Fluconazol-Darnitsa

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FLUCONAZOL-DARNITSA (Fluconazol-DARNITSA)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

Cada cápsula contiene 50 mg, 100 mg o 150 mg de fluconazol;

Excipientes: almidón de papa, lactosa monohidrato, dióxido de silicio coloidal anhidro, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, gelatina, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Características físicas y químicas principales: cápsulas duras de gelatina con cuerpo y tapón de color blanco. El contenido de la cápsula es un polvo blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol.

Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción. El fluconazol, un agente antifúngico del grupo de los triazoles, es un inhibidor potente y selectivo de las enzimas fúngicas necesarias para la síntesis del ergosterol. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición de la desmetilación del 14-alfa-lanosterol mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14-alfa-metil se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

Sensibilidad in vitro. El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies de Candida más frecuentes (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis).

C. glabrata presenta un amplio rango de sensibilidad al fluconazol, mientras que C. krusei es resistente. Asimismo, el fluconazol demuestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a los hongos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Farmacocinética.

Absorción. El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión concomitante de alimentos no afecta a la absorción del fármaco tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma del fármaco. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. Se alcanza una concentración de equilibrio del 90 % al segundo día del tratamiento, si en el primer día se administra una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución. El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11-12 %). El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a la concentración del fármaco en plasma. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea.

Biotransformación. El fluconazol se metaboliza mínimamente: solo aproximadamente el 11 % del fluconazol se excreta en la orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor selectivo de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, así como un inhibidor de la isoforma CYP2C19.

El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19.

Excreción. El periodo de semivida de eliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, siendo el 80 % de la dosis administrada excretada sin cambios en la orina. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de la creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes. El largo periodo de semivida plasmática del fármaco permite su administración única en el tratamiento del candidiasis vaginal, así como su uso una vez por semana en otras indicaciones.

Farmacocinética en categorías especiales de pacientes.

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semivida aumenta de 30 a 98 horas. Por ello, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel de fluconazol en plasma.

Pacientes de edad avanzada.

Los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen evidentemente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Adultos.

Tratamiento: meningitis por Cryptococcus; coccidioidomicosis; candidiasis invasivas; candidiasis de mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea, esofagitis por Candida, candiduria, candidiasis crónica de la piel y mucosas; candidiasis atrófica crónica (candidiasis asociada al uso de prótesis dental) cuando no es eficaz el tratamiento local odontológico; candidiasis vaginal aguda o recurrente cuando no es adecuada la terapia local; balanitis por Candida cuando no es adecuada la terapia local; dermatomitoses, incluyendo tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinal, tiña versicolor, infecciones cutáneas por Candida, cuando la terapia sistémica es adecuada; onicomicosis dermatofítica cuando no es adecuado el uso de otros medicamentos.

Prevención: prevención de la recurrencia de meningitis por Cryptococcus en pacientes con alto riesgo de desarrollarla; prevención de la recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla;

para reducir la frecuencia de recurrencias de candidiasis vaginal (4 o más episodios al año); prevención de infecciones por Candida en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades malignas hematológicas que reciben quimioterapia o pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas).

Niños.

Tratamiento: meningitis por Cryptococcus; candidiasis de mucosas; candidiasis invasivas.

Prevención: prevención de infecciones por Candida en pacientes inmunodeprimidos.

El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis por Cryptococcus en niños con alto riesgo de desarrollarla.

El tratamiento con este medicamento puede iniciarse antes de obtener los resultados de cultivos y otros exámenes de laboratorio; tras obtener los resultados, el tratamiento antimicrobiano debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que toman fluconazol repetidamente en dosis de 400 mg/día o superiores (según resultados de estudios de interacción con dosis múltiples);
• administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Está contraindicado el uso combinado de fluconazol con los medicamentos que se indican a continuación.

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos fármacos. En un estudio, con una dosis de fluconazol de 200 mg/día, no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg/día demostró que el uso de fluconazol en dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administra concomitantemente. La combinación de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: la administración concomitante de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento del astemizol. El aumento resultante de la concentración plasmática de astemizol puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pimozida y quinidina: la administración concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo. El aumento de la concentración plasmática de pimozida o quinidina puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina: la administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. La combinación de estos medicamentos está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol con los medicamentos que se indican a continuación.

