Etorix®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Etoriax® (Etoriax®)

Composición:

Principio activo: etoricoxib;

1 tableta recubierta con película contiene 30 mg, 60 mg, 90 mg o 120 mg de etoricoxib;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, fosfato cálcico dihidrato, croscarmelosa sódica, estearil fumarato sódico, dióxido de silicio coloidal anhidro;

Recubrimiento filmógeno: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol 3000, talco, óxido de hierro amarillo (E 172) (solo en las tabletas de 60 mg), óxido de hierro rojo (E 172) (solo en las tabletas de 90 mg o 120 mg).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

30 mg: tabletas blancas o casi blancas, redondas, ligeramente biconvexas, recubiertas con película, con bordes biselados;

60 mg: tabletas ligeramente amarillentas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, con bordes biselados y con la inscripción grabada «60» en un lado;

90 mg: tabletas rosadas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, con bordes biselados y con la inscripción grabada «90» en un lado;

120 mg: tabletas ligeramente rojizas, redondas, ligeramente biconvexas, recubiertas con película, con bordes biselados y una ranura en un lado.

La ranura no está destinada para dividir la tableta.

Grupo farmacoterapéutico. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos y antirreumáticos. Coxibs. Código ATC M01AH05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El etoricoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) por vía oral dentro del rango clínico de dosis.

En estudios farmacológicos clínicos, el etoricoxib inhibió de forma dependiente de la dosis la COX-2 sin inhibir la COX-1 cuando se administró en dosis de hasta 150 mg por día. El etoricoxib no inhibe la síntesis de prostaglandinas gástricas ni afecta la función plaquetaria.

La ciclooxigenasa es responsable de la formación de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas: COX-1 y COX-2. La COX-2 es la isoforma del enzima que se induce en respuesta a estímulos inflamatorios y se considera el principal factor responsable de la síntesis de mediadores prostanoideos del dolor, la inflamación y la fiebre. La COX-2 también participa en procesos como la ovulación, la implantación y el cierre del conducto arterioso, así como en la regulación de la función renal y del sistema nervioso central (inducción de fiebre, percepción del dolor, función cognitiva). Asimismo, podría participar en el proceso de cicatrización de úlceras. La COX-2 se ha identificado en el tejido periférico a la úlcera gástrica en humanos, aunque su relevancia en la cicatrización de la úlcera no ha sido establecida.

Eficacia clínica y seguridad

Eficacia

En pacientes con osteoartritis, el etoricoxib a una dosis de 60 mg una vez al día mejora significativamente el dolor y la evaluación del paciente sobre su enfermedad. Estos efectos positivos se observaron ya desde el segundo día de tratamiento y se mantuvieron durante un periodo de hasta 52 semanas. En estudios con etoricoxib a una dosis de 30 mg una vez al día, la eficacia del fármaco superó la del placebo durante 12 semanas de tratamiento (utilizando escalas de evaluación empleadas en otros estudios). En un estudio de selección de dosis, el etoricoxib a 60 mg mostró una mejora significativamente mayor que la dosis de 30 mg respecto a las tres variables principales de resultado tras 6 semanas de tratamiento. No se ha estudiado la dosis de 30 mg en la osteoartritis de la mano.

En pacientes con artritis reumatoide, el etoricoxib a dosis de 60 mg y 90 mg una vez al día mejoró significativamente la intensidad del dolor, la inflamación y la movilidad. En estudios que evaluaron las dosis de 60 mg y 90 mg, los efectos positivos se mantuvieron durante un periodo de tratamiento de 12 semanas. En un estudio comparativo entre la dosis de 60 mg y 90 mg, ambas dosis de etoricoxib (60 mg una vez al día y 90 mg una vez al día) fueron más eficaces que el placebo. La dosis de 90 mg fue más eficaz que la de 60 mg según el método de evaluación general del dolor del paciente (medido mediante una escala analógica visual de 0 a 100 mm), con una mejora media de -2,71 mm (intervalo de confianza del 95 % (IC): -4,98 mm, -0,45 mm).

En pacientes con brotes agudos de artritis gotosa, el etoricoxib a una dosis de 120 mg una vez al día durante 8 días alivió el dolor articular moderado a severo y la inflamación en comparación con indometacina a 50 mg tres veces al día. La reducción del dolor se observó ya a las 4 horas tras el inicio del tratamiento.

En pacientes con espondilitis anquilosante, el etoricoxib a una dosis de 90 mg una vez al día proporciona una mejora significativa en el dolor de espalda, la inflamación, la limitación funcional y la capacidad funcional. Los beneficios clínicos del etoricoxib se observaron desde el segundo día tras el inicio del tratamiento y se mantuvieron durante un periodo de 52 semanas. En un segundo estudio comparativo entre la dosis de 60 mg y 90 mg, el etoricoxib a 60 mg una vez al día y 90 mg una vez al día mostró una eficacia similar a la de naproxeno 1000 mg diarios. En pacientes que no mostraron una respuesta adecuada con la dosis de 60 mg diarios durante 6 semanas, el aumento de la dosis a 90 mg diarios mejoró la evaluación de la intensidad del dolor de espalda (medido mediante escala analógica visual de 0 a 100 mm) en comparación con continuar con 60 mg diarios, con una mejora media de -2,70 mm (IC del 95 %: -4,88 mm, -0,52 mm).

En un estudio clínico sobre dolor dental postoperatorio, el etoricoxib a una dosis de 90 mg se administró una vez al día durante tres días. En el subgrupo de pacientes con dolor moderado al inicio, el etoricoxib a 90 mg mostró un efecto analgésico similar al de ibuprofeno 600 mg (16,11 frente a 16,39; P=0,722) y superior al de paracetamol/codeína 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) y al del placebo (6,84; P<0,001), determinado mediante el índice de alivio total del dolor a las 6 horas (TOPAR6). La proporción de pacientes que informaron sobre el uso de medicamentos de rescate analgésico durante las 24 horas fue del 40,8 % en el grupo de etoricoxib 90 mg, 25,5 % en el grupo de ibuprofeno 600 mg cada 6 horas, 46,7 % en el grupo de paracetamol/codeína 600 mg/60 mg cada 6 horas, frente al 76,2 % en el grupo placebo. En este estudio, el inicio del efecto analgésico (alivio perceptible del dolor) con 90 mg de etoricoxib se observó ya a los 28 minutos tras la administración.

Seguridad

Programa internacional de investigación sobre la seguridad a largo plazo del etoricoxib y el diclofenaco en artritis (MEDAL)

El programa MEDAL fue un programa prospectivo diseñado para evaluar los resultados de seguridad cardiovascular a partir de datos combinados de tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con fármaco activo comparador (estudios MEDAL, EDGE II y EDGE).

