EpobioKrino

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EPÓBIOCRIN (Epobiocrinum)

Composición:

Principio activo: Epoetina alfa;

1 ml de solución contiene eritropoyetina humana recombinante 1000 UI o 2000 UI, o 4000 UI, o 10 000 UI;

Excipientes: albúmina humana, citrato de sodio, cloruro de sodio, ácido cítrico monohidrato; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Características físicas y químicas principales: solución transparente incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antieméticos. Eritropoyetina.

Código ATC B03X A01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

La eritropoyetina humana recombinante corresponde a la eritropoyetina humana en cuanto a actividad biológica e inmunológica: es una hormona glucoproteica natural que actúa como factor estimulante de la mitosis y que promueve la eritropoyesis, es decir, el proceso de formación de eritrocitos a partir de células progenitoras. En condiciones normales, en personas sanas, la eritropoyetina se sintetiza principalmente en los riñones (90 %) y en menor medida en las células de Kupffer del hígado (10 %). El nivel de su síntesis está determinado por el grado de saturación de oxígeno en la sangre. La eritropoyetina estimula la proliferación y diferenciación de células eritroides hacia eritrocitos maduros. Su acción se ejerce en las primeras etapas de la eritropoyesis, a nivel de las unidades formadoras de colonias eritroides (UFC-E) y unidades formadoras de colonias de eritrocitos (UFC-E), y posteriormente a nivel del proeritroblasto, eritroblasto y reticulocito (la sensibilidad de estas células a la eritropoyetina es proporcional a su grado de maduración). La eritropoyetina normaliza los niveles de hemoglobina y hematocrito y alivia los síntomas asociados con la anemia.

La masa molecular de la epoetina alfa es de aproximadamente 30 600 daltons. La fracción proteica constituye aproximadamente el 60 % de la masa molecular y contiene 165 aminoácidos. Cuatro cadenas de carbohidratos están unidas a la proteína mediante tres enlaces N-glucosídicos y un enlace O-glucosídico.

Farmacocinética.

Administración intravenosa. Tras la administración intravenosa del medicamento, el periodo de semivida de eliminación en personas con función renal normal es de aproximadamente 4 horas; en pacientes con alteración de la función renal es de aproximadamente 5 horas. En niños, el periodo de semivida es de aproximadamente 6 horas.

Administración subcutánea. Las concentraciones plasmáticas tras la administración subcutánea son significativamente más bajas que tras la administración intravenosa. Tras la administración subcutánea, la concentración del fármaco en sangre aumenta lentamente y alcanza su máximo entre 12 y 18 horas después de la inyección. La concentración máxima en plasma tras la administración subcutánea es inferior a la obtenida tras la administración intravenosa (aproximadamente 1/20 del valor).

No se observa efecto de acumulación, es decir, las concentraciones medidas de eritropoyetina en suero permanecen en niveles similares, independientemente de que la determinación se realice 24 horas después de la primera inyección o 24 horas después de la última.

No existen datos sobre si la eritropoyetina humana recombinante puede atravesar la barrera placentaria o excretarse en la leche materna; sin embargo, esta sustancia no atraviesa la barrera hematoencefálica.

El periodo de semivida tras la administración subcutánea es de aproximadamente 24 horas.

La biodisponibilidad del medicamento tras la administración subcutánea es significativamente menor que tras la administración intravenosa y es de aproximadamente el 20 %.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la anemia sintomática asociada con insuficiencia renal crónica:

• tratamiento de la anemia asociada con insuficiencia renal crónica en niños y adultos en hemodiálisis y en adultos en diálisis peritoneal;
• tratamiento de la anemia grave de origen renal acompañada de síntomas clínicos en pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no han iniciado hemodiálisis.

Tratamiento de la anemia y reducción del volumen de transfusiones sanguíneas necesarias en pacientes adultos que reciben quimioterapia por tumores sólidos no mielógenos, linfoma maligno o mieloma múltiple, y que presentan un riesgo elevado de transfusión, evaluado según el estado general del paciente (incluyendo el estado cardiovascular y la anemia existente antes del inicio de la quimioterapia).

Epobiochrin puede utilizarse dentro de un programa predepositario antes de intervenciones quirúrgicas importantes en pacientes con manifestaciones moderadas de anemia (nivel de hemoglobina entre 10 y 13 g/dl (6,2 – 8,1 mmol/l), ausencia de déficit de hierro) para facilitar la recolección de sangre autóloga y reducir el riesgo asociado con el uso de transfusiones sanguíneas alogénicas, cuando se prevé que la necesidad de sangre para transfusión exceda la cantidad que puede obtenerse mediante recolección autóloga sin el uso de epoetina alfa.

Epobiochrin se administra a pacientes adultos con anemia leve o moderada (hemoglobina entre 10 y 13 g/dl en ausencia de déficit de hierro) antes de cirugías ortopédicas extensas con una pérdida sanguínea media prevista (900–1800 ml de sangre) para reducir la necesidad de transfusiones alogénicas y facilitar la recuperación del sistema eritropoyético.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.

Desarrollo de aplasia eritroide verdadera como consecuencia del tratamiento con epoetina alfa (ver sección «Precauciones de uso»).

Hipertensión no controlada.

Contraindicaciones relacionadas con el programa de recolección de sangre autóloga en pacientes que reciben epoetina alfa.

Enfermedades graves coronarias, arteriales periféricas, carotídeas o cerebrovasculares, así como infarto de miocardio reciente o accidente cerebrovascular en pacientes sometidos a cirugía ortopédica electiva que no han participado en un programa de recolección de sangre autóloga. Imposibilidad de aplicar una profilaxis antitrombótica adecuada en pacientes quirúrgicos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No existen datos que indiquen que el tratamiento con epoetina alfa influya en el metabolismo de otros medicamentos.