Halofantrina: el fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofantrina mediante la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede provocar potencialmente cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. Debe evitarse la combinación de estos medicamentos (véase la sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de fluconazol con los medicamentos que se indican a continuación requiere precaución.

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol y amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. El fluconazol debe administrarse con precaución junto con amiodarona, especialmente si se prescribe una dosis alta de fluconazol (800 mg).

• Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

Los estudios de interacción demostraron que la administración oral de fluconazol junto con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total previa al trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción del fluconazol.

Rifampicina: la administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % del AUC y acortó el periodo de semivida del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante repetida de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación del fluconazol en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

• Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor moderado de los isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor potente del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones observadas o documentadas descritas a continuación, existe un riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de otros compuestos que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran junto con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben usarse con precaución; debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su largo periodo de semivida (véase la sección «Contraindicaciones»).

Abrocitinib: el fluconazol (inhibidor de CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) aumentó la exposición a la fracción activa del abrocitinib en un 155 %. Al administrar concomitantemente con fluconazol, debe ajustarse la dosis de abrocitinib según las instrucciones de uso del abrocitinib.

Alfentanilo: durante la administración concomitante de alfentanilo (20 mcg/kg) y fluconazol (400 mg) a voluntarios sanos, se observó un aumento del 100 % del AUC, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina/nortriptilina: el fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras 1 semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con sistema inmunitario normal y en ratones inmunodeprimidos dio como resultado: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de estos resultados es desconocido.

Anticoagulantes: como con otros antifúngicos azólicos, se han notificado casos de hemorragia (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) en combinación con prolongación del tiempo de protrombina cuando se administran fluconazol y warfarina concomitantemente. Se observó un aumento del doble del tiempo de protrombina con la administración concomitante de fluconazol y warfarina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina mediante CYP2C9. Debe monitorearse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos o indandionas concomitantemente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y potenciación de los efectos psicomotores. Al administrar estos medicamentos concomitantemente, se recomienda un monitoreo cuidadoso del paciente y reducción de la dosis de benzodiazepinas. La administración concomitante de fluconazol (200 mg) y midazolam (7,5 mg) por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol (200 mg/día) y triazolam (0,25 mg) por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam. Si un paciente en tratamiento con fluconazol debe recibir benzodiazepinas simultáneamente, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse un monitoreo adecuado.

Carbamazepina: el fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % del nivel sérico de carbamazepina. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede aumentar potencialmente la exposición sistémica a los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso por posibles reacciones adversas.

Celecoxib: con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), el Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y un 134 %, respectivamente. Con la administración concomitante de celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de la bilirrubina y la creatinina séricas. La combinación puede usarse, prestando especial atención al riesgo de aumento de bilirrubina y creatinina séricas.

Fentanilo: se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que debe monitorearse cuidadosamente al paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

El aumento de la concentración plasmática de alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina) provoca efectos neurotóxicos. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. Estas combinaciones de medicamentos deben usarse con precaución y debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su largo periodo de semivida. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y la combinación saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: la administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina (reducción del metabolismo hepático de la estatina)), aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis (dependiente de la dosis). Si es necesario administrar estos fármacos concomitantemente, debe monitorearse cuidadosamente al paciente por síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar seguimiento del nivel de creatincinasa. Si hay un aumento significativo del nivel de creatincinasa, o si se diagnostica o sospecha miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Puede ser necesario reducir la dosis de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, según lo indicado en las instrucciones de uso de las estatinas.

Ibrutinib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración plasmática de ibrutinib y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no puede evitarse la combinación, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día (2 cápsulas) para continuar el tratamiento y asegurar un monitoreo clínico continuo.

Ivacaftor (como monoterapia o en combinación con medicamentos del mismo grupo terapéutico): la administración concomitante de ivacaftor, un regulador de la conductancia transmembrana en fibrosis quística (CFTR), aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y la exposición al metabolito hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Es necesario reducir la dosis de ivacaftor (como monoterapia o en combinación), según lo indicado en las instrucciones de uso de ivacaftor (como monoterapia o en combinación); se recomienda reducir la dosis de ivacaftor a 150 mg una vez al día.

