Fluconazol Teva

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Fluconazol-Teva (Fluconazole-Teva)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

Cada cápsula dura contiene 50 mg, 100 mg o 200 mg de fluconazol;

Sustancias auxiliares:

Contenido de la cápsula: lactosa monohidrato, almidón de maíz, dióxido de silicio coloidal anhidro, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio;

Cubierta de la cápsula: dióxido de titanio (E 171), azul brillante FCF (E 133), gelatina, azorrubina (E 122) (solo para las cápsulas de 200 mg).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas:

Cápsulas duras de 50 mg: cápsulas duras de gelatina rellenas con un polvo homogéneo blanco o blanco amarillento, con tapón opaco de color azul y cuerpo opaco de color blanco;

Cápsulas duras de 100 mg: cápsulas duras de gelatina rellenas con un polvo homogéneo blanco o blanco amarillento, con tapón opaco de color azul oscuro y cuerpo opaco de color blanco;

Cápsulas duras de 200 mg: cápsulas duras de gelatina rellenas con un polvo homogéneo blanco o blanco amarillento, con tapón opaco de color púrpura y cuerpo opaco de color blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico, derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

Fluconazol es un agente antifúngico del grupo de los triazoles. El mecanismo principal de su acción es la inhibición de la 14-alfa-lanosterol-desmetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14-alfa-metil se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo frente a las enzimas fúngicas del citocromo P450 que frente a los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg al día durante 28 días no influyó en la concentración de testosterona en plasma en hombres ni en la concentración de esteroides en mujeres en edad reproductiva. Las dosis de fluconazol entre 200 y 400 mg al día no mostraron efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos de sexo masculino.

Los estudios de interacción con antipirina demostraron que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro

In vitro, el fluconazol muestra actividad antifúngica frente a la mayoría de las especies clínicamente relevantes de Candida (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata muestra una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al fluconazol. La concentración inhibitoria mínima (CIM) y el valor de corte epidemiológico (ECOFF) del fluconazol para C. guilliermondii son más altos que para C. albicans.

El fluconazol también muestra actividad in vitro frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a las formas fúngicas endémicas de Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas

Los estudios en animales han demostrado una correlación entre los valores de CIM y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, se ha observado una relación lineal casi 1:1 entre el AUC y la dosis de fluconazol. También existe una relación directa, aunque no suficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento del candidiasis oral y, en menor medida, de la candidemia. Asimismo, el tratamiento resulta menos eficaz en infecciones causadas por cepas con una CIM más alta de fluconazol.

Mecanismo de resistencia

El género Candida posee varios mecanismos de resistencia frente a los antifúngicos azólicos. Las cepas fúngicas que han desarrollado uno o más de estos mecanismos de resistencia se caracterizan por presentar una CIM elevada frente al fluconazol, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en condiciones clínicas.

En especies de Candida normalmente sensibles, el mecanismo de resistencia más frecuente está relacionado con las enzimas diana de los azoles responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, aumento en la producción de la enzima, mecanismos de eflujo o desarrollo de vías compensatorias.

Se han descrito casos de sobreinfección por especies de Candida distintas de C. albicans, que presentan sensibilidad naturalmente reducida (C. glabrata) o resistencia al fluconazol (por ejemplo, C. krusei y C. auris). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo. Los mecanismos de resistencia no han sido completamente elucidados en algunas especies de Candida con resistencia intrínseca (C. krusei) o emergentes (C. auris).

Puntos de corte (según las recomendaciones del Comité Europeo para Investigación de la Sensibilidad a Agentes Antimicrobianos (EUCAST))

Sobre la base de análisis de datos de farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD), sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida. Estos puntos de corte incluyen tanto puntos no específicos de especie, definidos principalmente a partir de datos de PK/PD y que no dependen de la distribución de especies según la CIM, como puntos específicos de especie, que están más frecuentemente asociados con infecciones en humanos.