En el estudio MEDAL, destinado a evaluar el impacto cardiovascular, participaron 17804 pacientes con osteoartritis (OA) y 5700 con artritis reumatoide (AR), que recibieron etoricoxib a una dosis de 60 mg (OA) o 90 mg (OA y AR), o diclofenaco a 150 mg diarios durante un promedio de 20,3 meses (máximo 42,3 meses, mediana 21,3 meses). En este estudio se registraron únicamente reacciones adversas graves y la interrupción del tratamiento debido a cualquier reacción adversa.

Los estudios EDGE y EDGE II compararon la tolerancia gastrointestinal del etoricoxib y el diclofenaco. En el estudio EDGE participaron 7111 pacientes con OA que recibieron etoricoxib 90 mg diarios (1,5 veces la dosis recomendada para el tratamiento de OA) o diclofenaco 150 mg diarios durante un promedio de 9,1 meses (máximo 16,6 meses, mediana 11,4 meses). En el estudio EDGE II participaron 4086 pacientes con AR que recibieron etoricoxib 90 mg diarios o diclofenaco 150 mg diarios durante un promedio de 19,2 meses (máximo 33,1 meses, mediana 24 meses).

En el programa combinado MEDAL participaron 34701 pacientes con OA y AR que recibieron tratamiento durante un periodo promedio de 17,9 meses (máximo 42,3 meses, mediana 16,3 meses); aproximadamente 12800 pacientes recibieron tratamiento durante más de 24 meses. Los pacientes incluidos en este programa presentaban diversos factores de riesgo iniciales para el sistema cardiovascular y gastrointestinal. Se excluyeron del estudio a pacientes con infarto de miocardio reciente, derivación aortocoronaria o angioplastia coronaria percutánea en los últimos 6 meses previos al registro. En los estudios se permitió el uso de fármacos gastroprotectores y ácido acetilsalicílico en dosis bajas.

Seguridad general

No hubo diferencias significativas en la frecuencia de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves entre el etoricoxib y el diclofenaco. Las reacciones adversas cardiorenal se observaron con mayor frecuencia con el etoricoxib que con el diclofenaco; este efecto fue dependiente de la dosis (ver resultados detallados más adelante). Las reacciones adversas gastrointestinales y hepáticas ocurrieron significativamente más frecuentemente con el diclofenaco que con el etoricoxib. La frecuencia de reacciones adversas en los estudios EDGE y EDGE II, así como las reacciones consideradas graves o que llevaron a la interrupción del tratamiento en el estudio MEDAL, fue mayor con el etoricoxib que con el diclofenaco.

Seguridad cardiovascular

La frecuencia de reacciones adversas cardiovasculares trombóticas graves confirmadas (incluyendo eventos cardíacos, eventos cerebrovasculares y eventos en vasos periféricos) fue comparable entre el etoricoxib y el diclofenaco (los datos se resumen en la tabla 1). No hubo diferencias significativas en las tasas de complicaciones trombóticas entre el etoricoxib y el diclofenaco en ninguno de los subgrupos analizados, incluyendo pacientes con riesgo cardiovascular. Al analizar por separado, el riesgo relativo de reacciones adversas cardiovasculares trombóticas graves confirmadas con etoricoxib a 60 mg o 90 mg y diclofenaco a 150 mg fue similar.

Tasas de complicaciones trombóticas cardiovasculares confirmadas (programa combinado MEDAL)

Tabla 1

Complicaciones		Etoricoxib (N=16819) 25836 paciente-años		Diclofenaco (N=16483) 24766 paciente-años		Comparación entre grupos de tratamiento
		Tasa† (95 % IC)		Tasa† (95 % IC)		Riesgo relativo (95 % IC)
Eventos adversos trombóticos cardiovasculares graves confirmados
Por protocolo		1,24 (1,11; 1,38)		1,30 (1,17; 1,45)		0,95 (0,81; 1,11)
Por intención de tratar		1,25 (1,14; 1,36)		1,19 (1,08; 1,30)		1,05 (0,93; 1,19)
Complicaciones cardiacas confirmadas
Por protocolo		0,71 (0,61; 0,82)		0,78 (0,68; 0,90)		0,90 (0,74; 1,10)
Por intención de tratar		0,69 (0,61; 0,78)		0,70 (0,62; 0,79)		0,99 (0,84; 1,17)
Complicaciones cerebrovasculares confirmadas
Por protocolo	0,34 (0,28; 0,42)		0,32 (0,25; 0,40)		1,08 (0,80; 1,46)
Por intención de tratar	0,33 (0,28; 0,39)		0,29 (0,24; 0,35)		1,12 (0,87; 1,44)
Complicaciones periféricas vasculares confirmadas
Por protocolo	0,20 (0,15; 0,27)		0,22 (0,17; 0,29)		0,92 (0,63; 1,35)
Por intención de tratar	0,24 (0,20; 0,30)		0,23 (0,18; 0,28)		1,08 (0,81; 1,44)
†Eventos por 100 paciente-años; IC – intervalo de confianza. N – número total de pacientes en la población por protocolo. Por protocolo: todos los eventos durante el tratamiento en estudio o dentro de los 14 días posteriores a su interrupción (excepto pacientes que tomaron <75 % del fármaco en estudio o que usaron antiinflamatorios no esteroideos (AINE) no estudiados durante >10 % del periodo total). Por intención de tratar: todos los eventos confirmados hasta el final del estudio (incluidos pacientes que pudieron haber recibido intervenciones no relacionadas con el estudio, con posterior interrupción del fármaco en estudio). Número total de pacientes aleatorizados: 17412 en el grupo de etoricoxib y 17289 en el grupo de diclofenaco.

El índice de mortalidad cardiovascular, al igual que el índice de mortalidad general, fue similar en los grupos tratados con etoricoxib y diclofenaco.

Complicaciones cardio-renales

Aproximadamente el 50 % de los pacientes incluidos en el estudio MEDAL tenían antecedentes de hipertensión arterial en el momento basal. En este estudio, la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas relacionadas con la hipertensión arterial fue estadísticamente significativamente mayor en el grupo tratado con etoricoxib que en el grupo tratado con diclofenaco. La frecuencia de la reacción adversa denominada insuficiencia cardíaca congestiva (interrupción del tratamiento y reacciones graves) fue similar tanto con etoricoxib 60 mg como con diclofenaco 150 mg, pero la frecuencia de aparición de estas reacciones fue mayor con etoricoxib 90 mg en comparación con diclofenaco 150 mg (diferencia estadísticamente significativa con etoricoxib 90 mg frente a diclofenaco 150 mg en el grupo de OA del estudio MEDAL). La frecuencia de reacciones adversas confirmadas relacionadas con insuficiencia cardíaca congestiva (eventos graves que requirieron hospitalización o atención de urgencia) fue ligeramente mayor con etoricoxib en comparación con diclofenaco 150 mg, y este efecto fue dependiente de la dosis. La frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas relacionadas con edemas fue significativamente mayor con etoricoxib en comparación con diclofenaco 150 mg, y este efecto fue dependiente de la dosis (diferencia estadísticamente significativa con etoricoxib 90 mg, pero no con etoricoxib 60 mg).

