Enalapril 10/hidroclorotiazida 25 KRKA

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO

ENALAPRIL 10/ HIDROCLOROTIAZIDA 12,5 KRKA
ENALAPRIL 10/ HIDROCLOROTIAZIDA 25 KRKA
ENALAPRIL 20/ HIDROCLOROTIAZIDA 12,5 KRKA
(Enalapril 10/ hydrochlorothiazide 12,5 KRKA
Enalapril 10/ hydrochlorothiazide 25 KRKA
Enalapril 20/ hydrochlorothiazide 12,5 KRKA)

Composición:

Principios activos: enalapril; hidroclorotiazida;

Cada comprimido contiene enalapril maleato 10 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg,
o enalapril maleato 10 mg e hidroclorotiazida 25 mg,
o enalapril maleato 20 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg;

Excipientes: bicarbonato de sodio, lactosa monohidrato, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, talco, estearato de magnesio, colorante amarillo de quinoleína (E 104) – solo en Enalapril 10/ hidroclorotiazida 25 KRKA.

Forma farmacéutica. Comprimidos.

Principales propiedades físico-químicas:

ENALAPRIL 10/ HIDROCLOROTIAZIDA 12,5 KRKA: comprimidos redondos, planos, de color blanco, con bordes biselados y una ranura en un lado;
ENALAPRIL 20/ HIDROCLOROTIAZIDA 12,5 KRKA: comprimidos redondos, planos, de color blanco, con bordes biselados y una ranura en un lado;
ENALAPRIL 10/ HIDROCLOROTIAZIDA 25 KRKA: comprimidos redondos, planos, de color amarillo, con bordes biselados y una ranura en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados combinados de inhibidores de la ECA. Enalapril y diuréticos. Código ATC: C09BA02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Maleato de enalapril

La enzima convertidora de angiotensina (ECA) es una peptidil dipeptidasa que cataliza la transformación de la angiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora. Tras la absorción, el enalapril se hidroliza a enalaprilato, que inhibe la ECA. La inhibición de la ECA conduce a una reducción de los niveles plasmáticos de angiotensina II, lo que provoca un aumento de la actividad de renina plasmática (debido a la supresión del retrocontrol negativo sobre la liberación de renina) y una disminución de la secreción de aldosterona.

La ECA es idéntica a la cininasa II. Por lo tanto, el enalapril también puede bloquear la degradación de la bradiquinina, un potente péptido vasodilatador. Sin embargo, el papel de este mecanismo en la expresión de los efectos terapéuticos del enalapril sigue siendo incierto.

Mecanismo de acción

Aunque el mecanismo por el cual el enalapril reduce la presión arterial se asocia principalmente con la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que desempeña un papel fundamental en la regulación de la presión arterial, el enalapril puede ejercer un efecto antihipertensivo incluso en pacientes con hipertensión de baja renina.

Maleato de enalapril – hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida es un fármaco diurético y antihipertensivo que aumenta la actividad de renina plasmática. Aunque el enalapril ejerce un efecto antihipertensivo incluso en pacientes con hipertensión de baja renina, la administración concomitante de hidroclorotiazida favorece una mayor reducción de la presión arterial en estos pacientes.

Bloqueo dual

Dos grandes estudios controlados aleatorizados (ONTARGET – Estudio internacional actual sobre el uso de telmisartán solo y en combinación con ramipril; VA NEPHRON-D – Estudio sobre nefropatía diabética realizado por el Departamento de Asuntos de Veteranos de EE. UU.) evaluaron el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador del receptor de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares, o con diabetes mellitus tipo II con signos de daño en órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio realizado en pacientes con diabetes mellitus tipo II y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron beneficios significativos en cuanto a resultados renales o cardiovasculares ni en la reducción de la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, lesión renal aguda y/o hipotensión en comparación con la monoterapia. Debido a las propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también podrían aplicarse a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina II.

Por lo tanto, los inhibidores de la ECA y los bloqueadores del receptor de angiotensina II no deben administrarse simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Estudio sobre aliskiren en diabetes tipo II con puntos finales relacionados con enfermedades cardiovasculares y renales) fue un estudio diseñado para evaluar las ventajas de añadir aliskiren a la terapia estándar con inhibidores de la ECA o bloqueadores del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo II y enfermedad renal crónica o enfermedad cardiovascular, o ambas condiciones. El estudio fue interrumpido prematuramente debido al mayor riesgo de resultados adversos. La mortalidad por enfermedades cardiovasculares y accidente cerebrovascular fue mayor en el grupo aliskiren que en el grupo placebo, y los eventos adversos y eventos adversos graves (hiperkalemia, hipotensión y alteración de la función renal) se observaron con mayor frecuencia en el grupo aliskiren que en el grupo placebo.

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida es un agente diurético y antihipertensivo que aumenta la actividad de renina plasmática.

Cáncer de piel no melanoma

Según los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha observado una relación acumulativa y dependiente de la dosis entre la hidroclorotiazida y el cáncer de piel no melanoma (CPNM). Un estudio incluyó 71.533 casos de carcinoma basocelular (CBC) y 8.629 casos de carcinoma de células escamosas (CCE), con 1.430.883 y 172.462 pacientes del grupo control, respectivamente. Las dosis altas de hidroclorotiazida (≥ 50.000 mg de dosis acumulada) se asociaron con una razón de riesgo ajustada (RRa) de 1,29 (intervalo de confianza del 95 % [IC 95 %]: 1,23–1,35) para CBC y 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) para CCE. Se observó una clara relación entre la dosis acumulada y los resultados para CBC y CCE. Otro estudio mostró una posible relación entre el cáncer del labio (CCE) y la exposición a hidroclorotiazida: se identificaron 633 casos de cáncer del labio entre 63.067 personas del grupo control, utilizando una estrategia de muestreo aleatorio. Se demostró una relación clara con la dosis acumulada para cada paciente, con una RRa ajustada de 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6), RRa de 3,9 (3,0–4,9) para dosis acumulada alta (al menos 25.000 mg) y RRa de 7,7 (5,7–10,5) para la dosis acumulada más alta (al menos 100.000 mg) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Farmacocinética.

