Elpatrio
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INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ELPTARO (ELPATRO)
Composición:
Principio activo: eltrombopag (eltrombopag);
1 tableta contiene 25 mg, 50 mg o 75 mg de eltrombopag (en forma de olamina de eltrombopag);
Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, manitol (421), crospovidona (tipo A), povidona, estearato de magnesio; recubrimiento de película: Instacoat Universal Yellow A05E04419 (hipromelosa, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio [E 171], óxido de hierro amarillo [E 172]).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Principales propiedades físico-químicas:
25 mg: tabletas amarillas, redondas, biconvexas con bordes biselados, recubiertas con película, con la inscripción «5» y «5» a ambos lados de la muesca en un lado y «EH» en el otro;
50 mg: tabletas amarillas, redondas, biconvexas con bordes biselados, recubiertas con película, con la inscripción «E56» en un lado y «H» en el otro;
75 mg: tabletas amarillas, redondas, biconvexas con bordes biselados, recubiertas con película, con la inscripción «E57» en un lado y «H» en el otro.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antihemorrágicos, hemostáticos sistémicos.
Código ATC B02BX05.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción
La trombopoyetina es la citocina principal que participa en la regulación de la megacariopoyesis y la formación de plaquetas, y es el ligando endógeno para los receptores de trombopoyetina. El trombopag interactúa con el dominio transmembrana del receptor de trombopoyetina humano e inicia una cascada de señales similar, aunque no idéntica, a la desencadenada por la trombopoyetina endógena, induciendo la proliferación y diferenciación de megacariocitos a partir de células precursoras en la médula ósea.
Eficacia y seguridad clínicas.
Estudios con participación de pacientes con trombocitopenia inmune (idiopática) crónica (ITP).
Dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de Fase III (RAISE [TRA102537] y TRA100773B) y dos estudios abiertos (REPEAT [TRA108057] y EXTEND [TRA105325]) evaluaron la seguridad y eficacia del uso de eltrombopag en adultos con ITP crónica previamente tratada.
No se ha realizado ningún estudio clínico que compare el tratamiento con eltrombopag con otras opciones terapéuticas (por ejemplo, esplenectomía). Antes de iniciar el tratamiento, debe considerarse la cuestión de la seguridad a largo plazo de eltrombopag.
Pacientes pediátricos (de 1 a 17 años de edad).
La seguridad y eficacia de eltrombopag en niños se evaluaron en dos estudios.
TRA115450 (PETIT2): el criterio de valoración principal fue la respuesta sostenida, definida como la proporción de sujetos que recibieron eltrombopag y alcanzaron un recuento de plaquetas ≥ 50.000/µl durante al menos 6 de las 8 semanas (sin terapia de rescate) entre la semana 5 y la semana 12 durante la fase aleatorizada doble ciego. Los participantes tenían diagnóstico confirmado de ITP crónica de al menos 1 año de evolución, no habían respondido a al menos un tratamiento previo para ITP, o habían tenido una recaída durante dicho tratamiento, o no podían continuar con otro tratamiento para ITP por motivos médicos, y presentaban un recuento de plaquetas < 30.000/µl. Noventa y dos pacientes fueron aleatorizados, según tres grupos de edad, en una proporción (2:1) para recibir eltrombopag (n = 63) o placebo (n = 29). La dosis de eltrombopag podía ajustarse según el recuento de plaquetas de cada paciente.
En general, una proporción significativamente mayor de pacientes que recibieron eltrombopag (40 %) alcanzó el criterio principal de valoración en comparación con el grupo placebo (3 %) (razón de momios: 18,0 [intervalo de confianza (IC) del 95 %: 2,3; 140,9], p < 0,001). Este resultado fue coherente en los tres grupos de edad (tabla 1).
Tabla 1
Respuesta sostenida de plaquetas en niños con ITP crónica según edad
| Grupos |
Elrombopag n/N (%) [95 % IC] |
Placebo n/N (%) [95 % IC] |
| Grupo 1 (12-17 años) |
9/23 (39 %) [20 %, 61 %] |
1/10 (10 %) [0 %, 45 %] |
| Grupo 2 (6-11 años) |
11/26 (42 %) [23 %, 63 %] |
0/13 (0 %) [IC] |
| Grupo 3 (1-5 años) |
5/14 (36 %) [13 %, 65 %] |
0/6 (0 %) [IC] |
DV — datos no disponibles.
Un número estadísticamente menor de pacientes que recibieron eltrombopag requirieron tratamiento de emergencia durante el período aleatorizado en comparación con el grupo placebo (19 % [12/63] frente a 24 % [7/29], p = 0,032).
Al inicio del estudio, el 71 % de los individuos en el grupo de eltrombopag y el 69 % en el grupo placebo informaron algún sangrado (grados 1-4 según OMS). A las 12 semanas, la proporción de pacientes que recibieron eltrombopag y que informaron algún sangrado se redujo a la mitad respecto al nivel inicial (36 %). En comparación, al cabo de 12 semanas, el 55 % de los pacientes que recibieron placebo informaron algún sangrado.
Se permitió a los participantes reducir el tratamiento inicial para la PTI solo durante la fase abierta del estudio, y el 53 % (8/15) de los pacientes pudieron reducir la terapia inicial para la PTI (n = 1) o suspenderla (n = 7), principalmente corticosteroides, sin necesidad de tratamiento de emergencia.
TRA108062 (PETIT): el criterio principal de valoración fue la proporción de participantes que alcanzaron un recuento de plaquetas ≥ 50000/µL al menos una vez durante el período comprendido entre la primera y la sexta semana del período aleatorizado. Los pacientes no habían respondido al menos a un tratamiento previo para la PTI o habían tenido una recaída durante dicho tratamiento y tenían un recuento de plaquetas < 30000/µL (n = 67). Durante el período aleatorizado del estudio, los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2:1 para recibir eltrombopag (n = 45) o placebo (n = 22) y estratificados en tres grupos iniciales. La dosis de eltrombopag podía ajustarse según el recuento de plaquetas de cada paciente.
En general, una proporción significativamente mayor de pacientes que recibieron eltrombopag (62 %) alcanzó el criterio principal de valoración en comparación con el grupo placebo (32 %) (razón de odds: 4,3 [IC 95 %: 1,4; 13,3]; p = 0,011).
Una respuesta sostenida se observó en el 50 % de los que respondieron inicialmente durante 20 de 24 semanas en el estudio PETIT 2 y durante 15 de 24 semanas en el estudio PETIT.
Estudios con participación de pacientes con trombocitopenia asociada a hepatitis C crónica.
La eficacia y seguridad de eltrombopag en el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con hepatitis vírica C (HCV) se evaluaron en dos estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. En el estudio ENABLE 1 se utilizó peginterferón alfa-2a más ribavirina para el tratamiento antiviral, y en el estudio ENABLE 2 se utilizó peginterferón alfa-2b más ribavirina. Los pacientes no recibieron antivirales de acción directa.
Anemia aplásica grave.
El eltrombopag se estudió en un ensayo abierto, de grupo único, realizado en un solo centro con 43 pacientes con anemia aplásica grave y trombocitopenia refractaria tras al menos un curso de terapia inmunosupresora (TIS), con un recuento de plaquetas ≤ 30000/µL.
La mayoría de los participantes, 33 (77 %), se consideraron con enfermedad refractaria primaria, definida como ausencia de respuesta adecuada al tratamiento previo con TIS en cualquier parámetro. En los otros 10 participantes hubo una respuesta insuficiente de las plaquetas al tratamiento previo. Todos estos 10 habían recibido al menos 2 regímenes previos de TIS, y el 50 % al menos 3 regímenes previos de TIS. Se excluyeron del estudio pacientes con anemia de Fanconi, infección no controlada con tratamiento adecuado, o presencia de un clon PNH en neutrófilos ≥ 50 %. Al inicio del estudio, la mediana del recuento de plaquetas fue de 20000/µL, los niveles de hemoglobina de 8,4 g/dL, el recuento absoluto de neutrófilos (CAN) de 0,58 × 10⁹/L y el recuento absoluto de reticulocitos de 24,3 × 10⁹/L. El 86 % de los pacientes dependía de transfusiones de eritrocitos y el 91 % de transfusiones de plaquetas. La mayoría de los pacientes (84 %) habían recibido al menos 2 cursos previos de TIS. Tres pacientes tenían anomalías citogenéticas al inicio del estudio.
El criterio principal de valoración fue la respuesta hematológica evaluada a las 12 semanas de tratamiento con eltrombopag. La respuesta hematológica se definió como cumplimiento de uno o más de los siguientes criterios: aumento del recuento de plaquetas a 20000/µL respecto al nivel basal o estabilización del recuento de plaquetas con independencia de transfusiones durante al menos 8 semanas; aumento de los niveles de hemoglobina en > 1,5 g/dL o reducción de ≥ 4 unidades de transfusiones de eritrocitos durante 8 semanas consecutivas; aumento del recuento absoluto de neutrófilos (CAN) en un 100 % o aumento del CAN > 0,5 × 10⁹/L.
La tasa de respuesta hematológica fue del 40 % (17 de 43 pacientes; IC 95 %: 25, 56), siendo la mayoría respuesta según un solo parámetro (13/17, 76 %), mientras que a las 12 semanas se observaron 3 respuestas según dos parámetros y 1 respuesta según tres parámetros. El tratamiento con eltrombopag se suspendía a las 16 semanas si no se alcanzaba respuesta hematológica o independencia de transfusiones. Los pacientes que respondieron continuaron el tratamiento en la fase ampliada del estudio. En total, 14 pacientes entraron en esta fase. De ellos, 9 alcanzaron respuesta según múltiples parámetros, 4 de los 9 continuaron recibiendo tratamiento y 5 redujeron la dosis de eltrombopag y mantuvieron la respuesta (mediana de seguimiento: 20,6 meses, rango: 5,7 a 22,5 meses). Otros 5 pacientes interrumpieron el tratamiento: tres por recaída a los 3 meses de la fase ampliada. Durante el tratamiento con eltrombopag, el 59 % (23/39) de los pacientes alcanzaron independencia de transfusiones de plaquetas (28 días sin transfusión), y el 27 % (10/37) alcanzaron independencia de transfusiones de eritrocitos (56 días sin transfusión). El período más largo de independencia de transfusiones de plaquetas en quienes no respondieron fue de 27 días (mediana). El período más largo de independencia de transfusiones de plaquetas en quienes respondieron fue de 287 días (mediana). El período más largo de independencia de transfusiones de eritrocitos en quienes no respondieron fue de 29 días (mediana). El período más largo de independencia de transfusiones de eritrocitos en quienes respondieron fue de 266 días (mediana).