Los resultados cardio-renales obtenidos en los estudios EDGE y EDGE II fueron consistentes con los datos informados en el estudio MEDAL.

En estudios individuales del programa MEDAL, la frecuencia absoluta de interrupción del tratamiento en cualquier grupo tratado con etoricoxib (60 mg o 90 mg) fue hasta un 2,6 % por hipertensión arterial, hasta un 1,9 % por edemas y hasta un 1,1 % por insuficiencia cardíaca congestiva, observándose una frecuencia mayor de suspensión del fármaco con etoricoxib 90 mg que con 60 mg.

Resultados de tolerancia gastrointestinal en el programa MEDAL

Se observó un índice significativamente menor de interrupción del tratamiento debido a cualquier complicación clínica gastrointestinal (por ejemplo, dispepsia, dolor abdominal, úlcera) con etoricoxib en comparación con diclofenaco, en cada uno de los tres estudios del programa MEDAL. Los índices de interrupción del tratamiento debido a reacciones clínicas gastrointestinales por cada 100 pacientes-año durante todo el período de estudio fueron: 3,23 para etoricoxib y 4,96 para diclofenaco en el estudio MEDAL; 9,12 para etoricoxib y 12,28 para diclofenaco en el estudio EDGE; 3,71 para etoricoxib y 4,81 para diclofenaco en el estudio EDGE II.

Resultados del programa MEDAL sobre seguridad gastrointestinal

Las reacciones generales del tracto gastrointestinal superior se definieron como perforaciones, úlceras y hemorragias. La subpoblación de reacciones generales del tracto gastrointestinal superior consideradas complicadas incluyó perforaciones, obstrucciones y hemorragias complicadas; la subpoblación de reacciones generales del tracto gastrointestinal superior consideradas no complicadas incluyó hemorragias no complicadas y úlceras no complicadas. Se observó un índice significativamente menor de frecuencia de reacciones generales del tracto gastrointestinal superior con etoricoxib en comparación con diclofenaco. No hubo diferencia significativa entre etoricoxib y diclofenaco respecto al índice de frecuencia de reacciones complicadas. Para el subgrupo de reacciones como hemorragia gastrointestinal superior (combinando eventos complicados y no complicados), no hubo diferencia significativa entre etoricoxib y diclofenaco. La ventaja de etoricoxib respecto al efecto sobre el tracto gastrointestinal superior en comparación con diclofenaco no fue estadísticamente significativa en pacientes que tomaban simultáneamente aspirina en dosis bajas (aproximadamente el 33 % de los pacientes).

El índice de frecuencia por cada 100 pacientes-año de reacciones clínicas confirmadas del tracto gastrointestinal superior (perforaciones, úlceras y hemorragias), tanto complicadas como no complicadas, fue de 0,67 (IC del 95 %: 0,57; 0,77) con etoricoxib y de 0,97 (IC del 95 %: 0,85; 1,10) con diclofenaco, con un riesgo relativo de 0,69 (IC del 95 %: 0,57; 0,83).

Se evaluó el índice de frecuencia de reacciones confirmadas del tracto gastrointestinal superior en pacientes de edad avanzada; la mayor reducción se observó en pacientes de 75 años o más (1,35 [IC del 95 %: 0,94; 1,87] reacciones por cada 100 pacientes-año con etoricoxib frente a 2,78 [IC del 95 %: 2,14; 3,56] con diclofenaco).

Los índices de frecuencia de reacciones clínicas confirmadas del tracto gastrointestinal inferior (perforación del intestino delgado o grueso, obstrucción o hemorragia) no mostraron diferencias estadísticas significativas entre etoricoxib y diclofenaco.

Resultados del programa MEDAL sobre seguridad hepática

Etóricoxxib se asoció con una frecuencia estadísticamente significativamente menor de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas hepáticas en comparación con diclofenaco. En el programa combinado MEDAL, el 0,3 % de los pacientes que recibieron etoricoxib y el 2,7 % de los pacientes que recibieron diclofenaco interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas hepáticas. El índice por cada 100 pacientes-año fue de 0,22 con etoricoxib y de 1,84 con diclofenaco (el valor de p fue < 0,001 para etoricoxib en comparación con diclofenaco). Sin embargo, en el programa MEDAL, la mayoría de las reacciones adversas hepáticas fueron no graves.

Datos adicionales de seguridad cardiovascular sobre complicaciones trombóticas

Durante los estudios clínicos, excepto los estudios del programa MEDAL, aproximadamente 3100 pacientes recibieron etoricoxib en dosis ≥ 60 mg/día durante 12 semanas o más. No hubo diferencias significativas en los índices de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves confirmadas entre pacientes que tomaron etoricoxib ≥ 60 mg, placebo u otros AINE (excepto naproxeno). Sin embargo, la frecuencia de tales reacciones fue mayor en pacientes que recibieron etoricoxib en comparación con aquellos que recibieron naproxeno 500 mg dos veces al día. La diferencia en la actividad antitrombótica entre algunos AINE que inhiben la COX-1 y los inhibidores selectivos de COX-2 puede ser clínicamente relevante en pacientes con riesgo de complicaciones tromboembólicas. Los inhibidores selectivos de COX-2 reducen la formación sistémica (y por tanto, posiblemente endotelial) de prostaciclina sin afectar al tromboxano plaquetario. La relevancia clínica de estos datos es desconocida.

Datos adicionales sobre seguridad gastrointestinal

Durante dos estudios endoscópicos doble ciego de 12 semanas, la frecuencia acumulada de aparición de úlceras gastroduodenales fue significativamente menor en pacientes tratados con etoricoxib 120 mg una vez al día en comparación con pacientes tratados con naproxeno 500 mg dos veces al día o ibuprofeno 800 mg tres veces al día. La frecuencia de aparición de úlceras fue mayor con etoricoxib que con placebo.

Estudio de función renal en pacientes de edad avanzada

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con grupos paralelos, se evaluó el efecto del tratamiento de 15 días con etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg dos veces al día), naproxeno (500 mg dos veces al día) y placebo sobre la excreción urinaria de sodio, la presión arterial y otros parámetros de función renal en pacientes de 60 a 85 años que seguían una dieta con 200 mEq/día de sal. Etóricoxxib, celecoxib y naproxeno tuvieron un efecto similar sobre la excreción urinaria de sodio tras dos semanas de tratamiento. Todos los fármacos activos mostraron un aumento en la presión arterial sistólica en comparación con placebo; sin embargo, etoricoxib se asoció con un aumento estadísticamente significativo en el día 14 en comparación con celecoxib y naproxeno (cambio medio en la presión sistólica respecto al valor basal: etoricoxib 7,7 mm Hg, celecoxib 2,4 mm Hg, naproxeno 3,6 mm Hg).

