INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ETSETÒ (ATSATÒ)

Composición:

Principio activo: atorvastatina;

1 tableta contiene atorvastatina cálcica equivalente a 10 mg, 20 mg, 40 mg u 80 mg de atorvastatina;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, carbonato de calcio, povidona K30, carboximetilcelulosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, Opadry 03F84827 rosa*;

*Opadry 03F84827 rosa: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol, talco, óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas recubiertas con película de 10 mg, 20 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película de color rosa, con la inscripción «10» o «20» en un lado;

Tabletas recubiertas con película de 40 mg, 80 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película de color rosa, lisas en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos que reducen el nivel de colesterol y triglicéridos en el suero sanguíneo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10A A05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Etset® contiene como principio activo atorvastatina. La atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima responsable de la velocidad de conversión del ácido 3-hidroxi-3-metilglutárico-coenzima A en mevalonato, un precursor de los esteroles, incluido el colesterol.

En modelos experimentales en animales, la atorvastatina disminuye los niveles de colesterol y lipoproteínas en el plasma sanguíneo mediante la inhibición hepática de la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol, así como mediante el aumento del número de receptores hepáticos de LDL en la superficie celular, lo que potencia la captación y el catabolismo de LDL; la atorvastatina también reduce la producción de LDL y el número de estas partículas.

La atorvastatina, así como algunos de sus metabolitos, son farmacológicamente activos en humanos. El hígado es el principal sitio de acción de la atorvastatina, ya que desempeña un papel fundamental en la síntesis del colesterol y en el aclaramiento de LDL. La dosis del medicamento se correlaciona mejor con la reducción del colesterol LDL que la concentración sistémica del fármaco. La selección de la dosis debe realizarse individualmente según la respuesta terapéutica (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Farmacocinética.

Absorción.

La atorvastatina se absorbe rápidamente tras la administración oral y alcanza su concentración máxima en plasma en 1-2 horas. El grado de absorción aumenta proporcionalmente con la dosis de atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina (principio activo original) es aproximadamente del 14 %, y la biodisponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30 %. La baja disponibilidad sistémica del fármaco se atribuye al aclaramiento presistémico en la mucosa del tracto gastrointestinal y/o a la biotransformación presistémica en el hígado. Aunque la comida disminuye la velocidad y el grado de absorción del fármaco aproximadamente un 25 % y un 9 % respectivamente, según los parámetros Cmax y AUC (área bajo la curva concentración-tiempo), la reducción del colesterol LDL es similar cuando la atorvastatina se administra con o sin alimentos. Cuando se administra atorvastatina por la noche, su concentración en plasma es menor (aproximadamente un 30 % menos según los parámetros Cmax y AUC) que con la administración matutina. Sin embargo, la reducción del colesterol LDL es similar independientemente del momento de la administración (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Distribución.

El volumen medio de distribución de la atorvastatina es de aproximadamente 381 litros. Más del 98 % del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. La relación concentración sangre/plasma, que es aproximadamente 0,25, indica una baja penetración del fármaco en los eritrocitos. Se considera que la atorvastatina puede atravesar la leche materna (véase las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Metabolismo.

La atorvastatina se metaboliza intensamente en derivados orto- y para-hidroxilados y en diversos productos de beta-oxidación. En estudios in vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y para-hidroxilados es equivalente a la inhibición por la atorvastatina. Aproximadamente el 70 % de la actividad inhibitoria circulante sobre la HMG-CoA reductasa se debe a metabolitos activos. Estudios in vitro indican que el metabolismo de la atorvastatina por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es importante, lo que concuerda con el aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en humanos tras la administración concomitante de eritromicina, un conocido inhibidor de este isoenzima (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Excreción.

La atorvastatina y sus metabolitos se excretan principalmente por vía biliar tras el metabolismo hepático y/o extrah hepático, aunque este fármaco aparentemente no sufre recirculación enterohepática. El período medio de semivida de la atorvastatina en plasma humano es de aproximadamente 14 horas, pero el período de semidisminución de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido al efecto de los metabolitos activos. Menos del 2 % de la dosis administrada oralmente se excreta por orina.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada.

La concentración de atorvastatina en plasma es mayor (aproximadamente un 40 % más en Cmax y un 30 % más en AUC) en sujetos sanos de edad avanzada (≥ 65 años) que en adultos jóvenes. Los datos clínicos indican un mayor grado de reducción de LDL con cualquier dosis del fármaco en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes jóvenes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos.

El aclaramiento aparente tras la administración oral de atorvastatina en niños resultó ser similar al de los adultos cuando se ajustó alométricamente por peso corporal, ya que el peso corporal fue la única covariable significativa en el modelo farmacocinético poblacional de atorvastatina, que incluyó datos de niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota (entre 10 y 17 años, n = 29) en un estudio abierto de 8 semanas.

Sexo.

La concentración plasmática de atorvastatina en mujeres difiere de la de los hombres (aproximadamente un 20 % más alta en Cmax y un 10 % más baja en AUC). Sin embargo, no hay diferencias clínicamente relevantes en la reducción del colesterol LDL tras la administración de atorvastatina en hombres y mujeres.

Alteración de la función renal.

La enfermedad renal no afecta la concentración plasmática de atorvastatina ni la reducción del colesterol LDL; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis del fármaco en pacientes con alteración de la función renal (véase las secciones «Modo de administración y dosis» y «Precauciones de uso»).

Hemodiálisis.

Aunque no se han realizado estudios con pacientes con enfermedad renal en estadio terminal, se considera que la hemodiálisis no aumenta significativamente el aclaramiento de atorvastatina debido a su intensa unión a las proteínas plasmáticas.

Insuficiencia hepática.

Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina están notablemente elevadas en pacientes con enfermedad hepática crónica alcohólica. Los valores de Cmax y AUC son 4 veces más altos en pacientes con enfermedad hepática grado A según la escala de Child-Pugh. En pacientes con enfermedad hepática grado B según la escala de Child-Pugh, los valores de Cmax y AUC aumentan aproximadamente 16 y 11 veces, respectivamente (véase la sección «Contraindicaciones»).

Estudios de interacción con otros medicamentos.

La atorvastatina es sustrato de los transportadores hepáticos OATP1B1 y OATP1B3. Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también se identifica como sustrato del transportador de eflujo proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina.