Más del 50 % de quienes respondieron y dependían de transfusiones al inicio del estudio lograron una reducción > 80 % en la necesidad de transfusiones tanto de plaquetas como de eritrocitos en comparación con el nivel basal.
Datos preliminares de un estudio confirmatorio (estudio ELT116826), un estudio abierto, no aleatorizado, de fase II, de grupo único, realizado con pacientes con anemia aplásica grave (AAG) refractaria, mostraron resultados coherentes. Los datos están limitados a 21 de los 60 pacientes previstos con respuesta hematológica, informada en el 52 % de los pacientes a los 6 meses. Se observó respuesta según múltiples parámetros en el 45 % de los pacientes.
Farmacocinética.
Los parámetros farmacocinéticos de eltrombopag al administrarse para el tratamiento de adultos con púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) son los siguientes: al administrarse en dosis de 50 mg una vez al día, la concentración máxima del fármaco (Cmáx) es de 8,01 µg/mL (6,73; 9,53) y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) es de 108 µg·h/mL (88; 134). Al administrarse el fármaco en dosis de 75 mg una vez al día, la Cmáx es de 12,7 µg/mL (11,0; 14,5) y la AUC es de 168 µg·h/mL (143; 198).
Los parámetros farmacocinéticos de eltrombopag al administrarse para el tratamiento de adultos con hepatitis vírica crónica C (HCV) son los siguientes: al administrarse en dosis de 50 mg una vez al día, la concentración máxima del fármaco (Cmáx) es de 9,08 µg/mL (7,96; 10,35) y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) es de 166 µg·h/mL (143; 192). Al administrarse el fármaco en dosis de 75 mg una vez al día, la Cmáx es de 16,71 µg/mL (14,26; 19,58) y la AUC es de 301 µg·h/mL (250; 363). Al administrarse el fármaco en dosis de 100 mg una vez al día, la Cmáx es de 19,19 µg/mL (16,81; 21,91) y la AUC es de 354 µg·h/mL (304; 411). Por lo tanto, al administrarse las mismas dosis, la exposición a eltrombopag en el tratamiento de pacientes con HCV crónica es mayor que en el tratamiento de pacientes con PTI.
Absorción y biodisponibilidad.
La concentración máxima de eltrombopag se alcanza entre 2 y 6 horas tras la administración oral. La administración concomitante con antiácidos y otras sustancias que contienen cationes polivalentes, como productos lácteos y suplementos minerales, reduce significativamente la concentración de eltrombopag. En un estudio de biodisponibilidad relativa en adultos, la administración de eltrombopag en forma de polvo para preparar suspensión oral permitió alcanzar un valor de AUC(0–∞) un 22 % mayor que con la administración de tabletas. La biodisponibilidad absoluta de eltrombopag tras su administración en humanos no se ha establecido. Basándose en la excreción urinaria y la eliminación de metabolitos en heces, se ha determinado que la absorción oral de sustancias relacionadas con el fármaco tras una dosis única de 75 mg de eltrombopag es aproximadamente del 52 %.
Disposición.
El eltrombopag se une en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas (> 99,9 %), principalmente a la albúmina. El eltrombopag es sustrato de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), pero no es sustrato de la glucoproteína P ni de los péptidos transportadores de aniones orgánicos.
Metabolismo.
El eltrombopag se metaboliza principalmente mediante escisión, oxidación y conjugación con ácido glucurónico, glutatión o cisteína. En un estudio con radiomarcado, el eltrombopag representó aproximadamente el 64 % de la AUC del carbono radiactivo en plasma. También se detectaron metabolitos menores derivados de la glucuronización y la oxidación, cada uno representando menos del 10 % de la radiactividad plasmática. Según los datos del estudio con eltrombopag marcado con radioisótopos en humanos, se considera que aproximadamente el 20 % de la dosis se metaboliza por oxidación. Según estudios in vitro, se ha identificado que los isoenzimas CYP1A2 y CYP2C8 son responsables del metabolismo por oxidación, los isoenzimas uridín difosfato glucuronosiltransferasas UGT1A1 y UGT1A3 son responsables de la glucuronización, y las bacterias del tracto gastrointestinal inferior podrían ser responsables del proceso de escisión del fármaco.
Eliminación.
El eltrombopag absorbido se metaboliza intensamente. Se elimina principalmente por heces (59 %), y el 31 % de la dosis se encuentra en la orina en forma de metabolitos. No se detectó eltrombopag inalterado en orina. El eltrombopag inalterado excretado en heces representa aproximadamente el 20 % de la dosis. La vida media de eliminación de eltrombopag en plasma es de aproximadamente 21-32 horas.
Interacciones farmacocinéticas.
Basándose en los resultados de estudios con eltrombopag marcado con radioisótopos, se puede afirmar que la glucuronización desempeña un papel insignificante en su metabolismo. Estudios con microsomas hepáticos humanos mostraron que las enzimas UGT1A1 y UGT1A3 son responsables de la glucuronización de eltrombopag. El eltrombopag fue inhibidor de algunas enzimas UGT in vitro. No se espera una interacción medicamentosa clínicamente significativa relacionada con la glucuronización debido al limitado papel de las enzimas UGT en el proceso de glucuronización de eltrombopag y de posibles fármacos concomitantes.
Aproximadamente el 21 % de la dosis de eltrombopag puede metabolizarse por oxidación. Estudios con microsomas hepáticos humanos mostraron que las enzimas CYP1A2 y CYP2C8 son responsables de la oxidación de eltrombopag. Estudios in vitro e in vivo mostraron que eltrombopag no es inhibidor de las enzimas CYP.
En estudios in vitro se demostró que eltrombopag es inhibidor de los transportadores OATP1B1 y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP); eltrombopag aumentó la exposición al sustrato de rosuvastatina de OATP1B1 y BCRP en un estudio clínico de interacción de fármacos. En estudios clínicos con eltrombopag se recomendó reducir la dosis de las estatinas en un 50 %. La administración concomitante de 200 mg de ciclosporina (inhibidor de BCRP) redujo la Cmáx y la AUCinf de eltrombopag en un 25 % y un 18 %, respectivamente. La administración concomitante de 600 mg de ciclosporina redujo la Cmáx y la AUCinf de eltrombopag en un 39 % y un 24 %, respectivamente.
El eltrombopag forma complejos quelatos con cationes polivalentes como hierro, calcio, magnesio, aluminio, selenio y zinc.
En estudios in vitro se demostró que eltrombopag no es sustrato de los péptidos transportadores de aniones orgánicos OATP1B1, pero sí es inhibidor de este transportador (valor de IC50 2,7 µM [1,2 µg/mL]). En estudios in vitro también se demostró que eltrombopag es inhibidor y sustrato de los transportadores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) (valor de IC50 2,7 µM [1,2 µg/mL]).
Grupos de pacientes específicos.
Insuficiencia renal.
La farmacocinética de eltrombopag se estudió tras su administración a pacientes adultos con insuficiencia renal. Tras una dosis única de 50 mg, la AUC de eltrombopag disminuyó un 32 % en pacientes con insuficiencia renal leve, un 36 % en pacientes con insuficiencia renal moderada y un 60 % en pacientes con insuficiencia renal grave en comparación con voluntarios sanos. Aunque generalmente en pacientes con insuficiencia renal disminuye la concentración plasmática de eltrombopag, existe una variabilidad considerable en los parámetros de exposición al comparar pacientes con insuficiencia renal y voluntarios sanos. Se debe administrar eltrombopag con precaución a pacientes con insuficiencia renal y bajo vigilancia continua, por ejemplo mediante la medición de la creatinina sérica y/o análisis de orina. La eficacia y seguridad de eltrombopag en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave y alteraciones de la función hepática no están establecidas.
Insuficiencia hepática.
La farmacocinética de eltrombopag se estudió tras su administración a pacientes adultos con insuficiencia hepática. Tras una dosis única de 50 mg, la AUC de eltrombopag aumentó un 41 % en pacientes con insuficiencia hepática leve, un 80 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada y un 93 % en pacientes con insuficiencia hepática grave en comparación con voluntarios sanos. Existe una variabilidad considerable en los parámetros de exposición al comparar pacientes con insuficiencia hepática y voluntarios sanos.
El impacto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de eltrombopag tras administración repetida se estudió mediante análisis farmacocinético poblacional de datos de 28 voluntarios sanos y 714 pacientes con alteración de la función hepática (673 pacientes con VHC y 41 pacientes con enfermedad hepática crónica de otra etiología). De estos 714 pacientes, 642 tenían alteración leve de la función hepática, 67 moderada y 2 grave. Los pacientes con alteración leve de la función hepática tuvieron niveles de AUC de eltrombopag en plasma aproximadamente un 111 % más altos (IC 95 %: 45 % a 283 %) y los pacientes con alteración moderada de la función hepática tuvieron niveles de AUC de eltrombopag en plasma aproximadamente un 183 % más altos (IC 95 %: 90 % a 459 %) en comparación con voluntarios sanos.
Por lo tanto, eltrombopag no debe administrarse para el tratamiento de pacientes con PTI e insuficiencia hepática (puntuación de Child-Pugh ≥ 5) a menos que el beneficio esperado supere el riesgo de trombosis de la vena porta (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Precauciones de uso»).
Se debe administrar eltrombopag con precaución a pacientes con insuficiencia hepática. El tratamiento con eltrombopag en pacientes con PTI crónica y insuficiencia hepática leve, moderada o grave debe iniciarse con una dosis reducida de 25 mg una vez al día.
Ascendencia racial.
El impacto del origen asiático oriental del paciente en la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante análisis de farmacocinética poblacional en 111 adultos sanos (31 de origen asiático oriental) y 88 pacientes con PTI (18 de origen asiático oriental). Según el análisis de farmacocinética poblacional, en pacientes con PTI de origen asiático oriental, los valores de AUC de eltrombopag fueron aproximadamente un 49 % más altos que en pacientes de otras razas, principalmente caucásicos (ver sección «Vía de administración»).