Farmacocinética.

Absorción.

Etóricoxxib se absorbe bien tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 100 %. Tras la administración de 120 mg una vez al día hasta alcanzar el estado de equilibrio, la concentración máxima en plasma (valor medio geométrico Cmax = 3,6 µg/ml) se observa aproximadamente a las 1 hora (Tmax) tras la ingestión en ayunas por adultos. El valor medio geométrico de AUC0-24h es de 37,8 µg×h/ml. Dentro del rango de dosificación clínica, la farmacocinética de etoricoxib es lineal.

La administración del fármaco en una dosis de 120 mg con comida (comida rica en grasas) no mostró efecto sobre el grado de absorción de etoricoxib. La velocidad de absorción varió, caracterizada por una reducción del 36 % en la Cmax y un aumento del Tmax en 2 horas. Estos datos no se consideran clínicamente relevantes. Durante los estudios clínicos, etoricoxib se administró independientemente de la ingestión de alimentos.

Distribución.

Etóricoxxib se une aproximadamente en un 92 % a las proteínas plasmáticas humanas a concentraciones comprendidas entre 0,05 y 5 µg/ml. El volumen de distribución en estado de equilibrio (Vdss) es de aproximadamente 120 litros en humanos.

Etóricoxxib atraviesa la barrera placentaria en ratas y conejos, así como la barrera hematoencefálica en ratas.

Metabolismo.

Etóricoxxib se metaboliza activamente; menos del 1 % de la dosis se excreta en orina como fármaco sin cambios. La vía principal de metabolismo es la formación del derivado 6'-hidroximetil, catalizada por enzimas del citocromo. CYP3A4 contribuye al metabolismo de etoricoxib in vivo. Estudios in vitro indican que CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19 también podrían catalizar la vía principal de metabolismo, pero sus contribuciones cuantitativas no se han estudiado in vivo.

En humanos se han identificado 5 metabolitos. El metabolito principal es el derivado de ácido 6'-carboxílico de etoricoxib, formado por oxidación adicional del derivado 6'-hidroximetil. Estos metabolitos principales son inactivos o débilmente activos como inhibidores de COX-2. Ninguno de estos metabolitos inhibe COX-1.

Eliminación.

Tras la administración intravenosa única de 25 mg de etoricoxib marcado radiactivamente a voluntarios sanos, el 70 % de la radioactividad se excreta por orina y el 20 % por heces, principalmente como metabolitos. Menos del 2 % se excreta como fármaco sin cambios.

La eliminación de etoricoxib ocurre casi completamente mediante metabolismo seguido de excreción renal. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de etoricoxib se alcanzan tras 7 días con una dosis de 120 mg una vez al día, con un índice de acumulación de aproximadamente 2, lo que corresponde a una semivida de eliminación de aproximadamente 22 horas. El aclaramiento plasmático tras la administración intravenosa de 25 mg de fármaco es de aproximadamente 50 ml/min.

Grupos de pacientes específicos.

Pacientes de edad avanzada. La farmacocinética en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) es similar a la de pacientes más jóvenes.

Sexo. La farmacocinética de etoricoxib es similar en hombres y mujeres.

Alteraciones de la función hepática. En pacientes con alteraciones leves de la función hepática (5-6 puntos según la escala de Child-Pugh), tras la administración de etoricoxib 60 mg una vez al día, el valor medio de AUC es aproximadamente un 16 % mayor que en voluntarios sanos con la misma dosis. En pacientes con alteraciones moderadas de la función hepática (7-9 puntos según la escala de Child-Pugh), tras la administración de etoricoxib 60 mg cada dos días, el valor medio de AUC fue similar al de voluntarios sanos que tomaron el fármaco 60 mg una vez al día diariamente; no se estudió la administración de etoricoxib 30 mg una vez al día en este grupo de pacientes. No existen datos clínicos o farmacocinéticos en pacientes con alteraciones graves de la función hepática (≥ 10 puntos según la escala de Child-Pugh) (ver secciones «Indicaciones», «Contraindicaciones»).

Alteraciones de la función renal. La farmacocinética de una dosis única de etoricoxib 120 mg en pacientes con alteraciones moderadas y graves de la función renal, así como en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis, no difiere significativamente de la farmacocinética en voluntarios sanos. El fármaco se elimina casi por completo durante la hemodiálisis (aclaramiento de diálisis aproximadamente 50 ml/min) (ver secciones «Indicaciones», «Contraindicaciones»).

Pediátricos. La farmacocinética de etoricoxib en niños (menores de 12 años) no ha sido estudiada.

En estudios de farmacocinética (n=16) realizados con adolescentes (de 12 a 17 años), la farmacocinética en pacientes con peso corporal de 40-60 kg que recibieron etoricoxib 60 mg una vez al día, y en pacientes con peso corporal superior a 60 kg que recibieron el fármaco 90 mg una vez al día, fue similar a la farmacocinética en adultos que tomaron etoricoxib 90 mg una vez al día. La seguridad y eficacia de etoricoxib en niños no ha sido establecida (ver sección «Indicaciones»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Etoryx® está indicado en adultos y niños a partir de 16 años para el tratamiento sintomático de la osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, así como para el dolor y signos inflamatorios asociados con artritis gotosa aguda.

Etoryx® está indicado en adultos y niños a partir de 16 años para el tratamiento a corto plazo del dolor postoperatorio moderado asociado con intervenciones odontológicas.

La decisión de prescribir un inhibidor selectivo de la COX-2 debe basarse en la evaluación de todos los riesgos individuales del paciente (véase la sección «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes;
• úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal activa;
• antecedentes de broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales, angioedema, urticaria u otras reacciones alérgicas tras la administración de ácido acetilsalicílico o AINEs, incluidos los inhibidores de la COX-2;
• embarazo o lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• alteraciones graves de la función hepática (albúmina sérica <25 g/l o ≥10 puntos según la escala Child-Pugh);
• aclaramiento renal de creatinina calculado < 30 ml/min;
• menores de 16 años;
• enfermedad inflamatoria intestinal;
• insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA II-IV);
• hipertensión arterial en pacientes cuyos valores de presión arterial son persistentemente superiores a 140/90 mm Hg y no están adecuadamente controlados;
• enfermedad isquémica cardíaca diagnosticada, enfermedad arterial periférica y/o enfermedades cerebrovasculares.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones farmacodinámicas

Anticoagulantes orales. En pacientes cuyo estado se encuentra estabilizado con tratamiento continuo con warfarina, la administración de etoricoxib a una dosis de 120 mg al día se asocia con un aumento del tiempo de protrombina del 13 % aproximadamente (relación internacional normalizada, RIN). Por tanto, en pacientes que reciben anticoagulantes orales se debe realizar un control frecuente de los valores de RIN, especialmente durante los primeros días de tratamiento con etoricoxib o al cambiar su dosis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Los AINEs pueden reducir el efecto de los diuréticos y otros fármacos antihipertensivos. En algunos pacientes con alteraciones de la función renal (por ejemplo, pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada con función renal disminuida), la administración concomitante de un inhibidor de la ECA o un antagonista de los receptores de la angiotensina II junto con fármacos que inhiben la ciclooxigenasa puede provocar un deterioro adicional de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, que generalmente es reversible. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de estas interacciones en pacientes que reciben etoricoxib junto con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Por tanto, estas combinaciones deben administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Se debe asegurar una hidratación adecuada y considerar la realización de un monitoreo de la función renal al inicio del tratamiento combinado, así como periódicamente durante su continuación.