Tabla 1

Efecto de medicamentos coadministrados sobre la farmacocinética de la atorvastatina

Medicamentos administrados concomitantemente y régimen de dosificación	Atorvastatina
	Dosis (mg)	Relación AUC&	Relación Cmax&
#Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable	10 mg una vez al día durante 28 días	8,69	10,66
#Tipranavir 500 mg dos veces al día / ritonavir 200 mg dos veces al día, 7 días	10 mg dosis única	9,36	8,58
#Glecaprevir 400 mg una vez al día / pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días	10 mg una vez al día durante 7 días	8,28	22,00
#Telaprevir 750 mg cada 8 horas, 10 días	20 mg dosis única	7,88	10,60
#Saquinavir 400 mg dos veces al día / ritonavir 400 mg dos veces al día, 15 días	40 mg una vez al día durante 4 días	3,93	4,31
#Elbasvir 50 mg una vez al día / grazoprevir 200 mg una vez al día, 13 días	10 mg dosis única	1,94	4,34
#Simeprevir 150 mg una vez al día, 10 días	40 mg dosis única	2,12	1,70
#Claritromicina 500 mg dos veces al día, 9 días	80 mg una vez al día durante 8 días	4,54	5,38
#Darunavir 300 mg dos veces al día / ritonavir 100 mg dos veces al día, 9 días	10 mg una vez al día durante 4 días	3,45	2,25
#Itraconazol 200 mg una vez al día, 4 días	40 mg dosis única	3,32	1,20
Lettermovir 480 mg una vez al día, 10 días	20 mg dosis única	3,29	2,17
#Fosamprenavir 700 mg dos veces al día / ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 4 días	2,53	2,84
#Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 4 días	2,30	4,04
#Nelfinavir 1250 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 28 días	1,74	2,22
#Zumo de pomelo, 240 ml una vez al día*	40 mg una vez al día	1,37	1,16
Diltiazem 240 mg una vez al día, 28 días	40 mg una vez al día	1,51	1,00
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días	10 mg una vez al día	1,33	1,38
Amlodipino 10 mg, dosis única	80 mg una vez al día	1,18	0,91
Cimetidina 300 mg cuatro veces al día, 2 semanas	10 mg una vez al día durante 2 semanas	1,00	0,89
Colestipol 10 g dos veces al día, 24 semanas	40 mg una vez al día durante 8 semanas	No aplicable	0,74**
Maalox TC® 30 ml cuatro veces al día, 17 días	10 mg una vez al día durante 15 días	0,66	0,67
Efavirenz 600 mg una vez al día, 14 días	10 mg durante 3 días	0,59	1,01
#Rifampicina 600 mg una vez al día, 7 días (administración concomitante) †	40 mg una vez al día	1,12	2,90
#Rifampicina 600 mg una vez al día, 5 días (dosis separadas) †	40 mg una vez al día	0,20	0,60
#Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días	40 mg una vez al día	1,35	1,00
#Fenofibrato 160 mg una vez al día, 7 días	40 mg una vez al día	1,03	1,02
#Boceprevir 800 mg tres veces al día, 7 días	40 mg una vez al día	2,32	2,66

& Relación según los métodos de tratamiento (uso concomitante del medicamento junto con atorvastatina en comparación con el uso de atorvastatina por separado).

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones».

* Se han notificado aumentos mayores del AUC (relación del AUC hasta 2,5) y/o del Cmax (relación del Cmax hasta 1,71) con el consumo excesivo de zumo de pomelo (750 ml – 1,2 litros o más al día).

** Relación basada en una muestra única tomada entre 8 y 16 horas tras la administración de la dosis.

† Debido al mecanismo de doble interacción del rifampicina, se recomienda la administración concomitante de atorvastatina con rifampicina, ya que se ha demostrado que la administración diferida de atorvastatina tras la administración de rifampicina se asocia con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina.

‡ La dosis de la combinación de sacnavir + ritonavir en este estudio no es una dosis clínicamente aplicable. El aumento de la exposición a atorvastatina en condiciones clínicas será probablemente mayor que el observado en este estudio. Por tanto, el medicamento debe administrarse con precaución y en la dosis más baja necesaria.

Tabla 2

Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos administrados concomitantemente

Atorvastatina	Fármaco administrado simultáneamente y régimen de dosificación
Atorvastatina	Medicamento/dosis (mg)	Relación AUC	Relación Cmax
80 mg una vez al día durante 15 días	Antipirina 600 mg en dosis única	1,03	0,89
80 mg una vez al día durante 10 días	#Digoxina 0,25 mg una vez al día, 20 días	1,15	1,20
40 mg una vez al día durante 22 días	Anticonceptivos orales una vez al día, 2 meses noretisterona 1 mg etinilestradiol 35 mcg	1,28 1,19	1,23 1,30
10 mg una vez al día	Tipranavir 500 mg dos veces al día/ritonavir 200 mg dos veces al día, 7 días	1,08	0,96
10 mg una vez al día durante 4 días	Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, 14 días	0,73	0,82
10 mg una vez al día durante 4 días	Fosamprenavir 700 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días	0,99	0,94

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

La administración de atorvastatina no influyó clínicamente sobre el tiempo de protrombina en pacientes que recibían tratamiento prolongado con warfarina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de enfermedades cardiovasculares en adultos

Para pacientes adultos sin enfermedad isquémica coronaria clínicamente evidente, pero con varios factores de riesgo de desarrollar enfermedad isquémica coronaria, tales como edad, tabaquismo, hipertensión arterial, bajo nivel de HDL-C o antecedentes familiares de enfermedad isquémica coronaria a edad temprana, se indica Etset® para:

-disminuir el riesgo de infarto de miocardio;

-disminuir el riesgo de accidente cerebrovascular;

-disminuir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina de pecho.

Para pacientes adultos con diabetes mellitus tipo II y sin enfermedad isquémica coronaria clínicamente evidente, pero con varios factores de riesgo de desarrollar enfermedad isquémica coronaria, tales como retinopatía, microalbuminuria, tabaquismo o hipertensión arterial, el medicamento Etset® está indicado para:

-disminuir el riesgo de infarto de miocardio;

-disminuir el riesgo de accidente cerebrovascular.

Para pacientes adultos con enfermedad isquémica coronaria clínicamente evidente, Etset® está indicado para:

-disminuir el riesgo de infarto de miocardio no fatal;

-disminuir el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal;

-disminuir el riesgo de procedimientos de revascularización;

-disminuir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva;

-disminuir el riesgo de angina de pecho.

Hiperlipidemia

En adultos

-Como complemento de la dieta, para reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B y triglicéridos, así como para aumentar el nivel de colesterol HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson).

-Como complemento de la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles elevados de triglicéridos en suero (tipo IV según la clasificación de Fredrickson).

-Para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III según la clasificación de Fredrickson) cuando la adherencia a la dieta no es suficientemente eficaz.

-Para reducir el colesterol total y el colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales métodos de tratamiento no están disponibles.

En niños

Como complemento de la dieta para reducir los niveles de colesterol total, colesterol LDL y apolipoproteína B en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, cuando tras una terapia dietética adecuada los resultados analíticos son:

a) colesterol LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l), o

b) colesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y:

antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular a edad temprana, o
presencia de dos o más factores de riesgo adicionales de enfermedad cardiovascular en el paciente pediátrico.

Contraindicaciones.