Los medicamentos que inhiben la eritropoyesis pueden reducir la respuesta al tratamiento con epoetina alfa.

Dado que la ciclosporina se une a los eritrocitos, existe la posibilidad de una interacción medicamentosa. Al administrar Epobiochrin junto con ciclosporina, se debe controlar la concentración de esta última en sangre y, si es necesario, ajustar su dosis.

No existen pruebas de interacción entre epoetina alfa y el G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) o GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos) respecto a la diferenciación hematológica o la proliferación de células tumorales en muestras de biopsia in vitro.

En pacientes con cáncer de mama metastásico, la administración subcutánea de epoetina alfa a una dosis de 40000 UI/ml junto con trastuzumab a una dosis de 6 mg/kg no afectó la farmacocinética de trastuzumab.

Características de aplicación.

La presión arterial debe controlarse constantemente en todos los pacientes durante el tratamiento con EPOBIOCRIN. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con hipertensión no tratada o con control insuficiente de la hipertensión. Durante el tratamiento con EPOBIOCRIN puede surgir la necesidad de iniciar o intensificar la terapia antihipertensiva. Si no es posible controlar la presión arterial, se debe interrumpir el uso de epoetina alfa.

Se han observado casos de crisis hipertensivas con encefalopatía y convulsiones que requirieron atención médica inmediata y tratamiento intensivo, incluso en pacientes con presión arterial normal o baja al inicio del tratamiento. Se debe prestar especial atención a la aparición repentina de cefalea punzante similar a la migraña, que puede ser una señal de alarma (ver sección «Reacciones adversas»).

La epoetina alfa debe administrarse con precaución a pacientes con epilepsia, antecedentes de convulsiones o condiciones médicas que representen factores de riesgo para convulsiones, tales como infecciones del sistema nervioso central o metástasis cerebrales.

La epoetina alfa debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática crónica. No se ha establecido la seguridad del uso de epoetina alfa en esta categoría de pacientes.

En pacientes que reciben medicamentos estimulantes de la eritropoyesis se ha observado un mayor riesgo de enfermedades vasculares con complicaciones trombóticas (ver sección «Reacciones adversas»), incluyendo trombosis y embolias venosas y arteriales (incluyendo casos fatales), como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis de la vena retiniana e infarto de miocardio. También se han notificado casos de accidentes cerebrovasculares (incluyendo accidente isquémico, accidente hemorrágico y ataques isquémicos transitorios).

Antes de iniciar el tratamiento con epoetina alfa, se debe evaluar cuidadosamente el riesgo de enfermedades vasculares con complicaciones trombóticas, especialmente en pacientes con factores de riesgo existentes, incluyendo obesidad y antecedentes de enfermedades vasculares (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y accidente cerebrovascular).

Se debe controlar cuidadosamente el nivel de hemoglobina en todos los pacientes debido al riesgo potencialmente aumentado de complicaciones tromboembólicas y de consecuencias fatales si el medicamento se utiliza con niveles de hemoglobina superiores al rango objetivo indicado para su uso.

Durante el tratamiento puede producirse un aumento moderado, dependiente de la dosis, del número de plaquetas dentro de los límites normales. Este parámetro disminuye durante el curso posterior del tratamiento. También se han notificado casos de trombocitosis. Se recomienda controlar regularmente el número de plaquetas durante las primeras 8 semanas de tratamiento.

Todas las demás causas de anemia (deficiencia de hierro, ácido fólico, vitamina B12, intoxicación por aluminio, infección o inflamación, pérdida de sangre, hemólisis o fibrosis de médula ósea de cualquier origen) deben identificarse y tratarse antes de iniciar la terapia con epoetina alfa y antes de decidir aumentar la dosis. En la mayoría de los casos, los niveles de ferritina en suero disminuyen simultáneamente con el aumento del hematocrito. Para garantizar una respuesta óptima al tratamiento con epoetina alfa, es necesario asegurar una ingesta adecuada de hierro (ver sección «Posología y forma de administración»):

• en pacientes con insuficiencia renal crónica se recomienda la ingesta de hierro (200–300 mg/día para adultos y 100–200 mg/día para niños por vía oral, calculado como hierro elemental) si el nivel de ferritina en suero es inferior a 100 ng/ml;
• en pacientes con enfermedades oncológicas se recomienda la ingesta de hierro (200–300 mg/día por vía oral, calculado como hierro elemental) si la saturación de transferrina es inferior al 20 %;
• en pacientes que participan en programas de donación autóloga de sangre se recomienda la ingesta de hierro (200 mg/día por vía oral, calculado como hierro elemental) varias semanas antes del inicio de la donación autóloga de sangre, con el fin de lograr reservas significativas de hierro antes del inicio del tratamiento y durante el curso del tratamiento con epoetina alfa;
• en pacientes antes de cirugías ortopédicas electivas extensas se recomienda la ingesta de hierro (200 mg/día por vía oral, calculado como hierro elemental) durante todo el curso del tratamiento con epoetina alfa. Si es posible, se debe comenzar la ingesta de hierro antes del inicio del tratamiento con epoetina alfa con el fin de lograr reservas significativas de hierro en el organismo.

Muy raramente se han notificado casos de desarrollo o empeoramiento de porfiria preexistente en pacientes tratados con epoetina alfa. La epoetina alfa debe administrarse con precaución a pacientes con porfiria.

Durante el tratamiento prolongado con epoetina alfa puede desarrollarse reacciones adversas graves en la piel, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, que pueden poner en peligro la vida o tener consecuencias fatales (ver sección «Reacciones adversas»).

Los pacientes deben estar informados sobre las posibles reacciones adversas cutáneas. En caso de aparición de signos y síntomas de reacciones adversas cutáneas, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con epoetina alfa y considerar métodos alternativos de tratamiento.