Enalapril

Absorción

Después de la administración oral, el enalapril se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones máximas en suero en aproximadamente 1 hora. Según los indicadores de excreción urinaria, el grado de absorción del enalapril tras la administración oral es de aproximadamente 60–70 %.

Tras la absorción, el enalapril se hidroliza rápidamente y de forma extensa a enalaprilato, un potente inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. Las concentraciones máximas de enalaprilato en suero se alcanzan entre 3 y 4 horas después de la administración oral del maleato de enalapril. El enalapril se elimina principalmente por vía renal. Los principales componentes en la orina son el enalaprilato, que representa aproximadamente el 40 % de la dosis, y el enalapril inalterado. Excepto por su conversión a enalaprilato, no hay evidencia de un metabolismo significativo del enalapril. El perfil de concentración de enalaprilato en suero se caracteriza por una fase terminal prolongada, probablemente relacionada con la unión a la ECA. En individuos con función renal normal, se alcanza el estado de equilibrio de las concentraciones de enalaprilato en suero al cuarto día de administración oral de enalapril. La ingestión de alimentos no afecta la absorción del enalapril en el tracto gastrointestinal. El grado de absorción y la hidrólisis del enalapril son similares tras la administración de diferentes dosis dentro del rango terapéutico recomendado.

Distribución

Estudios en perros indican que el enalapril no atraviesa o atraviesa en mínima cantidad la barrera hematoencefálica; el enalaprilato no alcanza el cerebro. El enalapril atraviesa la barrera placentaria. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Biotransformación

Excepto por su conversión a enalaprilato, no hay evidencia de un metabolismo significativo del enalapril. La hidroclorotiazida no se metaboliza y se elimina rápidamente por vía renal.

Eliminación

El enalaprilato se elimina principalmente por vía renal. Los principales componentes del fármaco en la orina son el enalaprilato, que representa aproximadamente el 40 % de la dosis, y el enalapril inalterado. El período de semieliminación efectivo para la acumulación de enalaprilato tras la administración oral repetida de maleato de enalapril es de 11 horas. En estudios sobre las concentraciones plasmáticas de hidroclorotiazida durante al menos 24 horas, el período de semieliminación plasmática varió entre 5,6 y 14,8 horas. La hidroclorotiazida no se metaboliza y se elimina rápidamente por vía renal. Tras la administración oral, al menos el 61 % de la dosis se excreta inalterada en las primeras 24 horas.

Insuficiencia renal

El enalaprilato se elimina del torrente circulatorio mediante hemodiálisis.

Lactancia

Tras una dosis oral única de 20 mg en cinco mujeres posparto, la concentración máxima media de enalapril en la leche materna fue de 1,7 µg/l (rango de 0,54 a 5,9 µg/l) entre 4 y 6 horas después de la administración. La concentración máxima media de enalaprilato fue de 1,7 µg/l (rango de 1,2 a 2,3 µg/l), con picos observados en diferentes momentos durante las 24 horas. Según la concentración máxima en la leche materna, la dosis máxima calculada que recibe un lactante amamantado representa aproximadamente el 0,16 % de la dosis materna ajustada por peso corporal. Una mujer que tomó enalapril oralmente a una dosis de 10 mg/día durante 11 meses tuvo una concentración máxima de enalapril en la leche de 2 µg/l a las 4 horas después de la ingestión y una concentración máxima de enalaprilato de 0,75 µg/l aproximadamente 9 horas después. La cantidad total de enalapril y enalaprilato detectada en la leche materna durante 24 horas fue de 1,44 µg/l y 0,63 µg/l de leche, respectivamente. La concentración de enalaprilato en la leche materna no fue detectable (< 0,2 µg/l) a las 4 horas tras una dosis única de 5 mg de enalapril en una mujer y de 10 mg en dos mujeres; los niveles de enalapril no fueron detectados.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento está indicado para el tratamiento de la hipertensión leve y moderada en pacientes en los que se haya alcanzado una estabilización del estado durante el tratamiento con los componentes individuales en las mismas proporciones (véanse las secciones «Propiedades farmacodinámicas», «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al enalapril y a otros inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), hidroclorotiazida y a otros derivados de las sulfonamidas o a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Antecedentes de angioedema asociado con un tratamiento previo con inhibidores de la ECA.
• Angioedema hereditario o idiopático.
• Pacientes con alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min o niveles séricos de creatinina superiores a 265 µmol/l (3 mg/100 ml).
• Hipokalemia o hiperkalemia resistente al tratamiento.
• Hiponatremia refractaria.
• Estenosis de la arteria renal.
• Periodo de hemodiálisis.
• Estado clínico tras el trasplante renal.
• Alteraciones graves de la función hepática.
• Anuria, hiperaldosteronismo primario.
• Hiperuricemia sintomática (gota).
• Embarazo o planificación del embarazo, período de lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Administración concomitante con medicamentos que contienen aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones de la función renal (velocidad de filtración glomerular (TFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones de uso»).
• Administración concomitante con terapia de sacubitrilo/valsartán – debido al riesgo aumentado de angioedema. No se debe administrar el medicamento dentro de las 36 horas posteriores a la última dosis de sacubitrilo/valsartán – un medicamento que contiene un inhibidor de la neprilisina – ni tras el cambio desde este último a otro medicamento (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Enalaprilato de enalapril – hidroclorotiazida

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

En estudios clínicos se ha demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskirén se asocia con un mayor riesgo de efectos adversos, tales como hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que bloquee el SRAA (véanse las secciones «Propiedades farmacodinámicas», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Otros medicamentos antihipertensivos

La administración concomitante de betabloqueadores, metildopa o bloqueadores de canales de calcio puede aumentar el efecto antihipertensivo del medicamento. La administración simultánea de nitroglicerina y otros nitratos o vasodilatadores puede reducir adicionalmente la presión arterial.