Enfermedad hepática en fase aguda, que puede incluir elevación persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida.
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este medicamento.
Embarazo.
Lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Atorvastatina es un sustrato del CYP3A4 y de transportadores (por ejemplo, OATP1B1/1B3, P-gp o BCRP). Los niveles plasmáticos de atorvastatina pueden aumentar significativamente con la administración concomitante de inhibidores del CYP3A4 y de transportadores. En la tabla 3 se presenta una lista de medicamentos que pueden aumentar la exposición a atorvastatina y el riesgo de miopatía y rabdomiólisis cuando se administran simultáneamente, así como recomendaciones sobre el tratamiento y la prevención de estos riesgos (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Tabla 3

Interacción con otros medicamentos que puede aumentar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis durante el tratamiento con atorvastatina

Ciclosporina o gemfibrozil
Impacto clínico	Los niveles plasmáticos de atorvastatina aumentaron significativamente cuando se administró concomitantemente con ciclosporina, un inhibidor del CYP3A4 y del OATP1B1 (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). La monoterapia con gemfibrozil puede provocar miopatía. Existe un riesgo aumentado de desarrollar miopatía y rabdomiólisis cuando se administra concomitantemente ciclosporina o gemfibrozil con atorvastatina.
Medidas	No se recomienda la administración concomitante de ciclosporina o gemfibrozil con atorvastatina.
Agentes antivirales
Impacto clínico	Los niveles plasmáticos de atorvastatina aumentaron significativamente cuando se administró concomitantemente con muchos agentes antivirales que son inhibidores del CYP3A4 y/o de transportadores (por ejemplo, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2 y/o OAT2) (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de la combinación ledipasvir + sofosbuvir con atorvastatina.
Medidas	No se recomienda la administración concomitante de la combinación tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir con atorvastatina. En pacientes que reciben lopinavir + ritonavir o simeprevir, se debe evaluar la relación beneficio/riesgo de su administración concomitante con atorvastatina. En pacientes que reciben saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir o letermovir, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg. En pacientes que reciben nelfinavir, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 40 mg (véase la sección «Posología y forma de administración»). Se debe evaluar la relación beneficio/riesgo de la administración concomitante de la combinación ledipasvir + sofosbuvir con atorvastatina. Se deben vigilar los signos y síntomas de miopatía en todos los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquiera de los medicamentos.
Ejemplos	Tipranavir + ritonavir, glecaprevir + pibrentasvir, lopinavir + ritonavir, simeprevir, saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir, letermovir, nelfinavir y ledipasvir + sofosbuvir.
Algunos antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos
Impacto clínico	Los niveles plasmáticos de atorvastatina aumentaron significativamente cuando se administró concomitantemente con ciertos antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos debido a la inhibición del CYP3A4 y/o de transportadores (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Medidas	En pacientes que reciben claritromicina o itraconazol, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg (véase la sección «Posología y forma de administración»). Se debe evaluar la relación beneficio/riesgo de la administración concomitante de ciertos antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos con atorvastatina. Se deben vigilar los signos y síntomas de miopatía en todos los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquiera de los medicamentos.
Ejemplos	Eritromicina, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, posaconazol y voriconazol.
Niacina
Impacto clínico	Se han observado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de dosis modificadoras de lípidos de niacina (>1 g/día de niacina) con atorvastatina.
Medidas	Se debe considerar si el beneficio de la administración concomitante de dosis modificadoras de lípidos de niacina con atorvastatina supera el riesgo aumentado de desarrollar miopatía y rabdomiólisis. Si se decide administrar ambos medicamentos concomitantemente, se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de miopatía en los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquiera de los medicamentos.
Fibratos (excepto gemfibrozil)
Impacto clínico	La administración de fibratos como monoterapia puede provocar miopatía. El riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de fibratos y atorvastatina.
Medidas	Se debe considerar si el beneficio de la administración concomitante de fibratos con atorvastatina supera el riesgo aumentado de desarrollar miopatía y rabdomiólisis. Si se decide administrar ambos medicamentos concomitantemente, se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de miopatía en los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquiera de los medicamentos.
Colchicina
Impacto clínico	Se han observado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de colchicina y atorvastatina.
Medidas	Se debe evaluar la relación beneficio/riesgo de la administración concomitante de colchicina con atorvastatina. Si se decide administrar ambos medicamentos concomitantemente, se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de miopatía en los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquiera de los medicamentos.
Daptomicina
Impacto clínico	Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) con daptomicina.
Medidas	Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda realizar un adecuado seguimiento clínico (véase la sección «Precauciones de uso»).
Zumo de pomelo
Impacto clínico	El consumo de zumo de pomelo, especialmente en grandes cantidades (más de 1,2 litros al día), puede provocar un aumento de los niveles plasmáticos de atorvastatina y aumentar el riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiólisis.
Medidas	Se debe evitar el consumo de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 litros al día) durante el tratamiento con atorvastatina.

Tabla 4

Interacción con medicamentos que pueden reducir la exposición a la atorvastatina.

Rifampicina
Impacto clínico	La administración concomitante del medicamento atorvastatina con rifampicina, un inductor del citocromo P450 3A4 y un inhibidor de OATP1B1, puede provocar una reducción inestable de la concentración plasmática de atorvastatina. Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampicina, la administración retardada de atorvastatina tras la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina.
Medidas	Se recomienda la administración concomitante de atorvastatina y rifampicina.

Tabla 5

Influencia de la atorvastatina sobre otros medicamentos.

Anticonceptivos orales
Impacto clínico	La administración concomitante de atorvastatina y anticonceptivos orales aumenta la concentración plasmática de noretisterona y etinilestradiol (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Medidas	Debe tenerse en cuenta este hecho al seleccionar un anticonceptivo oral para pacientes que toman atorvastatina.
Digoxina
Impacto clínico	Al administrar simultáneamente dosis múltiples de atorvastatina y digoxina, se elevan las concentraciones plasmáticas en equilibrio de digoxina (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Medidas	Se debe controlar adecuadamente el estado de los pacientes que toman digoxina.

Clorhidrato de diltiazem.

La administración concomitante de atorvastatina (40 mg) y diltiazem (240 mg) se asocia con un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina.

Cimetidina.

En estudios realizados no se han observado signos de interacción entre atorvastatina y cimetidina.

Antiácidos.

La administración oral concomitante de atorvastatina y una suspensión antiácida que contiene hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio se asocia con una reducción aproximada del 35 % en la concentración plasmática de atorvastatina. No obstante, la actividad hipolipidémica de la atorvastatina no se modificó.

Colestipol.

La concentración plasmática de atorvastatina fue menor (relación de concentración de atorvastatina 0,74) con la administración concomitante de atorvastatina y colestipol. Sin embargo, el efecto hipolipidémico de la combinación de atorvastatina y colestipol fue superior al efecto obtenido con la administración individual de cada uno de estos medicamentos.

Azitromicina.

La administración concomitante de atorvastatina (10 mg una vez al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no se asoció con cambios en la concentración plasmática de atorvastatina.

Inhibidores del transporte.

Los inhibidores de las proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina, letermovir) pueden aumentar el nivel de exposición sistémica a atorvastatina (véase la tabla 1). El efecto de la inhibición de las proteínas de transporte de captación en la concentración de atorvastatina en las células hepáticas no es conocido. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda reducir la dosis y realizar un monitoreo clínico de la eficacia de la atorvastatina (véase la tabla 1).