La información sobre el nombre comercial de los medicamentos estimulantes de la eritropoyesis utilizados en el tratamiento debe registrarse claramente en la historia clínica del paciente. La transición de un agente estimulante de la eritropoyesis a otro solo debe realizarse bajo supervisión médica.

Eritroblastopenia pura (PRCA).

Existen informes sobre casos de eritroblastopenia pura (PRCA) mediada por anticuerpos tras la administración subcutánea de epoetina durante varios meses o años, principalmente en pacientes con insuficiencia renal crónica. También se han notificado casos de eritroblastopenia pura en pacientes con hepatitis C que recibían interferón y ribavirina simultáneamente con agentes estimulantes de la eritropoyesis. La epoetina alfa no está indicada para el tratamiento de la anemia asociada con hepatitis C.

Los pacientes que presenten una pérdida repentina de eficacia del tratamiento (manifestada por una disminución del nivel de hemoglobina de 1–2 g/dl por mes) con aumento de la necesidad de transfusiones deben derivarse para evaluación del recuento de reticulocitos y descartar las causas típicas de pérdida de respuesta clínica (deficiencia de hierro, ácido fólico, vitamina B12, intoxicación por aluminio, infección o inflamación, pérdida de sangre, hemólisis o fibrosis de médula ósea de cualquier origen).

Ante una disminución paradójica de la hemoglobina y el desarrollo de anemia grave asociada con un bajo recuento de reticulocitos, se debe interrumpir el tratamiento con EPOBIOCRIN, determinar la presencia de anticuerpos contra la eritropoyetina y realizar un estudio de médula ósea para confirmar el diagnóstico de eritroblastopenia pura.

No se debe iniciar el tratamiento con otros agentes estimulantes de la eritropoyesis, ya que existe la posibilidad de reacción cruzada.

Tratamiento de la anemia sintomática en adultos y niños con insuficiencia renal crónica.

En pacientes con insuficiencia renal crónica que reciben epoetina alfa, se debe controlar regularmente el nivel de hemoglobina hasta alcanzar un nivel estable, y luego de forma periódica. La velocidad de aumento del nivel de hemoglobina debe ser de aproximadamente 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mes y no debe exceder los 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mes, con el fin de minimizar el riesgo de hipertensión arterial.

En pacientes con insuficiencia renal crónica, el nivel alcanzado de hemoglobina no debe superar el límite superior de la concentración deseada de hemoglobina en sangre (ver sección «Posología y forma de administración»). En estudios clínicos se observó un mayor riesgo de consecuencias fatales y reacciones adversas graves cardiovasculares con el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis para alcanzar concentraciones de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Los estudios clínicos controlados no han demostrado ventajas significativas del uso de epoetinas cuando la concentración de hemoglobina supera el nivel necesario para controlar los síntomas de anemia y prevenir transfusiones.

Se debe aumentar con precaución la dosis de EPOBIOCRIN en pacientes con insuficiencia renal crónica, ya que dosis acumuladas altas de eritropoyetina pueden asociarse con un mayor riesgo de mortalidad y trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares graves. En pacientes con respuesta insuficiente al tratamiento con epoetinas, se debe considerar otras alternativas para superar dicha respuesta insuficiente (ver sección «Posología y forma de administración»).

El estado de los pacientes con insuficiencia renal crónica que reciben EPOBIOCRIN por vía subcutánea debe controlarse regularmente en busca de pérdida de eficacia del tratamiento, definida como disminución o pérdida de respuesta al tratamiento con epoetina alfa en pacientes que previamente respondieron a la terapia. La pérdida de eficacia se caracteriza por una disminución sostenida del nivel de hemoglobina independientemente del aumento de la dosis de epoetina alfa (ver sección «Reacciones adversas»).

En regímenes de tratamiento con intervalos de dosificación prolongados (administración de epoetina alfa menos de una vez por semana), en algunos pacientes puede disminuir el nivel de hemoglobina, por lo que podrían requerir un aumento de la dosis. Se debe controlar regularmente el nivel de hemoglobina.

En pacientes en hemodiálisis se han observado trombosis del shunt, especialmente en aquellos con tendencia a hipotensión o complicaciones en fístulas arteriovenosas (por ejemplo, estenosis, aneurismas, etc.). A estos pacientes se les recomienda revisión del shunt y profilaxis contra trombosis mediante, por ejemplo, el uso de ácido acetilsalicílico.

En casos aislados se ha observado hiperkalemia, aunque no se ha establecido un vínculo causal. En pacientes con insuficiencia renal crónica es necesario controlar los niveles de electrolitos en suero. En caso de aumento del nivel de potasio en sangre, además del tratamiento específico para la hiperkalemia, se debe considerar la posibilidad de suspender temporalmente EPOBIOCRIN hasta la completa corrección del estado de hiperkalemia.

Debido al aumento del hematocrito, los pacientes en hemodiálisis que reciben EPOBIOCRIN a menudo requieren un aumento de la dosis de heparina durante la diálisis. En caso de insuficiente heparinización, puede desarrollarse oclusión del sistema de diálisis.

Según la información disponible hasta la fecha, el uso de EPOBIOCRIN en pacientes pre-diálisis no acelera la progresión de la insuficiencia renal.

Tratamiento de pacientes con anemia inducida por quimioterapia.

En pacientes con enfermedades oncológicas que reciben epoetina alfa, se debe controlar regularmente el nivel de hemoglobina hasta alcanzar un nivel estable, y luego de forma periódica.

Las epoetinas son factores de crecimiento que principalmente estimulan la producción de eritrocitos. Los receptores de eritropoyetina también se han detectado en la superficie de diversas células tumorales. Como con otros factores de crecimiento, no puede descartarse la posibilidad de que las epoetinas estimulen el crecimiento de ciertos tipos de tumores.