Los gangliobloqueadores o adrenobloqueadores combinados con enalapril solo deben administrarse bajo estricta vigilancia del estado del paciente.

Litio

La administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA aumenta reversiblemente la concentración sérica de litio y aumenta su toxicidad. La administración concomitante con diuréticos tiazídicos puede aumentar aún más el nivel de litio y aumentar el riesgo de toxicidad por litio provocada por los inhibidores de la ECA. No se recomienda el uso de enalapril/hidroclorotiazida con litio, pero si se considera necesario, se debe controlar cuidadosamente la concentración sérica de litio.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2)

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de COX-2), pueden disminuir los efectos de los diuréticos y otros medicamentos antihipertensivos. Por esta razón, el efecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor de la angiotensina II, inhibidores de la ECA o diuréticos puede verse reducido con el uso de AINE, incluidos los inhibidores selectivos de COX-2.

La administración concomitante de AINE (incluidos los inhibidores de COX-2) y antagonistas del receptor de la angiotensina II o inhibidores de la ECA muestra un efecto adicional en cuanto al aumento del nivel sérico de potasio y puede provocar alteraciones de la función renal. Estos efectos son generalmente reversibles. Raramente puede desarrollarse insuficiencia renal, especialmente en pacientes con alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o deshidratados, incluidos aquellos que reciben diuréticos). Por lo tanto, esta combinación debe prescribirse con precaución en pacientes con función renal disminuida. Los pacientes deben ingerir una cantidad adecuada de líquidos y se debe controlar cuidadosamente la función renal al inicio y de forma regular durante el tratamiento concomitante.

Enalapril

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal con potasio

Aunque el nivel sérico de potasio generalmente permanece dentro de los límites normales, en algunos pacientes que reciben enalapril puede desarrollarse hiperkalemia. La administración de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), así como suplementos alimenticios o sustitutos de sal que contengan potasio, puede provocar un aumento significativo del nivel sérico de potasio. También se debe tener precaución al administrar enalapril concomitantemente con otros medicamentos que aumentan el nivel sérico de potasio, como trimetoprim y cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que se sabe que el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio similar al amilorida. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de enalapril con los medicamentos mencionados anteriormente. Si estos agentes están indicados debido a hipokalemia, deben administrarse con precaución y con determinaciones regulares del nivel sérico de potasio (véase la sección «Precauciones de uso»).

Diuréticos (tiazídicos o de asa)

Un tratamiento previo con dosis altas de diuréticos puede provocar una disminución del volumen sanguíneo circulante y, posteriormente, un riesgo de hipotensión arterial al iniciar el tratamiento con enalapril. El efecto hipotensor puede reducirse mediante la suspensión del diurético, el aumento en la ingesta de líquidos o sal, o iniciando el tratamiento con dosis bajas del medicamento.

Antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/analgésicos narcóticos

La administración concomitante de anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede provocar una disminución adicional de la presión arterial.

Medicamentos de oro

Reacciones individuales similares a las reacciones con nitritos (síntomas de vasodilatación, incluyendo sofocos, edema facial, mareo, náuseas, vómitos e hipotensión arterial) se han observado en pacientes tratados con medicamentos inyectables de oro (tiomalato de sodio auro) y concomitantemente con un inhibidor de la ECA, incluido el enalapril.

Inhibidores de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR)

La administración concomitante con inhibidores de mTOR (como temsirolimus, sirolimus, everolimus) puede aumentar el riesgo de angioedema (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores de la neprilisina

La administración concomitante con inhibidores de la neprilisina (por ejemplo, sacubitrilo, racecadotril) aumenta el riesgo de angioedema. No se debe iniciar el tratamiento con sacubitrilo/valsartán dentro de las 36 horas posteriores a la última dosis de enalapril. No se debe iniciar el tratamiento con enalapril dentro de las 36 horas posteriores a la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Ciclosporina

La administración concomitante de ciclosporina puede intensificar la hiperuricemia, lo que puede provocar ataques gotosos en pacientes con enfermedad asintomática.

Simpatomiméticos

Los simpatomiméticos pueden reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Alcohol

El alcohol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.

Medicamentos antidiabéticos

Estudios epidemiológicos indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales) puede aumentar el efecto de reducción de glucosa en sangre con riesgo de hipoglucemia. Este efecto probablemente se observará durante las primeras semanas del tratamiento concomitante y en caso de alteración de la función renal. Ácido acetilsalicílico, trombolíticos, betabloqueadores

El enalapril puede administrarse con precaución junto con ácido acetilsalicílico (cuando se utiliza como trombolítico), agentes trombolíticos y betabloqueadores.

Hidroclorotiazida

Relajantes musculares no despolarizantes

Los diuréticos tiazídicos pueden potenciar la respuesta a la tubocurarina.

Alcohol, barbitúricos, analgésicos narcóticos

Puede producirse potenciación de la hipotensión ortostática.

Medicamentos antidiabéticos (agentes hipoglucemiantes orales e insulina)

La administración de medicamentos antidiabéticos y diuréticos tiazídicos puede requerir ajuste de la dosis del medicamento antidiabético (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Colestiramina y resinas colestipol

La absorción de hidroclorotiazida se reduce en presencia de resinas de intercambio aniónico. Una dosis única de resina de colestiramina o colestipol se une a la hidroclorotiazida y reduce su absorción desde el tracto gastrointestinal en un 85 % y 43 %, respectivamente.

