Frame®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento FREYM® (FREYM)

Composición:

Principio activo: aripiprazol;

1 tableta contiene aripiprazol 5 mg o 10 mg, o 15 mg, o 30 mg;

Sustancias auxiliares:

tabletas de 5 mg: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio; indigocarmín (E 132); aroma de vainilla (contiene propilenglicol y alcohol bencílico); aspartamo (E 951);

tabletas de 10 mg: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio; óxido de hierro rojo (E 172); aroma de vainilla (contiene propilenglicol y alcohol bencílico); aspartamo (E 951);

tabletas de 15 mg: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio; óxido de hierro amarillo (E 172); aroma de vainilla (contiene propilenglicol y alcohol bencílico); aspartamo (E 951);

tabletas de 30 mg: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio; óxido de hierro rojo (E 172); aroma de vainilla (contiene propilenglicol y alcohol bencílico); aspartamo (E 951).

Forma farmacéutica. Tabletas.

Principales propiedades físico-químicas:

tabletas de 5 mg — tabletas rectangulares azules, biconvexas, lisas en ambos lados;

tabletas de 10 mg — tabletas rectangulares rosadas, biconvexas, lisas en ambos lados;

tabletas de 15 mg — tabletas redondas amarillas, planas, lisas en ambos lados;

tabletas de 30 mg — tabletas redondas rosadas, planas, lisas en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antipsicóticos (neurolépticos).

Código ATC N05A X12.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

La actividad terapéutica del aripiprazol en la esquizofrenia y el trastorno bipolar tipo I se debe a una combinación de actividad agonista parcial sobre los receptores dopaminérgicos D2 y serotonérgicos 5HT1a, y actividad antagonista sobre los receptores serotonérgicos 5HT2.

El aripiprazol presenta una alta afinidad in vitro por los receptores dopaminérgicos D2 y D3, los receptores serotoninérgicos 5HT1a y 5HT2a, y una afinidad moderada por los receptores dopaminérgicos D4, los receptores serotoninérgicos 5HT2c y 5HT7, los receptores adrenérgicos α1 y los receptores histamínicos H1. El aripiprazol también presenta una afinidad moderada por los sitios de recaptación de serotonina y carece de afinidad por los receptores muscarínicos. En estudios experimentales en animales, el aripiprazol mostró antagonismo frente a la hiperactividad dopaminérgica y agonismo frente a la hipofunción dopaminérgica. La interacción no solo con receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos puede explicar algunos de los efectos clínicos del aripiprazol.

Eficacia clínica y seguridad

Adultos

Esquizofrenia

En tres estudios controlados con placebo de corta duración (de 4 a 6 semanas) con 1228 pacientes adultos con esquizofrenia que presentaban síntomas positivos o negativos, el aripiprazol se asoció con una mejora estadísticamente significativa de los síntomas psicóticos en comparación con placebo.

El aripiprazol es eficaz para mantener la mejoría clínica cuando se continúa el tratamiento en pacientes adultos que respondieron inicialmente al tratamiento. En un estudio controlado con haloperidol, la proporción de pacientes que respondieron al fármaco durante 52 semanas fue similar en ambos grupos (aripiprazol 77 % y haloperidol 73 %). En general, el porcentaje final fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron aripiprazol (43 %) que en los que recibieron haloperidol (30 %). Las puntuaciones reales en escalas utilizadas como puntos finales secundarios, incluyendo la Escala de Evaluación de la Psicopatología Positiva y Negativa (PANSS) y la Escala de Evaluación de la Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS), mostraron una mejora significativa con aripiprazol en comparación con haloperidol.

En un estudio controlado con placebo de 26 semanas con pacientes adultos estabilizados con esquizofrenia crónica, el aripiprazol redujo significativamente la frecuencia de recaídas: 34 % en el grupo de aripiprazol frente a 57 % en el grupo placebo.

Aumento de peso

En estudios clínicos no se ha demostrado que el aripiprazol provoque un aumento clínicamente significativo de peso. En un estudio multinacional doble ciego de 26 semanas en esquizofrenia controlado con olanzapina, con 314 pacientes adultos, cuyo punto final principal fue el aumento de peso, significativamente menos pacientes tuvieron un aumento de al menos 7 % respecto al valor basal (es decir, un aumento de al menos 5,6 kg con un peso medio basal de ~80,5 kg) con aripiprazol (n = 18, o 13 % de los pacientes evaluables) en comparación con olanzapina (n = 45, o 33 % de los pacientes evaluables).

Parámetros lipídicos

En un análisis agregado de parámetros lipídicos de estudios clínicos controlados con placebo en adultos, no se ha demostrado que el aripiprazol provoque cambios clínicamente significativos en los niveles de colesterol total, triglicéridos, lipoproteínas de alta densidad (HDL) y lipoproteínas de baja densidad (LDL).

Prolactina

Los niveles de prolactina se evaluaron en estudios con todas las dosis de aripiprazol (n = 28242). La frecuencia de hipergalactemia o aumento del nivel de prolactina en suero en pacientes que recibieron aripiprazol (0,3 %) fue similar a la del grupo placebo (0,2 %). En los pacientes que recibieron aripiprazol, el tiempo medio hasta el inicio de estos cambios fue de 42 días y la duración media fue de 34 días.

La frecuencia de hipoprolactinemia o disminución del nivel de prolactina en suero en pacientes que recibieron aripiprazol fue del 0,4 % en comparación con el 0,02 % en los pacientes que recibieron placebo. En los pacientes que recibieron aripiprazol, la mediana del tiempo hasta el inicio de estos cambios fue de 30 días y la duración media fue de 194 días.

Episodios maníacos en el trastorno bipolar tipo I

En dos estudios controlados con placebo de 3 semanas con dosis flexibles, en pacientes con episodio maníaco o mixto del trastorno bipolar tipo I, el aripiprazol demostró mayor eficacia que el placebo en la reducción de los síntomas maníacos durante 3 semanas. Estos estudios incluyeron pacientes con o sin signos psicóticos, con o sin curso de ciclo rápido.

En un estudio controlado con placebo de 3 semanas con dosis fijas, en pacientes con episodio maníaco o mixto del trastorno bipolar tipo I, el aripiprazol no demostró mayor eficacia que el placebo.

En dos estudios controlados con placebo y con fármaco activo de 12 semanas en monoterapia en pacientes con episodio maníaco o mixto del trastorno bipolar tipo I, con o sin signos psicóticos, el aripiprazol demostró mayor eficacia que el placebo a la semana 3 y mantuvo un efecto comparable al litio o al haloperidol a la semana 12. Asimismo, la proporción de pacientes con remisión sintomática de la manía con aripiprazol a la semana 12 fue comparable a la obtenida con litio o haloperidol.

