática para confirmar el cambio en los valores, seguido de controles frecuentes de PFH hasta que los valores alterados regresen a la normalidad. Si persiste un aumento de los niveles de AST y ALT más de 3 veces por encima del LSN, se recomienda suspender el uso de Galvignia-M. Los pacientes que desarrollen ictericia u otros signos que indiquen alteración de la función hepática requieren la suspensión del tratamiento con Galvignia-M.

Tras la suspensión de Galvignia-M y la normalización de las PFH, no se debe reiniciar el tratamiento con este medicamento.

Insuficiencia cardíaca

Un estudio clínico con vildagliptina en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional I-III según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA) mostró que el tratamiento con vildagliptina no estuvo asociado con cambios en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo ni con empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva existente en comparación con placebo.

No existe experiencia con el uso de vildagliptina en estudios clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional III-IV NYHA, por lo tanto, no debe administrarse a estos pacientes.

La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca, por lo tanto, el medicamento Galvignia-M también está contraindicado en estos pacientes.

Alteraciones cutáneas

En estudios toxicológicos preclínicos con vildagliptina se han notificado lesiones cutáneas, incluyendo formación de ampollas y úlceras en las extremidades de los animales. Aunque durante los estudios clínicos no se observó un aumento en la frecuencia de lesiones cutáneas, la experiencia sobre complicaciones cutáneas en pacientes con diabetes mellitus ha sido limitada. Además, se han recibido notificaciones poscomercialización sobre lesiones cutáneas bulosas y exfoliativas. Por lo tanto, durante el seguimiento rutinario de pacientes con diabetes mellitus, se recomienda el control de alteraciones cutáneas, tales como formación de ampollas o úlceras.

Pancreatitis

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado reacciones adversas de pancreatitis aguda. Los pacientes deben informarse sobre el síntoma característico de pancreatitis aguda: dolor abdominal intenso y persistente.

Tras la suspensión del tratamiento con vildagliptina, los síntomas de pancreatitis han cesado. En caso de sospecha de pancreatitis, debe suspenderse el uso de vildagliptina y de otros medicamentos potencialmente peligrosos desde este punto de vista.

Hipoglucemia

La hipoglucemia generalmente no ocurre en pacientes que reciben Galvignia-M, pero puede presentarse si la ingesta calórica es insuficiente, si la actividad física no se compensa con mayor ingesta calórica o si se consume alcohol. Las personas de edad avanzada, pacientes debilitados o desnutridos, así como aquellos con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o intoxicación alcohólica, son propensos a hipoglucemia. La hipoglucemia puede ser difícil de diagnosticar en personas mayores y en pacientes que toman betabloqueantes.

Se sabe que los derivados de las sulfonilureas provocan hipoglucemia. Los pacientes que reciben Galvignia-M en combinación con sulfonilureas tienen riesgo de hipoglucemia. Para reducir este riesgo, es recomendable usar las dosis más bajas posibles de sulfonilureas.

Intervenciones quirúrgicas

Dado que Galvignia-M contiene metformina, el tratamiento con este medicamento debe suspenderse 48 horas antes de una intervención quirúrgica programada con anestesia general, raquídea o epidural, y no debe reiniciarse antes de 48 horas después de la misma (siempre que la función renal sea normal y el paciente pueda ingerir alimentos por vía oral).

Estudios radiológicos

La administración intravascular de agentes de contraste yodados durante estudios radiológicos puede provocar deterioro agudo de la función renal. Por lo tanto, debido al contenido de metformina, debe suspenderse el uso de Galvignia-M antes o durante dicho estudio y reanudarse no antes de 48 horas después del mismo, y únicamente si la función renal es normal.

Estados hipóxicos

La insuficiencia cardiovascular (choque), insuficiencia cardíaca aguda, infarto agudo de miocardio y otros estados caracterizados por hipoxia están asociados con el desarrollo de acidosis láctica, que puede provocar azotemia prerrenal. En caso de presentarse estos estados, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con Galvignia-M.

Efecto del alcohol

El alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Los pacientes deben advertirse sobre el consumo excesivo de alcohol.

Efecto sobre los niveles de vitamina B12

La metformina, componente de este medicamento, reduce la concentración sérica de vitamina B12 en aproximadamente el 7 % de los pacientes. Esta reducción puede asociarse con anemia. Estos efectos desaparecen rápidamente tras la suspensión del tratamiento. Se recomienda la determinación anual de parámetros hematológicos en pacientes que reciben Galvignia-M.

Cambios en el estado clínico en pacientes con diabetes tipo II bien controlada

Generalmente, el estado de los pacientes está bien controlado con Galvignia-M, pero debe considerarse el riesgo de cetoacidosis o acidosis láctica y, ante las primeras desviaciones de la normalidad, suspender inmediatamente el medicamento y tomar las medidas adecuadas.