Prolongación del intervalo QT (por ejemplo, quinidina, procainamida, amiodarona, sotalol)

Riesgo aumentado de taquicardia del tipo torsades de pointes.

Glucósidos digitálicos

La hipokalemia puede activar o intensificar la respuesta cardíaca a los efectos tóxicos de la digital (por ejemplo, aumento de la excitabilidad ventricular).

Corticosteroides, hormona adrenocorticotrópica

La administración concomitante con diuréticos tiazídicos provoca una pérdida intensa de electrolitos, especialmente hipokalemia.

Diuréticos potásuricos (por ejemplo, furosemida), carbenoxolona o abuso de laxantes

La hidroclorotiazida puede aumentar las pérdidas de potasio y/o magnesio.

Aminas presoras (por ejemplo, adrenalina)

El efecto de las aminas presoras puede reducirse (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Agentes citostáticos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato)

Las tiazidas pueden reducir la respuesta a las aminas presoras, pero no en una medida suficiente como para excluir la administración concomitante.

Niños

Los estudios de interacción medicamentosa se han realizado únicamente con participación de pacientes adultos.

Características de uso.

Enalapril e hidroclorotiazida

Bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

El bloqueo doble (por ejemplo, al añadir un inhibidor de la ECA a un antagonista del receptor de angiotensina II) debe limitarse únicamente a casos individuales con control riguroso de la presión arterial, función renal y niveles de electrolitos. En varios estudios se ha informado que en pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes con daño de órganos diana, el bloqueo doble del SRAA se asocia con mayor frecuencia de hipotensión arterial, síncope, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo fármaco que actúa sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. No se debe administrar enalapril con aliskirén a pacientes con diabetes o con alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Contraindicaciones» o «Características de uso»).

No se deben administrar conjuntamente inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Hipotensión y alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico

La hipotensión arterial sintomática rara vez se observa en pacientes con hipertensión arterial no complicada. Entre los pacientes con hipertensión arterial que reciben enalapril/hidroclorotiazida, la hipotensión arterial se desarrolla con mayor frecuencia en pacientes con depleción de sal/volumen reducido, por ejemplo, como consecuencia de la terapia con diuréticos, restricción de la ingesta de sal, diálisis, diarrea o vómitos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Reacciones adversas»). Es necesario realizar un control regular de los niveles de electrolitos en suero en estos pacientes. Se ha observado hipotensión arterial sintomática en pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal asociada. La hipotensión arterial se desarrolló con mayor frecuencia en pacientes con formas graves de insuficiencia cardíaca que recibían dosis altas de diuréticos de asa, con hiponatremia o alteraciones de la función renal. El tratamiento con este medicamento en estos pacientes debe iniciarse bajo supervisión médica. La supervisión debe ser especialmente rigurosa al modificar la dosis de enalapril/hidroclorotiazida y/o del diurético. De forma similar, se debe observar cuidadosamente a pacientes con cardiopatía isquémica y enfermedades cerebrovasculares, en quienes una reducción brusca de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Si se desarrolla hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición supina y, si es necesario, administrar 0,9 % solución de cloruro de sodio por vía intravenosa. Una hipotensión arterial transitoria tras la administración del medicamento no es una contraindicación para continuar el tratamiento, que puede proseguir tras la normalización de la presión arterial y la recuperación del volumen.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca y presión arterial normal o baja, el medicamento puede reducir adicionalmente el nivel de presión arterial. Esta reacción al medicamento puede esperarse y no debe considerarse como motivo para interrumpir el tratamiento. En los casos en que la hipotensión arterial sea resistente al tratamiento, se debe reducir la dosis y/o interrumpir el tratamiento con el diurético y/o con el medicamento que contiene enalapril/hidroclorotiazida.

Alteración de la función renal

Se ha informado de alteración de la función renal provocada por el enalapril, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o enfermedades renales, incluyendo estenosis de las arterias renales. Si el diagnóstico se realiza rápidamente y se aplica el tratamiento adecuado, la insuficiencia renal asociada al tratamiento con enalapril generalmente es reversible.

No se debe administrar enalapril/hidroclorotiazida a pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min y > 30 ml/min) hasta que la titulación del enalapril alcance la dosis del medicamento en esta forma farmacéutica (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En algunos pacientes con hipertensión arterial sin insuficiencia renal, el tratamiento con enalapril junto con un diurético puede provocar un aumento de los niveles de urea y creatinina en suero. Puede ser necesario reducir la dosis de enalapril y/o interrumpir el diurético. En tal caso, debe considerarse la posibilidad de una estenosis de las arterias renales.

Hiperkalemia

La combinación de enalapril y diurético en dosis bajas puede provocar hiperkalemia.

Litio

Generalmente no se recomienda la administración concomitante de enalapril y litio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada

La eficacia y tolerabilidad de enalapril maleato e hidroclorotiazida administrados conjuntamente son similares tanto en pacientes de edad avanzada como en adultos más jóvenes con hipertensión arterial.

Enalapril

Estenosis aórtica o mitral/cardiomiopatía hipertrófica

Como todos los vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben usarse con precaución en pacientes con estenosis de la válvula mitral y obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo. Su uso debe evitarse en caso de shock cardiogénico y obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo.

Alteración de la función renal

Se ha informado de desarrollo de insuficiencia renal asociada al uso de enalapril, observada principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de las arterias renales. Con diagnóstico oportuno y tratamiento adecuado, la insuficiencia renal asociada al enalapril generalmente es reversible (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Hipertensión renovascular

En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o con estenosis de la aorta de un único riñón sano que reciben inhibidores de la ECA, existe un riesgo aumentado de hipotensión arterial. Incluso con pequeños cambios en la creatinina sérica, puede empeorar la función renal. En estos pacientes, el tratamiento debe iniciarse bajo estricto control médico, con dosis bajas y ajuste cuidadoso de la dosis y control de la función renal.

