Exib

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Exyb

Composición:

Principio activo: etoricoxib;

1 tableta recubierta con película contiene etoricoxib 60 mg, 90 mg o 120 mg;

Sustancias auxiliares: fosfato cálcico dihidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, estearilfumarato sódico, talco, Opadry II 85F verde – para tabletas de 60 mg y 120 mg, Opadry II 85F blanco – para tabletas de 90 mg.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 60 mg: tabletas de forma redonda con superficie biconvexa, recubiertas con una película de color verde oscuro.

Tabletas de 90 mg: tabletas de forma redonda con superficie biconvexa, recubiertas con una película de color blanco o casi blanco.

Tabletas de 120 mg: tabletas de forma redonda con superficie biconvexa, recubiertas con una película de color verde claro.

Grupo farmacoterapéutico. Antiinflamatorios no esteroides y antirreumáticos. Coxibs. Código ATC M01A H05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El etoricoxib es un inhibidor oral selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) dentro del rango clínico de dosis.

En estudios clínicos farmacológicos, el etoricoxib inhibió de forma dependiente de la dosis la COX-2 sin inhibir la ciclooxigenasa-1 (COX-1) cuando se administró en dosis hasta de 150 mg por día. El etoricoxib no inhibe la síntesis de prostaglandinas gástricas ni afecta la función plaquetaria.

La ciclooxigenasa es responsable de la formación de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas: COX-1 y COX-2. La COX-2 es la isoforma del enzima inducida por estímulos inflamatorios y se considera el factor principal responsable de la síntesis de mediadores prostanoicos del dolor, la inflamación y la fiebre. La COX-2 también participa en procesos como la ovulación, la implantación y el cierre del conducto arterioso, la regulación de la función renal y del sistema nervioso central (inducción de fiebre, percepción del dolor, función cognitiva). Asimismo, podría participar en el proceso de curación de úlceras. La COX-2 se ha identificado en el tejido circundante a las úlceras gástricas en humanos, aunque su relevancia en la cicatrización de úlceras no ha sido establecida.

Eficacia

En pacientes con osteoartritis, el etoricoxib a una dosis de 60 mg una vez al día mejoró significativamente el dolor y la evaluación del paciente sobre su enfermedad. Estos efectos positivos se observaron ya desde el segundo día de tratamiento y se mantuvieron durante todo el periodo de tratamiento hasta 52 semanas. En estudios con etoricoxib a 30 mg una vez al día, la eficacia del fármaco superó a la del placebo durante 12 semanas de tratamiento (utilizando las mismas evaluaciones que en otros estudios). En un estudio de selección de dosis, el etoricoxib a 60 mg mostró una mejora significativamente mayor que la dosis de 30 mg en las tres variables principales tras 6 semanas de tratamiento. No se ha estudiado la dosis de 30 mg en la osteoartritis de la mano.

En pacientes con artritis reumatoide, el etoricoxib a dosis de 60 mg y 90 mg una vez al día mejoró significativamente el dolor, la inflamación y la movilidad. En estudios que evaluaron estas dosis, el efecto positivo se mantuvo durante un periodo de tratamiento de 12 semanas. En un estudio comparativo entre las dosis de 60 mg y 90 mg, ambas dosis de etoricoxib (60 mg y 90 mg una vez al día) fueron más eficaces que el placebo. La dosis de 90 mg fue más eficaz que la de 60 mg según el método de Evaluación General del Dolor del Paciente (escala visual analógica de 0–100 mm), con una mejora media de 2,71 mm (IC del 95 %: -4,98 mm, -0,45 mm).

En pacientes con ataques agudos de artritis gotosa, el etoricoxib a una dosis de 120 mg una vez al día durante 8 días alivió el dolor articular moderado a severo y la inflamación en comparación con indometacina a 50 mg tres veces al día. La reducción del dolor se observó ya a las 4 horas tras el inicio del tratamiento.

En pacientes con espondilitis anquilosante, el etoricoxib a una dosis de 90 mg una vez al día proporciona una mejora significativa del dolor espinal, la inflamación, la rigidez y la función funcional. Los beneficios clínicos del etoricoxib se observaron desde el segundo día del tratamiento y se mantuvieron durante un periodo de 52 semanas. En un segundo estudio que comparó las dosis de 60 mg y 90 mg, el etoricoxib a 60 mg y 90 mg una vez al día mostró una eficacia similar a la de naproxeno 1000 mg diarios. En pacientes que no mostraron una respuesta adecuada con la dosis de 60 mg diarios durante 6 semanas, el aumento de la dosis a 90 mg diarios mejoró la evaluación de la intensidad del dolor espinal (escala visual analógica de 0–100 mm) en comparación con continuar con 60 mg diarios, con una mejora media de -2,70 mm (IC del 95 %: -4,88 mm, -0,52 mm).

En un estudio clínico sobre dolor dental postoperatorio, el etoricoxib a una dosis de 90 mg se administró una vez al día durante hasta tres días. En el subgrupo de pacientes con dolor moderado al inicio, el etoricoxib a 90 mg mostró un efecto analgésico similar al de ibuprofeno 600 mg (16,11 frente a 16,39; P = 0,722), y superior al de paracetamol/codeína 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) y al placebo (6,84; P < 0,001), evaluado mediante el indicador de alivio total del dolor a las 6 horas (TOPAR6). La proporción de pacientes que informaron sobre el uso de medicación analgésica de rescate en las 24 horas fue del 40,8 % en el grupo de etoricoxib 90 mg, 25,5 % en el grupo de ibuprofeno 600 mg cada 6 horas, 46,7 % en el grupo de paracetamol/codeína 600 mg/60 mg cada 6 horas y 76,2 % en el grupo placebo. En este estudio, el inicio de la acción analgésica (alivio perceptible del dolor) con 90 mg de etoricoxib se observó ya a los 28 minutos tras la administración.

Seguridad

Programa internacional de investigación sobre la seguridad a largo plazo del etoricoxib y el diclofenaco en artritis (MEDAL)

El programa MEDAL fue un programa prospectivo diseñado para evaluar los resultados de seguridad cardiovascular basados en datos combinados de tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con fármaco activo comparador (estudios MEDAL, EDGE II y EDGE).

En el estudio MEDAL, destinado a evaluar el impacto cardiovascular, participaron 17804 pacientes con osteoartritis y 5700 con artritis reumatoide, que recibieron etoricoxib a una dosis de 60 mg (osteoartritis) o 90 mg (osteoartritis y artritis reumatoide), o diclofenaco a 150 mg diarios durante un promedio de 20,3 meses (máximo 42,3 meses, mediana 21,3 meses). En este estudio solo se registraron reacciones adversas graves y la interrupción del tratamiento debido a cualquier reacción adversa.