Estos puntos de corte se indican en la tabla siguiente:

Antifúngico	Puntos de corte relacionados con especie específica (S≤/R>), mg/l						Puntos de corte no relacionados con especie específica (S≤/R>), mg/l
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazol	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S – sensible, R – resistente;

A – los puntos de corte no específicos para especies se han definido principalmente con base en datos de PK/PD y no dependen de la distribución de MIC por especies. Se utilizan únicamente para organismos que no tienen puntos de corte específicos por especie;

-- – no se recomienda la realización de pruebas de sensibilidad, ya que esta especie no es un objetivo terapéutico;

* – la especie C. glabrata pertenece a la categoría I. Las MIC frente a C. glabrata deben interpretarse como resistentes si superan 16 mg/l. La categoría sensible (≤ 0,001 mg/l) tiene como objetivo evitar la clasificación errónea de cepas «I» como cepas «S». I – sensible, efecto incrementado: el microorganismo se clasifica como sensible con efecto incrementado cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico debido a que el efecto del agente aumenta mediante ajuste del régimen posológico o mediante su concentración en el sitio de la infección.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción. El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión simultánea de alimentos no influye en la absorción del fármaco tras la administración oral. La concentración máxima plasmática se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la administración en ayunas. La concentración plasmática es proporcional a la dosis. Se alcanza el 90 % de la concentración en estado de equilibrio al cuarto o quinto día con la administración múltiple del fármaco una vez al día. El estado de equilibrio al 90 % se alcanza el segundo día del tratamiento si se administra una dosis de carga el primer día, que es el doble de la dosis diaria habitual.

Distribución. El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a las concentraciones plasmáticas. En pacientes con meningitis fúngica, los niveles de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanzan el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor ecrino. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y 7 días después de finalizar el tratamiento aún se registró una concentración de 5,8 µg/g. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol en la capa córnea al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 µg/g; 7 días después de la administración de la siguiente dosis, la concentración aún fue de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol se detectó en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.

Biotransformación. El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina sin cambios. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19.

Eliminación. El periodo de semieliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, y el 80 % de la dosis administrada se recupera sin cambios en la orina. El aclaramiento del fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El prolongado periodo de semieliminación en plasma permite la administración única del fármaco en el tratamiento del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Farmacocinética en caso de insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 20 ml/min), el periodo de semieliminación aumenta de 30 a 98 horas, lo que requiere una reducción de la dosis. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel de fluconazol en plasma.

Farmacocinética durante la lactancia

Las concentraciones de fluconazol en plasma y en leche materna durante 48 horas tras la administración de una dosis única de 150 mg de fluconazol se evaluaron en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia de sus recién nacidos. En la leche materna, el fluconazol se detectó con una concentración media aproximada del 98 % respecto a la encontrada en el plasma materno. A las 5,2 horas tras la administración de la dosis, la concentración media máxima en la leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (suponiendo un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración media máxima en la leche (0,39 mg/kg/día), representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (menores de 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes en el tratamiento de candidiasis de mucosas.

Farmacocinética en niños

Los parámetros farmacocinéticos en 113 niños se evaluaron en 5 estudios: 2 estudios de dosis única, 2 de dosis múltiples y 1 estudio en recién nacidos prematuros.

Tras la administración de 2-8 mg/kg de fluconazol a niños de entre 9 meses y 15 años, el AUC fue de aproximadamente 38 µg*h/ml por cada 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el periodo medio de semieliminación del fluconazol en plasma osciló entre 15 y 18 horas, y el volumen de distribución fue de aproximadamente 880 ml/kg. Tras la administración de dosis única, se observó un periodo de semieliminación más prolongado, de aproximadamente 24 horas. Este valor es comparable al periodo de semieliminación del fluconazol en plasma tras la administración intravenosa única de 3 mg/kg en niños de entre 11 días y 11 meses. El volumen de distribución en este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con el uso de fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional media de aproximadamente 28 semanas. La edad media del niño al recibir la primera dosis fue de 24 horas (rango: 9-36 horas), y el peso medio al nacer fue de 0,9 kg (rango: 0,75-1,10 kg). Se completó el protocolo del estudio en 7 pacientes. Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El periodo medio de semieliminación fue de 74 horas (44-185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30-131) el séptimo día y a 47 horas (27-68) el día 13. El área bajo la curva (µg*h/ml) fue de 271 (173-385) el primer día, aumentó a 490 (292-734) el séptimo día y luego disminuyó a 360 (167-566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070-1470) el primer día, aumentó a 1184 (510-2130) el séptimo día y a 1328 (1040-1680) el día 13, respectivamente.