El impacto del origen asiático oriental/sudeste asiático del paciente (por ejemplo, chino, japonés, taiwanés, coreano o tailandés) en la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante análisis de farmacocinética poblacional en 635 pacientes con VHC (145 de origen asiático oriental y 69 de origen sudeste asiático). Según las estimaciones del análisis de farmacocinética poblacional, en pacientes de origen asiático oriental/sudeste asiático, los valores de AUC de eltrombopag fueron aproximadamente un 55 % más altos que en pacientes de otras razas, principalmente caucásicos (ver sección «Vía de administración»).
Sexo.
El impacto del sexo en la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante análisis de farmacocinética poblacional en 111 adultos sanos (14 mujeres) y 88 pacientes con PTI (57 mujeres). Según el análisis de farmacocinética poblacional, en pacientes con PTI del sexo femenino, los valores de AUC de eltrombopag fueron aproximadamente un 23 % más altos que en pacientes del sexo masculino, sin corrección por peso corporal.
El impacto del sexo en la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante análisis de farmacocinética poblacional en 635 pacientes con VHC (260 mujeres). Según los resultados de modelado, en mujeres con VHC, los valores de AUC de eltrombopag fueron aproximadamente un 41 % más altos que en hombres.
Edad.
El impacto de la edad en la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante análisis de farmacocinética poblacional en 28 personas sanas, 673 pacientes con VHC y 41 pacientes con enfermedad crónica de otra etiología, con edades entre 19 y 74 años. No hay datos de farmacocinética de eltrombopag en pacientes de 75 años o más. Según el análisis farmacocinético poblacional, en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), los valores de AUC de eltrombopag en plasma fueron un 41 % más altos que en pacientes más jóvenes.
Pacientes pediátricos (de 1 a 17 años).
Según datos de estudios clínicos, la eliminación de eltrombopag del plasma tras la administración oral aumenta con el aumento del peso corporal. El impacto de la raza y el sexo sobre los parámetros farmacocinéticos de eltrombopag en pacientes pediátricos y adultos es similar. Los valores de AUC de eltrombopag en pacientes de origen asiático oriental/sudeste asiático fueron aproximadamente un 43 % más altos que en pacientes de otras razas. Los valores de AUC de eltrombopag en pacientes femeninas con PTI fueron aproximadamente un 25 % más altos que en pacientes masculinos.
Los parámetros farmacocinéticos de eltrombopag en niños con PTI se presentan en la tabla 2.
Tabla 2
Valores medios de los parámetros plasmáticos de farmacocinética de eltrombopag en estado de equilibrio en niños con PTI (50 mg una vez al día).
| Edad |
Cmax (μg/ml) |
AUC(0–τ) (μg×h/ml) |
| 12–17 años (n = 62) |
6,80 (6,17; 7,50) |
103 (91,1; 116) |
| 6–11 años (n = 68) |
10,3 (9,42; 11,2) |
153 (137; 170) |
| 1–5 años (n = 38) |
11,6 (10,4; 12,9) |
162 (139; 187) |
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento de pacientes adultos con púrpura trombocitopénica inmune (ITP) crónica (idiopática) que no han respondido a otros medicamentos (por ejemplo, corticosteroides, inmunoglobulinas).
Tratamiento de niños a partir de un año de edad con púrpura trombocitopénica inmune (ITP) crónica con una duración de la enfermedad de 6 meses o más desde el diagnóstico, que no han respondido a otros medicamentos (por ejemplo, corticosteroides, inmunoglobulinas).
Tratamiento de la trombocitopenia en pacientes adultos con hepatitis C crónica (VHC), cuando el grado de trombocitopenia es el factor principal que impide iniciar o limita la posibilidad de continuar un tratamiento óptimo basado en interferón.
Tratamiento de pacientes adultos con anemia aplásica severa adquirida (AAA), que no han recibido previamente terapia inmunosupresora o que han respondido mal al tratamiento previo y que no son candidatos para trasplante de células madre hematopoyéticas.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al eltrombopag o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
Efecto del eltrombopag sobre otros medicamentos
Inhibidores de la HMG-CoA (hidroximetilglutaril-coenzima A) reductasa.
Estudios in vitro han demostrado que el eltrombopag no es sustrato de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP1B1 – organic anion transporter polypeptide), pero sí es un inhibidor de estos transportadores. Estudios in vitro también han demostrado que el eltrombopag es sustrato e inhibidor del BCRP. La administración de eltrombopag a 75 mg una vez al día durante 5 días junto con una dosis única de 10 mg del sustrato de OATP1B1 y BCRP, rosuvastatina, en 39 voluntarios adultos sanos, provocó un aumento del 103 % en la Cmáx de rosuvastatina en plasma (intervalo de confianza del 90 % [IC]: 82 %, 126 %) y del 55 % en el AUC0-∞ (IC del 90 %: 42 %, 69 %). También se espera interacción con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina. Al administrar conjuntamente con eltrombopag, se deben reducir las dosis de estatinas y controlar cuidadosamente las reacciones adversas provocadas por las estatinas.
Sustratos de OATP1B1 y BCRP.
El eltrombopag debe administrarse con precaución junto con otros sustratos de OATP1B1 (por ejemplo, metotrexato) y BCR0 (por ejemplo, topotecán y metotrexato).
Sustratos del citocromo P450
Estudios con microsomas hepáticos humanos mostraron que el eltrombopag (a dosis de hasta 100 µM) in vitro no inhibe las enzimas CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 y 4A9/11, e inhibe CYP2C8 y CYP2C9 cuando se utilizan paclitaxel y diclofenac como sustratos de prueba. La administración de 75 mg de eltrombopag a 24 hombres sanos voluntarios no inhibió ni indujo el metabolismo de los sustratos de prueba para 1A2 (cafeína), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofeno) o 3A4 (midazolam). No se espera una interacción clínicamente significativa cuando se administra eltrombopag junto con sustratos de CYP450.
Inhibidores de la proteasa del VHC.
No se requiere ajuste de dosis cuando eltrombopag se administra junto con telaprevir o boceprevir. La administración conjunta de una dosis única de eltrombopag de 200 mg con 750 mg de telaprevir cada 8 horas no altera las concentraciones plasmáticas de telaprevir.
La administración conjunta de una dosis única de eltrombopag de 200 mg con 800 mg de boceprevir cada 8 horas no altera el AUC(0-τ), pero aumenta la Cmáx en un 20 % y disminuye la Cmín en un 32 %. No se ha establecido la relevancia clínica de la disminución de la Cmín; se recomienda un control clínico y de laboratorio cuidadoso de la supresión del VHC.
Efecto de otros medicamentos sobre el eltrombopag
Ciclosporina.
Estudios in vitro mostraron que el eltrombopag es sustrato e inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Se observó una reducción del efecto del eltrombopag al administrarse conjuntamente con 200 mg y 600 mg de ciclosporina (inhibidor de BCRP). La administración conjunta de 200 mg de ciclosporina redujo la Cmáx y el AUC0-∞ del eltrombopag en un 25 % y un 18 %, respectivamente. La administración conjunta de 600 mg de ciclosporina redujo la Cmáx y el AUC0-∞ del eltrombopag en un 39 % y un 24 %, respectivamente. El ajuste de la dosis de eltrombopag durante el tratamiento se realiza en función del recuento de plaquetas del paciente. El recuento de plaquetas debe controlarse al menos una vez por semana durante las 2-3 semanas siguientes a la administración conjunta de eltrombopag con ciclosporina. Puede ser necesario aumentar la dosis de eltrombopag según el recuento de plaquetas.
Cationes polivalentes (unión quelante).
El eltrombopag forma complejos quelantes con cationes polivalentes como aluminio, calcio, hierro, magnesio, selenio y zinc. La administración de una dosis única de eltrombopag de 75 mg junto con un antiácido polivalente que contiene cationes (1524 mg de hidróxido de aluminio y 1425 mg de carbonato de magnesio) redujo el AUC0-∞ del eltrombopag en plasma en un 70 % y la Cmáx en un 70 %. Los antiácidos, productos lácteos y otras sustancias que contienen cationes polivalentes, como suplementos minerales, deben tomarse al menos 2 horas antes o 4 horas después de la administración de eltrombopag, para evitar una reducción significativa de la absorción del eltrombopag debido a la formación de quelatos.
Lopinavir/ritonavir.
La administración conjunta de eltrombopag con lopinavir/ritonavir (LPV/R) puede reducir la concentración de eltrombopag. Un estudio realizado con 40 voluntarios sanos mostró que la administración conjunta de una dosis única de eltrombopag de 100 mg con LPV/R 400/100 mg dos veces al día provocó una reducción del 17 % en el AUC0-∞ del eltrombopag en plasma. Por lo tanto, debe administrarse eltrombopag junto con lopinavir/ritonavir con precaución. Para determinar correctamente la dosis de eltrombopag, es necesario controlar cuidadosamente el recuento de plaquetas en caso de inicio o suspensión concomitante del tratamiento con lopinavir/ritonavir.
Inhibidores e inductores de CYP1A2 y CYP2C8.
El eltrombopag se metaboliza por múltiples vías, incluyendo CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 y UGT1A3. Es improbable que los medicamentos que afectan la inhibición o inducción de una sola enzima tengan un impacto significativo en las concentraciones plasmáticas de eltrombopag; sin embargo, los medicamentos que afectan la inhibición o inducción de múltiples enzimas tienen potencial para aumentar (por ejemplo, fluvoxamina) o disminuir (por ejemplo, rifampicina) las concentraciones de eltrombopag.
Inhibidores de la proteasa del VHC.
Los resultados del estudio de interacción farmacocinética de dos medicamentos muestran que la administración conjunta de una dosis única de eltrombopag de 200 mg con dosis repetidas de boceprevir de 800 mg cada 8 horas o telaprevir de 750 mg cada 8 horas no altera clínicamente de forma significativa las concentraciones plasmáticas de eltrombopag.
Medicamentos para el tratamiento de la ITP.
Los medicamentos utilizados junto con eltrombopag en estudios clínicos para el tratamiento de la ITP incluyen corticosteroides, danazol y/o azatioprina, inmunoglobulina intravenosa e inmunoglobulina anti-D. Al administrar eltrombopag junto con otros medicamentos para el tratamiento de la ITP, debe controlarse el recuento de plaquetas para mantenerlo dentro del rango recomendado (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Interacción con los alimentos.