Ácido acetilsalicílico. En un estudio realizado con voluntarios sanos en condiciones de estado estacionario, la administración de etoricoxib a una dosis de 120 mg una vez al día no influyó sobre la actividad antiagregante del ácido acetilsalicílico (81 mg una vez al día). El etoricoxib puede administrarse simultáneamente con ácido acetilsalicílico en dosis utilizadas para la prevención de enfermedades cardiovasculares (dosis bajas de ácido acetilsalicílico). Sin embargo, la administración concomitante de dosis bajas de ácido acetilsalicílico y etoricoxib puede aumentar la frecuencia de aparición de úlceras del tracto gastrointestinal y otras complicaciones en comparación con la monoterapia con etoricoxib. No se recomienda la administración concomitante de etoricoxib con ácido acetilsalicílico en dosis superiores a las profilácticas, ni con otros AINEs.

Ciclosporina y tacrolimus. Aunque no se han estudiado las interacciones entre etoricoxib y estos fármacos, la administración concomitante de cualquier AINE con ciclosporina o tacrolimus puede potenciar el efecto nefrotóxico de estos últimos. Se debe controlar la función renal cuando se administre etoricoxib junto con cualquiera de estos fármacos.

Interacciones farmacocinéticas

Efecto del etoricoxib sobre la farmacocinética de otros fármacos.

Litio. Los AINEs reducen la excreción renal del litio, aumentando así su concentración en plasma. Si es necesario, se debe realizar un control riguroso de los niveles de litio en sangre y ajustar la dosis de litio durante la administración concomitante de estos fármacos, así como al suspender el tratamiento con AINEs.

Metotrexato. En dos estudios se evaluaron los efectos del etoricoxib administrado en dosis de 60, 90 o 120 mg una vez al día durante 7 días en pacientes que recibían metotrexato semanalmente en dosis de 7,5 a 20 mg para artritis reumatoide. El etoricoxib en dosis de 60 y 90 mg no influyó sobre la concentración plasmática ni sobre el aclaramiento renal del metotrexato. En un estudio, al administrar etoricoxib a 120 mg no se observó efecto sobre la concentración plasmática ni sobre el aclaramiento renal del metotrexato, mientras que en otro estudio, con la misma dosis de 120 mg, la concentración plasmática de metotrexato aumentó un 28 % y su aclaramiento renal disminuyó un 13 %. Al administrar etoricoxib y metotrexato concomitantemente, se debe realizar un monitoreo adecuado para detectar posibles efectos tóxicos del metotrexato.

Anticonceptivos orales. El etoricoxib a una dosis de 60 mg, administrado conjuntamente con anticonceptivos orales que contienen 35 mcg de etinilestradiol y 0,5–1 mg de noretindrona durante 21 días, provocó un aumento del 37 % del valor AUC0-24hr en estado estacionario para el etinilestradiol. El etoricoxib a una dosis de 120 mg, administrado conjuntamente o con un intervalo de 12 horas respecto a los anticonceptivos orales mencionados, aumentó en estado estacionario el valor AUC0-24hr del etinilestradiol en un 50–60 %. Este aumento en la concentración de etinilestradiol debe tenerse en cuenta al seleccionar un anticonceptivo oral con diferente contenido de etinilestradiol que se vaya a administrar conjuntamente con etoricoxib. El aumento en la exposición al etinilestradiol puede incrementar la frecuencia de reacciones adversas asociadas con el uso de anticonceptivos orales (por ejemplo, tromboembolismo venoso en mujeres con factores de riesgo).

Terapia hormonal sustitutiva (THS). La administración de 120 mg de etoricoxib junto con terapia hormonal sustitutiva que incluye estrógenos conjugados (0,625 mg de Premarin™) durante 28 días aumentó el valor medio del AUC0-24hr en estado estacionario del estrona no conjugada (en un 41 %), equilenina (en un 76 %) y 17-β-estradiol (en un 22 %). No se ha estudiado el efecto de las dosis de etoricoxib recomendadas para uso prolongado (30, 60 y 90 mg). En comparación con el aumento de la dosis de 0,625 a 1,25 mg durante la monoterapia con Premarin™, el efecto del etoricoxib a 120 mg sobre la exposición (AUC0-24hr) de los componentes estrogénicos de Premarin™ fue menor que la mitad. La relevancia clínica de este aumento es desconocida, y no se ha estudiado la administración concomitante de dosis altas de Premarin™ con etoricoxib. Este aumento en la concentración de estrógenos debe tenerse en cuenta al seleccionar un fármaco hormonal para su uso durante la posmenopausia cuando se administre conjuntamente con etoricoxib, ya que el aumento en la exposición a estrógenos incrementa el riesgo de reacciones adversas durante la terapia hormonal sustitutiva.

Prednisona/prednisolona. En estudios de interacción, el etoricoxib no mostró un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la prednisona/prednisolona.

Digoxina. En voluntarios sanos, la administración de etoricoxib a una dosis de 120 mg una vez al día durante 10 días no afectó al valor AUC0-24hr en estado estacionario ni a la excreción renal de digoxina. Se observó un aumento del valor Cmáx de digoxina (aproximadamente un 33 %). Este aumento generalmente no es relevante en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, se debe vigilar a los pacientes con alto riesgo de toxicidad por digoxina cuando se administren conjuntamente etoricoxib y digoxina.

Efecto del etoricoxib sobre fármacos metabolizados por sulfotransferasas

El etoricoxib es un inhibidor de la actividad de la sulfotransferasa humana, especialmente SULT1E1, y también puede aumentar la concentración de etinilestradiol en suero. Dado que actualmente hay datos insuficientes sobre el efecto sobre numerosas sulfotransferasas y los efectos clínicos de muchos fármacos aún están en estudio, es recomendable tener precaución al administrar etoricoxib conjuntamente con otros fármacos que se metabolizan principalmente por sulfotransferasas humanas (por ejemplo, salbutamol oral y minoxidil).

Efecto del etoricoxib sobre fármacos metabolizados por isoformas CYP

Según estudios in vitro, no se espera la inhibición de los citocromos P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. En estudios con voluntarios sanos, la administración diaria de etoricoxib a una dosis de 120 mg no influyó sobre la actividad hepática de la CYP3A4, determinada mediante la prueba respiratoria con eritromicina.