Ezetimiba.

El uso de ezetimiba como monoterapia se ha asociado con eventos relacionados con el sistema muscular, incluyendo rabdomiólisis. Por lo tanto, al administrar ezetimiba junto con atorvastatina, el riesgo de desarrollar estos eventos aumenta. Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado en estos pacientes.

Ácido fusídico.

La administración sistémica concomitante de ácido fusídico con estatinas puede aumentar el riesgo de desarrollar miopatía, incluyendo rabdomiólisis. El mecanismo de esta interacción (si es farmacodinámica, farmacocinética o ambas simultáneamente) actualmente no es conocido. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos con desenlace letal) en pacientes que recibieron esta combinación de medicamentos.

Si es necesario el uso sistémico de ácido fusídico, se debe suspender la administración de atorvastatina durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Otros medicamentos.

Los estudios clínicos han demostrado que la administración concomitante de atorvastatina con medicamentos antihipertensivos y su uso durante terapia de reemplazo con estrógenos no se asoció con efectos adversos clínicamente significativos. No se han realizado estudios sobre interacciones con otros medicamentos.

Características de uso.

Miopatía y rabdomiólisis

Atorvastatina puede provocar miopatía (dolor muscular, sensibilidad o debilidad combinada con un aumento de la creatincinasa (CK) superior a 10 veces el límite superior normal) y rabdomiólisis (con o sin insuficiencia renal aguda como consecuencia de mioglobinuria). Se han notificado casos raros de fallecimiento por rabdomiólisis durante el tratamiento con estatinas, incluyendo atorvastatina.

Factores de riesgo de desarrollo de miopatía

Los factores de riesgo de miopatía incluyen edad de 65 años o más, hipotiroidismo no controlado, disfunción renal, administración concomitante con ciertos medicamentos y dosis elevadas de atorvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Medidas para reducir o prevenir el riesgo de miopatía y rabdomiólisis

La exposición a atorvastatina puede aumentar por interacciones con otros medicamentos debido a la inhibición del enzima CYP3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) y/o transportadores (por ejemplo, proteína de resistencia al cáncer de mama [BCRP], péptido transportador de aniones orgánicos [OATP1B1/OATP1B3] y glucoproteína P [P-gp]), lo que conlleva un mayor riesgo de miopatía y rabdomiólisis. No se recomienda la administración concomitante de atorvastatina con ciclosporina, gemfibrozilo, combinaciones de tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. Se recomienda ajustar la dosis de atorvastatina en pacientes que toman ciertos antivirales, agentes antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos (véase la sección «Posología y forma de administración»). Se han notificado casos de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de atorvastatina y dosis modificadoras de lípidos de niacina (> 1 g/día), fibratos, colchicina y combinación de ledipasvir + sofosbuvir. Debe evaluarse si el beneficio del uso de estos medicamentos supera el riesgo aumentado de miopatía y rabdomiólisis (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se recomienda el consumo simultáneo de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 litros al día) en pacientes que toman atorvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe interrumpirse el tratamiento con atorvastatina si se observa un aumento significativo de CK o si se diagnostica o sospecha miopatía. Los síntomas musculares y el aumento de CK desaparecen tras la interrupción de atorvastatina. Debe suspenderse temporalmente atorvastatina en pacientes con estado agudo o grave con alto riesgo de insuficiencia renal provocada por rabdomiólisis (por ejemplo, sepsis; shock; hipovolemia grave; cirugía mayor; traumatismo; alteraciones metabólicas, endocrinas o electrolíticas graves; epilepsia no controlada).

Debe informarse a los pacientes sobre el riesgo de miopatía y rabdomiólisis al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis de atorvastatina. Se debe recomendar a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre.

Miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario

Se han notificado raramente casos de miopatía necrotizante mediada inmunológicamente (IMNM), una miopatía autoinmune asociada al uso de estatinas. La IMNM se caracteriza por debilidad muscular proximal y niveles elevados de creatincinasa en suero que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; presencia de anticuerpos contra la HMG-CoA reductasa; biopsia muscular que muestra miopatía necrotizante y mejoría con inmunosupresores. Puede ser necesario realizar estudios neuromusculares y serológicos adicionales. Puede requerirse tratamiento con inmunosupresores. Debe evaluarse cuidadosamente el riesgo de IMNM antes de iniciar otro estatina. Si se inicia otro estatina, debe monitorizarse la aparición de signos y síntomas de IMNM.

Alteraciones de la función hepática

Se ha demostrado que las estatinas, al igual que otros agentes terapéuticos hipolipemiantes, se asocian con alteraciones en los parámetros bioquímicos de función hepática. Un aumento persistente (más de 3 veces el límite superior normal, observado en dos o más ocasiones) de las transaminasas séricas se observó en el 0,7 % de los pacientes que recibieron atorvastatina en estudios clínicos. La frecuencia de estos eventos fue del 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % y 2,3 % para dosis de 10, 20, 40 y 80 mg, respectivamente.

Durante los estudios clínicos, un paciente desarrolló ictericia. Los aumentos de las pruebas funcionales hepáticas (PFH) en otros pacientes no estuvieron asociados con ictericia ni otros síntomas clínicos. Tras reducir la dosis, interrumpir temporalmente o suspender definitivamente atorvastatina, los niveles de transaminasas regresaron a los niveles previos al tratamiento o a valores cercanos sin consecuencias negativas. De 30 pacientes con aumento persistente de PFH, 18 continuaron el tratamiento con atorvastatina a dosis menores.

Antes de iniciar el tratamiento con atorvastatina, se recomienda obtener análisis de enzimas hepáticos y repetirlos según necesidad clínica. Se han notificado raramente casos postcomercialización de insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes que tomaron estatinas, incluyendo atorvastatina. En caso de lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con atorvastatina, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento. Si no se identifica una etiología alternativa, no debe reiniciarse el tratamiento.

Atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes con abuso de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática. Atorvastatina está contraindicada en caso de enfermedad hepática activa o aumento persistente de transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véase la sección «Contraindicaciones»).

Función endocrina

Se han notificado aumentos de HbA1c y de la concentración de glucosa en suero en ayunas con el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo atorvastatina.

Las estatinas inhiben la síntesis de colesterol y teóricamente podrían reducir la secreción de esteroides suprarrenales y/o gonadales. Datos clínicos han mostrado que atorvastatina no disminuye la concentración basal de cortisol plasmático ni afecta la reserva adrenal. El efecto de las estatinas sobre la fertilidad espermática no ha sido suficientemente estudiado. No se conoce el efecto, ni siquiera si existe, de atorvastatina sobre el eje hipotálamo-hipófisis-gónadas en mujeres premenopáusicas. Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente estatinas con medicamentos que puedan reducir los niveles o actividad de hormonas esteroides endógenas, como ketoconazol, espironolactona y cimetidina.