En un estudio controlado con placebo de 6 semanas en pacientes con episodio maníaco o mixto del trastorno bipolar tipo I con o sin signos psicóticos, que respondieron parcialmente a la monoterapia con litio o valproato durante 2 semanas con niveles terapéuticos en suero, el uso de aripiprazol como tratamiento adicional mostró mayor eficacia en la reducción de los síntomas maníacos en comparación con la monoterapia con litio o valproato.

En un estudio controlado con placebo de 26 semanas seguido de una extensión de 74 semanas en pacientes maníacos que alcanzaron remisión con aripiprazol durante la fase de estabilización antes de la aleatorización, el aripiprazol demostró ventaja frente al placebo en la prevención de recaídas del trastorno bipolar, principalmente en la prevención de recaídas de manía, pero no se demostró ventaja frente al placebo en la prevención de recaídas depresivas.

En un estudio controlado con placebo de 52 semanas en pacientes con episodio maníaco o mixto actual del trastorno bipolar tipo I que alcanzaron remisión sostenida (Escala de Young para la Evaluación de la Manía [YMRS] y MADRS con puntuaciones totales ≤ 12) con aripiprazol (10–30 mg/día), el aripiprazol adicional demostró ventaja frente al placebo con una reducción del riesgo del 46 % (razón de riesgos 0,54) en la prevención de recaídas del trastorno bipolar y una reducción del riesgo del 65 % (razón de riesgos 0,35) en la prevención de recaídas de manía, pero no demostró ventaja frente al placebo en la prevención de recaídas depresivas. El aripiprazol adicional demostró ventaja frente al placebo en el resultado secundario evaluado mediante la Escala de Impresión Clínica General — versión bipolar (Clinical Global Impression — Bipolar version) [CGI-BP] y la Severidad de la Enfermedad (SOI; manía). En este estudio, a los pacientes se les administró una monoterapia abierta con litio o valproato para determinar la falta parcial de respuesta. Los pacientes se estabilizaron durante al menos 12 semanas consecutivas con la combinación de aripiprazol y el mismo estabilizador del estado de ánimo. Luego, los pacientes estabilizados fueron aleatorizados para continuar con el estabilizador del estado de ánimo más aripiprazol doble ciego o placebo. En la fase aleatorizada se evaluaron cuatro subgrupos de estabilizadores del estado de ánimo: aripiprazol + litio; aripiprazol + valproato; placebo + litio; placebo + valproato. La frecuencia de recaída de cualquier episodio del estado de ánimo según Kaplan-Meier en el grupo de tratamiento adicional fue del 16 % con aripiprazol + litio y del 18 % con aripiprazol + valproato, en comparación con el 45 % en el grupo placebo + litio y el 19 % en el grupo placebo + valproato.

Niños

Esquizofrenia en adolescentes

En un estudio controlado con placebo de 6 semanas con 302 pacientes adolescentes con esquizofrenia (de 13 a 17 años) que presentaban síntomas positivos o negativos, el aripiprazol se asoció con una mejora estadísticamente significativa de los síntomas psicóticos en comparación con placebo. En un subanálisis de pacientes adolescentes de 15 a 17 años, que representaron el 74 % de la población total inscrita, se observó mantenimiento del efecto durante un estudio abierto de extensión de 26 semanas.

En un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo de 60–89 semanas en adolescentes (n = 146; edad de 13 a 17 años) con esquizofrenia, se observó una diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de recaídas de síntomas psicóticos entre los grupos de aripiprazol (19,39 %) y placebo (37,50 %). La estimación puntual de la razón de riesgos (RR) fue de 0,461 (intervalo de confianza del 95 % de 0,242 a 0,879) en la población completa. En el análisis de subgrupos, la estimación puntual de la razón de riesgos (RR) fue de 0,495 para sujetos de 13 a 14 años en comparación con 0,454 para sujetos de 15 a 17 años. Sin embargo, la estimación de RR para el grupo más joven (13 a 14 años) fue imprecisa, lo que refleja un número menor de sujetos en este grupo (aripiprazol: n = 29; placebo: n = 12), y el intervalo de confianza para este grupo (de 0,151 a 1,628) no permitió concluir sobre la existencia de un efecto del tratamiento. En contraste, el intervalo de confianza del 95 % para RR en el subgrupo mayor (aripiprazol: n = 69; placebo: n = 36) fue de 0,242 a 0,879, por lo que se pudo concluir sobre el efecto del tratamiento en pacientes de mayor edad.

Episodios maníacos en el trastorno bipolar tipo I en niños y adolescentes

El aripiprazol se estudió en un estudio controlado con placebo de 30 semanas con 296 niños y adolescentes (de 10 a 17 años) que cumplían criterios DSM-IV (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales) para trastorno bipolar tipo I con episodios maníacos o mixtos con o sin signos psicóticos y con una puntuación basal en YMRS ≥ 20. Entre los pacientes incluidos en el análisis primario de eficacia, 139 tenían un diagnóstico concurrente de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).

El aripiprazol superó al placebo en la puntuación total de YMRS en comparación con el valor basal a la semana 4 y a la semana 12. En un análisis retrospectivo, la mejora frente al placebo fue más pronunciada en pacientes con TDAH concurrente en comparación con el grupo sin TDAH, donde no hubo diferencias respecto al placebo. No se ha establecido la prevención de recaídas.

Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento en pacientes que recibieron 30 mg fueron trastornos extrapiramidales (28,3 %), somnolencia (27,3 %), cefalea (23,2 %) y náuseas (14,1 %). El aumento medio de peso durante el período de tratamiento de 30 semanas fue de 2,9 kg en comparación con 0,98 kg en pacientes que recibieron placebo.

Irritabilidad asociada con trastorno autista en niños

La actividad del aripiprazol se estudió en pacientes de 6 a 17 años en dos estudios controlados con placebo de 8 semanas [una dosis flexible (2–15 mg/día) y una dosis fija (5 mg/día, 10 mg/día o 15 mg/día)] y en un estudio abierto de 52 semanas. En estos estudios, la dosificación comenzó con 2 mg/día, aumentó a 5 mg/día tras una semana y aumentó en pasos semanales de 5 mg/día hasta la dosis objetivo. Más del 75 % de los pacientes tenían menos de 13 años. El aripiprazol demostró una eficacia estadísticamente superior al placebo en la subescala de irritabilidad del Inventario de Conducta Anormal. Sin embargo, la relevancia clínica de esta conclusión no se ha establecido. El perfil de seguridad incluyó aumento de peso y cambios en los niveles de prolactina. La duración del estudio de seguridad prolongado se limitó a 52 semanas. En estudios amplios, las frecuencias de niveles bajos de prolactina en suero en mujeres (< 3 ng/ml) y hombres (< 2 ng/ml) que recibieron aripiprazol fueron de 27/46 (58,7 %) y 258/298 (86,6 %), respectivamente. En estudios controlados con placebo, el aumento medio de peso fue de 0,4 kg en el grupo placebo y de 1,6 kg en el grupo que recibió aripiprazol.