En los estudios EDGE y EDGE II se comparó la tolerancia gastrointestinal del etoricoxib y el diclofenaco. En el estudio EDGE participaron 7111 pacientes con osteoartritis que recibieron etoricoxib a 90 mg diarios (1,5 veces la dosis recomendada para el tratamiento de la osteoartritis) o diclofenaco a 150 mg diarios durante un promedio de 9,1 meses (máximo 16,6 meses, mediana 11,4 meses). En el estudio EDGE II participaron 4086 pacientes con artritis reumatoide que recibieron etoricoxib a 90 mg diarios o diclofenaco a 150 mg diarios durante un promedio de 19,2 meses (máximo 33,1 meses, mediana 24 meses).

En el programa combinado MEDAL participaron 34701 pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide, que recibieron tratamiento durante un periodo promedio de 17,9 meses (máximo 42,3 meses, mediana 16,3 meses); aproximadamente 12800 pacientes recibieron tratamiento durante más de 24 meses. Los pacientes incluidos en este programa presentaban diversos factores de riesgo iniciales cardiovasculares y gastrointestinales. Se excluyeron pacientes con infarto de miocardio reciente, derivación aortocoronaria o angioplastia coronaria percutánea en los 6 meses previos a la inscripción en el estudio. En los estudios se permitió el uso de protectores gástricos y ácido acetilsalicílico en dosis bajas.

Seguridad general

No hubo diferencias significativas en la frecuencia de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves entre el etoricoxib y el diclofenaco. Las reacciones adversas cardio-renales se observaron con mayor frecuencia con el etoricoxib que con el diclofenaco; este efecto fue dependiente de la dosis (ver resultados detallados más adelante). Las reacciones adversas gastrointestinales y hepáticas ocurrieron significativamente más frecuentemente con el diclofenaco que con el etoricoxib. La frecuencia de reacciones adversas en los estudios EDGE y EDGE II, así como las reacciones consideradas graves o que llevaron a la interrupción del tratamiento en el estudio MEDAL, fue mayor con el etoricoxib que con el diclofenaco.

Seguridad cardiovascular

La frecuencia de reacciones adversas graves trombóticas cardiovasculares confirmadas (incluyendo eventos cardíacos, eventos cerebrovasculares y eventos periféricos) se comparó entre etoricoxib y diclofenaco (los datos se resumen en la tabla 1). No hubo diferencias significativas en las tasas de complicaciones trombóticas entre el etoricoxib y el diclofenaco en todos los subgrupos analizados, incluyendo pacientes con riesgo cardiovascular. Considerados por separado, el riesgo relativo de reacciones adversas graves trombóticas cardiovasculares confirmadas con etoricoxib a 60 mg o 90 mg y diclofenaco a 150 mg fue similar.

Tabla 1

Tasas de complicaciones trombóticas cardiovasculares confirmadas (programa combinado MEDAL)

Complicaciones	Etoricoxib (N=16819) 25836 pacientes-año	Diclofenaco (N=16483) 24766 pacientes-año	Comparación entre grupos de tratamiento
	Tasa† (95 % IC)	Tasa† (95 % IC)	Riesgo relativo (95 % IC)
Reacciones adversas trombóticas graves confirmadas del sistema cardiovascular
Por protocolo	1,24 (1,11; 1,38)	1,30 (1,17; 1,45)	0,95 (0,81; 1,11)
Por intención de tratar	1,25 (1,14; 1,36)	1,19 (1,08; 1,30)	1,05 (0,93; 1,19)
Complicaciones cardiacas confirmadas
Por protocolo	0,71 (0,61; 0,82)	0,78 (0,68; 0,90)	0,90 (0,74; 1,10)
Por intención de tratar	0,69 (0,61; 0,78)	0,70 (0,62; 0,79)	0,99 (0,84; 1,17)
Complicaciones cerebrovasculares confirmadas
Por protocolo	0,34 (0,28; 0,42)	0,32 (0,25; 0,40)	1,08 (0,80; 1,46)
Por intención de tratar	0,33 (0,28; 0,39)	0,29 (0,24; 0,35)	1,12 (0,87; 1,44)
Complicaciones confirmadas en vasos periféricos
Por protocolo	0,20 (0,15; 0,27)	0,22 (0,17; 0,29)	0,92 (0,63; 1,35)
Por intención de tratar	0,24 (0,20; 0,30)	0,23 (0,18; 0,28)	1,08 (0,81; 1,44)
†Complicaciones por 100 pacientes-año; IC – intervalo de confianza. N – número total de pacientes en la población por protocolo. Por protocolo: todas las complicaciones durante la terapia en estudio o dentro de los 14 días posteriores a su interrupción (excepto pacientes que tomaron < 75 % del fármaco en estudio o que usaron antiinflamatorios no esteroideos (AINE) no estudiados durante > 10 % del periodo total). Por intención de tratar: todas las complicaciones confirmadas hasta el final del estudio (incluyendo pacientes que pudieron haber recibido intervenciones no relacionadas con el estudio y posterior interrupción del fármaco en estudio). Número total de pacientes aleatorizados: 17412 en el grupo de etoricoxib y 17289 en el grupo de diclofenaco.

El índice de mortalidad cardiovascular, al igual que el de mortalidad general, fue similar en los grupos tratados con etoricoxib y diclofenaco.

Complicaciones cardio-renales

Aproximadamente el 50 % de los pacientes incluidos en el estudio MEDAL tenían antecedentes de hipertensión arterial en el momento basal. En este estudio, la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas relacionadas con la hipertensión arterial fue estadísticamente significativamente mayor en el grupo tratado con etoricoxib que en el grupo tratado con diclofenaco. La frecuencia de la reacción adversa denominada insuficiencia cardíaca congestiva (interrupción del tratamiento y reacciones graves) fue similar tanto con etoricoxib 60 mg como con diclofenaco 150 mg, pero la frecuencia de aparición de estas reacciones fue mayor con etoricoxib 90 mg en comparación con diclofenaco 150 mg (diferencia estadísticamente significativa con etoricoxib 90 mg frente a diclofenaco 150 mg en el grupo de OA del estudio MEDAL). La frecuencia de reacciones adversas confirmadas relacionadas con insuficiencia cardíaca congestiva (eventos graves que requirieron hospitalización o atención de urgencia) fue ligeramente mayor con etoricoxib en comparación con diclofenaco 150 mg, y este efecto fue dependiente de la dosis. La frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas relacionadas con edemas fue significativamente mayor con etoricoxib en comparación con diclofenaco 150 mg, y este efecto fue dependiente de la dosis (diferencia estadísticamente significativa con etoricoxib 90 mg, pero no con etoricoxib 60 mg).

Los resultados cardio-renales obtenidos en los estudios EDGE y EDGE II fueron coherentes con los datos informados en el estudio MEDAL.