Farmacocinética en pacientes de edad avanzada

En un estudio realizado con 22 pacientes (de 65 años o más), se administró fluconazol por vía oral a una dosis de 50 mg. Diez pacientes estaban tomando diuréticos simultáneamente.
La Cmax fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración del fluconazol. El AUC medio fue de 76,4 ± 20,3 µg*h/ml. El periodo medio de semieliminación fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son superiores a los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax y el AUC. Asimismo, el aclaramiento de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado en orina sin cambios (0-24 horas, 22 %) y el aclaramiento renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron más bajos que en voluntarios más jóvenes. Por tanto, los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de las siguientes enfermedades en adultos:

• meningitis criptocócica;
• coccidioidomicosis;
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de membranas mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y candidiasis esofágica, candiduria, candidiasis crónica de la piel y membranas mucosas;
• candidiasis atrófica crónica de la cavidad bucal (candidiasis provocada por el uso de prótesis dentales) cuando no es eficaz la higiene bucal o el tratamiento local;
• candidiasis vaginal (aguda o recurrente), cuando el tratamiento local no es adecuado;
• balanitis candidiásica, cuando el tratamiento local no es adecuado;
• dermatomitoses, incluyendo tiña de los pies, micosis de la piel lisa, tiña inguinal, tiña versicolor y las infecciones cutáneas por Candida, cuando está indicado el uso de terapia sistémica;
• onicomicosis dermatofítica, cuando el uso de otros medicamentos no es adecuado.

Prevención de las siguientes enfermedades en adultos:

• prevención de la recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• prevención de la recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla;
• reducción de la frecuencia de recurrencias de candidiasis vaginal (4 o más episodios al año);
• prevención de infecciones por Candida en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades hematológicas malignas que reciben quimioterapia o pacientes trasplantados de células madre hematopoyéticas).

Niños.

Fluconazol puede administrarse a niños para el tratamiento de candidiasis de membranas mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis criptocócica y para la prevención de infecciones por Candida en pacientes inmunodeprimidos. El medicamento puede usarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla.

El tratamiento con el medicamento puede iniciarse antes de obtener los resultados de cultivos y otros estudios de laboratorio; sin embargo, tras obtener los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otras sustancias azólicas o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• la administración concomitante de fluconazol con terfenadina está contraindicada en pacientes que toman fluconazol repetidamente en dosis de 400 mg por día o superiores (según resultados de estudios de interacción con administración repetida);
• la administración concomitante de fluconazol con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina), véase las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción».

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Uso combinado contraindicado con los siguientes medicamentos

Cisaprida. Se han notificado eventos cardíacos como taquicardia ventricular paroxística tipo «torsades de pointes» en pacientes que tomaban simultáneamente fluconazol y cisaprida. En un estudio controlado, se observó que la administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg una vez al día y cisaprida a una dosis de 20 mg cuatro veces al día provocaba un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QTc. El tratamiento combinado con fluconazol y cisaprida está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina. Debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que tomaban simultáneamente medicamentos antifúngicos azólicos y terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos medicamentos. En un estudio con fluconazol a una dosis de 200 mg diarios no se demostró prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con fluconazol a dosis de 400 mg y 800 mg diarios reveló que el fluconazol, cuando se administra a una dosis de 400 mg diarios o superior, aumenta significativamente el nivel de terfenadina en plasma cuando se toma simultáneamente. La administración concomitante de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). En caso de administración concomitante de fluconazol en dosis inferiores a 400 mg diarios con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol. La administración concomitante de fluconazol con astemizol puede reducir el aclaramiento del astemizol. El aumento resultante de la concentración de astemizol en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo «torsades de pointes». La administración simultánea de fluconazol y astemizol está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pimozida. La administración simultánea de fluconazol con pimozida puede provocar la inhibición del metabolismo de la pimozida, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El aumento de la concentración de pimozida en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo «torsades de pointes». La administración simultánea de fluconazol con pimozida está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Quinidina. La administración simultánea de fluconazol y quinidina puede provocar la inhibición del metabolismo de la quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El uso de quinidina se ha asociado con prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo «torsades de pointes». La administración simultánea de fluconazol con quinidina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina. La administración simultánea de fluconazol con eritromicina puede provocar un aumento del riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo «torsades de pointes»), y como consecuencia, muerte coronaria súbita. La administración simultánea de fluconazol y eritromicina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Uso combinado no recomendado con los siguientes medicamentos

Halofantrina. El fluconazol puede aumentar la concentración de halofantrina en plasma mediante la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de fluconazol y halofantrina puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo «torsades de pointes») y, como consecuencia, provocar muerte coronaria súbita. Debe evitarse el uso de esta combinación medicamentosa (véase la sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos requiere precaución

Amiodarona. La administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. El fluconazol, especialmente en dosis altas (800 mg), debe usarse con precaución junto con amiodarona.