Uso en pacientes con episodios recientes de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio

En un análisis post hoc del estudio SPARCL (Prevención de accidente cerebrovascular mediante reducción agresiva de niveles de colesterol), en el que se administró atorvastatina 80 mg frente a placebo a 4731 pacientes sin enfermedad coronaria isquémica y con antecedentes de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio en los últimos 6 meses, se observó una mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg en comparación con el grupo placebo (55 casos, 2,3 % en el grupo atorvastatina frente a 33 casos, 1,4 % en el grupo placebo; RR: 1,68, IC 95 %: 1,09, 2,59; p=0,0168). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico fatal fue similar en todos los grupos de tratamiento (17 y 18 en los grupos de atorvastatina y placebo, respectivamente). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no fatal fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina (38, 1,6 %) en comparación con el grupo placebo (16, 0,7 %). Algunas características basales, incluyendo antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o lacunar al inicio del estudio, se asociaron con mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo que recibió atorvastatina (véase la sección «Reacciones adversas»).

De 39828 pacientes que recibieron atorvastatina en estudios clínicos, 15813 (40 %) tenían 65 años o más, y 2800 (7 %) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia del medicamento entre estos pacientes y los más jóvenes, ni diferencias en la respuesta al tratamiento según la experiencia clínica, aunque no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunos pacientes ancianos. Dado que la edad avanzada (más de 65 años) es un factor de riesgo para miopatía, debe administrarse atorvastatina con precaución en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia hepática

Atorvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo aumento persistente de transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Propiedades farmacológicas»).

Antes de iniciar el tratamiento

Atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a rabdomiólisis. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas en pacientes con predisposición a rabdomiólisis, debe determinarse el nivel de CK en caso de:

disfunción renal;
hipotiroidismo;
trastornos musculares hereditarios en antecedentes familiares o personales;
episodios previos de toxicidad muscular por estatinas o fibratos;
enfermedad hepática previa y/o abuso de alcohol.

En pacientes ancianos (más de 70 años), debe evaluarse la necesidad de estas medidas considerando otros factores de riesgo para rabdomiólisis.

El aumento de la concentración del fármaco en plasma es posible, especialmente por interacciones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») y en poblaciones especiales de pacientes (véase la sección «Farmacocinética»), incluyendo pacientes con enfermedades hereditarias.

En tales casos, se recomienda evaluar la relación riesgo-beneficio esperado del tratamiento y realizar monitorización clínica. Si antes del inicio del tratamiento el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el límite superior normal), no debe iniciarse el tratamiento.

Medición del nivel de creatincinasa

El nivel de creatincinasa no debe determinarse tras ejercicio físico intenso ni en presencia de otras causas posibles de aumento de CK, ya que esto podría dificultar la interpretación de los resultados. Si al inicio se observa un aumento significativo de CK (más de 5 veces el límite superior normal), debe repetirse la determinación tras 5-7 días para confirmar el resultado.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben saber que deben informar inmediatamente sobre aparición de dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre.

Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento con atorvastatina, debe determinarse el nivel de CK en el paciente. Si el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el límite superior normal), debe interrumpirse el tratamiento.

Debe considerarse la interrupción del tratamiento también si el aumento de CK no alcanza 5 veces el límite superior normal, pero los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias.

Tras desaparecer los síntomas y normalizarse el nivel de CK, puede considerarse la posibilidad de reiniciar el tratamiento con atorvastatina o iniciar otro estatina, siempre que se use la dosis mínima posible y con estrecha vigilancia del paciente.

Debe interrumpirse el tratamiento con atorvastatina si se observa un aumento clínicamente significativo del nivel de CK (más de 10 veces el límite superior normal) o si se diagnostica o sospecha rabdomiólisis.

Uso concomitante con otros medicamentos

El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede aumentar con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el medicamento Etset® en pacientes que reciben daptomicina, a menos que el beneficio supere el riesgo. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe controlarse el nivel de creatincinasa 2-3 veces por semana, y los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia para detectar signos o síntomas de miopatía.

El riesgo de rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de atorvastatina y ciertos medicamentos que pueden aumentar la concentración de atorvastatina en plasma. Ejemplos incluyen inhibidores potentes del CYP3A4 o proteínas transportadoras: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letirmovir e inhibidores de proteasas del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir. También aumenta el riesgo con gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, boceprevir, eritromicina, niacina, ezetimiba, telaprevir o combinación telaprevir/ritonavir. Siempre que sea posible, deben usarse otros medicamentos (que no interactúen con atorvastatina) en lugar de los mencionados.

Si es necesario administrar atorvastatina junto con estos medicamentos, debe evaluarse cuidadosamente el balance riesgo-beneficio. Si los pacientes toman medicamentos que aumentan la concentración de atorvastatina en plasma, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina a la mínima. Además, con inhibidores potentes del CYP3A4, debe considerarse una dosis inicial más baja de atorvastatina. También se recomienda una monitorización clínica adecuada.

No debe administrarse atorvastatina simultáneamente con ácido fusídico sistémico, ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del ácido fusídico. En pacientes que requieran ácido fusídico sistémico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el periodo de uso. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo fatales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe recomendarse al paciente que busque atención médica inmediata ante cualquier síntoma de debilidad, dolor o sensibilidad muscular.

El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando se requiera uso sistémico prolongado de ácido fusídico (por ejemplo, para tratar infecciones graves), la necesidad de administrar atorvastatina junto con ácido fusídico debe evaluarse individualmente y bajo estricta vigilancia médica.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han descrito casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con el uso de ciertas estatinas (especialmente con tratamiento prolongado). Los síntomas incluyen disnea, tos no productiva y empeoramiento general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el tratamiento con estatinas.

El tratamiento con medicamentos modificadores de lípidos debe ser parte de un enfoque terapéutico integral en pacientes con alto riesgo de enfermedades ateroscleróticas por hipercolesterolemia. La terapia medicamentosa se recomienda como complemento de la dieta cuando los resultados de la dieta restrictiva en grasas saturadas y colesterol, así como de otras medidas no farmacológicas, son insuficientes. En pacientes con enfermedad coronaria isquémica o múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria isquémica, el tratamiento con atorvastatina puede iniciarse simultáneamente con la dieta.

Restricciones de uso

Atorvastatina no ha sido estudiada en condiciones en las que la principal alteración lipoproteica es el aumento de quilomicrones (tipos I y V según la clasificación de Fredrickson).

Miastenia gravis/miastenia ocular

Durante el uso de estatinas se han notificado varios casos de aparición de novo o exacerbación de miastenia gravis o miastenia ocular (véase la sección «Reacciones adversas»). Debe interrumpirse el tratamiento con Etset® si empeoran los síntomas de la enfermedad. Se han notificado recidivas al reiniciar el mismo o otro estatina.

Sustancias auxiliares

El medicamento contiene lactosa. Si tiene usted intolerancia a ciertos azúcares, consulte con su médico antes de tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Evaluación de riesgos

Atorvastatina está contraindicada durante el embarazo, ya que no se ha establecido su seguridad y no hay beneficio claro del uso de medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo. Dado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa reducen la síntesis de colesterol y posiblemente la de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, atorvastatina podría tener efectos adversos sobre el feto. Debe interrumpirse el tratamiento con atorvastatina tan pronto como se confirme el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

El riesgo basal estimado de malformaciones congénitas graves y abortos espontáneos en esta población no es conocido. En la población general de EE. UU., el riesgo basal estimado de malformaciones congénitas graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4 % y del 15-20 %, respectivamente.