No puede descartarse el impacto de los agentes estimulantes de la eritropoyesis sobre la progresión tumoral o la supervivencia sin progresión de la enfermedad. En estudios clínicos controlados, el uso de EPOBIOCRIN y otros agentes estimulantes de la eritropoyesis se asoció con una menor control local-regional del tumor o una menor supervivencia general:

• disminución del control local-regional en pacientes con cáncer de cabeza y cuello en progresión que recibían radioterapia, cuando se usó con el fin de elevar el nivel de hemoglobina por encima de 14 g/dl (8,7 mmol/l);
• reducción de la supervivencia general y aumento de casos fatales por progresión de la enfermedad dentro de los 4 meses en pacientes con cáncer de mama metastásico que recibían quimioterapia, cuando se usó con el fin de elevar el nivel de hemoglobina a 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l);
• aumento del riesgo de muerte cuando se usó con el fin de elevar el nivel de hemoglobina a 12 g/dl (7,5 mmol/l) en pacientes con enfermedad maligna activa que no recibían ni quimioterapia ni radioterapia. Los medicamentos estimulantes de la eritropoyesis están contraindicados en este grupo de pacientes;
• aumento del 9 % en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en el grupo de pacientes que recibieron epoetina alfa y tratamiento estándar, y un aumento del 15 % en el riesgo, estadísticamente no excluible, en pacientes con cáncer de mama metastásico que recibían quimioterapia, cuando se usó con el fin de elevar el nivel de hemoglobina a 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).

Debido a lo anterior, en algunas situaciones clínicas puede ser preferible la transfusión de sangre para tratar la anemia en pacientes con cáncer. La decisión sobre el uso de eritropoyetinas recombinantes debe basarse en una evaluación del balance beneficio-riesgo para cada paciente, considerando el contexto clínico específico. Los factores que deben considerarse en esta evaluación incluyen el tipo y estadio del tumor; grado de anemia; expectativa de vida; condiciones del tratamiento y deseos del paciente.

En pacientes con enfermedades oncológicas que reciben quimioterapia, generalmente se observa un retraso de 2–3 semanas en la respuesta (desde la administración del estimulante de la eritropoyesis hasta la aparición de glóbulos rojos inducidos). Esta característica debe tenerse en cuenta al evaluar la eficacia del tratamiento (especialmente en pacientes con necesidad de transfusiones).

Pacientes sometidos a cirugía y que participan en programas de donación autóloga de sangre.

Se deben observar todas las precauciones especiales relacionadas con los programas de donación autóloga de sangre, especialmente los procedimientos para la recuperación del volumen sanguíneo circulante.

Pacientes antes de cirugía ortopédica electiva extensa.

Siempre se deben seguir las prácticas adecuadas de hemoterapia en el período pre- y posoperatorio.

Los pacientes antes de cirugía ortopédica electiva extensa deben recibir medidas profilácticas antitrombóticas adecuadas, ya que tras la cirugía pueden presentarse complicaciones trombóticas y vasculares, especialmente en presencia de enfermedades cardiovasculares concomitantes. Se debe tener especial precaución en el tratamiento de pacientes con predisposición al desarrollo de trombosis venosa profunda. Además, en pacientes con nivel inicial de hemoglobina > 13 g/dl, el riesgo de complicaciones trombóticas o vasculares postoperatorias asociadas con la terapia con epoetina alfa es significativamente mayor. Por lo tanto, no se recomienda el uso de epoetina alfa en pacientes con nivel inicial de hemoglobina > 13 g/dl.

Pacientes de edad avanzada.

No se ha establecido la seguridad del uso de epoetina alfa en esta categoría de pacientes.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Actualmente no existen resultados de estudios controlados sobre el uso del medicamento EPOBIOCRIN en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. Por lo tanto, EPOBIOCRIN debe usarse en mujeres embarazadas solo si el beneficio potencial del tratamiento supera el riesgo potencial para el feto. No se recomienda el uso de epoetina alfa en mujeres embarazadas que participan en programas de donación autóloga de sangre.

Lactancia.

No se sabe si la epoetina alfa exógena se excreta en la leche materna. La epoetina alfa debe usarse con precaución en mujeres que amamantan. La decisión sobre continuar o interrumpir la lactancia o continuar o interrumpir el tratamiento con epoetina alfa debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con epoetina alfa para la mujer.

No se recomienda el uso de epoetina alfa en pacientes que participan en programas de donación autóloga de sangre durante la lactancia.

Fertilidad.

No se han realizado estudios sobre el efecto de la epoetina alfa sobre la fertilidad en hombres o mujeres.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

La epoetina alfa puede administrarse mediante inyecciones subcutáneas e intravenosas.

Como con cualquier medicamento administrado por vía parenteral, el medicamento Epobiochrin debe examinarse antes de su uso para verificar la ausencia de partículas extrañas visibles y cualquier cambio en el color de la solución.

Todas las demás causas de anemia (deficiencia de hierro, ácido fólico, vitamina B12, intoxicación por aluminio, infección o inflamación, pérdida de sangre, hemólisis o fibrosis de médula ósea de cualquier etiología) deben identificarse y tratarse antes de iniciar la terapia con epoetina alfa y antes de decidir aumentar la dosis. Para lograr una respuesta óptima al tratamiento con epoetina alfa, debe asegurarse un aporte adecuado de hierro y, si es necesario, administrar suplementos de hierro (ver sección «Precauciones de uso»).

Administración intravenosa.