Pérdida de control de la glucemia

En pacientes con niveles de glucosa estabilizados bajo cualquier régimen antidiabético, puede ocurrir pérdida de control glucémico ante cualquier situación de estrés, como fiebre, traumatismos, infecciones o intervenciones quirúrgicas. En tales situaciones, debe suspenderse temporalmente el uso del medicamento, controlar la glucemia con insulina y, tras la normalización del estado del paciente, reanudar el tratamiento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva con el uso de altas dosis de vildagliptina. En cuanto a la metformina, los estudios en animales no mostraron toxicidad reproductiva. Los estudios en animales con vildagliptina y metformina no revelaron signos de teratogenicidad, pero se observaron efectos fetotóxicos con dosis tóxicas para las madres gestantes. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Galvignia-M no debe usarse durante el embarazo.

Lactancia. Estudios en animales han mostrado excreción de metformina y vildagliptina en la leche. No se sabe si vildagliptina se excreta en la leche materna humana, pero se sabe que metformina se excreta en pequeñas cantidades. Debido al riesgo potencial asociado con metformina de hipoglucemia neonatal y a la falta de datos sobre el efecto de vildagliptina, Galvignia-M no debe administrarse a mujeres durante la lactancia.

Fertilidad. No se han realizado estudios sobre el efecto de Galvignia-M sobre la fertilidad humana.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de este medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Por lo tanto, los pacientes que puedan experimentar mareos deben evitar estas actividades peligrosas.

Vía y dosis de administración.

Dosis

Pacientes adultos con función renal normal (TFG [tasa de filtración glomerular] ≥ 90 ml/min)

La dosis del tratamiento antidiabético debe elegirse individualmente según el régimen terapéutico actual, eficacia y tolerancia. Al utilizar el medicamento Galvignia-M, no se debe exceder la dosis diaria máxima de vildagliptina (100 mg).

Vía de administración

Por vía oral.

El tratamiento con el medicamento Galvignia-M puede iniciarse con una dosis de 50 mg/850 mg o 50 mg/1000 mg dos veces al día, una tableta por la mañana y otra por la noche.

Para pacientes cuyo estado no está adecuadamente controlado con monoterapia con hidrocloruro de metformina en las dosis máximas toleradas.

La dosis inicial del medicamento Galvignia-M debe ser: vildagliptina — 50 mg dos veces al día (dosis diaria total — 100 mg), metformina — la dosis que el paciente ya esté tomando.

Para pacientes que pasan del tratamiento simultáneo con vildagliptina y metformina como fármacos separados.

La dosis inicial del medicamento Galvignia-M debe corresponder a las dosis de vildagliptina y metformina previamente utilizadas.

Para pacientes cuyo estado no está adecuadamente controlado con terapia combinada doble con metformina y sulfonilurea.

La dosis recomendada del medicamento Galvignia-M debe corresponder a una dosis de vildagliptina de 50 mg dos veces al día (dosis diaria total — 100 mg) y una dosis de metformina acorde con la que el paciente ya esté tomando.

Cuando se utilice en combinación con sulfonilurea, debe considerarse la necesidad de utilizar una dosis menor de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Para pacientes cuyo estado no está adecuadamente controlado con terapia combinada doble con insulina y dosis máximas toleradas de metformina:

La dosis recomendada del medicamento Galvignia-M debe corresponder a una dosis de vildagliptina de 50 mg dos veces al día (dosis diaria total — 100 mg) y una dosis de metformina acorde con la que el paciente ya esté tomando.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de vildagliptina y metformina como terapia oral triple en combinación con tiazolidinediona.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada (más de 65 años)

Dado que la metformina se elimina por los riñones y los pacientes de edad avanzada tienden a presentar una función renal reducida, estos pacientes requieren un control regular de la función renal durante el tratamiento con el medicamento Galvignia-M (ver secciones «Precauciones de uso», «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes con alteración de la función renal

La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y al menos una vez al año después del inicio del tratamiento. En pacientes con mayor riesgo de progresión de insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, debe realizarse un monitoreo más frecuente de la función renal, por ejemplo cada 3–6 meses.

La dosis diaria total máxima debe dividirse en 2–3 tomas durante el día. Antes de iniciar la metformina en pacientes con TFG ≥ 60 ml/min, deben considerarse los factores que aumentan el riesgo de acidosis láctica (ver sección «Precauciones de uso»).

Si no está disponible la dosis necesaria de vildagliptina/hidrocloruro de metformina, deben utilizarse los componentes individuales en lugar de la combinación con dosis fija.