Anticoncepción

Atorvastatina puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben informarse sobre la necesidad de usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con este medicamento.

Datos clínicos

Los datos limitados publicados de estudios observacionales, metanálisis y casos clínicos sobre el uso de atorvastatina cálcica no han mostrado un aumento del riesgo de malformaciones congénitas graves ni de abortos espontáneos.

Se han notificado raramente anomalías congénitas tras exposición intrauterina a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Un estudio prospectivo de aproximadamente 100 embarazos en mujeres tratadas con simvastatina o lovastatina mostró que la frecuencia de anomalías congénitas, abortos espontáneos y muertes intrauterinas/nacimientos muertos no superó la esperada en la población general. El número de casos es suficiente para descartar un aumento de 3-4 veces en anomalías congénitas en comparación con la tasa basal. En el 89 % de las embarazadas seguidas prospectivamente, el tratamiento se inició antes del embarazo y se interrumpió durante el primer trimestre tras detectar el embarazo.

Periodo de lactancia

Atorvastatina está contraindicada durante la lactancia. No hay información sobre el efecto del medicamento en el lactante o en la lactancia. No se sabe si atorvastatina pasa a la leche materna, aunque se ha demostrado que otro medicamento de esta clase pasa a la leche materna; atorvastatina está presente en la leche de ratas. Dado que las estatinas podrían causar reacciones adversas graves en lactantes, las mujeres que necesiten tratamiento con atorvastatina no deben amamantar (véase la sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

Tiene un efecto muy leve sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Hiperlipidemia y dislipidemia mixta

La dosis inicial recomendada de atorvastatina es de 10 o 20 mg una vez al día. En pacientes que requieran una reducción importante del colesterol LDL (más del 45 %), el tratamiento puede iniciarse con una dosis de 40 mg una vez al día. El rango de dosis de atorvastatina oscila entre 10 y 80 mg una vez al día. El medicamento puede administrarse en una sola dosis a cualquier hora del día y de forma independiente a la ingestión de alimentos. La dosis inicial y de mantenimiento de atorvastatina debe individualizarse según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente. Tras iniciar el tratamiento y/o tras ajustar la dosis de atorvastatina, deben evaluarse los niveles de lípidos entre las 2 y 4 semanas siguientes y ajustarse la dosis en consecuencia.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad)

La dosis inicial recomendada de atorvastatina es de 10 mg/día. El rango habitual de dosis es de 10 a 20 mg por vía oral una vez al día. Las dosis deben individualizarse según el objetivo terapéutico. El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota oscila entre 10 y 80 mg al día. La atorvastatina debe utilizarse como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dichos métodos no estén disponibles.

Tratamiento hipolipemiante combinado

La atorvastatina puede administrarse junto con secuestrantes de ácidos biliares. La combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y fibratos debe administrarse generalmente con precaución (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dosis en pacientes con disfunción renal

La enfermedad renal no afecta ni a las concentraciones plasmáticas ni a la reducción del colesterol LDL con atorvastatina; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal (ver secciones «Precauciones de uso», «Farmacocinética»).

Dosis en pacientes que toman ciclosporina, claritromicina, itraconazol, letermovir u otros inhibidores de proteasas

Debe evitarse el tratamiento con atorvastatina en pacientes que toman ciclosporina o el inhibidor de proteasa del VIH tipranavir + ritonavir, o el inhibidor de proteasa del virus de la hepatitis C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir en combinación con ciclosporina. En pacientes con VIH que toman lopinavir + ritonavir, la atorvastatina debe administrarse en la dosis más baja necesaria. En pacientes que toman claritromicina, itraconazol, elbasvir + grazoprevir, o en pacientes con VIH que toman combinaciones de saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dosis terapéutica de atorvastatina debe limitarse a 20 mg, y se recomienda realizar controles clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria de atorvastatina. En pacientes que toman el inhibidor de proteasa del VIH nelfinavir, el tratamiento con atorvastatina debe limitarse a una dosis de hasta 40 mg (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes pediátricos

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

La seguridad y eficacia del uso de atorvastatina han sido establecidas en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, como complemento a la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y el apolipoproteína B, cuando tras un intento adecuado de tratamiento dietético se observan:

colesterol LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) o
colesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y

o antecedentes familiares de hipercolesterolemia familiar o enfermedad cardiovascular precoz en familiares de primer o segundo grado, o

o presencia de dos o más factores de riesgo cardiovascular adicionales.

La indicación para el uso de atorvastatina ha sido confirmada basándose en estudios:

Estudio clínico aleatorizado con placebo de 6 meses de duración con 187 niños y adolescentes después del inicio de la menarquia, de 10 a 17 años de edad. Los pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina en dosis de 10 mg o 20 mg diarios tuvieron un perfil de reacciones adversas generalmente similar al de los pacientes que recibieron placebo. En este estudio controlado y limitado, no se observó un efecto significativo del medicamento sobre el crecimiento ni sobre la maduración sexual en varones, ni sobre la duración del ciclo menstrual en niñas.
Estudio abierto no controlado de tres años con 163 niños de 10 a 15 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, en los que se ajustó la dosis para alcanzar un nivel objetivo de colesterol LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La seguridad y eficacia de atorvastatina para reducir el colesterol LDL generalmente coinciden con las observadas en adultos, a pesar de las limitaciones del diseño del estudio no controlado.

Es necesario asesorar a las niñas después del inicio de la menarquia sobre métodos anticonceptivos, si es apropiado para la paciente.

No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con atorvastatina iniciado en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

La seguridad y eficacia del tratamiento con atorvastatina no han sido establecidas en niños menores de 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La eficacia clínica del medicamento en dosis de hasta 80 mg/día durante 1 año fue evaluada en un estudio no controlado en 8 niños con hipercolesterolemia familiar homocigota.

Sobredosis.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. En caso de sobredosis, debe tratarse al paciente de forma sintomática y, si es necesario, aplicar medidas de soporte. Debido al alto grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas, no se espera un aumento significativo del aclaramiento de atorvastatina mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones diferentes, la frecuencia de reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con las tasas obtenidas en estudios clínicos de otro medicamento, y pueden no coincidir con las tasas observadas en la práctica clínica.

Según datos de estudios clínicos con atorvastatina en 16066 pacientes (8755 recibieron atorvastatina y 7311 recibieron placebo; rango de edad entre 10 y 93 años, 39 % mujeres, 91 % raza caucásica, 3 % raza negra, 2 % raza asiática, 4 % otros), con una mediana de tratamiento de 53 semanas, el 9,7 % de los pacientes que recibieron atorvastatina y el 9,5 % de los que recibieron placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, independientemente de la relación causal con el fármaco.