El aripiprazol también se estudió en un estudio a largo plazo controlado con placebo. Tras una estabilización de 13–26 semanas con aripiprazol (de 2 mg/día a 15 mg/día), los pacientes con respuesta estable permanecieron en aripiprazol o se cambiaron a placebo durante las siguientes 16 semanas. La frecuencia de recaída de Kaplan-Meier a las 16 semanas fue del 35 % con aripiprazol y del 52 % con placebo; la razón de riesgos de recaída durante 16 semanas (aripiprazol/placebo) fue de 0,57 (diferencia estadísticamente no significativa). El aumento medio de peso durante la fase de estabilización (hasta 26 semanas) con aripiprazol fue de 3,2 kg, y un aumento adicional medio de 2,2 kg en el grupo aripiprazol en comparación con 0,6 kg en el grupo placebo se observó en la segunda fase (16 semanas) del estudio. Los síntomas extrapiramidales se observaron principalmente durante la fase de estabilización en el 17 % de los pacientes, con temblor en el 6,5 %.

Tics asociados con el trastorno de Tourette en niños

La eficacia del aripiprazol se estudió en niños con trastorno de Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 8 semanas con dosis fija basada en peso corporal en un rango de dosis de 5 mg/día a 20 mg/día con dosis inicial de 2 mg. Los pacientes tenían de 7 a 17 años y una puntuación media de 30 puntos en la Escala Global de Gravedad de Tics de Yale (TTS-YGTSS) al inicio. Con el uso de aripiprazol, se observó una mejora en la puntuación TTS-YGTSS desde el valor basal hasta la semana 8 de 13,35 en el grupo de dosis bajas (5 mg o 10 mg) y de 16,94 en el grupo de dosis altas (10 mg o 20 mg) en comparación con una mejora de 7,09 en el grupo placebo.

La eficacia del aripiprazol en niños con síndrome de Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) también se evaluó en un rango flexible de dosis de 2 mg/día a 20 mg/día con dosis inicial de 2 mg en un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo de 10 semanas realizado en Corea del Sur. Los pacientes tenían de 6 a 18 años y una puntuación media de 29 en TTS-YGTSS al inicio. En el grupo aripiprazol, se observó una mejora en la puntuación TTS-YGTSS de 14,97 desde el valor basal hasta la semana 10 en comparación con una mejora de 9,62 en el grupo placebo.

En ambos estudios de corta duración, la relevancia clínica de los resultados de eficacia no se estableció, considerando la magnitud del efecto del tratamiento en comparación con un gran efecto del placebo y efectos inciertos sobre el funcionamiento psicosocial. No existen datos a largo plazo sobre la eficacia y seguridad del aripiprazol en este trastorno fluctuante.

Farmacocinética.

La actividad del medicamento se debe al principio activo: aripiprazol. El periodo medio de eliminación del aripiprazol es de aproximadamente 75 horas. La concentración en estado estacionario se alcanza tras 14 días. Se prevé una acumulación del fármaco con la administración repetida. Los parámetros farmacocinéticos del aripiprazol en estado estacionario son proporcionales a la dosis. No se observaron variaciones diarias en la distribución del aripiprazol ni de su metabolito dehidroaripiprazol.

Absorción

El aripiprazol se absorbe rápidamente tras la administración. La concentración máxima (Cmax) de aripiprazol en plasma se alcanza a las 3–5 horas. La biodisponibilidad absoluta del fármaco es del 87 %. La ingesta de alimentos no afecta a la biodisponibilidad del aripiprazol.

Distribución

El aripiprazol se distribuye ampliamente en los tejidos del organismo. El volumen de distribución es de 4,9 l/kg, lo que indica una distribución extravascular extensa. A concentraciones terapéuticas, más del 99 % del aripiprazol se une a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Biotransformación

El aripiprazol sufre un metabolismo presistémico mínimo. El aripiprazol se metaboliza en el hígado por tres vías: deshidrogenación, hidroxilación y N-desalquilación. Según estudios in vitro, la deshidrogenación y la hidroxilación del aripiprazol son catalizadas por las enzimas CYP3A4 y CYP2D6, y la N-desalquilación es catalizada por la enzima CYP3A4. El aripiprazol es el componente principal del fármaco en sangre. En estado estacionario, el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) del dehidroaripiprazol en plasma representa aproximadamente el 40 % de la AUC del aripiprazol.

Eliminación

El periodo medio de eliminación del aripiprazol es de aproximadamente 75 horas en individuos con metabolismo CYP2D6 extenso y de aproximadamente 146 horas en individuos con metabolismo CYP2D6 pobre. Tras una dosis única de aripiprazol marcado con [14C], aproximadamente el 27 % y el 60 % de la radiactividad se detectan en orina y heces, respectivamente. Menos del 1 % de aripiprazol inalterado se detecta en orina y aproximadamente el 18 % de la dosis administrada se excreta inalterada en heces. El aclaramiento total del aripiprazol es de 0,7 ml/min/kg, principalmente por eliminación hepática.

Niños

La farmacocinética del aripiprazol y del dehidroaripiprazol en pacientes de 10 a 17 años fue análoga a la de adultos tras corrección por diferencias en peso corporal.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

No existen diferencias en la farmacocinética del aripiprazol entre voluntarios sanos de edad avanzada y pacientes más jóvenes, y tampoco se observó ningún efecto de la edad en el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con esquizofrenia.

Sexo

No existen diferencias en la farmacocinética del aripiprazol entre voluntarios sanos de sexo masculino y femenino, y tampoco se observó ningún efecto del sexo en el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con esquizofrenia.

Tabaquismo

La evaluación farmacocinética poblacional no reveló un efecto clínicamente significativo del tabaquismo sobre la farmacocinética del aripiprazol.

Raza

No se han detectado indicios de diferencias raciales en la farmacocinética del aripiprazol.

Alteración de la función renal

Se ha demostrado que las características farmacocinéticas del aripiprazol y del dehidroaripiprazol son similares tanto en pacientes con enfermedad renal grave como en voluntarios sanos jóvenes.

Alteración de la función hepática

En un estudio de dosis única en pacientes con diferentes grados de cirrosis hepática (clases A, B y C según la escala de Child-Pugh) no se observó un efecto significativo de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética del aripiprazol y del dehidroaripiprazol, aunque solo participaron tres pacientes con cirrosis clase C, lo cual es insuficiente para extraer conclusiones sobre la capacidad metabólica.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos y adolescentes a partir de 15 años de edad.