La epoetina alfa se administra mediante inyección con una duración de entre 1 y 5 minutos, dependiendo de la dosis del medicamento. En pacientes sometidos a hemodiálisis, la inyección en bolo puede administrarse directamente durante el procedimiento a través del puerto venoso adecuado en la línea de diálisis. Asimismo, el medicamento puede administrarse tras finalizar la sesión de hemodiálisis a través de la fístula o catéter, seguido de la administración de 10 ml de solución salina isotónica de cloruro de sodio para lavar el sistema y garantizar una distribución adecuada del medicamento en la circulación.

La administración lenta se utiliza principalmente en pacientes que presentan síntomas de resfriado.

La epoetina alfa no debe administrarse mediante infusiones intravenosas ni mezclarse con otros medicamentos.

Administración subcutánea.

El volumen máximo de administración subcutánea del medicamento en un solo sitio es de 1 ml. Si se requiere un volumen mayor, la administración subcutánea debe realizarse en varios sitios.

El medicamento debe administrarse subcutáneamente en las extremidades o en la pared anterior del abdomen.

Si el médico considera que el paciente o el cuidador puede administrar Epobiochrin subcutáneamente de forma segura y eficaz, se les debe proporcionar instrucciones adecuadas sobre la dosificación y el uso correcto.

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos y niños con insuficiencia renal crónica.

En pacientes con insuficiencia renal crónica, cuando sea posible la vía intravenosa (pacientes en hemodiálisis), esta vía se considera preferible. En caso de dificultades para la administración intravenosa del medicamento (pacientes que aún no requieren hemodiálisis o pacientes en diálisis peritoneal), la epoetina alfa puede administrarse subcutáneamente.

Los síntomas de anemia y sus complicaciones pueden variar según la edad, el sexo y las condiciones asociadas a la enfermedad; por ello, es necesario que el médico evalúe el curso clínico individual y el estado del paciente.

Epobiochrin debe utilizarse con el fin de aumentar el nivel de hemoglobina hasta un máximo de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Debe evitarse un aumento del nivel de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) durante un período de 4 semanas. En tal caso, la dosis debe reducirse según lo indicado más adelante.

Debido a la variabilidad individual, los valores periódicos de hemoglobina en cada paciente pueden ser más altos o más bajos que el nivel deseado.

El nivel de hemoglobina debe controlarse mediante ajuste de la dosis, teniendo en cuenta que debe mantenerse entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) y 12 g/dl (7,5 mmol/l). En niños, el nivel recomendado de hemoglobina es de 9,5–11 g/dl (5,9–6,8 mmol/l).

Debe evitarse un nivel constante de hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si la concentración de hemoglobina aumenta al menos 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mes o si el nivel constante de hemoglobina supera los 12 g/dl (7,5 mmol/l), la dosis de epoetina debe reducirse en un 25 %. Si el nivel de hemoglobina supera los 13 g/dl (8,1 mmol/l), el tratamiento debe suspenderse hasta que el nivel de hemoglobina disminuya a 12 g/dl (7,5 mmol/l), tras lo cual se reinicia el tratamiento con epoetina alfa con una dosis un 25 % inferior a la anterior.

El estado de los pacientes debe vigilarse cuidadosamente para asegurar que la dosis más baja aprobada de medicamentos estimulantes de la eritropoyesis proporcione un control adecuado de los síntomas de anemia.

El nivel de ferritina (o la concentración sérica de hierro) debe determinarse en todos los pacientes antes de iniciar y durante el tratamiento con Epobiochrin. Si es necesario, deben administrarse suplementos de hierro. Otras formas de anemia (como la deficiencia de vitamina B12 o de ácido fólico) deben descartarse antes de iniciar el tratamiento con Epobiochrin. La falta de respuesta clínica al tratamiento con Epobiochrin requiere investigar factores subyacentes, tales como deficiencia de hierro, ácido fólico o vitamina B12, intoxicación por aluminio, infecciones concurrentes, procesos inflamatorios o traumáticos, hemólisis o fibrosis de médula ósea de cualquier etiología.

Pacientes adultos en hemodiálisis.

En pacientes sometidos a hemodiálisis, el medicamento se administra por vía intravenosa.

El tratamiento se divide en dos fases.

Fase de corrección.

50 UI/kg, 3 veces por semana.

Si es necesario, la dosis puede aumentarse progresivamente (no más de una vez cada 4 semanas) en 25 UI/kg, 3 veces por semana, hasta alcanzar la concentración óptima de hemoglobina (10–12 g/dl; 6,2–7,5 mmol/l).

Fase de mantenimiento.

Ajuste de la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina (Hb) entre 10 y 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l).

La dosis semanal recomendada oscila entre 75 y 300 UI/kg.

Los pacientes con niveles iniciales de hemoglobina muy bajos (< 6 g/dl o < 3,75 mmol/l) pueden requerir dosis más altas para mantener la concentración que los pacientes con anemia menos grave (hemoglobina > 8 g/dl o > 5 mmol/l).

Niños en hemodiálisis.

En pacientes sometidos a hemodiálisis, el medicamento se administra por vía intravenosa.

El tratamiento se divide en dos fases.

Fase de corrección.

50 UI/kg, 3 veces por semana.

Si es necesario, puede realizarse un aumento progresivo de la dosis (no más de una vez cada 4 semanas) en 25 UI/kg, 3 veces por semana, hasta alcanzar la concentración óptima de hemoglobina de 9,5–11 g/dl (5,9–6,8 mmol/l).

Fase de mantenimiento.

Ajuste de la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina (Hb) entre 9,5–11 g/dl (5,9–6,8 mmol/l).

Los niños con un peso corporal inferior a 30 kg requieren una dosis de mantenimiento mayor que los adultos y los niños con un peso corporal superior a 30 kg.