Olaparib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su administración concomitante no se recomienda. Si no puede evitarse esta combinación, la dosis de olaparib debe limitarse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina: el fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y ciclosporina (2,7 mg/kg/día), se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos fármacos pueden administrarse concomitantemente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, se sabe que el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de everolimus mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus: el fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos fármacos pueden administrarse concomitantemente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según su concentración y efectos.

Tacrolimus: el fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus hasta 5 veces con su administración oral, debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis oral de tacrolimus debe reducirse según su concentración.

Losartán: el fluconazol inhibe el metabolismo del losartán a su metabolito activo (E-3174), que es principalmente responsable del antagonismo sobre los receptores de angiotensina II durante el uso de losartán. Se recomienda un monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Lurasidona: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, pueden aumentar la concentración plasmática de lurasidona. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe reducirse la dosis de lurasidona según lo indicado en las instrucciones de uso de lurasidona.

Metadona: el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de metadona. Con la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroides (AINE): con la administración concomitante de fluconazol, el Cmax y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y un 81 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con flurbiprofeno solo. De manera similar, con la administración concomitante de fluconazol y ibuprofeno racémico (400 mg), el Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y un 82 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con ibuprofeno racémico solo.

Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol puede aumentar la exposición sistémica de otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con el uso de AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína: el fluconazol inhibe el metabolismo hepático de la fenitoína. La administración concomitante repetida de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína intravenosa provoca un aumento del 75 % del AUC24 de fenitoína y del 128 % de la Cmin. Con la administración concomitante de estos medicamentos debe monitorearse la concentración sérica de fenitoína para evitar la toxicidad.

Prednisona: se ha notificado un caso de insuficiencia suprarrenal aguda en un paciente tras un trasplante hepático que recibía prednisona, tras la interrupción de un tratamiento de tres meses con fluconazol. La interrupción del fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que aceleró el metabolismo de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben fluconazol y prednisona concomitantemente durante un período prolongado, para prevenir la insuficiencia suprarrenal tras la interrupción del fluconazol.

Rifabutina: el fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al usar esta combinación de medicamentos debe considerarse la posibilidad de efectos tóxicos de rifabutina.

Saquinavir: el fluconazol aumenta el AUC y el Cmax de saquinavir en aproximadamente un 50 % y un 55 %, respectivamente, debido a la inhibición del metabolismo de saquinavir en el hígado mediante la enzima CYP3A4 y la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de sulfonilurea: con la administración concomitante, el fluconazol prolonga el periodo de semivida de los derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente de la glucemia y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea cuando se administren concomitantemente con fluconazol.

Teofilina: en un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de fluconazol (200 mg) durante 14 días redujo el aclaramiento medio de teofilina en plasma en un 18 %. Debe vigilarse a los pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de toxicidad por teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe modificarse si aparecen signos de toxicidad.

Tofacitinib: el efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante de medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 y potente inhibición de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos fármacos.

Tolvaptán: la exposición a tolvaptán aumentó significativamente (200 % del AUC, 80 % del Cmax) cuando se administró concomitantemente con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A4. Esto aumentó significativamente el riesgo de reacciones adversas, incluyendo diuresis excesiva, deshidratación e insuficiencia renal aguda. Si se prescribe simultáneamente, debe reducirse la dosis de tolvaptán según las indicaciones en las instrucciones de uso y revisar periódicamente al paciente por cualquier reacción adversa relacionada con tolvaptán.

Alcaloides de vinca: aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol, probablemente mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración plasmática de alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que provoca efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se ha notificado que un paciente que recibía ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral, que desapareció tras la suspensión de fluconazol. Estos medicamentos pueden usarse concomitantemente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) a 8 voluntarios sanos de sexo masculino provocó un aumento promedio del Cmax y el AUCτ de voriconazol del 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y del 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol, debe vigilarse al paciente por reacciones adversas asociadas con voriconazol.

Zidovudina: el fluconazol aumenta el Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y un 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. El periodo de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe vigilarse a los pacientes que reciben esta combinación por reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: en un estudio cruzado abierto aleatorizado de tres brazos con 18 voluntarios sanos, se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética del otro tras su administración oral única de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se detectaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales: se realizaron dos estudios farmacocinéticos de administración repetida de fluconazol y anticonceptivos orales combinados. Con una dosis de fluconazol de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con una dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y del levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración repetida de fluconazol en estas dosis difícilmente afectará la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de uso.

Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reactivación del proceso infeccioso activo.

Dermatofitosis. De acuerdo con los resultados del estudio del fluconazol para el tratamiento de la dermatofitosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia y el índice general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, el medicamento Fluconazol-Darnitsia no debe utilizarse para el tratamiento de la dermatofitosis.

Criptococosis. No hay suficientes pruebas de la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras localizaciones de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas. No hay suficientes pruebas de la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como paracoccidioidomicosis, histoplasmosis y esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema urinario. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque rara vez. Se ha descrito insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante con prednisona en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes. En los casos en que el desarrollo de hepatotoxicidad se asoció con el uso de fluconazol, no se observó una dependencia clara de la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Por lo general, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso de los pacientes en los que se observen alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, para detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto grave sobre el hígado (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluyendo el fluconazol, se han asociado con alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). El alargamiento del intervalo QT debido a otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse como resultado de la inhibición de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes con el uso del medicamento Fluconazol. Estos informes se refieren a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades estructurales del corazón, alteraciones del equilibrio electrolítico y uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT. Los pacientes con hipocalemia y enfermedad cardíaca progresiva tienen un riesgo aumentado de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes.

El medicamento Fluconazol-Darnitsia debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QTc y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 del citocromo P450 (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda la administración concomitante de halofantrina y fluconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones dermatológicas. Durante el uso de fluconazol, raramente se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS). Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, debe interrumpirse el tratamiento. Si un paciente con infección fúngica invasiva o sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse cuidadosamente su estado, y si aparecen erupciones ampollosas o eritema multiforme, debe interrumpirse el tratamiento con fluconazol.

Hipersensibilidad. En casos raros, se han notificado reacciones anafilácticas (ver sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, el fluconazol es un inhibidor potente de la enzima CYP2C19. Debe vigilarse el estado de los pacientes que reciben simultáneamente el medicamento Fluconazol-Darnitsia y otros fármacos con un estrecho margen terapéutico que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Terfenadina. Debe vigilarse cuidadosamente el estado del paciente durante la administración concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Candidiasis. Los estudios han demostrado un aumento en la prevalencia de infecciones causadas por otros tipos de Candida, distintos de C. albicans. Estos a menudo son naturalmente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o muestran sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir una terapia antifúngica alternativa tras un tratamiento fallido. Por lo tanto, se recomienda a los médicos que prescriban el medicamento tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Una cápsula del medicamento Fluconazol contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), por lo que puede considerarse un medicamento sin sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, se debe esperar el período de eliminación del fluconazol, que es de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 semiperíodos de eliminación), antes de quedar embarazada (ver sección «Farmacocinética»).

En cursos prolongados de tratamiento, las mujeres en edad fértil deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo.

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que recibieron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron tratamiento con fluconazol en una dosis acumulada ≤ 150 mg durante el primer trimestre muestran ausencia de aumento del riesgo general de malformaciones congénitas. En un gran estudio observacional de cohorte, la administración oral de fluconazol durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, correspondiente a aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05–1,58) para una dosis de fluconazol de 150 mg por vía oral y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23–3,17) para dosis de fluconazol superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales realizados con varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre reveló un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en los recién nacidos de 1,8 a 2 veces en comparación con los recién nacidos cuyas madres no usaron o usaron azoles tópicos.

Se han descrito casos de malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo durante 3 meses o más por el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las pabellones auriculares, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se deben usar dosis habituales de fluconazol ni cursos cortos de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas de fluconazol ni cursos prolongados de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones que puedan poner en peligro la vida.

Lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (ver sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg. No se recomienda la lactancia con el uso repetido de fluconazol o con el uso de dosis altas de fluconazol. Debe evaluarse el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre del medicamento Fluconazol-Darnitsia y cualquier efecto adverso potencial del medicamento Fluconazol-Darnitsia o de la enfermedad materna subyacente para el niño que recibe lactancia materna.

Fertilidad.