Efecto de otros fármacos sobre la farmacocinética del etoricoxib

La vía principal del metabolismo del etoricoxib depende de enzimas CYP. La CYP3A4 contribuye al metabolismo del etoricoxib in vivo. Estudios in vitro indican que la CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19 también podrían catalizar el metabolismo principal del etoricoxib, aunque sus características cuantitativas no se han estudiado in vivo.

Ketoconazol. Ketoconazol es un potente inhibidor de la CYP3A4. En voluntarios sanos, la administración de ketoconazol a una dosis de 400 mg una vez al día durante 11 días no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética del etoricoxib en una dosis única de 60 mg (aumento del AUC en un 43 %).

Voriconazol y miconazol. La administración concomitante de voriconazol oral o miconazol en forma de gel oral para uso local (potentes inhibidores de la CYP3A4) junto con etoricoxib provocó un ligero aumento en la exposición al etoricoxib, aunque no se consideró clínicamente relevante según datos publicados.

Rifampicina. La administración concomitante de etoricoxib y rifampicina (potente inductor de enzimas CYP) provocó una reducción del 65 % en la concentración plasmática de etoricoxib. Esto puede asociarse con reaparición de síntomas durante la administración concomitante con etoricoxib. Aunque estos datos podrían indicar la necesidad de aumentar la dosis, no se recomienda administrar etoricoxib en dosis superiores a las indicadas para cada indicación, ya que no se ha estudiado la administración combinada de rifampicina y etoricoxib en tales dosis.

Antiácidos. Los medicamentos antiácidos no tienen un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética del etoricoxib.

Características de uso.

Efecto sobre el tracto gastrointestinal (TGI)

Se han notificado complicaciones en el tracto gastrointestinal superior (perforaciones, úlceras o hemorragias), a veces con desenlace fatal, en pacientes que han utilizado etoricoxib.

El uso de AINEs debe ser cuidadoso en pacientes con riesgo aumentado de complicaciones gastrointestinales: pacientes de edad avanzada, pacientes que toman cualquier otro antiinflamatorio no esteroideo o ácido acetilsalicílico simultáneamente, o pacientes con antecedentes de enfermedades gastrointestinales, especialmente úlceras o hemorragias gastrointestinales previas.

Existe un riesgo adicional de desarrollar efectos adversos gastrointestinales (úlcera gastrointestinal u otras complicaciones del tracto gastrointestinal) cuando se administra etoricoxib junto con ácido acetilsalicílico (incluso en dosis bajas). En estudios clínicos prolongados no se observó una diferencia significativa en la seguridad gastrointestinal entre el uso de un inhibidor selectivo de COX-2 + ácido acetilsalicílico y AINEs + ácido acetilsalicílico.

Efecto sobre el sistema cardiovascular

Estudios clínicos indican que el uso de medicamentos pertenecientes a la clase de inhibidores selectivos de COX-2 puede estar asociado con un riesgo de complicaciones trombóticas (especialmente infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) en comparación con placebo y algunos AINEs. Dado que el riesgo de complicaciones cardiovasculares aumenta con la dosis y la duración del tratamiento con etoricoxib, este medicamento debe administrarse durante el período más corto posible y a la dosis diaria más baja eficaz. Se debe evaluar periódicamente la necesidad de alivio sintomático del dolor y la respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes con osteoartritis.

El etoricoxib debe administrarse a pacientes con factores de riesgo cardiovasculares significativos (por ejemplo, hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo) solo tras una evaluación cuidadosa del riesgo de complicaciones.

Los inhibidores selectivos de COX-2 no sustituyen el uso de ácido acetilsalicílico para la prevención de enfermedades cardiovasculares tromboembólicas, ya que no tienen efecto antiagregante. Por lo tanto, no se deben suspender los medicamentos antiagregantes.

Efecto sobre los riñones

Las prostaglandinas renales pueden desempeñar un papel compensador en el mantenimiento de la perfusión renal. Por lo tanto, en estados asociados con una perfusión renal reducida, el uso de etoricoxib puede reducir la producción de prostaglandinas y, como consecuencia, el flujo sanguíneo renal, lo que puede empeorar la función renal. El riesgo de esta reacción es alto en pacientes con disfunción renal grave preexistente, insuficiencia cardíaca descompensada o cirrosis. En estos pacientes debe controlarse la función renal.

Retención de líquidos, edemas e hipertensión arterial

Como con otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, se han observado retención de líquidos, edemas e hipertensión arterial en pacientes que recibieron etoricoxib. Todos los AINEs, incluyendo el etoricoxib, pueden provocar el desarrollo o recidiva de insuficiencia cardíaca congestiva. Para información sobre la relación dosis-respuesta, véase la sección «Farmacodinámica». El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca, disfunción del ventrículo izquierdo o antecedentes de hipertensión arterial, así como en pacientes con edemas por cualquier otra causa. Si aparecen signos clínicos de empeoramiento en estos pacientes, deben tomarse las medidas adecuadas, incluyendo la suspensión de etoricoxib.

El etoricoxib, especialmente en dosis altas, puede provocar hipertensión arterial más frecuente y grave en comparación con algunos otros AINEs e inhibidores selectivos de COX-2. Por lo tanto, la hipertensión arterial debe controlarse antes de iniciar el tratamiento con etoricoxib y debe prestarse especial atención al control de la presión arterial durante el tratamiento. La presión arterial debe monitorizarse durante las dos primeras semanas tras el inicio del tratamiento y posteriormente de forma periódica. Si la presión arterial aumenta significativamente, debe considerarse un tratamiento alternativo.

Efecto sobre el hígado

Se observó un aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) (aproximadamente 3 veces o más respecto al límite superior normal) en aproximadamente el 1 % de los pacientes en estudios clínicos que tomaron etoricoxib en dosis de 30, 60 y 90 mg/día durante un período de hasta 1 año.

Debe vigilarse a todos los pacientes con síntomas de alteración de la función hepática, así como a aquellos con indicadores anormales de función hepática. Si aparecen signos de alteración de la función hepática o cambios persistentes en los indicadores de función hepática (3 veces por encima del límite superior normal), debe suspenderse el etoricoxib.

Precauciones generales

Si durante el tratamiento el paciente presenta un deterioro en la función de cualquiera de los sistemas orgánicos mencionados anteriormente, deben tomarse las medidas adecuadas y considerarse la suspensión de etoricoxib. Debe garantizarse una supervisión médica adecuada al administrar etoricoxib a pacientes de edad avanzada y a pacientes con disfunción renal, hepática o cardíaca.

Debe iniciarse el tratamiento con etoricoxib con precaución en pacientes deshidratados. Se recomienda realizar una rehidratación antes de comenzar el tratamiento con etoricoxib.