Las cinco reacciones adversas más frecuentes en pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina, que condujeron a la interrupción del tratamiento y que ocurrieron con mayor frecuencia que en el grupo placebo, fueron: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), náuseas (0,4 %), aumento de alaninoaminotransferasa (ALT) (0,4 %) y aumento de enzimas hepáticos (0,4 %).

En pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina en estudios controlados con placebo (n=8755), las reacciones adversas más frecuentes observadas (frecuencia de casos del 2 % o superior y mayor que en el grupo placebo), independientemente de la relación causal, fueron: nasofaringitis (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolor en extremidades (6,0 %) e infección del tracto urinario (5,7 %).

En la Tabla 6 se resume la frecuencia de reacciones adversas clínicas, independientemente de la relación causal, registradas en un 2 % o más de los pacientes y con mayor frecuencia que en el grupo placebo, en pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina (n=8755), según datos de 17 estudios controlados con placebo.

Tabla 6.

Reacciones adversas clínicas que ocurrieron en un 2 % o más de los pacientes que recibieron tratamiento con cualquier dosis de atorvastatina y con frecuencia superior a la del grupo placebo, independientemente de la relación causal (% de pacientes).

Reacción adversa*	Cualquier dosis N=8755	10 mg N=3908	20 mg N=188	40 mg N=604	80 mg N=4055	Placebo N=7311
Nasofaringitis	8,3	12,9	5,3	7	4,2	8,2
Artalgia	6,9	8,9	11,7	10,6	4,3	6,5
Diárea	6,8	7,3	6,4	14,1	5,2	6,3
Dolor en extremidades	6	8,5	3,7	9,3	3,1	5,9
Infección del tracto urinario	5,7	6,9	6,4	8	4,1	5,6
Dispepsia	4,7	5,9	3,2	6	3,3	4,3
Náuseas	4	3,7	3,7	7,1	3,8	3,5
Dolor músculo-esquelético	3,8	5,2	3,2	5,1	2,3	3,6
Calambres musculares	3,6	4,6	4,8	5,1	2,4	3
Mialgia	3,5	3,6	5,9	8,4	2,7	3,1
Insomnio	3	2,8	1,1	5,3	2,8	2,9
Dolor faringolaríngeo	2,3	3,9	1,6	2,8	0,7	2,1

* Reacción adversa > 2 % en cualquier dosis más que en el grupo placebo

Otras reacciones adversas notificadas durante los estudios incluyen:

Alteraciones generales: sensación de malestar, fiebre.

Del aparato digestivo: molestias gastrointestinales, eructos, flatulencia, hepatitis, colestasis.

Del sistema músculo-esquelético: dolor músculo-esquelético, fatiga muscular aumentada, dolor en el cuello, hinchazón articular, tendinopatía (a veces complicada con rotura del tendón).

Del metabolismo y nutrición: aumento de transaminasas, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa, hiperglucemia.

Del sistema nervioso: pesadillas.

Del sistema respiratorio: epistaxis.

De la piel y sus anexos: urticaria.

De los órganos de la visión: visión borrosa, alteraciones visuales.

De los órganos auditivos y del equilibrio: acúfenos.

Del sistema urinario y genital: leucocituria.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: ginecomastia.

Todas las reacciones adversas se presentan por sistemas de clases y órganos y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100 – <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 – <1/100), raras (≥1/10000 – <1/1000), muy raras (<1/10 000), frecuencia desconocida (no pueden evaluarse con los datos disponibles).

Del sistema nervioso: frecuentes – cefalea; poco frecuentes – vértigo, parestesia, hipestesia, disgeusia, amnesia; raras – neuropatía periférica.

Del tracto gastrointestinal: frecuentes – estreñimiento; poco frecuentes – pancreatitis, vómitos.

Del sistema osteoarticular y tejido conectivo: frecuentes – dolor articular, dolor de espalda; raras – miopatía, miositis, rabdomiólisis.

Alteraciones generales: poco frecuentes – astenia, dolor en el pecho, edemas periféricos, fatiga.

Del metabolismo y nutrición: poco frecuentes – hipoglucemia, aumento de peso corporal, anorexia.

Del hígado y vías biliares: muy raras – insuficiencia hepática.

De la piel y tejido subcutáneo: poco frecuentes – erupciones cutáneas, prurito, alopecia; raras – angioedema, dermatitis ampollar (incluida eritema multiforme), síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, reacción liquenoide inducida por fármacos.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: frecuentes – dolor de garganta y faringe.

De la sangre y sistema linfático: raras – trombocitopenia.

De los vasos sanguíneos: raras – vasculitis.

Del sistema inmunitario: frecuentes – reacciones alérgicas; muy raras – anafilaxia.

De los órganos de la visión: poco frecuentes – visión borrosa.

Pruebas de laboratorio: frecuentes – alteraciones en los resultados de las pruebas funcionales hepáticas, aumento de la actividad de la CK en sangre; poco frecuentes – resultado positivo en el análisis de leucocitos en orina.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en pacientes que recibieron atorvastatina se observó aumento de la actividad de las transaminasas en suero. Estos cambios fueron generalmente leves, transitorios y no requirieron intervención ni tratamiento. El aumento clínicamente significativo de la actividad de las transaminasas en suero (más de 3 veces por encima del límite superior normal) se observó en el 0,8 % de los pacientes que recibieron atorvastatina. Este aumento mostró un carácter dependiente de la dosis y fue reversible en todos los pacientes.

En el 2,5 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de la creatina quinasa en suero que superó más de 3 veces el límite superior normal. Esto concuerda con las observaciones durante el uso de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en estudios clínicos. En el 0,4 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observaron niveles que superaron más de 10 veces el límite superior normal.

Reacciones adversas observadas durante estudios clínicos: infección del tracto urinario, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular.

En el estudio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), que incluyó a 10305 participantes (rango de edad 40-80 años, 19 % mujeres; 94,6 % de raza caucásica, 2,6 % de raza negra, 1,5 % de origen surasiático y 1,3 % de origen mixto/otros), que recibieron tratamiento con atorvastatina 10 mg diarios (n=5 168) o placebo (n=5 137), el perfil de seguridad y tolerabilidad del fármaco en los pacientes que recibieron atorvastatina fue comparable al del grupo placebo durante el periodo de seguimiento con una mediana de duración de 3,3 años.

En el estudio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), que incluyó a 2838 pacientes (rango de edad 39-77 años, 32 % mujeres; 94,3 % de raza caucásica, 2,4 % de origen surasiático, 2,3 % de origen afrocaribeño y 1 % otros) con diabetes mellitus tipo II que recibieron tratamiento con atorvastatina 10 mg/día (n=1 428) o placebo (n=1 410), no se observó ninguna diferencia en la frecuencia total de reacciones adversas ni en reacciones adversas graves entre los grupos de tratamiento durante el periodo de seguimiento con una mediana de duración de 3,9 años. No se notificaron casos de rabdomiólisis.