La administración de eltrombopag en forma de comprimidos junto con alimentos ricos en calcio (por ejemplo, alimentos que incluyen productos lácteos) redujo significativamente el AUC0-∞ y la Cmáx. Por el contrario, la administración de eltrombopag 2 horas antes o 4 horas después de alimentos con alto o bajo contenido de calcio (<50 mg de calcio) no alteró la exposición al eltrombopag en plasma de forma clínicamente significativa.
La administración de una dosis única de eltrombopag de 50 mg en forma de comprimido junto con un desayuno estándar alto en calorías y grasas, que incluye productos lácteos, reduce el AUC plasmático del eltrombopag en un 59 % y la Cmáx en un 65 %.
La administración de una dosis única de eltrombopag de 25 mg en forma de polvo para suspensión oral junto con una comida media en calorías y alta en calcio, media en grasas, redujo el AUC0-∞ medio plasmático del eltrombopag en un 75 % y la Cmáx media en un 79 %. Esta reducción en la exposición se atenuó al administrar una dosis única de 25 mg de eltrombopag en forma de polvo para suspensión oral 2 horas antes de una comida rica en calcio (el valor medio del AUC0-∞ disminuyó un 20 % y el valor medio de la Cmáx un 14 %).
Los alimentos con bajo contenido de calcio (< 50 mg de calcio), incluyendo frutas, jamón magro, carne de res, jugo de fruta no fortificado (sin calcio, magnesio ni hierro), leche de soya no fortificada y cereales no fortificados, no afectan significativamente la exposición al eltrombopag en plasma, independientemente del contenido calórico o graso.
Características de uso.
En pacientes con hepatitis C crónica (VHC) con trombocitopenia y enfermedad hepática crónica en estadio avanzado, existe un riesgo aumentado de reacciones adversas, incluyendo insuficiencia hepática potencialmente letal y complicaciones tromboembólicas. Este riesgo elevado se asocia con niveles bajos de albúmina ≤ 35 g/l o un valor del modelo de evaluación de enfermedad hepática terminal (MELD) ≥ 10 durante el tratamiento con eltrombopag en combinación con terapia con interferón. Además, los beneficios del tratamiento en términos de respuesta virológica sostenida (RVS) en comparación con placebo en estos pacientes han sido mínimos (especialmente en pacientes con nivel basal de albúmina ≤ 35 g/l). El tratamiento con eltrombopag en estos pacientes solo debe iniciarse por médicos con experiencia en el manejo de pacientes con VHC en estadio avanzado, y únicamente cuando exista riesgo de trombocitopenia o sea necesario apoyar la terapia antiviral. Si el tratamiento está clínicamente indicado, se requiere un monitoreo cuidadoso de estos pacientes.
Interacción con medicamentos antivirales de acción directa.
Actualmente no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de la combinación de eltrombopag con medicamentos antivirales de acción directa aprobados para el tratamiento de la hepatitis C crónica.
Riesgo de hepatotoxicidad.
El uso de eltrombopag puede provocar alteraciones en la función hepática y efectos tóxicos hepáticos graves, que pueden poner en peligro la vida (véase la sección «Reacciones adversas»).
Se deben medir los niveles séricos de ALT, AST y bilirrubina antes de iniciar el tratamiento con eltrombopag, cada 2 semanas durante el ajuste de la dosis y mensualmente tras la estabilización del régimen posológico. Eltrombopag es un inhibidor de UGT1A1 y OATP1B1, lo que puede provocar hiperbilirrubinemia indirecta. Si la bilirrubina está elevada, se debe realizar el control de bilirrubina directa e indirecta. En caso de alteraciones en las pruebas hepáticas, se debe repetir el análisis en un plazo de 3 a 5 días. Si se confirman las alteraciones, se debe controlar el nivel de enzimas hepáticas hasta su normalización o estabilización. Se debe interrumpir el tratamiento con eltrombopag si se observa un aumento de ALT (≥ 3 × LSN en pacientes con función hepática normal o ≥ 3 × el valor inicial o > 5 × LSN, según cuál sea el valor más bajo, en pacientes con transaminasas elevadas antes del tratamiento), así como en caso de:
- progresión del proceso;
- persistencia del proceso ≥ 4 semanas;
- aumento concomitante de bilirrubina directa;
- aparición de síntomas clínicos concomitantes de alteración de la función hepática o signos de descompensación hepática.
El eltrombopag debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad hepática. En pacientes con PTI y afectación hepática, el tratamiento con eltrombopag debe iniciarse con una dosis reducida. En pacientes con alteración de la función hepática, se requiere un monitoreo cuidadoso (véase la sección «Vía de administración y dosis»).
Insuficiencia hepática (cuando se utiliza junto con interferón).
Insuficiencia hepática en pacientes con VHC crónico: se debe controlar cuidadosamente el estado de los pacientes con niveles bajos de albúmina (≤ 35 g/l) o un valor basal del modelo de evaluación de enfermedad hepática terminal (MELD) ≥ 10.
En pacientes con VHC y cirrosis hepática, el uso de interferón alfa puede conllevar riesgo de descompensación hepática. En dos estudios clínicos controlados en pacientes con VHC y trombocitopenia, se notificaron signos de insuficiencia hepática (ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia de varices esofágicas, peritonitis bacteriana espontánea) con mayor frecuencia en el grupo de eltrombopag (11 %) que en el grupo placebo (6 %). Los pacientes con niveles bajos de albúmina (< 35 g/l) o un valor MELD ≥ 10 al inicio del estudio tuvieron un riesgo tres veces mayor de insuficiencia hepática y un aumento del riesgo de eventos adversos fatales en comparación con aquellos con estadio menos avanzado de enfermedad hepática. Además, los beneficios del tratamiento en términos de lograr RVS en comparación con placebo en estos pacientes fueron mínimos (especialmente en pacientes con nivel basal de albúmina ≤ 35 g/l). El eltrombopag debe administrarse a estos pacientes solo tras una evaluación cuidadosa de los beneficios esperados frente a los riesgos. Durante el tratamiento de pacientes con estas características, se debe observar atentamente la aparición de signos y síntomas de insuficiencia hepática. Para información sobre los criterios de interrupción del tratamiento con interferón, consulte la ficha técnica correspondiente. El uso de eltrombopag debe interrumpirse si se suspende la terapia antiviral debido a insuficiencia hepática.
Complicaciones trombóticas/tromboembólicas.
Durante estudios controlados en pacientes con trombocitopenia y VHC que recibieron terapia con interferón (n = 1439), se desarrollaron complicaciones tromboembólicas (CTE) en 38 de 955 pacientes (4 %) que recibieron eltrombopag y en 6 de 484 pacientes (1 %) del grupo placebo. Estas complicaciones trombóticas/tromboembólicas incluyeron eventos tanto venosos como arteriales. La mayoría de las CTE fueron no graves y se resolvieron antes del final del estudio. La trombosis de la vena porta fue la CTE más común en ambos grupos de tratamiento (2 % de los pacientes que recibieron eltrombopag frente a <1 % de los que recibieron placebo). No se observó ninguna relación específica entre el momento de inicio del tratamiento y el desarrollo de CTE. En pacientes con niveles bajos de albúmina (≤ 35 g/l) o MELD ≥ 10, el riesgo de desarrollar CTE fue el doble que en pacientes con niveles más altos de albúmina; en pacientes de ≥ 60 años, el riesgo de CTE fue dos veces mayor que en pacientes más jóvenes. El eltrombopag debe administrarse a estos pacientes solo tras una evaluación cuidadosa de los beneficios esperados frente a los riesgos potenciales. Se debe observar atentamente la aparición de signos y síntomas de CTE en estos pacientes.
Se ha demostrado que el riesgo de CTE aumenta en pacientes con insuficiencia hepática crónica (IHC) al administrar eltrombopag a una dosis de 75 mg una vez al día durante dos semanas antes de procedimientos invasivos. En 6 de 143 (4 %) adultos con IHC que recibieron eltrombopag se desarrollaron CTE (todas en el sistema de la vena porta), mientras que en el grupo placebo se desarrollaron CTE en 2 de 145 (1 %) pacientes (un evento en el sistema de la vena porta y un infarto de miocardio). En 5 de los 6 pacientes que recibieron eltrombopag, las complicaciones trombóticas ocurrieron con un recuento de plaquetas > 200000/µl durante los 30 días posteriores a la última dosis. Eltrombopag no está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con insuficiencia hepática crónica como preparación para procedimientos invasivos.
Según datos de estudios clínicos con eltrombopag en pacientes con PTI, se han observado casos de tromboembolismo con recuentos de plaquetas bajos y normales. Eltrombopag debe administrarse con precaución a pacientes con factores de riesgo de tromboembolismo, incluyendo factores hereditarios (por ejemplo, factor V de Leiden) o adquiridos (por ejemplo, deficiencia de antitrombina III, síndrome antifosfolípido), edad avanzada, períodos prolongados de inmovilización, neoplasias malignas, anticonceptivos y terapia de reemplazo hormonal, cirugías/traumatismos, obesidad, tabaquismo. El recuento de plaquetas debe controlarse continuamente y, si aumenta por encima del nivel necesario, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con eltrombopag (véase la sección «Vía de administración y dosis»). Siempre debe evaluarse cuidadosamente el balance riesgo/beneficio al tratar pacientes con riesgo de CTE de cualquier etiología.
En ensayos clínicos con eltrombopag en pacientes con AA refractaria no se han notificado casos de CTE, sin embargo, no debe descartarse el riesgo de estos eventos en esta población debido al número limitado de pacientes tratados. Dado que a los pacientes con indicación de AA se les administra la dosis máxima aprobada (150 mg/día) y considerando la naturaleza de la respuesta, podría esperarse el desarrollo de CTE en esta población.
Eltrombopag no debe usarse para tratar a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Clasificación de Child-Pugh ≥ 5), a menos que el beneficio potencial supere el riesgo de trombosis de la vena porta. Si se decide usar el medicamento, eltrombopag debe administrarse con precaución en el tratamiento de pacientes con PTI e insuficiencia hepática (véanse las secciones «Vía de administración y dosis» y «Reacciones adversas»).
Hemorragias tras la interrupción del tratamiento con eltrombopag.