En los estudios individuales del programa MEDAL, la frecuencia absoluta de interrupción del tratamiento en cualquier grupo tratado con etoricoxib (60 mg o 90 mg) fue hasta un 2,6 % por hipertensión arterial, hasta un 1,9 % por edemas y hasta un 1,1 % por insuficiencia cardíaca congestiva, observándose una mayor frecuencia de retirada del fármaco con etoricoxib 90 mg que con 60 mg.

Resultados de tolerancia gastrointestinal en el programa MEDAL

Se observó un índice significativamente menor de retirada del fármaco debido a cualquier complicación clínica gastrointestinal (por ejemplo, dispepsia, dolor abdominal, úlcera) con etoricoxib en comparación con diclofenaco, en cada uno de los tres estudios del programa MEDAL. Los índices de retirada del fármaco debido a reacciones clínicas gastrointestinales por cada 100 pacientes-año durante todo el período del estudio fueron: 3,23 para etoricoxib y 4,96 para diclofenaco en el estudio MEDAL; 9,12 para etoricoxib y 12,28 para diclofenaco en el estudio EDGE; 3,71 para etoricoxib y 4,81 para diclofenaco en el estudio EDGE II.

Resultados del programa MEDAL sobre seguridad gastrointestinal

Las reacciones generales del tracto gastrointestinal superior se definieron como perforaciones, úlceras y hemorragias. La subpoblación de reacciones generales del tracto gastrointestinal superior consideradas complicadas incluyó perforaciones, obstrucciones y hemorragias complicadas; la subpoblación de reacciones generales del tracto gastrointestinal superior consideradas no complicadas incluyó hemorragias no complicadas y úlceras no complicadas. Se observó un índice significativamente menor de frecuencia de reacciones generales del tracto gastrointestinal superior con etoricoxib en comparación con diclofenaco. No hubo diferencias significativas entre etoricoxib y diclofenaco respecto al índice de frecuencia de reacciones complicadas. Para el subgrupo de reacciones como hemorragia gastrointestinal superior (combinando complicadas y no complicadas), no hubo diferencias significativas entre etoricoxib y diclofenaco. La ventaja de etoricoxib respecto al efecto sobre el tracto gastrointestinal superior en comparación con diclofenaco no fue estadísticamente significativa en pacientes que simultáneamente tomaban ácido acetilsalicílico en dosis bajas (aproximadamente el 33 % de los pacientes).

El índice de frecuencia por cada 100 pacientes-año de reacciones clínicas confirmadas del tracto gastrointestinal superior (perforaciones, úlceras y hemorragias), tanto complicadas como no complicadas, fue de 0,67 (IC del 95 %: 0,57; 0,77) con etoricoxib y de 0,97 (IC del 95 %: 0,85; 1,10) con diclofenaco, con una razón de riesgo relativo de 0,69 (IC del 95 %: 0,57; 0,83).

Se evaluó el índice de frecuencia de reacciones del tracto gastrointestinal superior confirmadas en pacientes de edad avanzada; la mayor reducción se observó en pacientes de ≥ 75 años (1,35 [IC del 95 %: 0,94; 1,87] reacciones por cada 100 pacientes-año con etoricoxib frente a 2,78 [IC del 95 %: 2,14; 3,56] con diclofenaco).

Los índices de frecuencia de reacciones clínicas confirmadas del tracto gastrointestinal inferior (perforación del intestino delgado o grueso, obstrucción o hemorragia) no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre etoricoxib y diclofenaco.

Resultados del programa MEDAL sobre seguridad hepática

Etóricoxxib se asoció con una frecuencia estadísticamente significativamente menor de retirada del fármaco debido a reacciones adversas hepáticas en comparación con diclofenaco. En el programa combinado MEDAL, el 0,3 % de los pacientes que tomaron etoricoxib y el 2,7 % de los que tomaron diclofenaco interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas hepáticas. El índice por cada 100 pacientes-año fue de 0,22 con etoricoxib y de 1,84 con diclofenaco (valor de p < 0,001 para etoricoxib frente a diclofenaco). Sin embargo, en el programa MEDAL la mayoría de las reacciones adversas hepáticas fueron no graves.

Datos adicionales sobre seguridad cardiovascular respecto a complicaciones trombóticas

Durante los estudios clínicos, excepto los del programa MEDAL, aproximadamente 3100 pacientes tomaron etoricoxib en dosis ≥ 60 mg/día durante 12 semanas o más. No hubo diferencias significativas en los índices de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves confirmadas entre pacientes que tomaron etoricoxib en dosis ≥ 60 mg, placebo u otros AINEs (excepto naproxeno). Sin embargo, la frecuencia de tales reacciones fue mayor en pacientes que recibieron etoricoxib en comparación con aquellos que recibieron naproxeno 500 mg dos veces al día. La diferencia en la actividad antitrombótica entre algunos AINEs que inhiben la COX-1 y los inhibidores selectivos de COX-2 podría ser clínicamente relevante en pacientes con riesgo de complicaciones tromboembólicas. Los inhibidores selectivos de COX-2 reducen la formación sistémica (y por tanto, posiblemente endotelial) de prostaciclina sin afectar al tromboxano plaquetario. El significado clínico de estos datos es desconocido.

Datos adicionales sobre seguridad gastrointestinal

Durante dos estudios endoscópicos doble ciego de 12 semanas, la frecuencia acumulada de aparición de úlceras gastroduodenales fue significativamente menor en pacientes que tomaron etoricoxib 120 mg una vez al día, en comparación con pacientes que tomaron naproxeno 500 mg dos veces al día o ibuprofeno 800 mg tres veces al día. La frecuencia de aparición de úlceras fue mayor con etoricoxib que con placebo.

Estudio de la función renal en pacientes de edad avanzada

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con grupos paralelos, se evaluó el efecto del tratamiento de 15 días con etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg dos veces al día), naproxeno (500 mg dos veces al día) y placebo sobre la excreción urinaria de sodio, la presión arterial y otros parámetros de función renal en pacientes de 60 a 85 años que seguían una dieta con 200 mEq/día de sal. Etóricoxxib, celecoxib y naproxeno tuvieron un efecto similar sobre la excreción urinaria de sodio tras dos semanas de tratamiento. Todos los fármacos activos mostraron un aumento en la presión arterial sistólica respecto al placebo, pero etoricoxib se asoció con un aumento estadísticamente significativo en el día 14 en comparación con celecoxib y naproxeno (cambio medio en la presión sistólica respecto al valor basal: etoricoxib 7,7 mm Hg, celecoxib 2,4 mm Hg, naproxeno 3,6 mm Hg).

Farmacocinética.

Absorción

Etóricoxxib se absorbe bien tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 100 %. Tras la administración de 120 mg una vez al día hasta alcanzar el estado de equilibrio, la concentración máxima en plasma (valor medio geométrico Cmax = 3,6 µg/ml) se observa aproximadamente a las 1 hora (Tmax) tras la dosis en adultos en ayunas. El valor medio geométrico del AUC0-24h es de 37,8 µg×h/ml. Dentro del rango de dosificación clínica, la farmacocinética de etoricoxib es lineal.