Para el tratamiento de episodios maníacos moderados y graves del trastorno bipolar tipo I y para la prevención de nuevos episodios maníacos en adultos que ya han padecido estos episodios y que han sido tratados previamente con aripiprazol.

Para el tratamiento de episodios maníacos moderados y graves del trastorno bipolar tipo I en adolescentes a partir de 13 años de edad durante un período de 12 semanas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al aripiprazol o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El aripiprazol puede potenciar el efecto de algunos medicamentos antihipertensivos debido al bloqueo de los receptores α1-adrenérgicos.

Dado el efecto significativo del aripiprazol sobre el sistema nervioso central, debe tenerse precaución al administrar simultáneamente aripiprazol con alcohol y otros medicamentos que afecten al sistema nervioso central, debido a la posibilidad de reacciones adversas cruzadas, tales como efecto sedante (véase la sección «Reacciones adversas»).

Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente aripiprazol con medicamentos que prolonguen el intervalo QT y que alteren los niveles de electrolitos.

Potencial influencia de otros medicamentos sobre la acción del aripiprazol

Un inhibidor de la secreción de ácido clorhídrico, el antagonista de los receptores H2 de histamina famotidina, disminuye la velocidad de absorción del aripiprazol, pero este efecto no se considera clínicamente significativo.

El aripiprazol se metaboliza por múltiples vías con participación de las enzimas CYP2D6 y CYP3A4, pero no de las enzimas CYP1A. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en fumadores.

Quinidina y otros inhibidores de CYP2D6

Los inhibidores potentes de CYP2D6 (quinidina) aumentan el AUC del aripiprazol en un 107 %, mientras que la concentración máxima (Cmax) permanece sin cambios.

El AUC y la Cmax del dehidroaripiprazol, metabolito activo, disminuyen en un 32 % y un 47 %, respectivamente. La dosis de aripiprazol debe reducirse a la mitad cuando se administra simultáneamente con quinidina. Otros inhibidores de CYP2D6, como la fluoxetina y la paroxetina, pueden tener un efecto similar, por lo que puede ser necesario reducir la dosis del medicamento.

Quetocanazol y otros inhibidores de CYP3A4

En estudios se ha observado que los inhibidores potentes de CYP3A4 (quetocanazol) aumentan el AUC y la Cmax del aripiprazol en un 63 % y un 37 %, respectivamente. El AUC y la Cmax del dehidroaripiprazol aumentan en un 77 % y un 43 %, respectivamente. En personas con metabolismo reducido por CYP2D6, la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 puede provocar un aumento de la concentración sanguínea de aripiprazol. Al administrar simultáneamente quetocanazol u otros inhibidores potentes de CYP3A4, debe evaluarse la relación beneficio-riesgo potencial para el paciente. Cuando se administre quetocanazol, la dosis de aripiprazol debe reducirse aproximadamente a la mitad. Al usar otros inhibidores potentes de CYP3A4, como itraconazol o inhibidores de la proteasa del VIH, pueden producirse efectos similares, por lo que se requiere una reducción de dosis análoga. Tras la interrupción del tratamiento con inhibidores de CYP2D6 o CYP3A4, la dosis de aripiprazol debe aumentarse al nivel inicial. Al administrar simultáneamente inhibidores débiles de CYP3A4 (como diltiazem) o de CYP2D6 (escitalopram), puede producirse un aumento moderado de la concentración de aripiprazol.

Carbamazepina y otros inductores de CYP3A4

En pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, la administración de 30 mg de aripiprazol junto con carbamazepina, un inductor potente de CYP3A4, se asoció con una reducción del 68 % y 73 % de la Cmax y del AUC del aripiprazol, respectivamente, y una disminución del 69 % y 71 % de la Cmax y del AUC de su metabolito activo dehidroaripiprazol, respectivamente. La dosis de aripiprazol debe duplicarse cuando se administre simultáneamente con carbamazepina. Puede producirse un efecto similar al administrarla con otros inductores potentes de CYP3A4 (como rifampicina, rifabutina, fenitoína, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina, hipérico). Tras la interrupción del tratamiento con inductores potentes de CYP3A4, la dosis de aripiprazol debe reducirse a la dosis recomendada.

Valproato y litio

No se ha observado un efecto clínicamente significativo sobre la concentración de aripiprazol al administrar simultáneamente valproato o litio con aripiprazol, por lo que no es necesario ajustar la dosis.

Potencial influencia del aripiprazol sobre la acción de otros medicamentos

Con la administración de aripiprazol en dosis de 10–30 mg/día, no se observa influencia sobre el metabolismo de los sustratos de CYP2D6 (relación dextrometorfano/3-metoximorfina), CYP2C9 (warfarina), CYP2C19 (omeprazol) y CYP3A4 (dextrometorfano). Además, el aripiprazol y su metabolito principal, el dehidroaripiprazol, no alteran in vitro el metabolismo mediado por la enzima CYP1A2. Es poco probable que el aripiprazol tenga un efecto clínicamente significativo sobre medicamentos que se metabolizan mediante estas enzimas. Por lo tanto, el aripiprazol no provoca interacciones clínicamente significativas mediadas por estas enzimas. Al administrar aripiprazol simultáneamente con valproato, litio o lamotrigina, no se observan cambios clínicamente importantes en las concentraciones de valproato, litio o lamotrigina.

Síndrome serotoninérgico

En pacientes que toman aripiprazol se ha observado el síndrome serotoninérgico. Pueden presentarse manifestaciones de este síndrome, especialmente al administrar simultáneamente medicamentos serotoninérgicos, como inhibidores de la recaptación de serotonina / inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, o medicamentos que aumentan la concentración de aripiprazol (véase la sección «Reacciones adversas»).

Características de aplicación.

En el tratamiento con medicamentos antipsicóticos, la mejoría clínica puede observarse tras varios días o varias semanas. Durante este período, es necesario un seguimiento cuidadoso del paciente.

Predisposición al suicidio

En algunos casos, inmediatamente después del inicio o al cambiar de neurolépticos, incluyendo aripiprazol, se ha observado comportamiento suicida característico de enfermedades mentales y cambios de estado de ánimo. El uso de neurolépticos en pacientes con alto riesgo de suicidio requiere una supervisión médica cuidadosa.

Trastornos cardiovasculares

El aripiprazol debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares (antecedentes de infarto de miocardio, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca o trastornos de conducción), enfermedades cerebrovasculares y estados que conducen a hipotensión arterial (deshidratación, hipovolemia y tratamiento con antihipertensivos) o hipertensión arterial, incluyendo episodios agudos o hipertensión maligna. Con el uso de neurolépticos se han notificado casos de tromboembolismo venoso. Antes y durante el tratamiento con neurolépticos, se debe evaluar la presencia de factores de riesgo de tromboembolismo venoso y tomar las medidas preventivas adecuadas.