La administración concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis

Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol

Los estudios de interacción han demostrado que la administración oral de fluconazol junto con alimentos, cimetidina, antiácidos o radioterapia total corporal previa al trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción de fluconazol.

Rifampicina. La administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % del AUC y una acortamiento del 20 % del período de semivida de fluconazol. Por lo tanto, en pacientes que toman rifampicina, debe considerarse la posibilidad de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida. En un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante múltiple de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol para pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos

El fluconazol es un inhibidor moderado de los isoenzimas del citocromo P450 (CYP) 2C9 y 3A4. El fluconazol es un inhibidor potente del isoenzima CYP2C19. Además de estas interacciones observadas o documentadas, existe el riesgo de aumento de la concentración de otras sustancias que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran simultáneamente con fluconazol. Por lo tanto, al usar estas combinaciones, debe procederse con precaución y realizar un monitoreo cuidadoso del paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras la interrupción de su administración debido a su largo período de semivida.

Alfentanilo. En caso de administración concomitante de fluconazol (400 mg) con alfentanilo (20 mcg/kg) por vía intravenosa a voluntarios sanos, el AUC del alfentanilo se duplicó, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina. El fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda realizar mediciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio del tratamiento combinado y tras una semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B. La administración concomitante de fluconazol con anfotericina B en ratones infectados con inmunidad normal y suprimida demostró los siguientes resultados: ligera acción antifúngica aditiva en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos medicamentos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de los resultados obtenidos en este estudio es desconocido.

Anticoagulantes. Durante el período poscomercialización, al igual que con otros antifúngicos azólicos, se han notificado episodios de hemorragia (equimosis, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena), relacionados con el aumento del tiempo de protrombina en pacientes que tomaban fluconazol simultáneamente con warfarina. Con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un doble aumento del tiempo de protrombina, posiblemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina mediante CYP2C9. A los pacientes que toman anticoagulantes del tipo cumarínico o indandiona simultáneamente con fluconazol, debe realizarse un control cuidadoso del tiempo de protrombina. Puede ser necesario ajustar la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam. La administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y un potenciamiento de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y 0,25 mg de triazolam por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam.

Si a un paciente en tratamiento con fluconazol debe administrarse simultáneamente terapia con benzodiazepinas, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina. El fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % del nivel de carbamazepina en suero. Existe riesgo de desarrollar manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio. Algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino, verapamilo y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede potencialmente aumentar la exposición sistémica de los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso respecto al desarrollo de reacciones adversas.

Celecoxib. Con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmáx y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Con la administración concomitante de celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida. La administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de los niveles de bilirrubina y creatinina en suero. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, considerando el riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo. Se ha notificado un caso letal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que debe controlarse cuidadosamente al paciente. Puede ser necesaria una corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina), aumenta el riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiólisis. Si es necesario administrar simultáneamente estos medicamentos, debe observarse cuidadosamente al paciente respecto a la aparición de síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatincinasa. En caso de aumento significativo del nivel de creatincinasa, así como en caso de diagnóstico o sospecha de miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse la administración de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Ibrutinib. Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración de ibrutinib en plasma y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no puede evitarse la combinación de medicamentos, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día (2 cápsulas) con el fin de continuar el tratamiento con el inhibidor y asegurar un monitoreo clínico constante.

Ivacaftor. La administración concomitante de ivacaftor, un regulador de la conductancia transmembrana en fibrosis quística (CFTR), aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y la exposición a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. A los pacientes que toman simultáneamente inhibidores moderados de CYP3A, como fluconazol y eritromicina, se recomienda reducir la dosis de ivacaftor a 150 mg una vez al día.

Olaparib. Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su administración concomitante no se recomienda. Si no puede evitarse esta combinación, la administración de olaparib debe limitarse a dosis de 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus)

Ciclosporina. El fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus. Aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, el fluconazol puede aumentar la concentración de everolimus en suero mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus. El fluconazol aumenta la concentración de sirolimus en plasma, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según su concentración y efectos.

Tacrolimus. El fluconazol puede aumentar las concentraciones de tacrolimus en suero hasta 5 veces con su administración oral mediante la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus para administración oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán. El fluconazol inhibe el metabolismo del losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo de los receptores de angiotensina II durante la administración de losartán. Se recomienda realizar un monitoreo constante de la presión arterial en los pacientes.