TFG ml/min	Metformina	Vildagliptina
60–89	Dosis máxima diaria: 3 000 mg. En caso de disminución de la función renal, se recomienda considerar la posibilidad de reducir la dosis.	No se requiere ajuste de la dosis.
45–59	Dosis máxima diaria: 2 000 mg. La dosis inicial no debe superar la mitad de la dosis máxima.	Dosis máxima diaria: 50 mg.
30–44	Dosis máxima diaria: 1 000 mg. La dosis inicial no debe superar la mitad de la dosis máxima.
< 30	La metformina está contraindicada.

Pacientes con alteración de la función hepática

Galvignia-M no debe utilizarse para el tratamiento de pacientes con alteraciones de la función hepática, incluyendo pacientes cuyos niveles de ALT o AST antes del tratamiento superen más de 3 veces los valores de la media normal (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños

El medicamento Galvignia-M no se recomienda para el tratamiento de niños y adolescentes (menores de 18 años). La seguridad y eficacia del medicamento en niños y adolescentes no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis con este medicamento.

Vildagliptina

La información sobre la sobredosis con vildagliptina es limitada.

Síntomas. Con la administración de una dosis de 400 mg se registraron tres casos de dolor muscular y casos aislados de parastesia leve transitoria, fiebre, edemas y elevación transitoria del nivel de lipasa. Con una dosis de 600 mg, en un paciente se observó edema de los pies y manos, un aumento significativo de la creatinfosfocinasa (CK) acompañado de un incremento de los niveles de AST, proteína C reactiva y mioglobina. En otros tres pacientes de este mismo grupo de dosis se presentó edema en ambos pies, acompañado en dos casos de parastesia. Tras la interrupción del fármaco investigado, todos los síntomas y alteraciones en los parámetros de laboratorio desaparecieron.

Tratamiento. En caso de sobredosis, debe suspenderse el medicamento y proporcionarse al paciente un tratamiento sintomático y de soporte. La vildagliptina no es dializable, pero su metabolito hidrolítico principal puede eliminarse mediante hemodiálisis.

Metformina

Síntomas. Una sobredosis significativa de metformina (o la presencia de riesgo de acidosis láctica) puede provocar acidosis láctica, que requiere asistencia médica urgente y tratamiento en un centro médico.

Tratamiento

La medida más eficaz para la eliminación de la metformina del organismo es la hemodiálisis. Sin embargo, la vildagliptina no se elimina mediante hemodiálisis, a diferencia de su metabolito principal por hidrólisis (LAY 151). Se recomienda terapia de soporte.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Los datos de seguridad se obtuvieron en general de 6 197 pacientes que recibieron vildagliptina/metformina en estudios aleatorizados controlados con placebo. De estos pacientes, 3 698 recibieron vildagliptina/metformina y 2 499 recibieron placebo/metformina.

No se han realizado estudios clínicos terapéuticos con vildagliptina/metformina clorhidrato. Sin embargo, se ha demostrado la bioequivalencia entre la combinación fija de vildagliptina/metformina clorhidrato y la administración simultánea de los medicamentos individuales de vildagliptina y metformina (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

La mayoría de las reacciones adversas fueron leves y transitorias y no requirieron la interrupción del tratamiento.

No se ha observado relación entre las reacciones adversas y la edad, la etnia, la exposición o la dosis diaria. El uso de vildagliptina se asocia con el riesgo de desarrollar pancreatitis. Se han notificado casos de acidosis láctica tras la administración de metformina, especialmente en pacientes con insuficiencia renal (ver sección «Precauciones de uso»).

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas registradas en pacientes que recibieron vildagliptina en estudios doble ciego como monoterapia o como terapia adicional se enumeran a continuación por órganos y sistemas y por frecuencia absoluta.

Las reacciones adversas indicadas en la tabla 5 se basan en los datos del resumen de características del producto de metformina disponibles en la UE. La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), y no conocidas (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). En cada fila, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1. Reacciones adversas observadas en pacientes que recibieron vildagliptina y metformina (como componentes individuales o en forma de combinación fija o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos), en estudios clínicos y en el período poscomercialización