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras en ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fluconazol en la capacidad para conducir vehículos o manipular maquinaria. Los pacientes deben informarse sobre la posibilidad de desarrollar mareo o convulsiones durante el uso del medicamento. Si aparecen tales síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni manipular maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis del medicamento depende del tipo y la gravedad de la infección micótica. En la mayoría de los casos de candidiasis vaginal, es suficiente una única aplicación del medicamento.

Si es necesario aplicar el medicamento varias veces, el tratamiento de las infecciones debe continuar hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la actividad de la infección micótica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reaparición del proceso infeccioso activo.

El Fluconazol-Darnitsia se administra, según la forma farmacéutica, por vía oral (cápsulas) o por vía intravenosa mediante infusión (solución para infusión). La vía de administración del medicamento depende del estado clínico del paciente. No es necesario modificar la dosis diaria al cambiar la vía de administración del medicamento de oral a intravenosa o viceversa.

Las cápsulas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos.

Criptococosis

• Tratamiento de la meningitis criptocócica: dosis de carga de 400 mg el primer día. Dosis de mantenimiento: 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento generalmente es de al menos 6–8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg una vez al día durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis

• La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 11–24 meses o más, dependiendo del estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente para el tratamiento de meningitis, puede ser conveniente utilizar una dosis de 800 mg/día.

Candidiasis invasivas

• Dosis de carga: 800 mg el primer día. Dosis de mantenimiento: 400 mg una vez al día. Generalmente, la duración recomendada del tratamiento de la candidemia es de 2 semanas después de los primeros resultados negativos en el hemocultivo y la desaparición de signos y síntomas de candidemia.

Candidiasis de membranas mucosas

• Candidiasis orofaríngea: dosis de carga de 200–400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 7–21 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: dosis de carga de 200–400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 14–30 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día durante 7–21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis atrófica crónica: la dosis recomendada es de 50 mg una vez al día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y membranas mucosas: la dosis recomendada es de 50–100 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, pero puede prolongarse según la gravedad y el tipo de infección o la inmunosupresión.

Prevención de la recurrencia de candidiasis de membranas mucosas en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100–200 mg una vez al día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es ilimitada en pacientes con inmunosupresión.

Prevención de infecciones candidiásicas en pacientes con neutropenia prolongada

• La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse varios días antes del inicio esperado de la neutropenia y continuar durante 7 días después de que el recuento de neutrófilos aumente por encima de 1000/mm³.

Candidiasis genitales

• Candidiasis vaginal aguda, balanitis candidiásica: la dosis recomendada es de 150 mg en una sola toma.
• Tratamiento y prevención de candidiasis vaginales recurrentes (4 o más episodios al año): la dosis recomendada es de 150 mg una vez cada 3 días. En total deben administrarse 3 dosis (día 1, día 4 y día 7). Posteriormente, debe administrarse una dosis de mantenimiento de 150 mg una vez por semana durante 6 meses.

Dermatofitosis

• Pie de atleta, micosis de la piel lisa, dermatofitosis inguinal, infecciones candidiásicas de la piel: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana o 50 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 2–4 semanas. El tratamiento del pie de atleta puede prolongarse hasta 6 semanas.
• Tiña versicolor: la dosis recomendada es de 300–400 mg una vez por semana durante 1–3 semanas o 50 mg al día durante 2–4 semanas.
• Onicomicosis dermatofítica: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana. El tratamiento debe continuar hasta que la uña infectada sea reemplazada por una sana. Para el crecimiento de uñas sanas en las manos y en los dedos del pie, generalmente se necesitan 3–6 meses y 6–12 meses, respectivamente. Sin embargo, la velocidad de crecimiento de las uñas puede variar entre pacientes y depende de la edad. Tras un tratamiento exitoso de infecciones crónicas prolongadas, la forma de la uña a veces permanece alterada.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis debe ajustarse según la función renal (véase «Pacientes con insuficiencia renal» más abajo).

Pacientes con insuficiencia renal.

El fluconazol se elimina del organismo principalmente por la orina en forma inalterada. No es necesario ajustar la dosis en caso de administración única. En pacientes (incluidos niños) con alteración de la función renal, si se requiere administración múltiple del medicamento, la dosis inicial el primer día de tratamiento debe ser de 50–400 mg, según la indicación.