Pacientes sometidos a hemodiálisis

El uso de enalapril está contraindicado en pacientes que requieren diálisis por insuficiencia renal. En pacientes sometidos a diálisis con membranas de alta permeabilidad (por ejemplo, AN 69) y que reciben inhibidores de la ECA, en algunos casos se han desarrollado reacciones anafilactoides. Por lo tanto, para estos pacientes se recomienda el uso de membranas de diálisis de otro tipo o de antihipertensivos de otro grupo.

Trasplante renal

No existe experiencia en el uso de enalapril/hidroclorotiazida en pacientes con trasplante renal reciente. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con este medicamento en estos pacientes.

Alteración de la función hepática

Muy raramente, el uso de inhibidores de la ECA se ha asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa hasta necrosis hepática, a veces con desenlace fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. A los pacientes que reciben inhibidores de la ECA y que desarrollen ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas se les debe interrumpir el tratamiento y recibir atención médica adecuada.

Neutropenia/agranulocitosis

Se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la ECA. La neutropenia rara vez ocurre en pacientes con función renal normal y sin factores de riesgo especiales. El enalapril debe usarse con extrema precaución en pacientes con colagenosis, terapia inmunosupresora, tratamiento con alopurinol o procainamida o combinación de estos factores de riesgo, especialmente si previamente se ha diagnosticado alteración de la función renal. En algunos de estos pacientes se desarrollan infecciones graves, que a veces no responden al tratamiento antibiótico intensivo.

En el uso de enalapril en estos pacientes se recomienda monitoreo periódico de leucocitos, y el paciente debe ser advertido para informar al médico sobre cualquier signo de infección.

Hiperkalemia

En algunos pacientes que reciben inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril, se ha observado un aumento de la concentración de potasio en suero. Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperkalemia incluyen insuficiencia renal o disminución de la función renal, edad superior a 70 años, diabetes mellitus, estados intercurrentes como deshidratación, insuficiencia cardíaca aguda, acidosis metabólica y uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (como espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos alimenticios que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio; u otros fármacos que aumentan la concentración de potasio en suero (por ejemplo, heparina). El uso de suplementos alimenticios que contienen potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal con potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. Al administrar conjuntamente enalapril/hidroclorotiazida con cualquiera de estos agentes, se debe controlar regularmente el nivel de potasio en suero (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipoglucemia

En pacientes con diabetes mellitus que reciben antidiabéticos orales o insulina, se requiere un control glucémico cuidadoso, especialmente durante el primer mes de tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sensibilidad aumentada/edema angioneurótico

En pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, incluyendo enalapril/hidroclorotiazida, en algunos casos ha aparecido edema angioneurótico de cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe. Puede presentarse en cualquier momento durante el tratamiento. En tal caso, el uso de enalapril/hidroclorotiazida debe interrumpirse inmediatamente y establecer vigilancia continua del paciente para asegurar la desaparición completa de los síntomas. Incluso si solo se observa edema de lengua sin distress respiratorio, el paciente puede requerir observación prolongada, ya que el tratamiento con antihistamínicos y agentes corticosteroides puede ser insuficiente.

Muy raramente se han notificado casos de edema angioneurótico fatal de laringe o lengua. Si ocurre edema de lengua, glotis o laringe, existe riesgo de obstrucción de las vías respiratorias, especialmente en pacientes que han sido sometidos a cirugía de órganos respiratorios. En estos casos, es necesario aplicar tratamiento de urgencia, que puede incluir administración subcutánea de solución de adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) y/o medidas para asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias.

En individuos de raza negra que usan inhibidores de la ECA, el edema angioneurótico ocurre con mayor frecuencia que en pacientes de otras razas.

Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con el uso de inhibidores de la ECA tienen un riesgo aumentado de desarrollarlo al usar inhibidores de la ECA (ver sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico. No se debe iniciar el tratamiento con sacubitrilo/valsartán dentro de las 36 horas posteriores a la última dosis de enalapril. El tratamiento con enalapril no debe iniciarse dentro de las 36 horas posteriores a la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo: sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina aumenta el riesgo de edema angioneurótico (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua con o sin dificultad respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina en pacientes que ya están tomando un inhibidor de la ECA.

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización con veneno de himenópteros

Rara vez, en pacientes que reciben inhibidores de la ECA, durante la desensibilización con alérgenos del veneno de himenópteros, se han desarrollado reacciones anafilactoides que podrían poner en peligro la vida del paciente. Estas reacciones pueden evitarse si se interrumpe temporalmente el uso del inhibidor de la ECA antes de iniciar la hiposensibilización.

Reacciones anafilactoides durante el aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)

Rara vez, durante el aféresis de LDL con dextrano sulfato, en pacientes que reciben inhibidores de la ECA pueden presentarse reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones pueden evitarse mediante la suspensión temporal del tratamiento con inhibidor de la ECA antes de cada sesión de aféresis.

Tos

Se ha notificado la aparición de tos durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Generalmente, la tos es no productiva y persistente, y cesa tras la interrupción del medicamento. La tos relacionada con el tratamiento con inhibidores de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugías/Anestesia

Durante cirugías mayores o anestesia con fármacos que provocan hipotensión arterial, el enalapril bloquea la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensatoria de renina. Si se desarrolla hipotensión arterial que puede explicarse por estos mecanismos de interacción, se corrige mediante el aumento del volumen de líquidos.