En el estudio TNT (Treating to New Targets Study), que incluyó a 10001 pacientes (rango de edad 29-78 años, 19 % mujeres; 94,1 % de raza caucásica, 2,9 % de raza negra, 1,0 % de raza mongoloide y 2,0 % otros) con enfermedad coronaria clínicamente evidente, que recibieron atorvastatina 10 mg/día (n=5006) o atorvastatina 80 mg/día (n=4995), se observaron más reacciones adversas graves y casos de interrupción del tratamiento por reacciones adversas en el grupo que recibió dosis altas de atorvastatina (92, 1,8 %; 497, 9,9 % respectivamente), en comparación con el grupo que recibió dosis bajas (69, 1,4 %; 404, 8,1 % respectivamente), durante el periodo de seguimiento con una mediana de duración de 4,9 años. Se observaron aumentos persistentes de transaminasas (3 veces o más por encima del límite superior normal, dos veces en un intervalo de 4-10 días) en 62 (1,3 %) personas que recibieron atorvastatina 80 mg y en 9 (0,2 %) personas que recibieron atorvastatina 10 mg. Los aumentos de CK (10 veces o más por encima del límite superior normal) fueron en general bajos, pero más altos en el grupo que recibió dosis altas de atorvastatina (13, 0,3 %), en comparación con el grupo de dosis bajas (6, 0,1 %).

En el estudio IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), que incluyó a 8888 pacientes (rango de edad 26-80 años, 19 % mujeres; 99,3 % de raza caucásica, 0,4 % de raza mongoloide, 0,3 % de raza negra y 0,04 % otros), que recibieron atorvastatina 80 mg/día (n=4439) o simvastatina 20-40 mg/día (n=4449), no se observó ninguna diferencia en la frecuencia total de reacciones adversas ni en reacciones adversas graves entre los grupos de tratamiento durante el periodo de seguimiento con una mediana de duración de 4,8 años.

En el estudio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), que incluyó a 4731 pacientes (rango de edad 21-92 años, 40 % mujeres; 93,3 % de raza caucásica, 3,0 % de raza negra, 0,6 % de raza mongoloide y 3,1 % otros) sin enfermedad coronaria clínicamente evidente, pero con antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT) en los últimos 6 meses, que recibieron atorvastatina 80 mg (n=2365) o placebo (n=2366), durante el periodo de seguimiento con una mediana de duración de 4,9 años, se observó una mayor frecuencia de casos de aumento persistente de transaminasas hepáticas (3 veces o más por encima del límite superior normal en dos ocasiones separadas entre 4 y 10 días) en el grupo que recibió atorvastatina (0,9 %), en comparación con el grupo placebo (0,1 %). Los casos de aumento de creatincinasa (10 veces por encima del límite superior normal) fueron raros, pero se observaron con mayor frecuencia en el grupo que recibió atorvastatina (0,1 %) que en el grupo placebo (0,0 %). La diabetes mellitus se registró como reacción adversa en 144 pacientes (6,1 %) del grupo que recibió atorvastatina y en 89 pacientes (3,8 %) del grupo placebo (ver sección «Instrucciones especiales»).

En un análisis post-hoc se demostró que atorvastatina 80 mg redujo la frecuencia de accidente cerebrovascular isquémico (218 de 2365, 9,2 % frente a 274 de 2366, 11,6 %) y aumentó la frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico (55 de 2365, 2,3 % frente a 33 de 2366, 1,4 %) en comparación con placebo. La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico letal fue similar entre los grupos (17 casos en el grupo atorvastatina frente a 18 en el grupo placebo). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no letal fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina (38 casos) en comparación con el grupo placebo (16 casos). Se encontró que los pacientes que ingresaron al estudio con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico tenían un riesgo aumentado de accidente cerebrovascular hemorrágico (7 (16 %) en atorvastatina frente a 2 (4 %) en placebo).

No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento respecto a la mortalidad por todas las causas: 216 (9,1 %) en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg/día frente a 211 (8,9 %) en el grupo placebo. La proporción de pacientes que fallecieron por causas cardiovasculares fue numéricamente menor en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg (3,3 %) que en el grupo placebo (4,1 %). La proporción de pacientes que fallecieron por causas no cardiovasculares fue numéricamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg (5,0 %) que en el grupo placebo (4,0 %).

Reacciones adversas durante estudios clínicos de atorvastatina en niños

Durante un estudio controlado de 26 semanas en niños y niñas posmenarquiales con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 10 a 17 años) (n = 140, 31 % mujeres; 92 % raza caucásica, 1,6 % raza negra, 1,6 % raza mongoloide y 4,8 % otros grupos étnicos), el perfil de seguridad y tolerabilidad de atorvastatina en dosis de 10 a 20 mg/día como complemento de la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y el apolipoproteína B fue generalmente similar al del placebo.

Experiencia poscomercialización del medicamento.

Durante la experiencia poscomercialización de atorvastatina se han detectado las siguientes reacciones adversas. Dado que se notifican de forma voluntaria desde una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso del medicamento.

Entre las reacciones adversas asociadas con el tratamiento con atorvastatina notificadas tras la comercialización, independientemente de la evaluación de la relación causal, se incluyen: anafilaxia, angioedema, erupciones ampollares (incluida eritema multiforme exudativo, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiólisis, miositis, fatiga aumentada, rotura de tendones, insuficiencia hepática letal y no letal, vértigo, depresión, neuropatía periférica, pancreatitis y enfermedad pulmonar intersticial.

Se han recibido informes raros de casos de miopatía necrotizante de origen inmunológico mediada por inmunidad asociada con el uso de estatinas (ver sección «Instrucciones especiales»).

Se han recibido informes poscomercialización raros sobre trastornos cognitivos (como pérdida de memoria, amnesia, confusión mental), asociados con el uso de estatinas. Estos trastornos cognitivos se han notificado con todas las estatinas. En general, no se consideraron reacciones adversas graves y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento, con un tiempo variable hasta la aparición (de 1 día a varios años) y desaparición (mediana de duración de 3 semanas).

Durante el uso de algunas estatinas se han descrito eventos adversos como alteraciones de la función sexual; casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante tratamiento a largo plazo.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante la vigilancia poscomercialización.

De la sangre y sistema linfático: trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: reacciones alérgicas, anafilaxia (incluido shock anafiláctico).

Del metabolismo y nutrición: aumento de peso corporal.

Del sistema nervioso: cefalea, hipestesia, disgeusia, miastenia gravis.

Del tracto gastrointestinal: dolor abdominal.

De los órganos auditivos y laberinto: acúfenos.

De los órganos de la visión: miastenia ocular.

De la piel y tejido subcutáneo: urticaria.

Del sistema osteoarticular y tejido conectivo: artralgia, dolor de espalda.

Alteraciones generales: dolor en el pecho, edema periférico, malestar, fatiga.

Pruebas de laboratorio: aumento de la actividad de alanina aminotransferasa, aumento de la actividad de creatinfosfocinasa en sangre.

Notificación de reacciones adversas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios, farmacéuticos, pacientes o sus representantes legales deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

14 comprimidos por blíster; 2, 4 o 6 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.L. «KUSUM PHARM».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Skryabina, 54.