Prolongación del intervalo QT

Durante los estudios con aripiprazol, la frecuencia de prolongación del intervalo QT fue comparable a la del placebo. El aripiprazol debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT.

Discinesia tardía

Rara vez se han notificado síntomas de discinesia tardía en pacientes que han tomado aripiprazol durante un período de hasta un año. Si aparecen síntomas de discinesia tardía en un paciente que toma aripiprazol, se debe considerar la conveniencia de reducir la dosis o interrumpir el tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»). Estos síntomas pueden empeorar temporalmente tras la interrupción del tratamiento o incluso aparecer después de suspenderlo.

Otros síntomas extrapiramidales

En ensayos clínicos pediátricos con aripiprazol se han observado casos de acatisia y parkinsonismo. Si aparecen otros síntomas extrapiramidales, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de aripiprazol y realizar un seguimiento clínico cuidadoso del paciente.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM)

Durante el tratamiento con neurolépticos, incluyendo aripiprazol, se ha descrito un complejo de síntomas potencialmente mortal conocido como síndrome neuroléptico maligno, que puede tener consecuencias letales. Este síndrome se manifiesta con hipertemia, rigidez muscular, alteraciones mentales e inestabilidad del sistema nervioso autónomo (ritmo cardíaco irregular, presión arterial inestable, taquicardia, sudoración y arritmias). Además, a veces se observa aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Sin embargo, también se han notificado aumentos del nivel de creatinfosfocinasa y rabdomiólisis no necesariamente relacionados con el SNM. En caso de aparición de síntomas de SNM o fiebre inexplicable sin otros signos clínicos asociados, todos los neurolépticos, incluyendo aripiprazol, deben suspenderse.

Convulsiones

Se han observado casos infrecuentes de convulsiones durante el tratamiento con aripiprazol. Por tanto, el aripiprazol debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de epilepsia o estados asociados con convulsiones (ver sección «Reacciones adversas»).

Pacientes ancianos con psicosis asociada a demencia

Aumento de la mortalidad

En tres estudios controlados con placebo (n = 938) con aripiprazol en pacientes ancianos con psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer (edad media de 82 años, rango de 56 a 99 años), se observó un aumento del riesgo de mortalidad. La tasa de mortalidad con aripiprazol fue del 3,5 % frente al 1,7 % con placebo. Aunque las causas de la muerte fueron diversas, en la mayoría de los casos se debieron a enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, muerte súbita cardíaca) o infecciones (por ejemplo, neumonía) (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacciones adversas cerebrovasculares

Se han notificado reacciones adversas cerebrovasculares (por ejemplo, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios), incluyendo casos fatales (edad media de 84 años, rango de 78 a 88 años). En general, el 1,3 % de los pacientes que recibieron aripiprazol presentaron reacciones adversas cerebrovasculares frente al 0,6 % de los que recibieron placebo. Esta diferencia no es estadísticamente significativa. Además, en estudios con dosis fijas se observó una relación entre el uso de aripiprazol y la aparición de reacciones adversas cerebrovasculares.

El aripiprazol no está indicado para el tratamiento de la psicosis asociada a la demencia.

Hiperglucemia y diabetes mellitus

Se ha observado hiperglucemia, en algunos casos grave y asociada a cetoacidosis, que puede conducir a coma hiperosmolar e incluso a la muerte, en pacientes que reciben neurolépticos atípicos, incluyendo aripiprazol. Los factores de riesgo que pueden favorecer el desarrollo de complicaciones graves incluyen obesidad y antecedentes familiares de diabetes mellitus. En estudios clínicos, no se han encontrado diferencias significativas en la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con hiperglucemia (incluyendo diabetes mellitus) ni en anomalías de laboratorio relacionadas con glucemia, en comparación con placebo. No existen estimaciones precisas del riesgo de reacciones adversas relacionadas con hiperglucemia en pacientes tratados con aripiprazol y otros antipsicóticos atípicos para permitir comparaciones directas. Es necesario un seguimiento cuidadoso de los pacientes que toman cualquier neuroléptico, incluyendo aripiprazol, observando síntomas de hiperglucemia (polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad), y controlar regularmente los niveles de glucosa en pacientes con diabetes o factores de riesgo de diabetes (ver sección «Reacciones adversas»).

Hipersensibilidad

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad durante el uso de aripiprazol, caracterizadas por síntomas alérgicos (ver sección «Reacciones adversas»).

Aumento de peso

En pacientes con esquizofrenia o episodios maníacos del trastorno bipolar, frecuentemente se observa aumento de peso debido a la patología concomitante, al uso de otros neurolépticos que provocan ganancia de peso, y a un estilo de vida poco saludable, lo que puede conducir a complicaciones graves. Se han notificado casos de aumento de peso durante el período poscomercialización en pacientes que toman aripiprazol. Estos pacientes presentaban factores de riesgo significativos, como antecedentes de diabetes mellitus, enfermedades de la tiroides o adenoma hipofisario.

En estudios clínicos no se ha demostrado que el aripiprazol provoque un aumento clínicamente significativo de peso en adultos (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Sin embargo, en adolescentes con manía bipolar se ha observado una relación entre el uso de aripiprazol y el aumento de peso tras 4 semanas de tratamiento. Se debe controlar el aumento de peso en adolescentes con manía bipolar. Si el aumento de peso es clínicamente significativo, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis (ver sección «Reacciones adversas»).

Disfagia

Con el uso de neurolépticos, incluyendo aripiprazol, pueden producirse alteraciones en la motilidad esofágica y aspiración. El aripiprazol debe usarse con precaución en pacientes con riesgo elevado de neumonía por aspiración.

Juego patológico y otros trastornos del control de impulsos

En pacientes tratados con aripiprazol se han registrado casos de inclinación patológica al juego de azar e incapacidad para controlar esta conducta. También se han notificado casos de hipersexualidad, impulso incontrolable a comprar, a comer en exceso o a consumir alimentos sin control, y otros trastornos del comportamiento impulsivo y compulsivo. Es importante que los pacientes y sus cuidadores informen al médico si aparecen estos trastornos durante el tratamiento con aripiprazol. Los síntomas de trastorno del control de impulsos pueden estar relacionados con la enfermedad de base, aunque en ocasiones se ha notificado la desaparición de los impulsos patológicos tras la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Estos trastornos pueden causar daño al paciente y a otras personas si no se detectan. Si se desarrollan durante el tratamiento con aripiprazol, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

Pacientes con trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) asociado

A pesar de la alta frecuencia de TDAH en trastornos bipolares tipo I, los datos sobre la seguridad de la administración concomitante de aripiprazol y estimulantes son limitados, por lo que se debe tener precaución al usar Frame®.