Embarazo

No se debe iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA durante el embarazo. Si no se considera esencial continuar la terapia con inhibidores de la ECA, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a antihipertensivos alternativos con perfil de seguridad aprobado durante el embarazo. Si se confirma el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe interrumpirse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Diferencias étnicas

Como otros inhibidores de la ECA, el enalapril es menos eficaz para reducir la presión arterial en pacientes de raza negra en comparación con pacientes de otras razas. Esto posiblemente se debe al mayor índice de prevalencia de un sistema renina de baja actividad en pacientes de raza negra con hipertensión.

Hidroclorotiazida

Alteración de la función renal

Las tiazidas pueden ser insuficientemente eficaces como diuréticos en el tratamiento de pacientes con alteración de la función renal, así como cuando el aclaramiento de creatinina es ≤ 30 ml/min (es decir, en insuficiencia renal moderada o grave).

No se deben administrar tabletas de enalapril/hidroclorotiazida a pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min) hasta que la titulación de los componentes individuales alcance la dosis del medicamento en la tableta combinada.

Alteración de la función hepática

Las tiazidas deben usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que incluso pequeñas alteraciones en el equilibrio hídrico y electrolítico pueden provocar coma hepático.

Efectos metabólicos y endocrinos

El tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesaria la corrección de las dosis de los medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina.

Durante el tratamiento con tiazidas puede manifestarse diabetes mellitus latente.

Las tiazidas pueden reducir los niveles de sodio, magnesio y potasio en suero.

El aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos puede asociarse con el tratamiento con diuréticos tiazídicos; sin embargo, con el uso de dosis bajas (12,5 mg) se ha notificado un efecto mínimo o ausente.

Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un leve aumento intermitente del calcio en suero. Una hipercalcemia marcada puede ser manifestación de hipoparatiroidismo oculto. El uso de tiazidas debe suspenderse antes de realizar pruebas de función tiroidea.

Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento intermitente y leve del calcio en suero en ausencia de alteraciones metabólicas conocidas del calcio. Una hipercalcemia significativa puede indicar hipoparatiroidismo latente. Antes de evaluar la función de las paratiroides, debe suspenderse el uso de tiazidas.

El tratamiento con diuréticos tiazídicos puede provocar hiperuricemia y/o exacerbación de la gota en algunos pacientes. Sin embargo, el enalapril puede aumentar el nivel de ácido úrico en la orina y, por lo tanto, atenuar el efecto hipouricémico de la hidroclorotiazida. En pacientes que reciben tratamiento diurético, se debe medir periódicamente los niveles de electrolitos en suero a intervalos adecuados.

Las tiazidas (incluyendo hidroclorotiazida) pueden provocar desequilibrio hídrico y electrolítico (hipokalemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Las señales de advertencia de alteración del equilibrio hidroelectrolítico incluyen xerostomía, sed, debilidad, letargo, somnolencia, fatiga, dolor muscular o calambres, debilidad muscular, hipotensión arterial, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos).

Aunque durante el uso de diuréticos tiazídicos puede desarrollarse hipokalemia, la terapia combinada con enalapril puede reducir la hipokalemia provocada por el diurético. El riesgo de hipokalemia aumenta en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes con diuresis elevada, en aquellos con ingesta oral insuficiente de electrolitos y en pacientes que reciben terapia concomitante con corticosteroides o hormona adrenocorticotrópica (ACTH) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En climas cálidos, en pacientes propensos a edemas puede desarrollarse hiponatremia. La deficiencia de cloruros suele ser leve y no requiere tratamiento.

Las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

La hidroclorotiazida puede afectar los resultados de análisis de laboratorio:

• el medicamento puede reducir el nivel de unión del yodo a las proteínas del plasma;
• el tratamiento debe suspenderse antes de realizar análisis de laboratorio que evalúen la función de las paratiroides;
• el medicamento puede aumentar el nivel de bilirrubina libre en suero;
• la hidroclorotiazida puede dar un resultado analítico positivo en pruebas antidopaje.

Cáncer de piel no melanoma

Según dos estudios epidemiológicos incluidos en el Registro Nacional del Cáncer de Dinamarca, se observó un mayor riesgo de cáncer de piel no melanoma (CPNM) [carcinoma basocelular (CBC) y carcinoma de células escamosas (CCE)] asociado con dosis acumulativas elevadas de hidroclorotiazida. La acción fotosensibilizante de la hidroclorotiazida puede ser un mecanismo potencial del desarrollo de CPNM.

A los pacientes que toman hidroclorotiazida se les debe informar sobre el riesgo de desarrollar CPNM, se les debe recomendar revisar regularmente la piel en busca de nuevas lesiones y notificar inmediatamente cualquier lesión sospechosa. Se recomiendan medidas preventivas, como limitar la exposición a la luz solar y a los rayos ultravioleta, y adoptar medidas de protección adecuadas para minimizar el riesgo de cáncer de piel. Las lesiones sospechosas deben investigarse inmediatamente, incluyendo estudios histológicos mediante biopsia. También debe reevaluarse la conveniencia del uso de hidroclorotiazida en pacientes que previamente hayan tenido CPNM (ver sección «Reacciones adversas»).

Sensibilidad aumentada

En pacientes propensos a alergias o con antecedentes de asma bronquial pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida.

Durante el uso de diuréticos tiazídicos se ha observado exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.

Efusión coroidea, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario

Los sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que conduce a efusión coroidea con defectos visuales, miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen disminución de la agudeza visual o dolor ocular, que generalmente aparecen en cuestión de horas o semanas tras la administración del medicamento. Si no se trata, el glaucoma agudo de ángulo cerrado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento primario consiste en suspender el medicamento tan pronto como sea posible. Si la presión intraocular permanece sin control, puede requerirse tratamiento médico o quirúrgico urgente. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado incluyen antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Toxicidad respiratoria aguda

Se han notificado casos muy raros de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), tras la administración de hidroclorotiazida. El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la toma de hidroclorotiazida. Al principio, los síntomas incluyen disnea, fiebre, deterioro de la función pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, se debe interrumpir el uso de enalapril/hidroclorotiazida y administrar el tratamiento adecuado. No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan tenido SDRA tras el uso de hidroclorotiazida.