Reacciones adversas	Frecuencia
Infecciones e infestaciones
Infección de las vías respiratorias superiores	Frecuente
Nasofaringitis	Frecuente
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición
Hipoglucemia	No frecuente
Pérdida de apetito	No frecuente
Disminución de la absorción de vitamina B12 y acidosis láctica	Muy raro*
Alteraciones del sistema nervioso
Vertigo	Frecuente
Cefalea	Frecuente
Temblor	Frecuente
Sabor metálico	No frecuente
Alteraciones gastrointestinales
Vómitos	Frecuente
Diárea	Frecuente
Náuseas	Frecuente
Enfermedad por reflujo gastroesofágico	Frecuente
Flatulencia	Frecuente
Estreñimiento	Frecuente
Dolor abdominal, incluida la parte superior	Frecuente
Pancreatitis	No frecuente
Alteraciones hepatobiliares
Hepatitis	No frecuente
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo
Hiperhidrosis	Frecuente
Picazón	Frecuente
Erupción cutánea	Frecuente
Dermatitis	Frecuente
Eritema	No frecuente
Urticaria	No frecuente
Lesiones exfoliativas y ampollares de la piel, incluyendo penfigoide ampolloso	No conocido†
Vasculitis cutánea	No conocido†
Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo
Artralgia	Frecuente
Mialgia	No frecuente
Alteraciones generales y en el lugar de administración
Astenia	Frecuente
Cansancio	No frecuente
Escalofríos	No frecuente
Edema periférico	No frecuente
Pruebas analíticas
Alteraciones en los parámetros de función hepática	No frecuente
* Reacciones adversas observadas en pacientes que recibieron metformina como monoterapia y que no se observaron en pacientes que recibieron la combinación fija de vildagliptina + metformina. Para más información, consulte la ficha técnica del medicamento metformina. † Basado en la experiencia poscomercialización.

Vildagliptina

Insuficiencia hepática

Se han notificado casos raros de alteración de la función hepática (incluyendo hepatitis) con el uso de vildagliptina. En estos casos, las alteraciones suelen tener un curso asintomático sin consecuencias clínicas, y la función hepática vuelve a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. Según datos de estudios controlados de monoterapia y terapia adicional de hasta 24 semanas de duración, la frecuencia de aumento de los niveles de ALT o AST ≥ 3 × LSN (al menos en dos mediciones consecutivas o durante la última visita de tratamiento) fue del 0,2 %, 0,3 % y 0,2 % con vildagliptina 50 mg una vez al día, vildagliptina 50 mg dos veces al día y con todos los fármacos comparadores, respectivamente. Estos aumentos en los niveles de transaminasas generalmente fueron asintomáticos, no progresaron y no estuvieron asociados con colestasis o ictericia.

Angioedema

Se han notificado casos raros de angioedema con el uso de vildagliptina; la frecuencia fue similar a la del grupo control. Se observó una mayor frecuencia de casos de angioedema con el uso de vildagliptina en combinación con un inhibidor de la ECA. En general, los episodios fueron de gravedad leve y desaparecieron con la continuación del tratamiento con vildagliptina.

Hipoglucemia

La hipoglucemia fue un fenómeno infrecuente con el uso de vildagliptina (0,4 %) como monoterapia en estudios comparativos controlados con comparador activo o placebo (0,2 %). No se notificaron casos graves ni serios de hipoglucemia. Al usar vildagliptina como complemento de metformina, la hipoglucemia ocurrió en el 1 % de los pacientes que recibieron vildagliptina y en el 0,4 % de los que recibieron placebo. Al añadir pioglitazona, la hipoglucemia ocurrió en el 0,6 % de los pacientes que recibieron vildagliptina y en el 1,9 % de los que recibieron placebo. Al añadir una sulfonilurea, la hipoglucemia ocurrió en el 1,2 % de los pacientes que recibieron vildagliptina y en el 0,6 % de los que recibieron placebo. Al añadir sulfonilurea y metformina, la hipoglucemia ocurrió en el 5,1 % de los pacientes que recibieron vildagliptina y en el 1,9 % de los que recibieron placebo. En pacientes que recibieron vildagliptina en combinación con insulina, la frecuencia de hipoglucemia fue del 14 % en el grupo de vildagliptina y del 16 % en el grupo placebo.

Metformina

Disminución de la absorción de vitamina B12

Muy raramente se ha observado disminución de la absorción de vitamina B12 con reducción de sus niveles en suero en pacientes tratados con metformina durante períodos prolongados. Se recomienda considerar esta etiología si un paciente presenta anemia megaloblástica.

Función hepática

Se han notificado casos aislados de alteraciones en los parámetros de función hepática o desaparición de hepatitis tras la suspensión de metformina.

Alteraciones gastrointestinales

Las reacciones adversas gastrointestinales ocurren con mayor frecuencia al inicio del tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenirlas, se recomienda dividir la dosis diaria de metformina en dos tomas durante o después de las comidas. Un aumento gradual de la dosis también puede mejorar la tolerancia gastrointestinal.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información en Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración del período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a temperatura no superior a 30 °C en el envase original para protegerlo de la humedad. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 3 o 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricantes.

FARMATEN S.A.

FARMATEN INTERNATIONAL S.A.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

6, Derwenakion, Pallini Attiki, 15351, Grecia

Parque Industrial en la prefectura de Sapes Rodopi, Bloque nº 5, Sapes, 69300, Grecia