La administración del fármaco en dosis de 120 mg con comida (comida rica en grasas) no tuvo efecto sobre el grado de absorción de etoricoxib. La velocidad de absorción varió, caracterizada por una reducción del 36 % en la Cmax y un aumento del Tmax en 2 horas. Estos datos no se consideran clínicamente significativos. Durante los estudios clínicos, etoricoxib se administró independientemente de la ingesta de alimentos.

Disposición

Etóricoxxib se une aproximadamente en un 92 % a las proteínas plasmáticas humanas en un rango de concentración de 0,05 a 5 µg/ml. El volumen de distribución en estado de equilibrio (Vdss) es de aproximadamente 120 litros en humanos.

Etóricoxxib atraviesa la barrera placentaria en ratas y conejos, así como la barrera hematoencefálica en ratas.

Metabolismo

Etóricoxxib se metaboliza activamente, y menos del 1 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. La vía principal de metabolismo es la formación del derivado 6'-hidroximetil, catalizada por enzimas del citocromo. CYP3A4 contribuye al metabolismo de etoricoxib in vivo. Estudios in vitro indican que CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19 también podrían catalizar la vía principal de metabolismo, pero sus contribuciones cuantitativas no se han estudiado in vivo.

En humanos se han identificado 5 metabolitos. El metabolito principal es el derivado ácido 6'-carboxílico de etoricoxib, formado por oxidación adicional del derivado 6'-hidroximetil. Estos metabolitos principales o no tienen actividad o son inhibidores débiles de COX-2. Ninguno de estos metabolitos inhibe COX-1.

Eliminación

Tras una administración intravenosa única de 25 mg de etoricoxib marcado con radioisótopo a voluntarios sanos, el 70 % del fármaco radiactivo se excreta en orina y el 20 % en heces, principalmente como metabolitos. Menos del 2 % se excreta como fármaco sin cambios.

La eliminación de etoricoxib ocurre casi completamente mediante metabolismo seguido de excreción renal. Las concentraciones en estado de equilibrio de etoricoxib se alcanzan a los 7 días con una dosis de 120 mg una vez al día, con un índice de acumulación de aproximadamente 2, lo que corresponde a una semivida de eliminación de aproximadamente 22 horas. El aclaramiento plasmático tras la administración intravenosa de 25 mg del fármaco es de aproximadamente 50 ml/min.

Grupos de pacientes específicos

Pacientes de edad avanzada. La farmacocinética en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) es similar a la de pacientes más jóvenes.

Sexo. La farmacocinética de etoricoxib es similar en hombres y mujeres.

Alteraciones de la función hepática. En pacientes con alteraciones leves de la función hepática (5-6 puntos en la escala Child-Pugh), tras la administración de etoricoxib 60 mg una vez al día, el valor medio del área bajo la curva farmacocinética (AUC) fue aproximadamente un 16 % mayor que en voluntarios sanos con la misma dosis del fármaco. En pacientes con alteraciones moderadas de la función hepática (7-9 puntos en la escala Child-Pugh), tras la administración de etoricoxib 60 mg cada dos días, el valor medio de AUC fue similar al de voluntarios sanos que tomaron el fármaco 60 mg una vez al día diariamente; la administración de etoricoxib 30 mg una vez al día no se ha estudiado en este grupo de pacientes. No existen datos clínicos ni farmacocinéticos sobre pacientes con alteraciones graves de la función hepática (≥ 10 puntos en la escala Child-Pugh).

Alteraciones de la función renal. La farmacocinética de una dosis única de etoricoxib 120 mg en pacientes con alteraciones moderadas y graves de la función renal, así como en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis, no difiere significativamente de la farmacocinética en voluntarios sanos. Durante la hemodiálisis, el fármaco apenas se elimina (aclaramiento de diálisis de aproximadamente 50 ml/min).

Pacientes pediátricos. La farmacocinética de etoricoxib en niños (menores de 12 años) no se ha estudiado.

En estudios de farmacocinética (n=16) con adolescentes (de 12 a 17 años), la farmacocinética en pacientes con peso corporal de 40-60 kg que recibieron etoricoxib 60 mg una vez al día, y en pacientes con peso corporal mayor de 60 kg que recibieron el fármaco 90 mg una vez al día, fue similar a la de adultos que tomaron etoricoxib 90 mg una vez al día. La seguridad y eficacia de etoricoxib en niños no han sido establecidas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sintomático de la osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, así como del dolor y signos inflamatorios asociados con la artritis gotosa aguda.

Tratamiento a corto plazo del dolor postoperatorio moderado asociado con intervenciones quirúrgicas dentales.

La decisión de prescribir un inhibidor selectivo de la COX-2 debe basarse en la evaluación de todos los riesgos individuales del paciente.

Contraindicaciones.

El medicamento Exib está contraindicado:

• en caso de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• en presencia de úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal activa;
• en pacientes que han presentado broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales, angioedema, urticaria u otras reacciones alérgicas tras la administración de ácido acetilsalicílico o AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2;
• durante el embarazo y la lactancia;
• en alteraciones graves de la función hepática (albúmina sérica < 25 g/l o ≥ 10 puntos según la escala Child-Pugh);
• cuando el aclaramiento renal de creatinina calculado sea < 30 ml/min;
• en niños menores de 16 años;
• en enfermedades inflamatorias intestinales;
• en insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA II-IV);
• en pacientes con hipertensión arterial cuyos valores de presión arterial sean persistentemente superiores a 140/90 mm Hg y no estén adecuadamente controlados;
• en pacientes con enfermedad isquémica cardíaca diagnosticada, enfermedad arterial periférica y/o enfermedades cerebrovasculares.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacodinámicas

Anticoagulantes orales. En pacientes cuyo estado está estabilizado con tratamiento continuo con warfarina, la administración de etoricoxib a una dosis de 120 mg al día se asocia con un aumento del 13 % aproximadamente del tiempo de protrombina y de la razón normalizada internacional (INR). Por tanto, en pacientes que reciben anticoagulantes orales se debe realizar un control frecuente del INR, especialmente durante los primeros días de tratamiento con etoricoxib o al cambiar su dosis.

Diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Los AINEs pueden reducir el efecto de los diuréticos y otros fármacos antihipertensivos. En algunos pacientes con alteraciones de la función renal (por ejemplo, pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada con función renal disminuida), la administración simultánea de un inhibidor de la ECA o un antagonista del receptor de la angiotensina II junto con fármacos que inhiben la ciclooxigenasa puede provocar un deterioro adicional de la función renal, incluida insuficiencia renal aguda, generalmente reversible. Se debe tener en cuenta la posibilidad de tales interacciones en pacientes que reciben etoricoxib junto con inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de la angiotensina II. Por tanto, estas combinaciones deben administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Se debe realizar una hidratación adecuada y considerar la realización de un monitoreo de la función renal al inicio del tratamiento combinado, así como periódicamente durante su continuación.