Dosis de mantenimiento de epoetina alfa:

	Dosis (UI/kg durante 3 semanas)
Masa (kg)	Dosis media	Dosis habitual de mantenimiento
< 10	100	75–150
10–30	75	60–150
> 30	33	30–100

Los pacientes con un nivel inicial de hemoglobina muy bajo (< 6,8 g/dl, o < 4,25 mmol/l) pueden requerir dosis más altas para mantener la concentración, en comparación con los pacientes con anemia menos grave (hemoglobina > 6,8 g/dl, o > 4,25 mmol/l).

Pacientes adultos con insuficiencia renal en período pre-dialítico.

A los pacientes con insuficiencia renal en período pre-dialítico, en ausencia de acceso para la administración intravenosa, el medicamento puede administrarse por vía subcutánea.

El tratamiento se divide en dos fases.

Fase de corrección.

50 UI/kg, 3 veces por semana.

Si es necesario, la dosis puede ajustarse aumentando 25 UI/kg, 3 veces por semana, con intervalos entre ajustes de al menos 4 semanas, hasta alcanzar un nivel de hemoglobina entre 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l).

Fase de mantenimiento.

Durante la fase de mantenimiento, Epobioquin puede administrarse 3 veces por semana, o, en caso de administración subcutánea, 1 vez por semana o 1 vez cada 2 semanas. Las dosis y los intervalos entre administraciones deben ajustarse con el fin de mantener el nivel deseado de hemoglobina: (Hb) entre 10 y 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l). La prolongación de los intervalos entre administraciones puede requerir un aumento de la dosis. La dosis máxima no debe exceder los 150 UI/kg 3 veces por semana, 240 UI/kg (máximo hasta 20000 UI) una vez por semana o 480 UI/kg (máximo hasta 40000 UI) una vez cada 2 semanas.

Pacientes adultos sometidos a diálisis peritoneal.

A los pacientes sometidos a diálisis peritoneal, en ausencia de acceso para la administración intravenosa, el medicamento puede administrarse por vía subcutánea.

El tratamiento se divide en dos fases.

Fase de corrección.

50 UI/kg, 2 veces por semana.

Fase de mantenimiento.

Generalmente, la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina (Hb) entre 10 y 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l) es de 25 a 50 UI/kg, 2 veces por semana, mediante la administración de dos inyecciones equivalentes.

Tratamiento de pacientes con anemia inducida por quimioterapia.

A los pacientes con anemia (por ejemplo, concentración de hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)) se debe administrar Epobioquin por vía subcutánea. Los síntomas de anemia y las complicaciones dependen de la edad, el sexo y las condiciones del paciente relacionadas con la enfermedad; es necesaria la evaluación por parte del médico del curso clínico individual del paciente y su estado.

Debido a la variabilidad individual, los valores periódicos del nivel de hemoglobina en cada paciente pueden ser superiores o inferiores al nivel deseado. El nivel de hemoglobina debe controlarse mediante ajuste de la dosis, teniendo en cuenta que debe mantenerse entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) y 12 g/dl (7,5 mmol/l). Debe evitarse mantener niveles de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) de forma constante. Las indicaciones para el ajuste de la dosis cuando los niveles de hemoglobina superan 12 g/dl (7,5 mmol/l) se describen más adelante.

El tratamiento con epoetina alfa debe continuar durante un mes después de la finalización de la quimioterapia.

La dosis inicial para el tratamiento de la anemia en este grupo de pacientes es de 150 UI/kg, 3 veces por semana. Como alternativa, la epoetina alfa puede administrarse con una dosis inicial de 450 UI/kg subcutáneamente, 1 vez por semana.

Si tras 4 semanas de tratamiento con la dosis inicial el nivel de hemoglobina aumenta al menos en 1 g/dl (0,6 mmol/l) (o el nivel de reticulocitos aumenta a ≥ 40000 células/ml), la dosis debe mantenerse en 150 UI/kg 3 veces por semana o 450 UI/kg subcutáneamente 1 vez por semana. Si tras 4 semanas de tratamiento con la dosis inicial el nivel de hemoglobina aumenta en 1 g/dl (0,62 mmol/l) o el nivel de reticulocitos aumenta a < 40000 células/ml, la dosis debe aumentarse a 300 UI/kg tres veces por semana o 40000 UI una vez por semana.

Si tras 4 semanas de tratamiento con la dosis aumentada de 300 UI/kg 3 veces por semana el nivel de hemoglobina aumenta en ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) o el nivel de reticulocitos aumenta a ≥ 40000 células/ml, la dosis no se modifica. Sin embargo, si el nivel de hemoglobina aumenta en < 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) o el nivel de reticulocitos aumenta en < 40000 células/ml, la respuesta clínica se considera negativa y el tratamiento debe interrumpirse.

Esquema del régimen de dosificación recomendado:

El estado de los pacientes debe vigilarse cuidadosamente para asegurar que la dosis más baja aprobada de agentes estimulantes de la eritropoyesis proporcione un control adecuado de los signos de anemia.

Ajuste de la dosis para mantener el nivel objetivo de hemoglobina entre 10 y 12 g/dl.

Si la velocidad de aumento del nivel de hemoglobina supera los 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mes y el nivel total de hemoglobina se aproxima a 12 g/dl (7,5 mmol/l), se debe reducir la dosis de Epobioquin en un 25–50 %, según la velocidad de aumento del nivel de hemoglobina. Si el nivel de hemoglobina supera los 13 g/dl (8,1 mmol/l), el tratamiento debe suspenderse temporalmente hasta que el nivel disminuya a 12 g/dl (7,5 mmol/l), y luego reanudarse con una dosis un 25 % inferior a la anterior.

Pacientes adultos participantes en programas de donación autóloga de sangre antes de intervenciones quirúrgicas.

Debe utilizarse la vía de administración intravenosa.