Advertencias especiales sobre componentes inactivos del medicamento.

El medicamento contiene lactosa. No se debe administrar este medicamento a pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Los inhibidores de la ECA están contraindicados en mujeres embarazadas o que planeen quedar embarazadas (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

A las pacientes que planeen quedar embarazadas se les debe cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo con perfil de seguridad aprobado durante el embarazo. Si se confirma el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe interrumpirse inmediatamente y, si es posible, iniciarse una terapia alternativa.

Período de lactancia

El enalapril y los diuréticos tiazídicos atraviesan la leche materna. No se recomienda el uso de enalapril/hidroclorotiazida durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante la conducción de vehículos y el manejo de maquinaria se debe tener precaución y considerar la posibilidad de reacciones adversas del sistema nervioso, como mareo o somnolencia.

Vía de administración y dosis.

Hipertensión arterial

Las tabletas con combinación fija de maleato de enalapril y hidroclorotiazida se indican en pacientes en los que la presión arterial no está suficientemente controlada solo con enalapril.

La combinación fija de maleato de enalapril e hidroclorotiazida no debe utilizarse como terapia inicial. Habitualmente, esta combinación se recomienda tras ajustar las dosis de los componentes individuales. Cuando así lo indique la situación clínica, puede pasarse directamente de la monoterapia a la combinación fija.

La pauta posológica se establece individualmente, según el estado del paciente y el grado de gravedad de la hipertensión arterial. El tratamiento debe iniciarse con dosis bajas del fármaco, aumentando gradualmente la dosis. El medicamento se administra por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos. La dosis diaria establecida debe tomarse por la mañana con una cantidad abundante de líquido.

La dosis habitual es de 1 tableta al día. Si fuera necesario, la dosis puede aumentarse hasta 2 tabletas una vez al día.

Las tabletas con combinación fija de 10 mg/25 mg y 20 mg/12,5 mg pueden sustituir la terapia que consiste en la administración separada de 10 o 20 mg de enalapril y 25 o 12,5 mg de hidroclorotiazida, respectivamente, en pacientes cuyo estado esté estabilizado con los componentes individuales.

Tratamiento previo con diuréticos. Puede presentarse hipotensión sintomática al iniciar la terapia con enalapril/hidroclorotiazida. Esto ocurre más frecuentemente en pacientes cuyo tratamiento previo con diuréticos haya provocado alteraciones en el equilibrio hidroelectrolítico. Se recomienda suspender el tratamiento con diuréticos 2-3 días antes de iniciar la terapia con este medicamento.

Dosis en caso de alteración de la función renal

Depuración de creatinina superior a 30 ml/min

En pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina ≥ 30 ml/min), antes de pasar a la combinación fija, es necesario ajustar la dosis de enalapril mediante titulación. En estos pacientes, los diuréticos de asa son más adecuados que los tiazídicos. La dosis de enalapril e hidroclorotiazida debe ser la más baja posible. Es necesario realizar controles periódicos de potasio y creatinina, por ejemplo, cada 2 meses, una vez que el estado del paciente esté estabilizado.

Depuración de creatinina inferior a 30 ml/min

La administración de este medicamento está contraindicada.

Poblaciones especiales

En pacientes con depleción salina/disminución del volumen de líquidos, la dosis inicial de enalapril debe ser de 5 mg o menos, y se recomienda la titulación con los componentes individuales.

Dosis en pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada, el medicamento se administra en las mismas dosis que en pacientes más jóvenes. En caso de insuficiencia renal fisiológica, antes de pasar a la combinación fija, es necesario ajustar la dosis de enalapril mediante titulación.

No existe limitación temporal respecto a la duración del tratamiento.

Niños.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños.

Sobredosis.

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis de enalapril/hidroclorotiazida. El tratamiento es sintomático y de soporte. Debe suspenderse el tratamiento con enalapril/hidroclorotiazida y establecerse una vigilancia estrecha del paciente. Las medidas propuestas incluyen provocar el vómito y/o lavado gástrico, corrección de la deshidratación y del desequilibrio electrolítico, así como de la hipotensión arterial.

Maleato de enalapril

Síntomas. Los signos más frecuentes de sobredosis, según los datos disponibles, son una marcada hipotensión arterial, que comienza aproximadamente 6 horas después de la ingestión del fármaco y coincide con el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), y estupor. Los síntomas relacionados con la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir shock circulatorio, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos. Se han registrado niveles plasmáticos de enalaprilato que superan entre 100 y 200 veces los niveles máximos alcanzados con dosis terapéuticas, tras la ingestión de 300 mg y 440 mg de enalapril, respectivamente.

Tratamiento. Tras la ingestión oral de una gran cantidad de tabletas, se recomienda suspender el tratamiento, realizar un monitoreo de las constantes vitales en el hospital, lavado gástrico, administración de carbón activado y un agente purgante. El tratamiento es sintomático. La hipotensión arterial se corrige mediante infusión de solución de cloruro sódico al 0,9 %. Generalmente, es suficiente colocar al paciente en posición horizontal con la cabeza baja. En casos más graves, se debe administrar infusión de solución de cloruro sódico al 0,9 % y, si fuera necesario, infusión de angiotensina II y/o administración intravenosa de catecolaminas. Se deben controlar la presión arterial, el pulso, la frecuencia respiratoria, las concentraciones de urea, creatinina y electrolitos en suero, así como el diuresis.