Metadona. El fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Con la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroides (AINE). Con la administración concomitante con fluconazol, la Cmáx y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con flurbiprofeno solo. De forma similar, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmáx y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con ibuprofeno racémico solo.

Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol potencialmente puede aumentar la exposición sistémica de otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína. El fluconazol inhibe el metabolismo hepático de la fenitoína. La administración concomitante múltiple de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína por vía intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y de la Cmin en un 128 %. Con la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse monitoreo de la concentración de fenitoína en suero para evitar el desarrollo de efectos tóxicos.

Prednisona. Se ha notificado un caso en el que un paciente trasplantado de hígado desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras la administración de prednisona, que surgió tras la interrupción de un tratamiento de tres meses con fluconazol. La interrupción del fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que condujo a un metabolismo acelerado de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que toman simultáneamente fluconazol y prednisona durante un período prolongado con el fin de prevenir el desarrollo de insuficiencia suprarrenal tras la interrupción del fluconazol.

Rifabutina. El fluconazol aumenta la concentración de rifabutina en suero, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de desarrollo de uveítis. Al usar esta combinación de medicamentos debe considerarse la aparición de síntomas de toxicidad por rifabutina.

Sacquinavir. El fluconazol aumenta el AUC y la Cmáx de saquinavir aproximadamente en un 50 % y 55 %, respectivamente, mediante la inhibición del metabolismo de saquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y mediante la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede surgir la necesidad de ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de sulfonilurea. Con la administración concomitante de fluconazol se prolonga el período de semivida de los derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente del nivel de glucosa en sangre y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea cuando se administren simultáneamente con fluconazol.

Teofilina. En un estudio de interacción controlado con placebo se observó que la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % del aclaramiento medio de teofilina en plasma. A los pacientes que toman teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de desarrollar manifestaciones tóxicas de teofilina por otras razones, debe establecerse vigilancia para detectar signos de toxicidad por teofilina. El tratamiento debe modificarse ante la aparición de signos de toxicidad.

Tofacitinib. El efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante de medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Tolvaptán. La exposición a tolvaptán aumenta significativamente (en un 200 % del AUC; en un 80 % de la Cmáx) con la administración concomitante de tolvaptán, sustrato de CYP3A4, con fluconazol, inhibidor moderado de CYP3A4, aumentando el riesgo de reacciones adversas, especialmente diuresis significativa, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de administración concomitante, la dosis de tolvaptán debe reducirse según las instrucciones para su administración, y el paciente debe controlarse frecuentemente respecto a cualquier reacción adversa relacionada con el uso de tolvaptán.

Alcaloides de vinca. Aunque no se han realizado estudios al respecto, el fluconazol, probablemente mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración de alcaloides de vinca en plasma (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A. Se ha notificado que en un paciente que tomaba simultáneamente ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol se observaron reacciones adversas del SNC en forma de pseudotumor cerebral; este efecto desapareció tras la suspensión de fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de aparición de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4). La administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) en 8 voluntarios sanos de sexo masculino provocó un aumento de la Cmáx y el AUCτ de voriconazol en promedio del 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol debe realizarse observación respecto al desarrollo de efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina. El fluconazol aumenta la Cmáx y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, lo que se debe a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % con su administración oral. El período de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. A los pacientes que toman esta combinación de medicamentos debe observarse respecto al desarrollo de reacciones adversas relacionadas con el uso de zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina. En un estudio abierto, aleatorizado, cruzado de tres brazos en el que participaron 18 voluntarios sanos, se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética del otro cuando se administraron simultáneamente por vía oral en dosis únicas de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales. De los datos de dos estudios farmacocinéticos de administración múltiple de fluconazol y anticonceptivo oral combinado, se sabe que con la administración de fluconazol a una dosis de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg diarios se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en las dosis indicadas difícilmente puede afectar la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Los médicos deben tener en cuenta que no se han realizado estudios de interacción con otros medicamentos, pero tales interacciones podrían ocurrir.

Características de uso.

Dérmatofitosis. De acuerdo con los resultados del estudio de fluconazol para el tratamiento de la dérmatofitosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia y el índice general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, no se debe utilizar fluconazol para el tratamiento de la dérmatofitosis.