Tras la interrupción del tratamiento con eltrombopag en pacientes con PTI, puede reaparecer la trombocitopenia. En la mayoría de los pacientes, tras la suspensión del tratamiento con eltrombopag, el recuento de plaquetas vuelve al nivel basal en un plazo de 2 semanas, lo que aumenta el riesgo de hemorragias y en algunos casos puede provocar hemorragias. Este riesgo aumenta si el tratamiento con eltrombopag se interrumpe mientras se usan anticoagulantes o agentes antiagregantes plaquetarios. Tras la interrupción del tratamiento con eltrombopag, se recomienda reanudar el tratamiento de la púrpura trombocitopénica idiopática según las recomendaciones clínicas vigentes. Como medidas adicionales, puede considerarse la suspensión de la terapia anticoagulante y/o antiagregante, así como la revisión del soporte anticoagulante o plaquetario. El recuento de plaquetas debe evaluarse semanalmente durante las 4 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con eltrombopag.
En estudios clínicos en pacientes con VHC, tras la interrupción del tratamiento con peginterferón, ribavirina y eltrombopag, se notificó un mayor número de hemorragias gastrointestinales, incluyendo casos graves y fatales. Tras la interrupción del tratamiento, los pacientes deben controlarse para detectar cualquier síntoma de hemorragia gastrointestinal.
Formación de reticulina en la médula ósea y riesgo de fibrosis medular.
Eltrombopag puede aumentar el riesgo de aparición o incremento de la formación de fibras de reticulina en la médula ósea. El significado de este hallazgo, como con otros agonistas del receptor de trombopoyetina (TPO-R), aún no se ha establecido.
Antes de iniciar el tratamiento con eltrombopag, se debe examinar cuidadosamente el frotis sanguíneo periférico para determinar el nivel basal de alteraciones morfológicas de las células sanguíneas. Tras alcanzar un régimen posológico estable, se debe realizar un hemograma completo con recuento diferencial de leucocitos mensualmente. Si aparecen células inmaduras o displásicas, se debe analizar el frotis sanguíneo periférico para detectar nuevas alteraciones morfológicas o el agravamiento de las ya existentes (por ejemplo, esquistocitos o presencia de núcleos en eritrocitos, leucocitos inmaduros) o citopenias. Si un paciente desarrolla nuevas alteraciones morfológicas, empeora las ya existentes o presenta citopenia, se debe interrumpir el tratamiento con eltrombopag y considerar la realización de una biopsia de médula ósea, incluyendo tinción para evaluar la fibrosis.
Progresión del síndrome mielodisplásico (SMD) preexistente.
Existe una hipótesis teórica de que los agonistas del receptor de trombopoyetina (TPO-R) podrían estimular la progresión de neoplasias hematopoyéticas preexistentes, como el síndrome mielodisplásico. Los agonistas del receptor de trombopoyetina son factores de crecimiento que estimulan la proliferación de células precursoras de la trombopoyesis, su diferenciación y la producción de plaquetas. Los receptores de trombopoyetina se expresan principalmente en la superficie de células de origen mieloide.
En estudios clínicos de agonistas del receptor de trombopoyetina en pacientes con SMD, se han notificado casos de aumento transitorio del número de células blásticas y progresión del SMD a leucemia mieloide aguda (LMA).
El diagnóstico de PTI o AA en adultos y pacientes de edad avanzada debe confirmarse mediante exclusión de otras entidades que cursan con trombocitopenia, incluyendo la exclusión del diagnóstico de SMD. Debe considerarse la posibilidad de realizar aspiración y biopsia de médula ósea durante el curso de la enfermedad y el tratamiento, especialmente en pacientes mayores de 60 años con síntomas sistémicos anormales, como aumento de células blásticas periféricas.
No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del uso de eltrombopag para el tratamiento de otras condiciones trombocitopénicas, incluyendo el SMD o la trombocitopenia inducida por quimioterapia. Eltrombopag debe usarse únicamente según las indicaciones aprobadas y no debe emplearse para tratar trombocitopenia causada por SMD o por cualquier otra causa de trombocitopenia.
Defectos citogenéticos y progresión a SMD/LMA en pacientes con AA.
Se sabe que los pacientes con AA desarrollan defectos citogenéticos. No se sabe si eltrombopag aumenta el riesgo de defectos citogenéticos en pacientes con AA. En un ensayo clínico de fase II con eltrombopag a una dosis inicial de 50 mg/día (con aumento de dosis cada 2 semanas hasta la dosis máxima de 150 mg/día) (ELT112523) en pacientes con AA refractaria, se observaron nuevas alteraciones citogenéticas en el 17,1 % de los adultos [7/41 (4 con cambios en el cromosoma 7)]. La mediana del tiempo hasta la aparición de alteraciones citogenéticas fue de 2,9 meses.
En un estudio clínico de fase II con eltrombopag a una dosis de 150 mg/día (con ajustes según la etnia o la edad según la indicación) (ELT116826) en pacientes con AA refractaria, se observaron nuevas alteraciones citogenéticas en el 22,6 % de los adultos [7/31 (3 con cambios en el cromosoma 7)]. Todos los 7 pacientes tenían parámetros citogenéticos normales al inicio. En seis pacientes se detectaron defectos citogenéticos en el tercer mes de tratamiento con eltrombopag. Un paciente presentó defectos citogenéticos en el sexto mes de tratamiento.
En ensayos clínicos con eltrombopag en pacientes con AA, en el 4 % de los pacientes (5/133) se diagnosticó SMD. La mediana del tiempo hasta el diagnóstico fue de 3 meses desde el inicio del tratamiento con eltrombopag.
En pacientes con AA que no respondieron o respondieron mal a la terapia inmunosupresora previa, se recomienda realizar un estudio de médula ósea con análisis citogenéticos antes de iniciar eltrombopag, y posteriormente en el tercer y sexto mes de tratamiento. Si se detectan nuevos defectos citogenéticos, se debe evaluar la conveniencia de continuar el tratamiento con eltrombopag.
Cataratas y otros cambios oculares.
Según datos de estudios toxicológicos en animales, con el uso de eltrombopag se han observado casos de aparición de cataratas. En estudios controlados en pacientes con VHC y trombocitopenia (n = 1439) que recibieron terapia con interferón, la progresión de cataratas preexistentes o nuevos casos de cataratas representaron el 8 % en el grupo de eltrombopag y el 5 % en el grupo placebo. Hemorragias retinianas, principalmente grado 1 o 2, se registraron en pacientes con VHC que recibieron interferón, ribavirina y eltrombopag (2 % en el grupo de eltrombopag y 2 % en el grupo placebo). Las hemorragias se observaron en la superficie de la retina (prerretinianas), debajo de la retina (subretinianas) o en el tejido retiniano. Se recomienda un seguimiento oftalmológico regular de los pacientes, incluyendo la detección de cataratas.
Alargamiento del intervalo QT/QTc.
Un estudio del intervalo QTc en voluntarios sanos que recibieron 150 mg de eltrombopag al día no mostró un efecto clínicamente significativo sobre la repolarización cardíaca. Se han notificado casos de alargamiento del intervalo QTc en ensayos clínicos con pacientes con PTI y con pacientes con VHC y trombocitopenia. El significado clínico de estos casos de alargamiento del QTc es desconocido.
Disminución del efecto terapéutico del tratamiento con eltrombopag.
Si se observa una disminución del efecto terapéutico o la imposibilidad de mantener la respuesta plaquetaria al tratamiento con eltrombopag dentro de las dosis recomendadas, se deben investigar factores causales, incluyendo el aumento del contenido de fibras de reticulina en la médula ósea.
Pacientes pediátricos.
Las características de uso mencionadas para el tratamiento de la PTI con eltrombopag deben tenerse en cuenta al prescribir el medicamento a niños.
Efecto sobre los resultados de análisis de laboratorio.
Eltrombopag es altamente pigmentado y puede afectar algunos resultados de análisis de laboratorio. En pacientes que recibieron eltrombopag, se han observado cambios en el color del suero sanguíneo y efectos sobre los niveles de bilirrubina total y creatinina. Si los resultados de laboratorio y las observaciones clínicas no concuerdan, pueden realizarse análisis repetidos utilizando un método diferente para confirmar la validez de los resultados.
Contenido de sodio.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg)/tableta recubierta con película, es decir, prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
No hay datos suficientes sobre el uso de eltrombopag durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva del medicamento. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.
Elpatro no se recomienda durante el embarazo.
Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres
Elpatro no se recomienda para el tratamiento de mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.
Lactancia
No se sabe si eltrombopag o sus metabolitos pasan a la leche materna humana. Según estudios en animales, eltrombopag pasa a la leche materna, por lo que no puede descartarse el riesgo para el lactante. Se debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el tratamiento con el medicamento, considerando el beneficio esperado del tratamiento para la madre y el riesgo potencial para el niño.
Fertilidad
La función reproductiva de hembras y machos de rata no se vio afectada con dosis del fármaco comparables a las dosis de eltrombopag en humanos. Sin embargo, no puede descartarse completamente el riesgo para el ser humano.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
El eltrombopag tiene un efecto insignificante sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o al manejar maquinaria. Debe considerarse el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de eltrombopag, incluyendo mareo y falta de alerta, al evaluar la capacidad del paciente para realizar tareas que requieran concentración y rapidez de reacciones psicomotoras.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento con eltrombopag debe iniciarse y realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de enfermedades hematológicas o hepatitis C crónica y sus complicaciones.
El régimen de dosificación debe individualizarse según el recuento de plaquetas del paciente. El objetivo del tratamiento con eltrombopag no debe ser la normalización del recuento de plaquetas.
Tratamiento de pacientes con púrpura trombocitopénica inmune crónica (ITP).
Para lograr y mantener un recuento de plaquetas ≥ 50000/µL, debe administrarse la dosis mínima eficaz de eltrombopag. El ajuste de la dosis se basa en los cambios del recuento de plaquetas. No debe utilizarse eltrombopag con el fin de normalizar el recuento de plaquetas. En estudios clínicos, el aumento del recuento de plaquetas se observó dentro de las 1–2 semanas tras el inicio del tratamiento con eltrombopag, y la disminución del recuento se observó dentro de las 1–2 semanas tras la interrupción del medicamento.
Pacientes adultos y niños de 6 a 17 años de edad
La dosis inicial recomendada de eltrombopag es de 50 mg una vez al día. El tratamiento en pacientes de origen asiático del este o sudeste debe iniciarse con una dosis reducida de 25 mg una vez al día.