La epoetina alfa debe administrarse tras cada procedimiento de extracción de sangre.

A los pacientes con anemia moderada (hematocrito entre 33–39 %) que requieran ≥ 4 unidades de sangre, debe administrarse epoetina alfa a una dosis de 600 UI/kg, 2 veces por semana durante 3 semanas antes de la intervención quirúrgica.

Todos los pacientes tratados con epoetina alfa deben recibir un aporte adecuado de hierro (200 mg/día por vía oral) durante todo el curso del tratamiento. Para garantizar niveles adecuados de hierro en el organismo, la administración de preparados de hierro debe iniciarse lo antes posible, incluso varias semanas antes del inicio del programa de donación autóloga de sangre.

Pacientes adultos sometidos a cirugía ortopédica electiva.

Debe utilizarse la vía de administración subcutánea.

El régimen de dosificación recomendado del medicamento es de 600 UI/kg por semana durante 3 semanas previas a la cirugía (días 21, 14 y 7 antes de la operación) y el día de la cirugía.

Si por indicaciones médicas es necesario acortar el período preoperatorio a menos de 3 semanas, Epobioquin debe administrarse diariamente a una dosis de 300 UI/kg durante 10 días consecutivos antes de la cirugía, el día de la cirugía y durante 4 días posteriores a la misma. Si durante los análisis hematológicos del período preoperatorio el nivel de hemoglobina alcanza 15 g/dl o más, el uso de epoetina alfa debe suspenderse completamente.

Todos los pacientes tratados con epoetina alfa deben recibir un aporte adecuado de hierro (200 mg/día por vía oral) durante todo el curso del tratamiento. La administración de preparados de hierro debe iniciarse lo antes posible, incluso varias semanas antes del inicio del programa de donación autóloga de sangre.

Pacientes pediátricos.

La epoetina alfa está indicada para el tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica en niños de 1 mes a 18 años de edad sometidos a diálisis. La seguridad y eficacia del medicamento no han sido establecidas en niños menores de 1 mes de edad.

Sobredosis.

El medicamento tiene un amplio margen terapéutico. En caso de sobredosis de epoetina alfa, pueden presentarse efectos que reflejan el grado máximo de la acción farmacológica de la hormona. En caso de niveles extremadamente altos de hemoglobina, puede realizarse flebotomía. Si es necesario, se aplicará tratamiento sintomático.

Reacciones adversas.

La reacción adversa no deseada más frecuente durante el tratamiento con epoetina alfa en pacientes oncológicos y en pacientes con insuficiencia renal crónica es el aumento dependiente de la dosis de la presión arterial o el empeoramiento de la hipertensión arterial preexistente. Es necesario controlar la presión arterial desde el inicio del tratamiento. Otras reacciones adversas frecuentes incluyen trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, convulsiones, diarrea, náuseas, cefalea, estado gripal, fiebre, erupciones cutáneas y vómitos.

Principalmente al comienzo del tratamiento pueden presentarse síntomas similares a los del resfriado, tales como cefalea, dolor muscular y articular, escalofríos. La frecuencia puede variar según la indicación.

También puede observarse empeoramiento de la permeabilidad de las vías respiratorias, incluyendo congestión nasal y nasofaringitis.

Las reacciones adversas graves incluyen trombosis venosa y arterial, embolia (incluyendo casos con desenlace letal), trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis arterial (incluyendo infarto de miocardio e isquemia miocárdica), trombosis de la retina y trombosis del derivador (incluyendo oclusión del sistema de diálisis). Asimismo, pueden presentarse complicaciones cerebrovasculares (incluyendo accidente cerebrovascular y hemorragias intracraneales) y ataques isquémicos transitorios, aneurismas y reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupciones cutáneas, urticaria, reacciones anafilácticas y angioedema.

Además, durante el tratamiento con epoetina alfa, en pacientes con presión arterial normal o baja previa, puede observarse una crisis hipertensiva con encefalopatía y convulsiones, que requiere atención médica inmediata y tratamiento intensivo. Debe prestarse especial atención al cefalea agudo y súbito, de tipo migrañoso, como posible señal de advertencia.

Muy raramente puede presentarse una aplasia eritrocítica verdadera mediada por anticuerpos tras varios meses o años de tratamiento.

Frecuencia de aparición de reacciones adversas: muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 hasta <1/10); poco frecuente (≥1/1000 hasta <1/100); rara (≥1/10000 hasta <1/1000); muy rara (<1/10000); frecuencia desconocida.

Del sistema sanguíneo y linfático.

Poco frecuente: trombocitosis (pacientes con cáncer).

Frecuencia desconocida: trombocitosis (pacientes con insuficiencia renal crónica).

Muy rara: aplasia eritrocítica verdadera dependiente de anticuerpos.

Del sistema inmunitario.

Frecuencia desconocida: reacciones anafilácticas, reacciones de hipersensibilidad.

Reacciones anafilácticas raras: complicaciones potencialmente graves asociadas con alteraciones respiratorias o disminución de la PA; reacciones inmunes (tiene mínima capacidad para inducir la formación de anticuerpos).

Del sistema nervioso.

Muy frecuente: cefalea (pacientes con cáncer).

Frecuente: convulsiones (pacientes con insuficiencia renal crónica), cefalea (pacientes con insuficiencia renal crónica), accidente cerebrovascular.

Poco frecuente: hemorragias cerebrales, convulsiones (pacientes con cáncer).

Frecuencia desconocida: accidente cerebrovascular, encefalopatía hipertensiva, ataque isquémico transitorio, vértigo, somnolencia.

De los órganos de la vista.

Frecuencia desconocida: trombosis retiniana.

Del corazón.

Frecuencia desconocida: infarto de miocardio.

Del sistema vascular.

Frecuente: trombosis venosa profunda (pacientes con cáncer), hipertensión arterial.