Criptococosis. No hay suficiente evidencia de la eficacia del fluconazol para el tratamiento de la criptococosis en otras localizaciones (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para tratar estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas. No hay suficiente evidencia de la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para tratar estas enfermedades.

Candidiasis. Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones causadas por otras especies de Candida, además de C. albicans. A menudo son intrínsecamente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o presentan sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir una terapia antifúngica alternativa. Por lo tanto, se recomienda tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Sistema renal. Se debe administrar fluconazol con precaución a pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol causa insuficiencia suprarrenal, y esto también podría aplicarse al fluconazol, aunque es raro. La insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante con prednisona se describe en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de desarrollo de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes. En los casos en que el desarrollo de hepatotoxicidad se asoció con el uso de fluconazol, no se observó una dependencia clara de la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad causada por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe mantener una vigilancia estrecha en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, con el fin de detectar posibles daños hepáticos más graves.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto grave en el hígado (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y se debe consultar con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluido el fluconazol, se asocian con prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). La prolongación del intervalo QT por otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede intensificarse como resultado de la inhibición de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. En el período poscomercialización, se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes con el uso de fluconazol. Estos informes se refieren a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades cardíacas estructurales, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT. Los pacientes con hipocaliemia y insuficiencia cardíaca progresiva tienen un mayor riesgo de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes.

El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol.

Reacciones dermatológicas. Durante el uso de fluconazol, rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, se debe interrumpir el tratamiento. Si un paciente con infección fúngica invasiva/sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse cuidadosamente y, en caso de aparición de erupciones ampollosas o eritema multiforme, debe interrumpirse el uso de fluconazol. Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS).

Hipersensibilidad. En casos raros, se han notificado reacciones anafilácticas.

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, el fluconazol es un inhibidor potente de la enzima CYP2C19. Se debe vigilar a los pacientes que usan concomitantemente fluconazol y medicamentos con una ventana terapéutica estrecha que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

Terfenadina. Se debe vigilar cuidadosamente al paciente durante el uso concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg por día.

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa. No se debe administrar este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Una cápsula del medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), por lo que el medicamento puede considerarse prácticamente libre de sodio.

Las cápsulas duras de Fluconazol-Teva 200 mg contienen azorrubina, que puede provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto. Tras la administración de una dosis única, se debe esperar el período de eliminación del fluconazol, que es de 1 semana (equivalente a 5-6 períodos de semivida), antes de intentar el embarazo.

En cursos prolongados de tratamiento, las mujeres en edad fértil deben considerar la posibilidad de usar anticoncepción durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que recibieron azoles tópicos durante el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron una dosis acumulada ≤ 150 mg de fluconazol durante el primer trimestre no indican un aumento del riesgo general de malformaciones fetales. En un gran estudio de cohorte observacional, la administración oral de fluconazol durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, correspondiente aproximadamente a 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05 a 1,58) para 150 mg de fluconazol oral y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23 a 3,17) para dosis superiores a 450 mg de fluconazol.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo presentan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales realizados con varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre reveló un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en recién nacidos de 1,8 a 2 veces en comparación con recién nacidos de madres que no usaron fluconazol y/o que usaron azoles tópicos.

Se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (400-800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo durante 3 meses o más para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Las malformaciones congénitas observadas en estos recién nacidos incluyen braquicefalia, displasia de las pabellones auriculares, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido un vínculo causal entre el uso de fluconazol y estas malformaciones congénitas.

No se deben usar dosis habituales de fluconazol ni cursos de tratamiento cortos con fluconazol durante el embarazo, excepto en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas de fluconazol ni cursos de tratamiento prolongados con fluconazol durante el embarazo, excepto para el tratamiento de infecciones que potencialmente amenacen la vida.

Lactancia

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (véase la sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras la administración de una dosis única de fluconazol de 150 mg. No se recomienda la lactancia tras la administración de dosis múltiples o dosis altas de fluconazol. Se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre por el medicamento y cualquier efecto adverso potencial del fluconazol o de la enfermedad subyacente de la madre para el niño que recibe lactancia materna.

Fertilidad

Estudios en animales han demostrado que el fluconazol no afecta la fertilidad en machos ni hembras de ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre la capacidad de fluconazol para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o al trabajar con maquinaria.

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de mareos o convulsiones durante la administración de fluconazol y recomendarles abstenerse de conducir vehículos o trabajar con maquinaria si aparecen alguno de estos síntomas.

Vía de administración y dosis.