Niños de 1 a 5 años de edad
La dosis inicial recomendada de eltrombopag es de 25 mg una vez al día.
Monitorización y ajuste de la dosis.
Tras iniciar el tratamiento con eltrombopag, la dosis debe ajustarse con el fin de alcanzar y mantener un nivel de plaquetas ≥ 50000/µL para reducir el riesgo de hemorragia. No debe superarse la dosis de 75 mg al día.
Durante el tratamiento con eltrombopag, deben realizarse controles periódicos de las pruebas funcionales hepáticas y parámetros hematológicos, y la dosis de eltrombopag debe ajustarse según el nivel de plaquetas, tal como se indica en la Tabla 3. Se debe realizar un hemograma completo, incluyendo el recuento de plaquetas y un frotis de sangre periférica, semanalmente hasta alcanzar un nivel estable de plaquetas (≥ 50000/µL durante al menos 4 semanas consecutivas). Posteriormente, el hemograma completo debe realizarse mensualmente.
Debe utilizarse la dosis más baja eficaz para mantener el nivel necesario de plaquetas.
Tabla 3
Ajuste de la dosis de eltrombopag en pacientes con ITP
| Cantidad de plaquetas |
Ajuste de la dosis o respuesta |
| < 50000/µL tras al menos 2 semanas de terapia |
Aumentar la dosis diaria en 25 mg hasta alcanzar la dosis máxima de 75 mg por día.* |
| ≥ 50000/µL y ≤ 150000/µL |
Administrar la dosis más baja eficaz de eltrombopag y/o el medicamento concomitante para el tratamiento de la ITP para mantener un nivel de plaquetas que prevenga o reduzca el riesgo de hemorragia. |
| > 150000/µL y ≤ 250000/µL |
Reducir la dosis diaria en 25 mg. Esperar 2 semanas para evaluar el efecto de este cambio y realizar posteriores ajustes de dosis adecuados.** |
| > 250000/µL |
Interrumpir la administración de eltrombopag e incrementar la frecuencia del recuento de plaquetas a dos veces por semana. Cuando el nivel de plaquetas sea ≤ 100000/µL, reiniciar eltrombopag a una dosis diaria reducida en 25 mg. |
* Para pacientes que reciben tratamiento con eltrombopag en dosis de 25 mg una vez al día, aumentar la dosis a 25 mg una vez al día.
** Para pacientes que reciben tratamiento con eltrombopag en dosis de 25 mg una vez al día, se debe intentar reanudar el tratamiento con una dosis de 25 mg cada día.
El eltrombopag puede administrarse junto con otros medicamentos para el tratamiento de la PTI. Según el estado clínico, se debe ajustar la dosis de los medicamentos concomitantes para el tratamiento de la PTI con el fin de evitar un aumento excesivo del recuento de plaquetas durante el tratamiento con eltrombopag.
Antes de cualquier nuevo ajuste de la dosis, se debe esperar al menos 2 semanas tras el ajuste anterior para observar la respuesta plaquetaria del paciente al tratamiento.
La cantidad estándar de eltrombopag para aumentar o disminuir la dosis diaria es de 25 mg al día.
Interrupción del tratamiento.
El tratamiento con eltrombopag debe interrumpirse si el nivel de plaquetas no aumenta hasta un nivel suficiente para evitar hemorragias clínicamente significativas tras 4 semanas de tratamiento con eltrombopag a una dosis de 75 mg una vez al día.
Se debe realizar periódicamente una evaluación clínica del paciente y tomar decisiones sobre la continuación del tratamiento de forma individualizada. En pacientes con bazo intacto, se debe evaluar la posibilidad de realizar esplenectomía. Tras la interrupción del tratamiento, puede reaparecer la trombocitopenia (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).
Tratamiento de la trombocitopenia en adultos con hepatitis crónica C.
Cuando se utilice eltrombopag en combinación con medicamentos antivirales, se debe consultar la instrucción de uso médico de dichos medicamentos.
En estudios clínicos, el aumento del recuento de plaquetas generalmente se observó dentro de la primera semana tras el inicio del tratamiento con eltrombopag. El objetivo del tratamiento debe ser alcanzar el recuento mínimo necesario de plaquetas para iniciar la terapia antiviral. Durante la terapia antiviral, el objetivo del tratamiento debe ser mantener el recuento de plaquetas en un nivel que prevenga el riesgo de hemorragia, generalmente entre 50 000 y 75 000/µl. Se debe evitar alcanzar niveles de plaquetas superiores a 75 000/µl. Se debe utilizar la dosis más baja eficaz de eltrombopag para alcanzar y mantener el recuento de plaquetas necesario para iniciar y optimizar la terapia antiviral. El ajuste de la dosis se basa en la recuperación del recuento de plaquetas.
Dosis inicial.
La dosis inicial del medicamento es de 25 mg una vez al día. No es necesario modificar la dosis en pacientes de origen asiático oriental/sudeste asiático ni en pacientes con alteración hepática leve.
Monitorización y ajuste de la dosis.
La dosis de eltrombopag debe aumentarse en 25 mg cada 2 semanas hasta alcanzar un recuento de plaquetas óptimo para iniciar la terapia antiviral. El recuento de plaquetas debe evaluarse semanalmente antes del inicio de la terapia antiviral. Al comienzo de la terapia antiviral, el recuento de plaquetas puede disminuir, por lo que no debe ajustarse inmediatamente la dosis (véase la tabla 4).
Durante la terapia antiviral, la dosis de eltrombopag debe ajustarse para evitar la reducción de la dosis de peginterferón, ya que la disminución del recuento de plaquetas incrementa el riesgo de hemorragia en los pacientes (véase la tabla 4). El recuento de plaquetas debe controlarse semanalmente hasta alcanzar un nivel estable, generalmente entre 50 000 y 75 000/µl. Posteriormente, se debe realizar mensualmente la monitorización del hemograma completo, incluyendo el recuento de plaquetas y el frotis de sangre periférica.
Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis en 25 mg diarios si el recuento de plaquetas supera el nivel necesario. Tras 2 semanas, se debe evaluar el efecto de la nueva dosis y tomar una decisión sobre futuros ajustes de dosis.
No se debe superar la dosis de 100 mg al día.
Tabla 4
Ajuste de la dosis de eltrombopag en pacientes con hepatitis C crónica durante la terapia antiviral
| Cantidad de plaquetas |
Ajuste de la dosis o respuesta |
| < 50000/μl tras al menos 2 semanas de terapia |
Aumentar la dosis diaria en 25 mg, pero no más de 100 mg por día. |
| ≥ 50000/μl y ≤ 100000/μl |
La dosis más baja de eltrombopag que permita evitar la reducción de la dosis de peginterferón. |
| ≥ 100000/μl y ≤ 150000/μl |
Reducir la dosis diaria a 25 mg. Tras 2 semanas, evaluar el efecto de la nueva dosis y tomar una decisión sobre el ajuste adicional de la dosis*. |
| > 150000/μl |
Suspender el tratamiento con eltrombopag; aumentar la frecuencia de control de la cantidad de plaquetas hasta 2 veces por semana. Una vez que la cantidad de plaquetas sea ≤ 100000/μl, reanudar la terapia con una dosis diaria reducida en 25 mg**. |
* Al comienzo del tratamiento antiviral, la cantidad de plaquetas puede disminuir, por lo tanto, no se debe ajustar inmediatamente la dosis.
** En pacientes que reciben tratamiento con eltrombopag a una dosis de 25 mg una vez al día, se debe intentar reanudar el tratamiento con una dosis de 25 mg cada 24 horas.
Interrupción del tratamiento.
Si tras dos semanas de tratamiento con eltrombopag a una dosis de 100 mg no se ha alcanzado el nivel adecuado de plaquetas necesario para iniciar la terapia antiviral, se debe interrumpir el uso de eltrombopag.
El tratamiento con eltrombopag debe interrumpirse si se suspende la terapia antiviral. Asimismo, un recuento excesivo de plaquetas o alteraciones hepáticas graves en las pruebas funcionales también requieren la interrupción del tratamiento.
Anemia aplásica grave.
Dosis inicial.
La dosis inicial de eltrombopag es de 50 mg una vez al día. En pacientes de origen asiático oriental o del sudeste asiático, el tratamiento con eltrombopag debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez al día. No se debe iniciar el tratamiento si los pacientes presentan defectos citogenéticos confirmados del cromosoma 7.
Monitorización y ajuste de la dosis.
La respuesta hematológica requiere una titulación de la dosis, generalmente hasta 150 mg, y puede llevar hasta 16 semanas desde el inicio del tratamiento con eltrombopag. La dosis de eltrombopag debe ajustarse en incrementos de 50 mg cada 2 semanas para alcanzar un recuento adecuado de plaquetas ≥ 50 000/µl. En pacientes que toman 25 mg una vez al día, la dosis debe aumentarse primero a 50 mg por día y posteriormente incrementarse en pasos de 50 mg. No se debe exceder la dosis de 150 mg por día. Durante el tratamiento con eltrombopag, se debe realizar monitorización clínica de los parámetros hematológicos y de las pruebas hepáticas, y ajustar la dosis de eltrombopag según el recuento de plaquetas, tal como se indica en la tabla 5.
Tabla 5
Ajuste de la dosis de eltrombopag en pacientes con anemia aplásica grave
| Cantidad de plaquetas |
Ajuste de la dosis o respuesta |
| < 50000/µL tras al menos 2 semanas de tratamiento |
Aumentar la dosis diaria en 50 mg hasta alcanzar la dosis máxima de 150 mg por día. |
| De ≥ 50000/µL a ≤ 150000/µL |
Administrar la dosis más baja de eltrombopag necesaria para mantener la cantidad de plaquetas. |
| De > 150000/µL a ≤ 250000/µL |
Reducir la dosis diaria en 50 mg. Esperar dos semanas para evaluar los efectos y realizar ajustes adicionales de la dosis (si es necesario). |
| > 250000/µL |
Interrumpir el tratamiento con eltrombopag durante al menos una semana. |
Reducción gradual de la dosis en pacientes con respuesta en tres parámetros (niveles de leucocitos, eritrocitos y plaquetas).
En pacientes que hayan alcanzado respuesta en los tres parámetros, incluyendo ausencia de necesidad de transfusiones durante al menos 8 semanas: la dosis de eltrombopag puede reducirse en un 50 %.