Caidas

El aripiprazol puede causar somnolencia, hipotensión ortostática, inestabilidad motora y sensorial, lo que puede provocar caídas. Se debe tener precaución al tratar pacientes con riesgo aumentado y comenzar el tratamiento con dosis iniciales más bajas (por ejemplo, en pacientes de edad avanzada o debilitados; ver sección «Posología y forma de administración»).

Lactosa

Debe tenerse en cuenta que el medicamento Frame® contiene lactosa:

Frame® 5 mg (1 comprimido) contiene 47,53 mg de lactosa monohidrato.

Frame® 10 mg (1 comprimido) contiene 95,05 mg de lactosa monohidrato.

Frame® 15 mg (1 comprimido) contiene 142,58 mg de lactosa monohidrato.

Frame® 30 mg (1 comprimido) contiene 285,15 mg de lactosa monohidrato.

Por tanto, no debe administrarse este medicamento a pacientes con galactosemia hereditaria rara, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

El medicamento contiene aspartamo, un derivado de fenilalanina, que representa un riesgo para pacientes con fenilcetonuria.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de aripiprazol durante el embarazo. Se han notificado anomalías congénitas, aunque no se ha evaluado la relación causal. Los datos disponibles de estudios en animales no permiten descartar la posibilidad de embriofetotoxicidad. Las pacientes deben consultar con su médico si se produce un embarazo o si planean quedarse embarazadas durante el tratamiento con aripiprazol. Debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad durante el embarazo, el medicamento solo debe administrarse si los beneficios esperados para la madre superan el riesgo potencial para el feto. El uso de neurolépticos, incluyendo aripiprazol, durante el tercer trimestre del embarazo conlleva riesgo de reacciones adversas en el recién nacido, incluyendo trastornos extrapiramidales y/o síndrome de abstinencia de diferente gravedad y duración. Se han notificado agitación, hipertonía o hipotonía, temblores, somnolencia, dificultad respiratoria o trastornos en la alimentación. Por tanto, es necesario un seguimiento cuidadoso del recién nacido.

Lactancia

El aripiprazol atraviesa la leche materna. Debe tomarse una decisión sobre la suspensión de la lactancia o la interrupción o suspensión del tratamiento con aripiprazol, considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Según los datos de estudios de toxicidad reproductiva, el aripiprazol no afecta la fertilidad.

Capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria

El aripiprazol tiene un efecto moderado o leve sobre la capacidad para conducir vehículos debido a reacciones adversas del sistema nervioso y de los órganos de la visión, tales como sedación, somnolencia, síncope, visión borrosa y diplopía (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

Los comprimidos se administran por vía oral.

Adultos

Esquizofrenia. La dosis recomendada inicial es de 10 o 15 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. La dosis de mantenimiento es de 15 mg al día. La dosis eficaz del medicamento oscila entre 10 y 30 mg al día. No se ha demostrado un aumento de la eficacia del fármaco con dosis superiores a 15 mg, aunque algunos pacientes podrían requerir dosis más altas. La dosis diaria máxima no debe exceder los 30 mg.

Episodios maníacos en el trastorno bipolar tipo I. La dosis inicial recomendada es de 15 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos, tanto en monoterapia como en terapia combinada. Algunos pacientes podrían necesitar dosis más altas. La dosis diaria máxima no debe exceder los 30 mg.

Prevención de episodios maníacos recurrentes en el trastorno bipolar tipo I. Para la prevención de episodios maníacos en pacientes que han recibido aripiprazol como monoterapia o en combinación con otros fármacos, el tratamiento debe continuar con las mismas dosis.

La necesidad de ajustar o reducir la dosis diaria debe ser determinada por el médico, considerando el estado clínico del paciente.

Niños

Esquizofrenia en adolescentes de 15 años o más: la dosis recomendada del medicamento Freym® es de 10 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg (utilizando la solución oral de aripiprazol 1 mg/ml) durante 2 días, seguido de un ajuste a 5 mg durante 2 días adicionales hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de 10 mg. Si es necesario, el aumento posterior de la dosis debe realizarse en incrementos de 5 mg, sin exceder la dosis diaria máxima de 30 mg (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Freym® es eficaz en un rango de dosis de 10 mg/día a 30 mg/día. No se ha demostrado un aumento de la eficacia con dosis superiores a 10 mg/día, aunque algunos pacientes podrían beneficiarse de dosis más altas.

Freym® no se recomienda en pacientes con esquizofrenia menores de 15 años debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia (ver secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas»).

Episodios maníacos en el trastorno bipolar tipo I en adolescentes de 13 años o más: la dosis recomendada del medicamento Freym® es de 10 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg (utilizando la solución oral de aripiprazol 1 mg/ml) durante 2 días, seguido de un ajuste a 5 mg durante 2 días adicionales hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de 10 mg. La duración del tratamiento debe ser la mínima necesaria para el control de los síntomas y no debe exceder las 12 semanas. No se ha demostrado un aumento de la eficacia con dosis superiores a 10 mg/día, y con una dosis diaria de 30 mg se observó un aumento significativo en la frecuencia de reacciones adversas importantes, especialmente síntomas extrapiramidales, somnolencia, fatiga y aumento de peso corporal (ver sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, las dosis superiores a 10 mg/día deben utilizarse únicamente en casos excepcionales y con un monitoreo clínico cuidadoso (ver secciones «Precauciones de uso», «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas»). Los pacientes más jóvenes tienen un mayor riesgo de efectos adversos relacionados con el uso de aripiprazol. Por consiguiente, Freym® no se recomienda en pacientes menores de 13 años (ver secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas»).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática de grado leve a moderado. No existen datos suficientes para recomendar una dosis específica en pacientes con alteración hepática grave. En estos pacientes, la dosis debe ajustarse con extrema precaución. La dosis diaria máxima de 30 mg debe administrarse con precaución en pacientes con alteración hepática grave.

Pacientes con alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis.

Pacientes de edad avanzada

No se han estudiado la seguridad y eficacia de aripiprazol en el tratamiento de la esquizofrenia y del trastorno bipolar tipo I en pacientes de 65 años o más. Debido a la mayor sensibilidad de este grupo de pacientes, se debe considerar la posibilidad de utilizar una dosis inicial más baja si así lo requieren los factores clínicos (ver sección «Precauciones de uso»).

Sexo

Los pacientes del sexo femenino no requieren ajuste de dosis en comparación con los pacientes del sexo masculino (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Fumadores

Debido a la vía metabólica de aripiprazol, no es necesario ajustar la dosis en fumadores.