Frecuencia desconocida: trombosis venosa profunda (pacientes con insuficiencia renal crónica), trombosis arterial, crisis hipertensiva.

Del sistema respiratorio.

Frecuente: embolia pulmonar (pacientes con cáncer), tos.

Poco frecuente: empeoramiento de la permeabilidad de las vías respiratorias.

Frecuencia desconocida: embolia pulmonar (pacientes con insuficiencia renal crónica).

Del tracto gastrointestinal.

Muy frecuente: náuseas.

Frecuente: diarrea (pacientes con cáncer), vómitos.

Poco frecuente: diarrea (pacientes con insuficiencia renal crónica).

De la piel.

Frecuente: erupciones cutáneas, eccema.

Frecuencia desconocida: angioedema, urticaria, prurito, edema de Quincke, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (pueden ser potencialmente mortales o tener desenlace letal).

Del sistema músculo-esquelético, tejido conjuntivo y huesos.

Muy frecuente: artralgia (pacientes con insuficiencia renal crónica), dolor óseo, dolor en las extremidades.

Frecuente: artralgia (pacientes con cáncer).

Poco frecuente: mialgia (pacientes con cáncer).

Frecuencia desconocida: mialgia (pacientes con insuficiencia renal crónica).

Trastornos congénitos, hereditarios/genéticos.

Frecuencia desconocida: porfiria.

Trastornos generales y en el sitio de administración.

Muy frecuente: pirexia (pacientes con cáncer), estado gripal (pacientes con insuficiencia renal crónica), reacciones en el sitio de inyección, edema periférico.

Frecuente: estado gripal (pacientes con cáncer).

Frecuencia desconocida: escalofríos, falta de respuesta al tratamiento.

Estudios.

Frecuencia desconocida: presencia de anticuerpos contra eritropoyetina, hipercaliemia, hiperfosfatemia, aumento de la concentración de urea, creatinina y ácido úrico en plasma sanguíneo (en pacientes con insuficiencia renal crónica).

Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales.

Frecuente: trombosis del derivador, incluyendo el equipo de diálisis (pacientes con insuficiencia renal crónica).

Pacientes con insuficiencia renal crónica.

En pacientes con insuficiencia renal crónica, un nivel de hemoglobina superior a 12 g/dL puede estar asociado con un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares, incluyendo desenlace letal.

En pacientes sometidos a hemodiálisis, especialmente en caso de predisposición a hipotensión o presencia de complicaciones en la fístula arteriovenosa (estenosis, aneurismas, etc.), se han descrito casos de trombosis del derivador.

Pacientes con enfermedades oncológicas.

El desarrollo de complicaciones trombóticas es posible en pacientes que han recibido tratamiento con medicamentos que estimulan la eritropoyesis, incluyendo la epoetina alfa (ver sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes quirúrgicos adultos.

No puede descartarse la posibilidad de que el tratamiento con epoetina alfa en pacientes con niveles estables de hemoglobina >13 g/dL pueda asociarse con un mayor riesgo de complicaciones trombóticas/vasculares postoperatorias.

Descripción de reacciones adversas específicas.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo casos de erupciones cutáneas (incluyendo urticaria), reacciones anafilácticas y angioedema (ver sección «Instrucciones de uso»).

Se han observado casos de crisis hipertensiva con encefalopatía y convulsiones, que requirieron evaluación médica inmediata y tratamiento intensivo, en pacientes con presión arterial normal o baja al inicio del tratamiento. Debe prestarse especial atención a la aparición de cefalea súbita, aguda y punzante, de tipo migrañoso, que puede ser una señal de alarma (ver sección «Instrucciones de uso»).

Muy raramente (< 1/10000 casos por paciente-año) se han notificado casos de aplasia eritrocítica verdadera mediada por anticuerpos (AEV) en pacientes que recibieron medicamentos de eritropoyetina durante meses o años (ver sección «Instrucciones de uso»).

Niños con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis.

La experiencia con el uso de eritropoyetina en niños con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis, tanto en estudios clínicos como en el período poscomercialización, es limitada. No se han identificado reacciones adversas específicas en pacientes pediátricos que no estén ya incluidas en la tabla; tampoco se han detectado reacciones adversas que no correspondan a la enfermedad subyacente.

Notificación de reacciones adversas sospechadas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del uso de este medicamento.

Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, pueden notificar cualquier caso sospechado de reacción adversa o falta de eficacia de los medicamentos producidos por la empresa LLC «FZ «BIOFARMA»» por cualquier medio conveniente (por correo, correo electrónico o teléfono), en formato impreso o electrónico. Los casos de reacciones adversas o falta de eficacia de los medicamentos producidos por LLC «FZ «BIOFARMA»» deben notificarse al departamento de farmacovigilancia en la siguiente dirección: calle M. Amosova, 12, Kiev, 03680, teléfono: +38 044 459 4600, correo electrónico: [email protected]. En caso de presentarse efectos adversos o preguntas sobre la seguridad del uso de medicamentos producidos por LLC «FZ «BIOFARMA»», rogamos contactar al departamento de farmacovigilancia.

Asimismo, las notificaciones de reacciones adversas pueden enviarse a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz, a una temperatura entre 2 y 8 ºC. No congelar. No agitar.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidad. Debido a la falta de estudios de incompatibilidad, EpoBioCrin no debe administrarse simultáneamente con otros medicamentos.

Envase. 1000 UI, 2000 UI, 4000 UI, 10 000 UI en jeringas precargadas o ampollas. 5 jeringas precargadas o 5 ampollas por blíster. 1 blíster por envase.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

LLC «FZ «STADA», Ucrania.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 09100, región de Kiev, ciudad de Bila Tserkva, calle Kyivska, 37.