En casos más graves, las cantidades tóxicas de enalapril y/o enalaprilato deben eliminarse del torrente sanguíneo mediante hemodiálisis. La terapia con marcapasos está indicada en caso de bradicardia resistente al tratamiento. Es necesario controlar continuamente las constantes vitales, las concentraciones de electrolitos y el nivel de creatinina en suero.

Hidroclorotiazida
Los síntomas más comunes son los provocados por deficiencia de electrolitos (hipokalemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación debida a diuresis excesiva. Si también se están administrando glucósidos cardíacos, la hipokalemia puede provocar arritmias cardíacas. Otros síntomas de sobredosis pueden incluir taquicardia, hipotensión arterial, shock, debilidad, confusión mental, mareo, calambres musculares, parestesia, agotamiento, alteraciones del estado de conciencia, náuseas, vómitos, sed, poliuria, oliguria, anuria, alcalosis y aumento de la urea en sangre (principalmente insuficiencia renal).

Debe controlarse continuamente las constantes vitales, las concentraciones de electrolitos y el nivel de creatinina en suero.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron mareo y fatiga aumentada, que generalmente desaparecían al reducir la dosis y rara vez requerían la interrupción del medicamento.

Sistemas de órganos/trastornos	Muy frecuentes (≥ 1/10)	Frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10)	Infrecuentes (de ≥ 1/1.000 a < 1/100)	Raros (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000)	Muy raros (< 1/10.000)	Desconocidos (no se puede calcular con los datos disponibles)
Neoplasias benignas, malignas e de etiología incierta (incluyendo quistes y pólipos)						Cáncer cutáneo no melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas)1)
Del sistema sanguíneo y linfático			Anemia (incluyendo anemia aplásica y hemolítica)	Neutropenia, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del hematocrito, trombocitopenia, granulocitosis, supresión de la función de la médula ósea, leucopenia, pancitopenia, linfadenopatía, enfermedades autoinmunes
Del sistema inmunitario		Reacción anafiláctica
Alteraciones de la función del sistema endocrino						Síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH)
Alteraciones metabólicas		Hipopotasemia, aumento del nivel de colesterol, aumento del nivel de triglicéridos, hiperuricemia	Hipoglucemia2), hipomagnesemia, gota3), desequilibrio electrolítico (hiponatremia)	Aumento del nivel de glucosa en sangre	Hipercalemia2)
Del sistema nervioso y psíquico		Cefalea, depresión, síncope, alteración del gusto	Confusión mental, somnolencia, insomnio, nerviosismo, parestesia, vértigo, disminución de la libido3), inquietud	Sueños patológicos, trastornos del sueño, parálisis (como consecuencia de la hipopotasemia)
Del órgano de la visión	Pérdida de agudeza visual		Xantopsia			Exudado coroideo
Alteraciones de la audición y del equilibrio			Zumbidos en los oídos
Del sistema cardiovascular	Aturdimiento	Hipotensión, hipotensión ortostática, alteraciones del ritmo, angina de pecho, taquicardia	Arores, palpitaciones, angitis necrotizante (vasculitis), infarto de miocardio o accidente cerebrovascular4), posiblemente como consecuencia de una hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo2)	Síndrome de Raynaud
Del aparato respiratorio, tórax y mediastino	Tos	Disnea	Rinorrea, dolor de garganta y ronquera, broncoespasmo/asma	Infiltrados pulmonares, distress respiratorio (incluyendo neumonitis y edema pulmonar), rinitis, alveolitis alérgica/pneumonía eosinofílica	Síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA)2)
Del tubo digestivo	Náuseas	Diarrea, dolor abdominal	Ileo, pancreatitis, vómitos, dispepsia, estreñimiento, anorexia, irritación gástrica, sequedad de boca, úlceras pépticas, flatulencia3)	Estomatitis/úlceras aftosas, glossitis	Angioedema intestinal
Del sistema hepatobiliar				Insuficiencia hepática, necrosis hepática (puede ser letal), hepatitis (hepatocelular o colestásica), ictericia, colecistitis (especialmente en pacientes con litiasis biliar preexistente)
De la piel y del tejido subcutáneo		Erupción (exantema), hipersensibilidad/angioedema: rostro, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe2)	Diaphoresis, prurito, urticaria, alopecia	Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, púrpura, lupus eritematoso cutáneo, eritrodermia, penfigoide		Complejo de síntomas que puede incluir: fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, resultado positivo en el análisis de factor antinuclear, velocidad de sedimentación globular elevada, eosinofilia y leucocitosis. Erupción, fotosensibilidad u otros signos dermatológicos
Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo		Calambres musculares5)	Artralgia2)
Del riñón y del sistema urinario			Alteración de la función renal, insuficiencia renal, proteinuria, glucosuria	Oliguria, nefritis intersticial
Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias			Impotencia	Ginecomastia
Alteraciones generales y en el lugar de administración	Astenia	Dolor en el pecho, fatiga aumentada	Malestar general, fiebre
Pruebas de laboratorio		Hiperpotasemia, aumento del nivel de creatinina en suero	Aumento del nivel de nitrógeno ureico en sangre, hiponatremia	Aumento de las enzimas hepáticas, aumento del nivel de bilirrubina en suero

1. Cáncer de piel no melanoma: según datos de estudios epidemiológicos, se observó una relación acumulativa dependiente de la dosis entre la administración de hidroclorotiazida y el CNMP (ver secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones de uso»).
2. Ver sección «Precauciones de uso».
3. Solo se observaron con la administración de hidroclorotiazida en dosis de 12,5 y 25 mg.
4. La frecuencia fue comparable a la observada en los grupos placebo y de control activo en los estudios clínicos.
5. La reacción adversa «calambres musculares» se clasificó como «frecuente» con hidroclorotiazida en dosis de 12,5 y 25 mg, aunque con hidroclorotiazida en dosis de 6 mg se clasificó como «no frecuente».

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster; 2 o 6 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.