Ajuste de dosis con terapia concomitante

Cuando se administra conjuntamente con inhibidores potentes del CYP3A4 o del CYP2D6, la dosis de aripiprazol debe reducirse. Al suspender el inhibidor del CYP3A4 o del CYP2D6 del tratamiento combinado, la dosis de aripiprazol debe aumentarse.

Cuando se administra conjuntamente con un inductor potente del CYP3A4, la dosis de aripiprazol debe aumentarse. Al suspender el inductor del CYP3A4 del tratamiento combinado, la dosis de aripiprazol debe reducirse a la dosis recomendada.

Niños.

Freym® está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia en adolescentes de 15 años o más y para el tratamiento de episodios maníacos moderados a graves del trastorno bipolar tipo I en adolescentes de 13 años o más durante un período de hasta 12 semanas (ver sección «Vía de administración y dosis»). El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg (utilizando la solución oral de aripiprazol 1 mg/ml).

Sobredosis.

Se han notificado casos de sobredosis aguda de aripiprazol en adultos debido a ingestión accidental o intencional de hasta 1260 mg, sin consecuencias letales. Los síntomas clínicamente relevantes incluyeron letargo, aumento de la presión arterial, somnolencia, taquicardia, náuseas, vómitos y diarrea. Asimismo, se han descrito casos de sobredosis en niños (ingestión de hasta 195 mg), sin consecuencias letales. Entre los síntomas potencialmente peligrosos de la sobredosis se incluyen somnolencia, pérdida transitoria de conciencia y síntomas extrapiramidales.

Tratamiento: en caso de sobredosis, se requiere terapia de soporte, asegurando una adecuada permeabilidad de las vías respiratorias, oxigenoterapia, ventilación mecánica y tratamiento sintomático. Debe iniciarse inmediatamente el monitoreo cardíaco con registro de ECG para detectar arritmias. Tras una sobredosis confirmada o sospechada, es necesario un seguimiento médico riguroso hasta la desaparición completa de los síntomas.

El carbón activado (50 g), administrado una hora después de la ingestión de aripiprazol, reduce el AUC y la concentración máxima en sangre (Cmax) de aripiprazol en un 51 % y 41 %, respectivamente, lo que indica una posible eficacia del carbón activado en el tratamiento de la sobredosis.

Aunque no existen datos fiables sobre el uso de la hemodiálisis en la sobredosis de aripiprazol, es poco probable que este método sea beneficioso, ya que aripiprazol se une en gran medida a las proteínas plasmáticas.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en estudios controlados con placebo fueron acatisia y náuseas, presentes en más del 3 % de los pacientes que recibieron aripiprazol por vía oral.

Lista de reacciones adversas.

Todas las reacciones adversas se enumeran por órganos y sistemas afectados y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

La frecuencia de las reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización no puede determinarse, ya que proceden de notificaciones espontáneas, por lo que se clasifican como de frecuencia desconocida.

Sistemas de órganos	Frecuente	No frecuente	Frecuencia desconocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			Leucopenia Neutropenia Trombocitopenia
Trastornos del sistema inmune			Reacciones alérgicas (por ejemplo, reacciones anafilácticas; angioedema, incluido edema de lengua; edema de lengua, edema facial, prurito o urticaria)
Trastornos del sistema endocrino		Hiperprolactinemia Disminución del nivel de prolactina	Coma hiperosmolar diabético Cetoacidosis diabética
Trastornos de la nutrición y del metabolismo	Diabetes mellitus	Hiperglucemia	Hiponatremia Anorexia
Trastornos psiquiátricos	Insomnio Ansiedad Inquietud	Depresión Hipersexualidad	Intentos de suicidio, pensamientos suicidas y suicidio consumado (ver sección «Precauciones de uso») Atracción patológica hacia los juegos de azar Trastornos del control de impulsos Trastorno por atracón Impulso incontrolable por compras Poriomanía Agressividad Excitación Nerviosismo
Trastornos del sistema nervioso	Acatasia Trastornos extrapiramidales Tremor Dolor de cabeza Efecto sedante Somnolencia Vertigo	Discinesia tardía Distrofia Síndrome de las piernas inquietas	Síndrome neuroléptico maligno (SNM) Crisis epiléptica generalizada Síndrome serotoninérgico Trastornos del habla
Trastornos oculares	Visión borrosa	Diplopía Fotofobia	Crisis oculogira
Trastornos cardíacos		Taquicardia	Muerte súbita cardíaca Taquicardia ventricular tipo torsades de pointes Arritmia ventricular Paro cardíaco Bradicardia
Trastornos vasculares		Hipotensión ortostática	Tromboembolismo venoso (incluyendo embolia pulmonar y trombosis de venas profundas) Hipertensión Síncope
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Hipo	Neumonía por aspiración Espasmo laríngeo Espasmo orofaríngeo
Trastornos gastrointestinales	Estreñimiento Dispepsia Náuseas Hipersalivación Vómitos		Pancreatitis Disfagia Diarréa Molestias abdominales Molestias gástricas
Trastornos hepáticos y biliares			Insuficiencia hepática Hepatitis Ictericia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo			Erupción cutánea Reacciones de fotosensibilidad Alopecia Sudoración excesiva Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS)
Trastornos del músculo esquelético y del tejido conjuntivo			Rabdomiólisis Mialgia Rigidez muscular
Trastornos renales y urinarios			Incontinencia urinaria Retención urinaria
Embarazo, periodos posparto y perinatales			Síndrome de abstinencia en recién nacidos (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»)
Trastornos de los órganos reproductores y de las glándulas mamarias			Priapismo
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	Cansancio		Alteraciones en la regulación térmica (por ejemplo, hipotermia, pirexia) Dolor torácico Edema periférico
Pruebas de laboratorio			Disminución de peso corporal Aumento de peso corporal Aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT) Aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (AST) Aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa (GGT) Aumento del nivel de fosfatasa alcalina Alargamiento del intervalo QT Aumento del nivel de glucosa en sangre Aumento del nivel de hemoglobina glucosilada Fluctuaciones en el nivel de glucosa en sangre Aumento del nivel de creatinfosfocinasa

Descripción de reacciones adversas individuales

Adultos

Síntomas extrapiramidales (SEP)

Esquizofrenia: en un estudio controlado de 52 semanas en pacientes que recibieron aripiprazol, la frecuencia de aparición de SEP, incluyendo parkinsonismo, acatisia, distonía y discinesia, fue más baja (25,7 %) en comparación con los pacientes que recibieron haloperidol (57,3 %). En un estudio prolongado de 26 semanas controlado con placebo, la frecuencia de SEP fue del 19 % en pacientes tratados con aripiprazol y del 13,1 % en pacientes que recibieron placebo. En otro estudio controlado de 26 semanas, la frecuencia de SEP fue del 14,8 % en pacientes tratados con aripiprazol y del 15,1 % en pacientes tratados con olanzapina.