Durante la vigilancia poscomercialización, muy raramente se han notificado reacciones cutáneas graves, en algunos casos con desenlace fatal, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica con el uso de AINEs y algunos inhibidores selectivos de COX-2 (véase la sección «Reacciones adversas»). El riesgo más alto de desarrollar estas reacciones ocurre al inicio del tratamiento, y la mayoría de los casos comienzan durante el primer mes de tratamiento. Se han observado reacciones graves de hipersensibilidad (como anafilaxia y angioedema) en pacientes que toman etoricoxib (véase la sección «Reacciones adversas»). Algunos inhibidores selectivos de COX-2 aumentan el riesgo de reacciones cutáneas en pacientes con antecedentes de reacción alérgica a cualquier medicamento. Debe suspenderse el etoricoxib ante la primera aparición de erupciones cutáneas, lesiones de las membranas mucosas u otros signos de hipersensibilidad.

El uso de etoricoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de proceso inflamatorio.

Debe administrarse con precaución etoricoxib junto con warfarina u otros anticoagulantes orales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El uso de etoricoxib, al igual que otros medicamentos que inhiben la ciclooxigenasa/síntesis de prostaglandinas, no se recomienda en mujeres que planean quedar embarazadas (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos clínicos sobre el uso de etoricoxib durante el embarazo. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para las embarazadas es desconocido. El uso de etoricoxib durante el tercer trimestre del embarazo, al igual que otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, puede provocar ausencia de contracciones uterinas y cierre prematuro del conducto arterioso. El uso de etoricoxib está contraindicado durante el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»). Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento, debe suspenderse el etoricoxib.

Lactancia

No se sabe si etoricoxib pasa a la leche materna. En ratas, etoricoxib atraviesa la leche. Las mujeres que toman etoricoxib no deben amamantar (véase la sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad

El uso de etoricoxib, al igual que otros medicamentos que inhiben COX-2, no se recomienda en mujeres que planean quedar embarazadas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Los pacientes que experimenten mareo, vértigo o somnolencia durante el tratamiento con etoricoxib no deben conducir vehículos ni operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración

Etoriax®, comprimidos recubiertos con película, se administra por vía oral independientemente de la ingestión de alimentos. El inicio del efecto del medicamento es más rápido si se toma antes de las comidas. Esto debe tenerse en cuenta cuando se requiere un alivio rápido de los síntomas.

Dado que el riesgo de trastornos cardiovasculares aumenta con la dosis y la duración del tratamiento con etoricoxib, deben emplearse los períodos de tratamiento más cortos posibles y la dosis diaria más baja eficaz. Se debe evaluar periódicamente la necesidad de aliviar los síntomas y la respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes con osteoartritis (véanse las secciones «Farmacodinamia», «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Efectos adversos»).

Osteoartritis

La dosis recomendada es de 30 mg una vez al día. En algunos pacientes, si el alivio de los síntomas es insuficiente, un aumento de la dosis hasta 60 mg una vez al día puede mejorar la eficacia. Si no se observa mejora, se debe considerar la posibilidad de otros métodos de tratamiento.

Artritis reumatoide

La dosis recomendada es de 60 mg una vez al día. En algunos pacientes, si el alivio de los síntomas es insuficiente, un aumento de la dosis hasta 90 mg una vez al día puede mejorar el efecto terapéutico. Una vez alcanzada la estabilidad clínica del paciente, se recomienda reducir la dosis a 60 mg una vez al día. Si no se observa mejora, se debe considerar la posibilidad de otros métodos de tratamiento.

Espondilitis anquilosante

La dosis recomendada es de 60 mg una vez al día. En algunos pacientes, si el alivio de los síntomas es insuficiente, un aumento de la dosis hasta 90 mg una vez al día puede mejorar el efecto terapéutico. Una vez alcanzada la estabilidad clínica del paciente, se recomienda reducir la dosis a 60 mg una vez al día. Si no se observa mejora, se debe considerar la posibilidad de otros métodos de tratamiento.

Dolor agudo

En caso de aparición de dolor agudo, etoricoxib puede administrarse únicamente durante el período sintomático agudo.

Artritis gotosa aguda

La dosis recomendada es de 120 mg una vez al día. En estudios clínicos sobre artritis gotosa aguda, etoricoxib se administró durante 8 días.

Dolor postoperatorio asociado a intervenciones odontológicas
La dosis recomendada es de 90 mg una vez al día durante un máximo de 3 días. Algunos pacientes podrían requerir analgesia postoperatoria adicional.

Las dosis que exceden las recomendadas para cada indicación no han demostrado mayor eficacia o no han sido estudiadas. Por lo tanto:

• la dosis en osteoartritis no debe exceder los 60 mg al día;
• la dosis en artritis reumatoide y espondilitis anquilosante no debe exceder los 90 mg al día;
• la dosis en gota aguda no debe exceder los 120 mg al día durante un período máximo de tratamiento de 8 días;
• la dosis en dolor agudo tras intervención odontológica no debe exceder los 90 mg al día durante un período máximo de 3 días.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, como ocurre con otros medicamentos, el medicamento debe administrarse con precaución en estos pacientes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones hepáticas

Independientemente de la indicación, en pacientes con alteraciones hepáticas leves (5-6 puntos en la escala Child-Pugh) no se debe exceder la dosis de 60 mg una vez al día. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas (7-9 puntos en la escala Child-Pugh), independientemente de la indicación, no se debe exceder la dosis de 30 mg una vez al día.

La experiencia clínica con el medicamento es limitada, especialmente en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas, por lo que debe administrarse con precaución. No existe experiencia clínica en pacientes con alteraciones hepáticas graves (≥10 puntos en la escala Child-Pugh); por lo tanto, el medicamento está contraindicado en estos pacientes (véanse las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Alteraciones renales

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min (véase la sección «Farmacocinética»). El uso de etoricoxib está contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml/min (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos

Etoriax está contraindicado en niños menores de 16 años.

Sobredosis.

Síntomas

Durante los estudios clínicos, la administración de una dosis única de etoricoxib hasta 500 mg o dosis múltiples de hasta 150 mg al día durante 21 días no provocó efectos tóxicos significativos. Se han notificado casos de sobredosis aguda con etoricoxib, aunque en la mayoría de los casos no se informó de reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes observadas fueron coherentes con el perfil de seguridad del etoricoxib (tales como reacciones gastrointestinales, cardíacas y renales).

Tratamiento

En caso de sobredosis, se recomienda adoptar las medidas de soporte habituales, como la eliminación del medicamento no absorbido del tracto gastrointestinal, la monitorización clínica y, si es necesario, el tratamiento de soporte.

Etoriax no se elimina mediante hemodiálisis; no se sabe si el medicamento se elimina mediante diálisis peritoneal.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad del uso de etoricoxib se evaluó en estudios clínicos con participación de 9295 pacientes, incluyendo 6757 pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide, dolor crónico en la parte baja de la espalda o espondilitis anquilosante (aproximadamente 600 pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide recibieron tratamiento durante 1 año o más).