Ácido acetilsalicílico. En un estudio realizado con voluntarios sanos en condiciones de estado de equilibrio, la administración de etoricoxib a una dosis de 120 mg una vez al día no influyó sobre la actividad antiagregante del ácido acetilsalicílico (81 mg una vez al día). El etoricoxib puede administrarse simultáneamente con ácido acetilsalicílico en dosis utilizadas para la prevención de enfermedades cardiovasculares (uso de ácido acetilsalicílico en dosis bajas). Sin embargo, la administración simultánea de dosis bajas de ácido acetilsalicílico y etoricoxib puede aumentar la frecuencia de aparición de úlceras del tracto gastrointestinal y otras complicaciones en comparación con la monoterapia con etoricoxib. No se recomienda la administración simultánea de etoricoxib con dosis de ácido acetilsalicílico superiores a las dosis profilácticas, ni con otros AINEs.

Ciclosporina y tacrolimus. Aunque no se ha estudiado la interacción entre etoricoxib y estos medicamentos, la administración simultánea de cualquier AINE con ciclosporina o tacrolimus puede potenciar el efecto nefrotóxico de estos últimos. Se debe controlar la función renal cuando se administre etoricoxib junto con cualquiera de estos fármacos.

Interacciones farmacocinéticas

Efecto del etoricoxib sobre la farmacocinética de otros medicamentos.

Litio. Los AINEs reducen la excreción renal del litio, aumentando así su concentración en plasma. Si es necesario, se debe realizar un control cuidadoso de los niveles de litio en sangre y ajustar la dosis de litio durante la administración simultánea de estos medicamentos, así como al interrumpir el tratamiento con etoricoxib.

Metotrexato. En dos estudios se evaluaron los efectos del etoricoxib administrado en dosis de 60 mg, 90 mg o 120 mg una vez al día durante 7 días en pacientes que recibían metotrexato semanalmente en dosis de 7,5 a 20 mg para artritis reumatoide. El etoricoxib en dosis de 60 mg y 90 mg no influyó sobre la concentración plasmática ni sobre el aclaramiento renal del metotrexato. En un estudio, la administración de etoricoxib a 120 mg no mostró efecto sobre la concentración plasmática ni sobre el aclaramiento renal del metotrexato, mientras que en otro estudio, con la misma dosis de etoricoxib, la concentración plasmática de metotrexato aumentó un 28 % y su aclaramiento renal disminuyó un 13 %. Cuando se administren conjuntamente etoricoxib y metotrexato, se debe realizar un monitoreo adecuado para detectar posibles efectos tóxicos del metotrexato.

Anticonceptivos orales. El etoricoxib en dosis de 60 mg, administrado simultáneamente con anticonceptivos orales que contienen 35 µg de etinilestradiol y 0,5–1 mg de noretindrona durante 21 días, provocó un aumento del 37 % del AUC_0-24h en estado de equilibrio para el etinilestradiol. El etoricoxib en dosis de 120 mg, administrado simultáneamente o con un intervalo de 12 horas respecto a estos anticonceptivos orales, aumentó en estado de equilibrio el valor del AUC_0-24h del etinilestradiol en un 50–60 %. Este aumento en la concentración de etinilestradiol debe tenerse en cuenta al elegir un anticonceptivo oral con diferente contenido de etinilestradiol que se vaya a administrar simultáneamente con etoricoxib. El aumento en la exposición al etinilestradiol puede incrementar la frecuencia de reacciones adversas asociadas con el uso de anticonceptivos orales (por ejemplo, tromboembolismo venoso en mujeres de grupo de riesgo).

Terapia de reemplazo hormonal. La administración de 120 mg de etoricoxib junto con terapia de reemplazo hormonal que incluye estrógenos conjugados (0,625 mg de «Premarin™») durante 28 días aumentó el valor medio del AUC_0-24h en estado de equilibrio del estrona no conjugada (en un 41 %), equilina (en un 76 %) y 17-β-estradiol (en un 22 %). No se ha estudiado el efecto de las dosis de etoricoxib recomendadas para uso prolongado (60 mg y 90 mg). En comparación con el aumento de la dosis de 0,625 mg a 1,25 mg con monoterapia con «Premarin™», el efecto del etoricoxib a 120 mg sobre el AUC_0-24h de los componentes estrogénicos de «Premarin™» fue menos de la mitad. No se conoce la relevancia clínica de este aumento, y no se ha estudiado la administración simultánea de dosis altas de «Premarin™» con etoricoxib. Se debe considerar este aumento en la concentración de estrógenos al elegir un fármaco hormonal para su uso durante la postmenopausia cuando se administre simultáneamente con etoricoxib, ya que el aumento en la exposición estrogénica incrementa el riesgo de reacciones adversas durante la terapia hormonal sustitutiva.

Prednisona/prednisolona. En estudios de interacción, el etoricoxib no mostró un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la prednisona/prednisolona.

Digoxina. En voluntarios sanos, la administración de etoricoxib a una dosis de 120 mg una vez al día durante 10 días no afectó al AUC_0-24h en estado de equilibrio ni a la excreción renal de digoxina. Se observó un aumento del valor de C_max de digoxina (aproximadamente un 33 %). Este aumento generalmente no es relevante en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, se debe vigilar a pacientes con alto riesgo de toxicidad por digoxina cuando se administren conjuntamente etoricoxib y digoxina.

Efecto del etoricoxib sobre medicamentos metabolizados por sulfotransferasas

El etoricoxib es un inhibidor de la actividad de la sulfotransferasa humana, especialmente de la SULT1E1, y también puede aumentar la concentración sérica de etinilestradiol. Dado que actualmente hay datos insuficientes sobre el impacto de numerosas sulfotransferasas y los efectos clínicos de muchos medicamentos aún están en estudio, es aconsejable tener precaución al administrar etoricoxib simultáneamente con otros medicamentos que se metabolizan principalmente por sulfotransferasas humanas (por ejemplo, salbutamol oral y minoxidil).

Efecto del etoricoxib sobre medicamentos metabolizados por isoenzimas CYP

Según datos de estudios in vitro, no se espera la inhibición de los citocromos P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. En estudios con voluntarios sanos, la administración diaria de etoricoxib a 120 mg no influyó sobre la actividad hepática de la CYP3A4, determinada mediante la prueba respiratoria con eritromicina.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del etoricoxib

La vía principal del metabolismo del etoricoxib depende de las enzimas CYP. La CYP3A4 contribuye al metabolismo del etoricoxib in vivo. Los estudios in vitro indican que la CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19 también podrían catalizar la vía principal del metabolismo del etoricoxib, aunque sus características cuantitativas no se han estudiado in vivo.