Si los análisis de sangre permanecen estables tras 8 semanas con la dosis reducida, se debe interrumpir el tratamiento con eltrombopag y realizar seguimiento mediante controles hematológicos. Si el recuento de plaquetas disminuye a < 30 000/µl, la hemoglobina a < 9 g/dl o el número absoluto de neutrófilos (NAN) < 0,5 × 109/l, el tratamiento con eltrombopag puede reiniciarse a la dosis eficaz previa.
Interrupción del tratamiento.
Si no se observa ninguna respuesta hematológica tras 16 semanas de tratamiento, debe interrumpirse la administración de eltrombopag. Si no se detectan nuevos defectos citogenéticos, debe evaluarse la conveniencia de continuar con eltrombopag (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»). El uso de eltrombopag debe interrumpirse ante cambios excesivos en el recuento de plaquetas (como se indica en la tabla 5) o desviaciones significativas de los valores normales en las pruebas hepáticas.
Poblaciones especiales.
Insuficiencia renal.
No es necesario ajustar la dosis. El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal debe realizarse con precaución y controlando los niveles séricos de creatinina y/o realizando análisis de orina (véase la sección «Farmacocinética»).
Insuficiencia hepática.
No se debe utilizar eltrombopag para el tratamiento de pacientes con PTI e insuficiencia hepática (Clasificación de Child-Pugh ≥ 5), a menos que el beneficio esperado supere el riesgo definido de trombosis de la vena porta (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Si se considera necesario utilizar eltrombopag para el tratamiento de la púrpura trombocitopénica inmune, la dosis inicial debe ser de 25 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia hepática, la dosis de eltrombopag no debe aumentarse antes de las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento.
En pacientes con VHC crónico e insuficiencia hepática (Clasificación de Child-Pugh ≤ 6), no es necesario ajustar la dosis. Los pacientes con VHC crónico y los pacientes con anemia aplásica grave e insuficiencia hepática deben iniciar el tratamiento con eltrombopag a una dosis de 25 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia hepática, la dosis de eltrombopag no debe aumentarse antes de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento.
Se ha demostrado un aumento del riesgo de efectos adversos, incluyendo descompensación hepática y complicaciones tromboembólicas, en pacientes con enfermedad hepática crónica tratados con eltrombopag durante el período previo a procedimientos invasivos o durante el tratamiento antiviral en pacientes con VHC (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).
Pacientes de edad avanzada.
Los datos sobre el uso de eltrombopag en pacientes con PTI mayores de 65 años son limitados, y no existe experiencia clínica con el medicamento en pacientes con PTI mayores de 85 años. En general, según los estudios clínicos de eltrombopag, no se ha observado una diferencia significativa en la seguridad del medicamento entre pacientes menores y mayores de 65 años. Según otras observaciones clínicas, no se han detectado diferencias en la eficacia terapéutica entre pacientes mayores y pacientes más jóvenes, aunque no debe descartarse la posibilidad de una mayor sensibilidad en algunos pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacocinética»).
Los datos sobre el uso de eltrombopag en pacientes con VHC mayores de 75 años son limitados. En estos pacientes, el medicamento debe administrarse con precaución (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Pacientes de origen del este/sudeste asiático.
En niños y adultos procedentes de países del este y sudeste asiático, incluyendo pacientes con insuficiencia hepática, la dosis inicial de eltrombopag debe ser de 25 mg una vez al día (véase la sección «Farmacocinética»).
Debe controlarse el recuento de plaquetas y ajustarse la dosis según los criterios habituales.
Vía de administración.
Vía oral.
Las tabletas deben tomarse al menos 2 horas antes o 4 horas después de consumir cualquier alimento, como antiácidos, productos lácteos (u otros alimentos que contengan calcio) o suplementos minerales que contengan cationes multivalentes (por ejemplo, hierro, calcio, magnesio, aluminio, selenio y zinc) (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Pediátricos.
El medicamento no se recomienda para el tratamiento de niños menores de 1 año con PTI crónica debido a la insuficiencia de datos sobre eficacia y seguridad.
No existen datos sobre la eficacia y seguridad de eltrombopag en niños y adolescentes (< 18 años) con trombocitopenia asociada a VHC crónico o a AAA. No hay datos disponibles.
Sobredosis.
Síntomas. Durante estudios clínicos en pacientes con PTI, se reportó un caso de sobredosis en el que un paciente ingirió 5000 mg de eltrombopag. Los eventos adversos notificados incluyeron erupción cutánea leve, bradicardia transitoria, fatiga y elevación de las transaminasas. Los niveles de enzimas hepáticas medidos entre el segundo y el día 18 tras la sobredosis aumentaron 1,6 veces por encima del límite superior normal para AST, 3,9 veces para ALT y 2,4 veces para bilirrubina total. El recuento de plaquetas fue de 672 000/µl el día 18 tras la sobredosis, con un valor máximo de 929 000/µl. Todos los eventos adversos desaparecieron tras el tratamiento, sin complicaciones.
Tratamiento.
Como consecuencia de una sobredosis, el recuento de plaquetas puede aumentar excesivamente y provocar complicaciones trombóticas/tromboembólicas. En caso de sobredosis, se debe administrar por vía oral un agente metálico que contenga cationes, como calcio, aluminio o magnesio, para formar complejos quelatos con eltrombopag y limitar así su absorción. Debe vigilarse cuidadosamente el nivel de plaquetas. Se puede reiniciar el tratamiento con eltrombopag según las recomendaciones indicadas (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Dado que eltrombopag no se elimina en gran medida por vía renal y se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, la hemodiálisis no será un método eficaz para la eliminación de eltrombopag.
Reacciones adversas.
Inmunotrombocitopenia en pacientes adultos con PTI y niños
La seguridad del uso de eltrombopag fue evaluada en pacientes adultos (n = 763) en estudios combinados, doble ciego, controlados con placebo: TRA100773A y B, TRA102537 (RAISE) y TRA113765, en los que 403 pacientes recibieron eltrombopag y 179 pacientes recibieron placebo, además de datos procedentes de estudios abiertos finalizados (n = 360): TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) y TRA112940. Los pacientes recibieron el medicamento investigacional hasta por 8 años (en el estudio EXTEND). Las reacciones adversas más graves fueron hepatotoxicidad y complicaciones trombóticas/tromboembólicas. Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron en al menos el 10 % de los pacientes incluyeron: náuseas, diarrea, aumento de alaninaminotransferasa y dolor de espalda.
La seguridad del uso de eltrombopag en niños (de 1 a 17 años de edad) con PTI previamente tratada fue demostrada en dos estudios (n = 171). PETIT2 (TRA115450) fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y abierto, compuesto por dos partes. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir eltrombopag (n = 63) o placebo (n = 29) durante 13 semanas en el período aleatorizado del estudio. PETIT (TRA108062) fue un estudio controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego y abierto, con cohorte y reclutamiento escalonado en el tiempo, compuesto por 3 partes. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir eltrombopag (n = 44) o placebo (n = 21) durante 7 semanas. El perfil de reacciones adversas fue comparable al observado en adultos, con la adición de algunas reacciones adversas indicadas con el símbolo «♦» en la tabla siguiente. Las reacciones adversas más frecuentes en niños con PTI de 1 año de edad (≥ 3 % y más que en el grupo placebo) fueron infección de vías respiratorias superiores, nasofaringitis, tos, pirexia, dolor abdominal, dolor orofaríngeo, dolor dental y rinorrea.
Trombocitopenia asociada al virus de la hepatitis C en pacientes adultos.
ENABLE 1 (TPL103922, n = 716, n = 715 tratados con eltrombopag) y ENABLE 2 (TPL108390, n = 805) fueron estudios multicéntricos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo para evaluar la seguridad y eficacia de eltrombopag en pacientes con trombocitopenia asociada al virus de la hepatitis C que, de otro modo, serían candidatos a iniciar terapia antiviral. En los estudios de hepatitis C, la población para evaluación de seguridad incluyó a todos los pacientes aleatorizados que recibieron el medicamento en el período doble ciego de la parte 2 del estudio ENABLE 1 (tratamiento con eltrombopag n = 450, tratamiento con placebo n = 232) y del estudio ENABLE 2 (tratamiento con eltrombopag n = 506, tratamiento con placebo n = 252). Los pacientes fueron analizados según el tratamiento asignado (población total para evaluación de seguridad en el período doble ciego: eltrombopag n = 955, placebo n = 484).
Las reacciones adversas más graves detectadas durante los estudios de tratamiento de PTI o VHC fueron hepatotoxicidad y complicaciones trombóticas/tromboembólicas. Las reacciones adversas más frecuentes (ocurridas en al menos el 10 % de los pacientes) de cualquier grado en los estudios de tratamiento de PTI o VHC fueron: cefalea, anemia, pérdida de apetito, insomnio, tos, náuseas, diarrea, hiperbilirrubinemia, alopecia, prurito, mialgia, fiebre, fatiga, síndrome gripal, astenia, escalofríos y edemas periféricos.
Anemia aplásica grave en pacientes adultos.
La seguridad de eltrombopag en anemia aplásica grave fue evaluada en un estudio abierto, no controlado, con 43 pacientes, en el que 11 pacientes (26 %) recibieron tratamiento durante > 6 meses y 7 pacientes (16 %) durante > 1 año. Las reacciones adversas más graves fueron neutropenia febril e infección/sepsis. Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron en al menos el 10 % de los pacientes incluyeron: cefalea, vértigo, insomnio, tos, disnea, dolor orofaríngeo, rinorrea, náuseas, diarrea, dolor abdominal, aumento de transaminasas, equimosis, artralgia, calambres musculares, dolor en extremidades, fatiga, neutropenia febril y pirexia.
Las reacciones adversas notificadas en estudios con 763 pacientes adultos y 171 pacientes pediátricos con PTI, 1520 pacientes con VHC, 43 pacientes con AAG y en informes poscomercialización se enumeran a continuación según la terminología MedDRA [Diccionario Médico para Actividad Regulatoria], clasificadas por frecuencia. Dentro de cada sistema orgánico, las reacciones adversas al medicamento se presentan en orden decreciente de frecuencia, comenzando por las más comunes. La frecuencia de las reacciones adversas se indica según la clasificación convencional (CIOMS III): muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse la frecuencia a partir de los datos disponibles).