Las cápsulas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Dosificación

La dosis debe determinarse según el tipo y grado de gravedad de la infección micótica. El tratamiento de las infecciones que requieren administración múltiple del medicamento debe continuar hasta que los parámetros clínicos o los análisis de laboratorio confirmen la desaparición de la actividad de la infección fúngica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reactivación del proceso infeccioso. En la mayoría de los casos de candidiasis vaginal, es suficiente una única dosis del medicamento.

Adultos

Criptococosis.

• Tratamiento de la meningitis criptocócica: dosis de carga de 400 mg el primer día. Dosis de mantenimiento: 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es generalmente de al menos 6–8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg/día durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis.

• La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 11–24 meses o más, dependiendo del estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente la meningitis, puede ser conveniente utilizar una dosis de 800 mg al día.

Candidiasis invasivas.

• Dosis de carga: 800 mg el primer día. Dosis de mantenimiento: 400 mg una vez al día. Habitualmente, la duración recomendada del tratamiento de la candidemia es de 2 semanas tras obtener los primeros resultados negativos en el cultivo de sangre y la desaparición de signos y síntomas de candidemia.

Candidiasis de las mucosas.

• Candidiasis orofaríngea: dosis de carga de 200–400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 7–21 días (hasta lograr la remisión), aunque puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: dosis de carga de 200–400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 14–30 días (hasta lograr la remisión), aunque puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día durante 7–21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis atrófica crónica: la dosis recomendada es de 50 mg una vez al día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y las mucosas: la dosis recomendada es de 50–100 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, aunque puede prolongarse según la gravedad y tipo de infección o el grado de inmunosupresión.

Prevención de la recurrencia de candidiasis de las mucosas en pacientes con VIH que tienen alto riesgo de desarrollarla.

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100–200 mg una vez al día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es ilimitada en pacientes con inmunosupresión.

Prevención de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada.

• La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la aparición esperada de neutropenia y continuar durante 7 días tras el aumento del recuento de neutrófilos por encima de 1000/mm³.

Candidiasis genitales.

• Candidiasis vaginal aguda, balanitis candidiásica: la dosis recomendada es de 150 mg en dosis única.
• Tratamiento y prevención de candidiasis vaginales recurrentes (4 o más episodios al año): la dosis recomendada es de 150 mg cada 3 días. Se deben administrar 3 dosis (día 1, día 4 y día 7). Tras esto, se debe administrar una dosis de mantenimiento de 150 mg una vez por semana durante 6 meses.

Dermitomicosis.

• Tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinal, infecciones cutáneas por Candida: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana o 50 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 2–4 semanas. El tratamiento de la tiña de los pies puede prolongarse hasta 6 semanas.
• Tiña versicolor: la dosis recomendada es de 300–400 mg una vez por semana durante 1–3 semanas o 50 mg al día durante 2–4 semanas.
• Onicomicosis dermatofítica: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana. El tratamiento debe continuar hasta que la uña infectada sea reemplazada por una uña sana. Para el crecimiento de uñas sanas en las manos y en los dedos grandes de los pies, generalmente se requieren 3–6 meses y 6–12 meses, respectivamente. Sin embargo, la velocidad de crecimiento de las uñas puede variar entre pacientes y depender de la edad. Tras un tratamiento exitoso de infecciones crónicas prolongadas, la forma de la uña a veces permanece alterada.

Pacientes pediátricos.

No se debe exceder la dosis diaria máxima de 400 mg.

Como en infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y micológica. El medicamento debe administrarse una vez al día. Las cápsulas deben tragarse enteras y pueden tomarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Para niños con alteración de la función renal, véase la dosificación en la sección «Alteración de la función renal». La farmacocinética de fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal.

Recién nacidos, niños en edad preescolar y niños mayores (de 28 días a 11 años)

Indicaciones	Dosificación	Recomendación
Candidiasis de las membranas mucosas	Dosis inicial: 6 mg/kg; Dosis de mantenimiento: 3 mg/kg una vez al día	La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar más rápidamente la concentración de equilibrio
Candidiasis invasiva Meningitis criptocócica	De 6 a 12 mg/kg una vez al día	Dependiendo de la gravedad de la enfermedad
Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de la meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla	6 mg/kg una vez al día	Dependiendo de la gravedad de la enfermedad
Prevención de candidiasis en pacientes con inmunidad disminuida	De 3 a 12 mg/kg una vez al día	Dependiendo de la intensidad y duración de la neutropenia inducida (véanse también las recomendaciones sobre la dosificación para adultos)

Adolescentes (de 12 a 17 años)

En función de la masa corporal y del desarrollo puberal, el médico deberá decidir cuál dosis (la de adultos o la pediátrica) es la más adecuada para el paciente. Los datos clínicos indican que en los niños el aclaramiento de fluconazol es mayor que en los adultos.