Cetoconazol. El cetoconazol es un potente inhibidor de la CYP3A4. En voluntarios sanos, la administración de cetoconazol a una dosis de 400 mg una vez al día durante 11 días no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del etoricoxib en una dosis única de 60 mg (aumento del AUC en un 43 %).

Voriconazol y miconazol. La administración simultánea de voriconazol por vía oral o miconazol en forma de gel oral para uso local (inhibidores potentes de la CYP3A4) junto con etoricoxib provocó un ligero aumento en la exposición al etoricoxib, que sin embargo no se consideró clínicamente significativo según datos publicados.

Rifampicina. La administración simultánea de etoricoxib y rifampicina (un potente inductor de las enzimas CYP) provocó una reducción del 65 % en la concentración plasmática de etoricoxib. Esto puede asociarse con la reaparición de síntomas durante el tratamiento combinado con etoricoxib. Aunque estos datos podrían indicar la necesidad de aumentar la dosis, no se recomienda administrar etoricoxib en dosis superiores a las indicadas para cada indicación, ya que no se ha estudiado la administración combinada de rifampicina y etoricoxib en tales dosis.

Antiácidos. Los medicamentos antiácidos no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del etoricoxib.

Características de uso.

Efecto sobre el tracto gastrointestinal (GI)

Se han notificado complicaciones en las partes superiores del tracto gastrointestinal (perforaciones, úlceras o hemorragias), a veces con desenlace fatal, en pacientes que han utilizado etoricoxib.

Debe administrarse el medicamento Exyb con precaución a pacientes con riesgo elevado de complicaciones gastrointestinales, pacientes de edad avanzada, pacientes que toman cualquier otro AINE o ácido acetilsalicílico simultáneamente, así como a pacientes con antecedentes de enfermedades gastrointestinales, especialmente úlceras o hemorragias gastrointestinales previas.

Existe un riesgo adicional de desarrollar reacciones adversas gastrointestinales (úlcera gastrointestinal u otras complicaciones gastrointestinales) con la administración concomitante de etoricoxib y ácido acetilsalicílico (incluso en dosis bajas). En estudios clínicos prolongados no se observó una diferencia significativa en cuanto a seguridad gastrointestinal entre el uso de un inhibidor selectivo de COX-2 + ácido acetilsalicílico y AINE + ácido acetilsalicílico.

Efecto sobre el sistema cardiovascular

Estudios clínicos indican que el uso de medicamentos de la clase de inhibidores selectivos de COX-2 puede estar asociado con riesgo de complicaciones trombóticas (especialmente infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) en comparación con placebo y algunos AINE. Dado que el riesgo de complicaciones cardiovasculares aumenta con la dosis y la duración del tratamiento con etoricoxib, el medicamento debe administrarse durante el período más corto posible y en la dosis diaria más baja eficaz. Se debe evaluar periódicamente la necesidad del paciente de alivio sintomático del dolor y su respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes con osteoartritis.

El etoricoxib debe administrarse a pacientes con factores de riesgo cardiovasculares significativos (por ejemplo, hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo) únicamente tras una evaluación cuidadosa del riesgo de complicaciones.

Los inhibidores selectivos de COX-2 no sustituyen el uso de ácido acetilsalicílico para la prevención de enfermedades cardiovasculares tromboembólicas, ya que no tienen efecto antiagregante. Por lo tanto, no se debe suspender el tratamiento con antiagregantes.

Efecto sobre los riñones

Las prostaglandinas renales pueden desempeñar un papel compensador en el mantenimiento de la perfusión renal. Por lo tanto, en condiciones asociadas con alteración de la perfusión renal, la administración de etoricoxib puede reducir la producción de prostaglandinas y, como consecuencia, disminuir el flujo sanguíneo renal, empeorando así la función renal. El riesgo elevado de esta reacción se observa en pacientes con alteraciones renales significativas preexistentes, insuficiencia cardíaca descompensada o cirrosis. En estos pacientes debe controlarse la función renal.

Retención de líquidos, edemas e hipertensión arterial

Al igual que con otros fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, se han observado retención de líquidos, edemas e hipertensión arterial en pacientes que recibieron etoricoxib. Todos los AINE, incluido el etoricoxib, pueden provocar el desarrollo o recidiva de insuficiencia cardíaca congestiva. Para información sobre la respuesta dependiente de la dosis, véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia». El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca, alteraciones de la función del ventrículo izquierdo o antecedentes de hipertensión arterial, así como a pacientes con edemas derivados de otras causas. Ante signos clínicos de empeoramiento en estos pacientes, deben adoptarse las medidas adecuadas, incluida la suspensión de etoricoxib.

El etoricoxib, especialmente en dosis altas, puede provocar hipertensión arterial más frecuente y grave en comparación con algunos otros AINE e inhibidores selectivos de COX-2. Por lo tanto, debe controlarse la hipertensión arterial antes de iniciar el tratamiento con etoricoxib, prestando especial atención al control de la presión arterial durante el tratamiento. La presión arterial debe controlarse durante las primeras 2 semanas tras el inicio del tratamiento y posteriormente de forma periódica. Si la presión arterial aumenta significativamente, debe considerarse la posibilidad de un tratamiento alternativo.

Efecto sobre el hígado

Se ha observado un aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) (aproximadamente 3 veces o más respecto al límite superior normal [LSN]) en aproximadamente el 1 % de los pacientes que participaron en estudios clínicos y que tomaron etoricoxib en dosis de 30 mg, 60 mg y 90 mg al día durante un período de hasta 1 año.

Debe vigilarse el estado de todos los pacientes con síntomas de alteración de la función hepática, así como de aquellos con indicadores anormales de función hepática. Si aparecen signos de alteración de la función hepática o cambios anormales persistentes en los indicadores de función hepática (más de 3 veces el LSN), debe suspenderse el etoricoxib.

Instrucciones generales

Si durante el tratamiento se observa un deterioro de la función de cualquiera de los sistemas orgánicos mencionados anteriormente, deben adoptarse las medidas adecuadas y considerarse la suspensión de etoricoxib. Debe garantizarse una adecuada vigilancia médica durante la administración de etoricoxib a pacientes de edad avanzada y a pacientes con alteraciones de la función renal, hepática o cardíaca.

Debe iniciarse el tratamiento con etoricoxib con precaución en pacientes deshidratados. Se recomienda realizar una rehidratación antes de comenzar el tratamiento con etoricoxib.

Se han notificado muy raramente casos de reacciones cutáneas graves, en algunos casos con desenlace fatal, como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, durante la vigilancia poscomercialización con AINE y algunos inhibidores selectivos de COX-2 (véase la sección «Reacciones adversas»). El riesgo más alto de desarrollar estas reacciones se presenta al comienzo del tratamiento, y la mayoría de los casos comienzan durante el primer mes de tratamiento. Se han observado reacciones graves de hipersensibilidad (como anafilaxia y angioedema) en pacientes que tomaron etoricoxib. Algunos inhibidores selectivos de COX-2 aumentan el riesgo de reacciones cutáneas en pacientes con antecedentes de reacción alérgica a cualquier medicamento. Debe suspenderse el etoricoxib ante los primeros signos de erupción cutánea, lesiones en las membranas mucosas u otros signos de hipersensibilidad.