Posteriormente, la dosis diaria (según la indicación) debe calcularse de acuerdo con las recomendaciones indicadas en la tabla siguiente:

Depuración de la creatinina (ml/min)	Porcentaje de la dosis recomendada
> 50	100 %
≤ 50 (sin hemodiálisis)	50 %
Hemodiálisis regular	100 % después de cada sesión de hemodiálisis

Los pacientes sometidos a hemodiálisis regular deben recibir el 100 % de la dosis recomendada después de cada sesión de hemodiálisis. En los días en que no se realice la diálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según la depuración de creatinina.

Pacientes con alteración de la función hepática.

Fluconazol debe administrarse con precaución a los pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre su uso en este grupo de pacientes es limitada (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños.

No se debe superar la dosis máxima diaria de 400 mg.

Al igual que en infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica y micológica. Fluconazol-Darnitsia se administra una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteración de la función renal se describe en el apartado «Pacientes con insuficiencia renal».

La farmacocinética de fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal.

Niños de 12 años de edad.

Dependiendo del peso corporal y del desarrollo puberal, el médico deberá evaluar cuál dosis (la correspondiente a adultos o a niños) es la óptima para el paciente. Los datos clínicos indican que en niños el aclaramiento de fluconazol es mayor que en adultos. La administración de dosis de 100, 200 y 400 mg en adultos y de 3, 6 y 12 mg/kg una vez al día en niños produce una exposición sistémica comparable.

La eficacia y seguridad del medicamento para el tratamiento de candidiasis genitales en niños no han sido establecidas. La información disponible se encuentra en la sección «Reacciones adversas». Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a niños de 12 a 17 años de edad, deben utilizarse las dosis habituales para adultos.

Niños de 5 a 11 años de edad.

Candidiasis de mucosas: dosis inicial de 6 mg/kg/día, dosis de mantenimiento: 3 mg/kg/día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar más rápidamente la concentración de equilibrio.

Candidiasis invasivas, meningitis criptocócica: dosis del medicamento de 6–12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla: dosis del medicamento de 6 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

Prevención de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: dosis del medicamento de 3–12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la intensidad y duración de la neutropenia inducida (ver dosis para adultos).

Niños.

El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños sean capaces de tragar la cápsula de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad.

Sobredosis.

Se han notificado casos de sobredosis con fluconazol, con aparición de alucinaciones y comportamiento paranoide.

Tratamiento: terapia sintomática y de soporte; si es necesario, lavado gástrico. Fluconazol se excreta en gran medida por orina, por lo que la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes (> 1/10) notificadas fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, erupción cutánea, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina en sangre, y reacción al medicamento caracterizada por eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS), asociada al tratamiento con fluconazol (ver sección «Instrucciones de uso»).

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

De los órganos del oído y del sistema vestibular:

Poco frecuentes: vértigo.

Del tracto gastrointestinal:

Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.

Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca.

Del hígado y las vías biliares:

Frecuentes: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina.

Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento de los niveles de bilirrubina en plasma.

Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular.

Del metabolismo y alteraciones nutricionales:

Poco frecuentes: disminución del apetito.

Raras: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipopotasemia.

Del sistema nervioso:

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, mareo, paréste­sias, alteraciones del gusto.

Raras: temblor.

Del estado psíquico:

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema cardiovascular:

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT.

De la sangre y del sistema linfático:

Poco frecuentes: anemia.

Raras: agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario:

Raras: anafilaxia, broncoespasmo.

De la piel y del tejido subcutáneo:

reacciones de hipersensibilidad, incluyendo:

Frecuentes: erupción cutánea.

Poco frecuentes: prurito, hiperemia, dermatitis medicamentosa, urticaria, sudoración excesiva.

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, shock anafiláctico, alopecia.

Frecuencia desconocida: reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo:

Poco frecuentes: mialgia.

Trastornos generales:

Poco frecuentes: fatiga aumentada, malestar general, astenia, fiebre.

Niños.

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los resultados de laboratorio observadas durante los estudios clínicos en niños fueron comparables a los observados en adultos.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Cápsulas de 50 mg o 100 mg: 10 cápsulas por envase blíster; 1 envase blíster por caja.

Cápsulas de 150 mg: 1 cápsula por envase blíster; 2 o 3 envases blíster por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Empresa farmacéutica «Darnitsa».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.