La administración de dosis de 100, 200 y 400 mg en adultos y de 3, 6 y 12 mg/kg en niños proporciona una exposición sistémica comparable.

La seguridad y eficacia del fluconazol en el tratamiento del candidiasis genital en niños no han sido establecidas. La información disponible actualmente se presenta en la sección «Reacciones adversas». Si fuera necesario tratar un candidiasis genital en adolescentes (de 12 a 17 años), la dosificación debe ser la misma que la recomendada para adultos.

Vía de administración

El fluconazol puede administrarse por vía oral o en forma de infusiones intravenosas, dependiendo del estado clínico del paciente. Al pasar de la vía intravenosa a la oral o viceversa, no es necesario modificar la dosis diaria.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

La dosis debe ajustarse según la función renal (ver «Alteración de la función renal»).

Alteración de la función renal

El fluconazol se elimina principalmente por orina en forma inalterada. No se requiere ajuste de dosis tras una dosis única. En pacientes (incluidos niños) con alteración de la función renal que requieran tratamiento con dosis múltiples de fluconazol, la dosis inicial debe ser de entre 50 y 400 mg, según la indicación. La dosis diaria (según la indicación) debe calcularse según la siguiente tabla:

Depuración de la creatinina (ml/min) ˃ 50 ≤ 50 (sin hemodiálisis) Hemodiálisis

Porcentaje de la dosis recomendada 100 % 50 % 100 % tras cada sesión de hemodiálisis

Los pacientes sometidos a hemodiálisis regular deben recibir el 100 % de la dosis recomendada después de cada sesión de hemodiálisis; en los días en que no se realice la diálisis, los pacientes deben recibir una dosis ajustada según la depuración de creatinina.

Alteración de la función hepática

El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre el uso de fluconazol en esta categoría de pacientes es limitada (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños

El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños sean capaces de tragar la cápsula de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad.

Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis con fluconazol; simultáneamente se han descrito alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosis, se debe aplicar un tratamiento sintomático y de soporte, y si es necesario, realizar lavado gástrico.

El fluconazol se excreta en gran medida por la orina; la diuresis forzada puede acelerar la eliminación del fármaco. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas de duración reduce aproximadamente el 50 % la concentración plasmática de fluconazol.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) notificadas fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, erupción cutánea, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina en sangre. Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS) asociadas al uso de fluconazol.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utilizó la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático.

Poco frecuentes: anemia.

Raras: agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario.

Raras: anafilaxia.

Del metabolismo y nutrición.

Poco frecuentes: disminución del apetito.

Raras: hiperglucemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipokalemia.

Del estado psíquico.

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, vértigo, parestesias, alteración del gusto.

Raras: temblor.

Del oído y del laberinto.

Poco frecuentes: vértigo.

Del corazón.

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT.

Del aparato gastrointestinal.

Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.

Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca.

Del sistema hepatobiliar.

Frecuentes: aumento de los niveles de ALT, AST y fosfatasa alcalina en sangre.

Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento del nivel de bilirrubina.

Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular.

De la piel y tejido subcutáneo.

Frecuentes: erupción cutánea.

Poco frecuentes: prurito, dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, sudoración excesiva.

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema exantemático agudo generalizado (AGEP), dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia.

Frecuencia desconocida: reacción medicamentosa con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS).

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo.

Poco frecuentes: mialgia.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración.

Poco frecuentes: fatiga, malestar general, astenia, fiebre.

Niños

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones de los parámetros de laboratorio observados en niños durante los estudios clínicos, excepto la candidiasis genital, son comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas. Todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento deben notificarse a través del siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

Cápsulas duras de 50 mg o 100 mg: 7 ó 10 cápsulas por blíster; 1 blíster por caja.

Cápsulas duras de 200 mg: 1, 4, 7 ó 10 cápsulas por blíster; 1 blíster por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. A.T. Fábrica Farmacéutica Teva.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

División 1; H-4042 Debrecen, calle Pallagi 13, Hungría.