Episodios maníacos en trastorno bipolar tipo I: en un estudio controlado de 12 semanas, la frecuencia de SEP fue del 23,5 % en pacientes tratados con aripiprazol y del 53,3 % en pacientes que recibieron haloperidol. En otro estudio de 12 semanas, la frecuencia de aparición de SEP fue del 26,6 % en pacientes que recibieron aripiprazol y del 17,6 % en pacientes que recibieron litio. En la fase prolongada de 26 semanas de un estudio controlado con placebo, la frecuencia de SEP fue del 18,2 % en pacientes que recibieron aripiprazol y del 15,7 % en pacientes que recibieron placebo.

Acatisia

En estudios controlados con placebo, la frecuencia de acatisia en pacientes con trastorno bipolar fue del 12,1 % con aripiprazol y del 3,2 % en el grupo placebo. En pacientes con esquizofrenia, la frecuencia de acatisia fue del 6,2 % con aripiprazol y del 3,0 % en el grupo placebo.

Distonía

Efecto de clase de medicamentos: en pacientes susceptibles, durante los primeros días de tratamiento pueden presentarse síntomas de distonía, contracciones musculares anormales y prolongadas en grupos musculares. Los síntomas de distonía incluyen espasmo muscular del cuello, a veces progresando hacia una contracción en la garganta, disfagia, dificultad respiratoria y/o protrusión de la lengua. Aunque estos síntomas pueden presentarse con dosis bajas, ocurren con mayor frecuencia y severidad con dosis altas de antipsicóticos de primera generación. El riesgo aumentado de distonía aguda se observa en hombres y pacientes más jóvenes.

Prolactina

En ensayos clínicos realizados con indicaciones aprobadas y durante el período poscomercialización, se observaron tanto aumentos como disminuciones en los niveles séricos de prolactina en comparación con los niveles basales.

Parámetros de laboratorio

La proporción de pacientes con cambios clínicamente significativos en parámetros de laboratorio estándar y lípidos no difirió significativamente entre el grupo tratado con aripiprazol y el grupo placebo. Se observó un aumento en los niveles de CPK (generalmente transitorio y asintomático) en el 3,5 % de los pacientes que recibieron aripiprazol, frente al 2,0 % en el grupo placebo.

Niños

Esquizofrenia en adolescentes a partir de 15 años

En un estudio clínico controlado con placebo de corta duración, que incluyó a 302 adolescentes (de 13 a 17 años) con esquizofrenia, la frecuencia y tipo de reacciones adversas fueron similares a los observados en adultos, excepto por las reacciones descritas a continuación, que se observaron con mayor frecuencia en adolescentes tratados con aripiprazol que en adultos (más frecuentes que con placebo).

Se notificaron muy frecuentemente somnolencia/sedación y trastornos extrapiramidales (≥ 1/10), así como sequedad bucal, aumento del apetito y hipotensión ortostática (≥ 1/100, < 1/10). El perfil de seguridad del medicamento determinado en un estudio abierto de 26 semanas fue similar al perfil de seguridad observado en el estudio controlado con placebo de corta duración.

El perfil de seguridad determinado en un estudio clínico prolongado doble ciego controlado con placebo también fue análogo, excepto por las siguientes reacciones adversas que se presentaron con frecuencia y con mayor frecuencia en niños y adolescentes en comparación con el grupo que recibió placebo: pérdida de peso, aumento de insulina en sangre, arritmia y leucopenia (≥ 1/100, < 1/10).

En el grupo combinado de adolescentes con esquizofrenia de 13 a 17 años con un tratamiento con aripiprazol de hasta 2 años de duración, la frecuencia de disminución de los niveles de prolactina en niñas (< 3 ng/ml) y niños (< 2 ng/ml) fue del 29,5 % y 48,3 %, respectivamente. En adolescentes con esquizofrenia de 13 a 17 años que recibieron entre 5 y 30 mg de aripiprazol durante un período de hasta 72 meses, la frecuencia de disminución de prolactina en niñas (< 3 ng/ml) y niños (< 2 ng/ml) fue del 25,6 % y 45,0 %, respectivamente.

En dos estudios clínicos con participación de adolescentes (de 13 a 17 años) con esquizofrenia y trastorno bipolar que recibieron aripiprazol, la frecuencia de disminución de prolactina en niñas (< 3 ng/ml) y niños (< 2 ng/ml) fue del 37,0 % y 59,4 %, respectivamente.

Episodios maníacos en trastorno bipolar tipo I en adolescentes a partir de 13 años

La frecuencia y tipo de reacciones adversas en adolescentes con trastorno bipolar tipo I fueron similares a los observados en adultos, excepto por las siguientes reacciones adversas: muy frecuentes (≥ 1/10): somnolencia (23,0 %), trastornos extrapiramidales (18,4 %), acatisia (16,0 %) y fatiga (11,8 %); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10): dolor abdominal superior, palpitaciones, aumento de peso, aumento del apetito, tics musculares y discinesia.

Reacciones adversas que posiblemente sean dependientes de la dosis: trastornos extrapiramidales (frecuencia con aripiprazol 10 mg: 9,1 %, 30 mg: 28,8 %, placebo: 1,7 %); acatisia (frecuencia con aripiprazol 10 mg: 12,1 %, 30 mg: 20,3 %, placebo: 1,7 %).

El valor medio del cambio en el peso corporal en adolescentes con trastorno bipolar tipo I en la semana 12 y semana 30 de tratamiento con aripiprazol fue de 2,4 kg y 5,8 kg, respectivamente, mientras que en el grupo placebo fue de 0,2 kg y 2,3 kg, respectivamente.

En la población pediátrica, la somnolencia y la fatiga se observaron con mayor frecuencia en pacientes con trastorno bipolar en comparación con esquizofrenia.

En pacientes pediátricos de 10 a 17 años con trastorno bipolar, con una duración de tratamiento de hasta 30 semanas, la frecuencia de disminución de los niveles de prolactina en niñas (< 3 ng/ml) y niños (< 2 ng/ml) fue del 28,0 % y 53,3 %, respectivamente.

Tendencia patológica al juego y otros trastornos del control del impulso

Los pacientes que toman aripiprazol pueden experimentar una tendencia patológica al juego, hipersexualidad, impulso compulsivo a comprar y compulsión a comer en exceso (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original. No se requieren condiciones especiales de almacenamiento para este medicamento. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster. 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmak» (producción a partir de materia prima fabricada por la empresa productora Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A., Grecia).

Domicilio del fabricante y dirección de su lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.