Durante los estudios clínicos, el perfil de eventos adversos fue similar en pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide que utilizaron etoricoxib durante 1 año o más.

En un estudio clínico con pacientes con artritis gotosa aguda, se administró etoricoxib a una dosis de 120 mg una vez al día durante 8 días. El perfil de eventos adversos en este estudio fue en general comparable al observado en estudios con pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide y dolor crónico en la parte baja de la espalda.

En el programa de evaluación de seguridad cardiovascular, según datos de tres estudios controlados con comparador activo, 17412 pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide recibieron etoricoxib (en dosis de 60 mg u 80 mg) durante un período promedio de aproximadamente 18 meses. La información sobre seguridad y datos adicionales sobre este programa se presentan en la sección «Propiedades farmacológicas».

En estudios clínicos con pacientes con dolor agudo postoperatorio tras intervenciones dentales, que incluyeron a 614 pacientes que recibieron etoricoxib (en dosis de 90 mg o 120 mg), el perfil de eventos adversos fue en general similar al perfil observado en estudios con pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide y dolor crónico en la parte baja de la espalda.

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

Las reacciones adversas que se indican a continuación se notificaron con mayor frecuencia con el fármaco que con placebo durante estudios clínicos en pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide, dolor crónico en la parte baja de la espalda o espondilitis anquilosante, que recibieron etoricoxib en dosis de 30 mg, 60 mg o 90 mg durante 12 semanas (estudios del programa MEDAL, estudios a corto plazo para dolor agudo y experiencia poscomercialización).

Tabla 2

Clase de sistema de órganos	Reacciones adversas	Frecuencia*
Infecciones e invasiones	osteítis alveolar	frecuente
	gastroenteritis, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario	infrecuente
Del sistema sanguíneo y linfático	anemia (principalmente debida a hemorragia gastrointestinal), leucopenia, trombocitopenia	infrecuente
Del sistema inmunitario	hipersensibilidad‡ ß	infrecuente
	angioedema, reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo shock‡	raro
Del metabolismo y nutrición	edemas/retención de líquidos	frecuente
	pérdida o aumento del apetito, aumento de peso	infrecuente
Del sistema psíquico	ansiedad, depresión, deterioro de la función cognitiva, alucinaciones‡	infrecuente
	confusión mental‡, estado inquieto‡	raro
Del sistema nervioso	mareo, cefalea	frecuente
	disgeusia, insomnio, parastesia/hipoestesia, somnolencia	infrecuente
Del órgano de la visión	visión borrosa, conjuntivitis	infrecuente
Del oído y del aparato vestibular	acúfenos, mareo	infrecuente
Del corazón	palpitaciones, arritmia‡	frecuente
	fibrilación auricular, taquicardia‡, insuficiencia cardíaca congestiva, cambios inespecíficos en el ECG, angina de pecho‡, infarto de miocardio§	infrecuente
De los vasos sanguíneos	hipertensión	frecuente
	enrojecimiento, alteraciones de la circulación cerebral§, ataque isquémico transitorio, crisis hipertensiva‡, vasculitis‡	infrecuente
Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino	broncoespasmo‡	frecuente
	tos, disnea, epistaxis	infrecuente
Del tubo digestivo	dolor abdominal	muy frecuente
	estreñimiento, flatulencia, gastritis, acidez/ reflujo ácido, diarrea, dispepsia/descansancio en la región epigástrica, náuseas, vómitos, esofagitis, úlceras bucales	frecuente
	distensión abdominal, cambios en el carácter de la peristalsis intestinal, sequedad de boca, úlceras gastroduodenales, úlceras pépticas, incluyendo perforación y hemorragia GI, síndrome del intestino irritable, pancreatitis‡	infrecuente
Del sistema hepatobiliar	aumento de ALT, aumento de AST	frecuente
	hepatitis‡	raro
	insuficiencia hepática‡, ictericia‡	raro†
De la piel y del tejido subcutáneo	equimosis	frecuente
	edema facial, picor, erupción cutánea, eritema‡, urticaria‡	infrecuente
	síndrome de Stevens-Johnson‡, necrólisis epidérmica tóxica‡, eritema multiforme persistente medicamentoso‡	raro†
Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	espasmos/crampes musculares, dolor/rigidez músculo-esquelética	infrecuente
De los riñones y del sistema urinario	proteinuria, aumento del nivel de creatinina en suero, insuficiencia/dislfunción renal‡ (ver sección «Instrucciones de uso»)	infrecuente
Alteraciones generales y alteraciones relacionadas con la vía de administración	astenia/fatiga, síntomas similares a los de la gripe	frecuente
	dolor en el pecho	infrecuente
Pruebas de laboratorio	aumento del nivel de nitrógeno ureico en sangre, aumento de la creatinfosfoquinasa, hipercaliemia, aumento del ácido úrico	infrecuente
	disminución del nivel de sodio en sangre	raro

* La categoría de frecuencia se define para cada término de reacción adversa según la frecuencia en la base de datos de los estudios clínicos: muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100, <1/10); poco frecuente (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); muy raro (<1/10.000).

‡ Reacción adversa identificada durante la vigilancia poscomercialización. La frecuencia se determinó según la frecuencia máxima observada en los estudios clínicos (datos recopilados según indicaciones y dosis aprobadas).

† La categoría de frecuencia «raro» se estableció de acuerdo con la «Guía sobre el resumen de las características del producto (SmPC)» (2.ª revisión, septiembre de 2009), basándose en el cálculo del límite superior del intervalo de confianza del 95 % para 0 eventos, considerando el número de participantes que recibieron etoricoxib en el análisis combinado de datos de la fase III, agrupados por dosis e indicación (n=15.470).

ß Hipersensibilidad incluye los siguientes términos: alergia, alergia medicamentosa, hipersensibilidad medicamentosa, hipersensibilidad, hipersensibilidad no especificada, reacción de hipersensibilidad y alergia no especificada.

§ Según los resultados del análisis de estudios clínicos prolongados, controlados con placebo y con comparador activo, los inhibidores selectivos de la COX-2 se han asociado con un aumento del riesgo de eventos trombóticos arteriales graves, incluyendo infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Según los datos disponibles, es poco probable que el aumento del riesgo absoluto de tales eventos supere el 1 % anual (poco frecuente).

Durante el uso de AINEs se han notificado reacciones adversas graves tales como nefrotoxicidad, incluyendo nefritis intersticial y síndrome nefrótico; por tanto, no puede descartarse la aparición de estas reacciones con el uso de etoricoxib.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar supervisando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Toda información sobre reacciones adversas sospechosas debe notificarse según lo establecido por la legislación vigente.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. No son necesarias condiciones especiales de conservación para este medicamento. Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 7 comprimidos en blíster; 1 ó 4 blísteres en estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.