El uso de etoricoxib puede enmascarar manifestaciones de fiebre y otros signos de proceso inflamatorio.

Debe administrarse con precaución etoricoxib simultáneamente con warfarina u otros anticoagulantes orales.

El uso de etoricoxib, al igual que otros fármacos que inhiben la ciclooxigenasa/síntesis de prostaglandinas, no se recomienda en mujeres que planean quedar embarazadas.

Información importante sobre excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos clínicos sobre el uso de etoricoxib durante el embarazo. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para las embarazadas es desconocido. El uso de etoricoxib durante el tercer trimestre del embarazo, al igual que otros fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, puede provocar ausencia de contracciones uterinas y cierre prematuro del conducto arterioso.

Se han notificado casos de alteración de la función renal fetal que conduce a disminución del volumen de líquido amniótico (oligohidramnios) en mujeres embarazadas que tomaron AINE a partir de la semana 20 de gestación o posteriormente. En algunos casos, esto puede provocar alteración de la función renal en recién nacidos. Dichos efectos pueden presentarse poco después del inicio del tratamiento con AINE; el oligohidramnios generalmente es reversible tras la interrupción del tratamiento.

El uso de etoricoxib está contraindicado durante el embarazo. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento, debe suspenderse el etoricoxib.

Período de lactancia

No se sabe si etoricoxib pasa a la leche materna. En ratas, etoricoxib se excreta en la leche. Las mujeres que toman etoricoxib no deben amamantar.

Fertilidad

El uso de etoricoxib, al igual que otros fármacos que inhiben la COX-2, no se recomienda en mujeres que planean quedar embarazadas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Los pacientes que experimenten mareo, vértigo o somnolencia durante el uso de etoricoxib no deben conducir vehículos ni operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Exyb se administra por vía oral. El medicamento puede tomarse independientemente de la ingestión de alimentos. El inicio del efecto del medicamento es más rápido si se toma antes de las comidas. Esto debe tenerse en cuenta cuando se requiera una acción rápida para aliviar los síntomas.

Dado que el riesgo de trastornos cardiovasculares aumenta con la dosis y la duración del tratamiento con etoricoxib, deben emplearse los períodos de tratamiento más cortos posibles y la dosis diaria más baja eficaz. Debe evaluarse periódicamente la necesidad de aliviar los síntomas y la respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes con osteoartritis.

Osteoartritis

La dosis recomendada es de 30 mg una vez al día. En algunos pacientes, si el alivio de los síntomas es insuficiente, el aumento de la dosis a 60 mg una vez al día puede mejorar la eficacia. Si no se observa efecto, debe considerarse la posibilidad de otros métodos de tratamiento.

Artritis reumatoide

La dosis recomendada es de 60 mg una vez al día. En algunos pacientes, si el alivio de los síntomas es insuficiente, el aumento de la dosis a 90 mg una vez al día puede mejorar el efecto terapéutico. Una vez alcanzada la estabilidad clínica del paciente, se recomienda reducir la dosis a 60 mg una vez al día. Si no se observa mejoría, debe considerarse la posibilidad de otros métodos de tratamiento.

Espondilitis anquilosante

La dosis recomendada es de 60 mg una vez al día. En algunos pacientes, si el alivio de los síntomas es insuficiente, el aumento de la dosis a 90 mg una vez al día puede mejorar el efecto terapéutico. Una vez alcanzada la estabilidad clínica del paciente, se recomienda reducir la dosis a 60 mg una vez al día. Si no se observa mejoría, debe considerarse la posibilidad de otros métodos de tratamiento.

Dolor agudo

En caso de aparición de dolor agudo, el etoricoxib debe administrarse únicamente durante el período sintomático agudo.

Artritis gotosa aguda

La dosis recomendada es de 120 mg una vez al día. En estudios clínicos sobre artritis gotosa aguda, el etoricoxib se administró durante 8 días.

Dolor postoperatorio asociado a intervenciones odontológicas

La dosis recomendada es de 90 mg una vez al día durante un máximo de 3 días. Algunos pacientes podrían requerir analgesia postoperatoria adicional.

Las dosis superiores a las recomendadas para cada indicación no han demostrado mayor eficacia o no han sido estudiadas, por lo tanto:

• la dosis en osteoartritis no debe exceder los 60 mg al día;
• la dosis en artritis reumatoide y espondilitis anquilosante no debe exceder los 90 mg al día;
• la dosis en gota aguda no debe exceder los 120 mg al día durante un período máximo de tratamiento de 8 días;
• la dosis en dolor agudo tras intervención odontológica no debe exceder los 90 mg al día durante un período máximo de 3 días.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, como ocurre con otros medicamentos, el medicamento debe administrarse con precaución en este grupo de pacientes.

Alteraciones de la función hepática

Independientemente de la indicación, en pacientes con alteraciones hepáticas leves (5-6 puntos según la escala Child-Pugh) no se debe exceder la dosis de 60 mg una vez al día. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas (7-9 puntos según la escala Child-Pugh) no se debe exceder la dosis de 30 mg una vez al día, independientemente de la indicación.

La experiencia clínica con el medicamento es limitada, especialmente en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas, por lo que debe administrarse con precaución. No existe experiencia clínica en pacientes con alteraciones hepáticas graves (≥ 10 puntos según la escala Child-Pugh), por lo que el medicamento está contraindicado en estos pacientes.

Alteraciones de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min. El uso de etoricoxib está contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.

Niños

El medicamento Exyb está contraindicado en niños menores de 16 años.

Sobredosis.

Durante estudios clínicos, no se observaron efectos tóxicos significativos tras la administración de una dosis única de etoricoxib hasta 500 mg o dosis múltiples de hasta 150 mg al día durante 21 días. Se han notificado casos de sobredosis aguda con etoricoxib, aunque en la mayoría de los casos no se informó de reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes observadas fueron consistentes con el perfil de seguridad del etoricoxib (efectos gastrointestinales, cardíacos y renales).

En caso de sobredosis, se recomienda adoptar las medidas de soporte habituales, como la eliminación del medicamento no absorbido del tracto gastrointestinal, observación clínica y, si es necesario, tratamiento de soporte.

El etoricoxib no se elimina mediante hemodiálisis; no se sabe si el medicamento se elimina mediante diálisis peritoneal.

Reacciones adversas.

La seguridad del uso de la etoricoxiba fue evaluada en estudios clínicos con la participación de 9295 pacientes, incluyendo 6757 pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide, dolor crónico en la parte baja de la espalda o espondilitis anquilosante (aproximadamente 600 pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide recibieron tratamiento durante 1 año o más).

Durante los estudios clínicos, el perfil de eventos adversos fue similar en pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide que utilizaron etoricoxiba durante 1 año o más.

En un estudio clínico con pacientes con artritis gotosa aguda, se administró etoricoxiba a una dosis de 120 mg una vez al día durante 8 días. El perfil de eventos adversos en este estudio fue en general similar al observado en estudios con pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide y dolor crónico en la parte baja de la espalda.

En el programa de evaluación de seguridad cardiovascular, según datos de tres estudios controlados con un fármaco comparador activo, 17412 pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide recibieron etoricoxiba (en dosis de 60 mg o 90 mg) durante un período promedio de aproximadamente 18 meses. La información sobre seguridad y datos adicionales sobre este programa se presentan en la sección «Propiedades farmacológicas».

En estudios clínicos con pacientes con dolor agudo postoperatorio tras intervenciones odontológicas o quirúrgicas, incluyendo 614 pacientes que recibieron etoricoxiba (en dosis de 90 mg o 120 mg), el perfil de eventos adversos fue en general similar al observado en estudios con pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide y dolor crónico en la parte baja de la espalda.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas con mayor frecuencia con el fármaco que con placebo durante estudios clínicos en pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide, dolor crónico en la parte baja de la espalda o espondilitis anquilosante que recibieron etoricoxiba en dosis de 30 mg, 60 mg o 90 mg durante 12 semanas (estudios del programa MEDAL, estudios a corto plazo para dolor agudo y experiencia poscomercialización).

Tabla 2

Clase de sistema orgánico	Reacciones adversas	Categoría de frecuencia*
Infecciones e infestaciones	osteítis alveolar	frecuente
	gastroenteritis, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario	infrecuente
Sistema sanguíneo y linfático	anemia (principalmente debida a hemorragia gastrointestinal), leucopenia, trombocitopenia	infrecuente
Alteraciones del sistema inmunitario	hipersensibilidad‡ ß	infrecuente
	angioedema, reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo shock‡	raro
Alteraciones del metabolismo y nutrición	edema/retención de líquidos	frecuente
	disminución o aumento del apetito, aumento de peso	infrecuente
Trastornos psiquiátricos	ansiedad, depresión, deterioro cognitivo, alucinaciones‡	infrecuente
	confusión mental‡, inquietud‡	raro
Sistema nervioso	mareo, dolor de cabeza	frecuente
	disgeusia, insomnio, parastesia/hipoestesia, somnolencia	infrecuente
Órganos de la visión	visión borrosa, conjuntivitis	infrecuente
Órganos del oído y del aparato vestibular	acúfenos, mareo	infrecuente
Corazón	sensación de palpitaciones, arritmia‡	frecuente
	fibrilación auricular, taquicardia‡, insuficiencia cardíaca congestiva, cambios inespecíficos en el ECG, angina de pecho‡, infarto de miocardio§	infrecuente
Sistema vascular	hipertensión arterial	frecuente
	rubor, alteraciones de la circulación cerebral§, ataque isquémico transitorio, crisis hipertensiva‡, vasculitis‡	infrecuente
Aparato respiratorio, órganos torácicos y mediastino	broncoespasmo‡	frecuente
	tos, disnea, epistaxis	infrecuente
Tracto gastrointestinal (GI)	dolor abdominal	muy frecuente
	estreñimiento, flatulencia, gastritis, acidez/ reflujo ácido, diarrea, dispepsia/ molestia epigástrica, náuseas, vómitos, esofagitis, úlceras orales	frecuente
	distensión abdominal, cambios en el patrón de la peristalsis intestinal, sequedad bucal, úlceras gastroduodenales, úlceras pépticas, incluyendo perforación y hemorragia GI, síndrome del intestino irritable, pancreatitis‡	infrecuente
Sistema hepatobiliar	aumento de ALT, aumento de AST	frecuente
	hepatitis‡	raro
	insuficiencia hepática‡, ictericia‡	raro†
Piel y tejido subcutáneo	equimosis	frecuente
	edema facial, picor, erupción cutánea, eritema‡, urticaria‡	infrecuente
	síndrome de Stevens-Johnson‡, necrólisis epidérmica tóxica‡, eritema multiforme persistente por medicamentos‡	raro†
Aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo	espasmos/crampes musculares, dolor o rigidez músculo-esquelética	infrecuente
Riñón y sistema urinario	proteinuria, aumento de la creatinina sérica, insuficiencia/ disfunción renal‡ (ver sección «Propiedades farmacológicas»)	infrecuente
Alteraciones generales y alteraciones relacionadas con la vía de administración	astenia/fatiga, síntomas similares a los de la gripe	frecuente
	dolor en el pecho	infrecuente
Pruebas de laboratorio	aumento de la urea sanguínea, aumento de la creatinfosfocinasa, hipercaliemia, aumento del ácido úrico	infrecuente
	disminución del nivel sérico de sodio	raro

* La categoría de frecuencia se establece para cada término de reacción adversa según la frecuencia en la base de datos de estudios clínicos: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raro (< 1/10000).

‡ Reacción adversa identificada durante la vigilancia poscomercialización. La frecuencia se determinó según la frecuencia máxima observada en estudios clínicos (datos recopilados según indicaciones y dosis aprobadas).

† La categoría de frecuencia «raro» se estableció de acuerdo con la «Guía sobre el resumen de las características del producto» (SmPC) (2ª revisión, septiembre de 2009), basándose en el límite superior calculado del intervalo de confianza del 95 % para 0 eventos, considerando el número de participantes que recibieron etoricoxib en el análisis combinado por dosis e indicación de los datos de la fase III (n=15470).

ß Hipersensibilidad incluye los siguientes términos: alergia, alergia medicamentosa, hipersensibilidad medicamentosa, hipersensibilidad, hipersensibilidad no especificada, reacción de hipersensibilidad y alergia no especificada.

§ Según los resultados del análisis de estudios clínicos prolongados, controlados con placebo y con comparador activo, los inhibidores selectivos de la COX-2 se han asociado con un aumento del riesgo de eventos trombóticos arteriales graves, incluyendo infarto de miocardio e ictus. Según los datos disponibles, es poco probable que el aumento del riesgo absoluto de tales eventos supere el 1 % anual (poco frecuente).

Con el uso de AINEs se han notificado reacciones adversas graves tales como nefrotoxicidad, incluyendo nefritis intersticial y síndrome nefrótico; por tanto, no puede descartarse su aparición con el uso de etoricoxib.

Notificación de reacciones adversas sospechadas.

La notificación de reacciones adversas sospechadas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechadas y/o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

Tabletas de 60 mg, de 90 mg: 10 tabletas en blíster, 1 o 3 blísteres por estuche;

Tabletas de 120 mg: 10 tabletas en blíster, 1 blíster por estuche.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Empresa farmacéutica «Darnitsa».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.