En el tratamiento de la PTI.
| Clase de sistema orgánico |
Frecuencia |
Reacción adversa |
| Infecciones e infestaciones |
Muy frecuente |
Nasofaringitis♦, infección de las vías respiratorias superiores♦ |
| Frecuente |
Faringitis, gripe, herpes oral, neumonía, sinusitis, amigdalitis, infecciones respiratorias, gingivitis |
|
| No frecuente |
Infección de la piel |
|
| Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos) |
No frecuente |
Cáncer del segmento rectosigmoideo del colon |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Frecuente |
Anemia, eosinofilia, leucocitosis, trombocitopenia, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del nivel de leucocitos |
| No frecuente |
Anisocitosis, anemia hemolítica, mielocitosis, aumento de neutrófilos en forma de bastoncillo, presencia de mielocitos, aumento del número de plaquetas, aumento de los niveles de hemoglobina |
|
| Trastornos del sistema inmunitario |
No frecuente |
Hipersensibilidad |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Frecuente |
Hipocalemia, disminución del apetito, aumento de los niveles de ácido úrico en sangre |
| No frecuente |
Anorexia, gota, hipocalcemia |
|
| Trastornos psiquiátricos |
Frecuente |
Trastornos del sueño, depresión |
| No frecuente |
Apatía, cambios de humor, llanto incontrolado |
|
| Del sistema nervioso |
Frecuente |
Parestesia, hipestesia, somnolencia, migraña |
| No frecuente |
Temblor, alteración del equilibrio, disestesia, hemiparesia, migraña con aura, neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, trastorno del habla, neuropatía tóxica, cefalea vascular |
|
| Trastornos oculares |
Frecuente |
Sequedad ocular, visión borrosa, dolor ocular, disminución de la agudeza visual |
| No frecuente |
Opacificación del cristalino, astigmatismo, catarata cortical, lagrimeo excesivo, hemorragias retinianas, retinopatía epitelial pigmentaria, empeoramiento de la visión, alteración de la agudeza visual, blefaritis y queratoconjuntivitis seca |
|
| Trastornos del oído y del laberinto |
Frecuente |
Dolor de oído, vértigo |
| Trastornos cardíacos |
No frecuente |
Taquicardia, infarto agudo de miocardio, trastornos cardiovasculares, cianosis, taquicardia sinusal, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma |
| Trastornos vasculares |
Frecuente |
Trombosis venosa profunda, hematoma, sofocos |
| No frecuente |
Embolia, tromboflebitis de venas superficiales, enrojecimiento facial |
|
| Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino |
Muy frecuente |
Tos♦ |
| Frecuente |
Dolor en la orofaringe♦, rinorrea♦ |
|
| No frecuente |
Embolia pulmonar, infarto de pulmón, molestias en la cavidad nasal, aparición de ampollas y dolor en la orofaringe, complicaciones en los senos nasales, síndrome de apnea obstructiva del sueño |
|
| Del tracto gastrointestinal |
Muy frecuente |
Náuseas, diarrea |
| Frecuente |
Úlcera bucal, sequedad bucal, dolor dental♦, vómitos, dolor abdominal*, hemorragia en la cavidad oral, distensión *Muy frecuentes en niños con PTI |
|
| No frecuente |
Sequedad bucal, glossodinia, dolor abdominal, decoloración de las heces, intoxicación alimentaria, defecación frecuente, hematemesis, molestias bucales |
|
| Del hígado y de las vías biliares |
Muy frecuente |
Aumento del nivel de alanina aminotransferasa† |
| Frecuente |
Aumento del nivel de aspartato aminotransferasa†, hiperbilirrubinemia, alteración de la función hepática |
|
| No frecuente |
Colestasis, lesión hepática, hepatitis, lesión hepática inducida por medicamentos |
|
| De la piel y del tejido subcutáneo |
Frecuente |
Erupción cutánea, alopecia, hiperhidrosis, prurito generalizado, petequias |
| No frecuente |
Urticaria, dermatosis, sudor frío, eritema, melanosis, alteración de la pigmentación, decoloración de la piel, descamación de la piel |
|
| Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo |
Muy frecuente |
Dolor de espalda |
| Frecuente |
Mialgia, calambres musculares, dolor musculoesquelético, dolor óseo |
|
| No frecuente |
Debilidad muscular |
|
| De los riñones y del tracto urinario |
Frecuente |
Proteinuria, aumento del nivel de creatinina en sangre, microangiopatía trombótica con insuficiencia renal‡ |
| No frecuente |
Insuficiencia renal, leucocituria, nefritis lúpica, nicturia, aumento del nivel de urea en sangre, aumento de la relación proteína/creatinina en orina |
|
| Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias |
Frecuente |
Menorragia |
| Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración |
Frecuente |
Fiebre*, dolor en el pecho, astenia *Muy frecuentes en niños con PTI |
| No frecuente |
Sensación de calor, hemorragias en el sitio de punción vascular, sensación de ansiedad, inflamación de heridas, malestar general, sensación de cuerpo extraño |
|
| Datos de laboratorio |
Frecuente |
Aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre |
| No frecuente |
Aumento del nivel de albúmina en sangre, aumento del nivel total de proteínas, disminución del nivel de albúmina en sangre, aumento del pH de la orina |
|
| Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos |
No frecuente |
Quemaduras solares |
♦ Reacciones adversas adicionales observadas durante estudios pediátricos (en niños de 1 a 17 años de edad).
† El aumento de los niveles de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa puede ocurrir simultáneamente, aunque con menor frecuencia.
‡ Agrupado por términos preferentes: insuficiencia renal aguda y fracaso renal.
En tratamiento del VHC (junto con tratamiento antiviral con interferón y ribavirina).
| Clase del sistema orgánico |
Frecuencia |
Reacción adversa |
| Infecciones e infestaciones |
Frecuente |
Infección del tracto urinario, infección de las vías respiratorias superiores, bronquitis, nasofaringitis, gripe, herpes oral |
| No frecuente |
Gastroenteritis, faringitis |
|
| Neoplasias benignas, malignas e inidentificadas (incluyendo quistes y pólipos) |
Frecuente |
Neoplasias malignas del hígado |
| Del sistema sanguíneo y del sistema linfático |
Muy frecuente |
Anemia |
| Frecuente |
Linfopenia |
|
| No frecuente |
Anemia hemolítica |
|
| Del metabolismo y de la nutrición |
Muy frecuente |
Pérdida de apetito |
| Frecuente |
Hiper glucemia, pérdida patológica de peso corporal |
|
| Trastornos psiquiátricos |
Frecuente |
Depresión, inquietud, trastornos del sueño |
| No frecuente |
Alteración de la conciencia, excitación |
|
| Del sistema nervioso |
Muy frecuente |
Dolor de cabeza |
| Frecuente |
Vertigo, trastorno de la atención, disgeusia, encefalopatía hepática, letargo, trastorno de la memoria, parestesia |
|
| Del órgano de la visión |
Frecuente |
Catarata, exudados retinianos, sequedad ocular, ictericia ocular, hemorragia retiniana |
| Del oído y del laberinto |
Frecuente |
Vertigo |
| Del corazón |
Frecuente |
Taquicardia |
| Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino |
Muy frecuente |
Tos |
| Frecuente |
Disnea, dolor de orofaringe, disnea con esfuerzo físico, tos con expectoración |
|
| Del tracto gastrointestinal |
Muy frecuente |
Náuseas, diarrea |
| Frecuente |
Vómitos, ascitis, dolor abdominal, dolor en la parte superior del tracto gastrointestinal, dispepsia, sequedad bucal, estreñimiento, distensión, dolor dental, estomatitis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hemorroides, molestias abdominales, varices esofágicas |
|
| No frecuente |
Hemorragia de varices esofágicas, gastritis, estomatitis ulcerosa |
|
| Del hígado y de las vías biliares |
Frecuente |
Hiperbilirrubinemia, ictericia, lesión hepática inducida por medicamentos |
| No frecuente |
Trombosis de la vena porta, insuficiencia hepática |
|
| De la piel y de los tejidos subcutáneos |
Muy frecuente |
Prurito |
| Frecuente |
Erupción cutánea, sequedad de la piel, eccema, erupción con prurito, eritema, hiperhidrosis, prurito generalizado, alopecia |
|
| No frecuente |
Lesiones cutáneas, cambio de color de la piel, hiperpigmentación de la piel, sudoración nocturna |
|
| Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
Muy frecuente |
Mialgia |
| Frecuente |
Artalgia, espasmos musculares, dolor de espalda, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético, dolor óseo |
|
| De los riñones y del tracto urinario |
No frecuente |
Micrangiopatía trombótica plaquetaria con insuficiencia renal aguda†, disuria |
| Alteraciones generales y en el lugar de administración |
Muy frecuente |
Pirexia, fatiga, síndrome gripal, astenia, escalofríos |
| Frecuente |
Irritabilidad, dolor, malestar general, reacción en el lugar de inyección, dolor torácico de origen no cardíaco, edema, edema periférico |
|
| No frecuente |
Prurito en el lugar de inyección, erupción en el lugar de inyección, molestias torácicas |
|
| Datos de laboratorio |
Frecuente |
Aumento de los niveles de bilirrubina en sangre, pérdida de peso, disminución del recuento de leucocitos, disminución de los niveles de hemoglobina, neutropenia, aumento de la razón internacional normalizada (INR), prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), aumento de la glucosa en sangre, disminución de los niveles de albúmina en sangre |
| No frecuente |
Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma |
†Agrupado por términos principales: oliguria, insuficiencia renal y alteración de la función renal.
Población del estudio TAA.
| Clase de sistema orgánico |
Frecuencia |
Reacción adversa |
| Del sistema sanguíneo y linfático |
Frecuente |
Neutropenia, infarto del bazo |
| Del metabolismo y nutrición |
Frecuente |
Sobrecarga de hierro, disminución del apetito, hipoglucemia, aumento del apetito |
| Trastornos psiquiátricos |
Frecuente |
Ansiedad, depresión |
| Del sistema nervioso |
Muy frecuente |
Cefalea, mareo |
| Frecuente |
Síncope |
|
| Del órgano de la visión |
Frecuente |
Sequedad ocular, catarata, ictericia ocular, visión borrosa, deterioro visual, cuerpos flotantes en el humor vítreo |
| Del aparato respiratorio, tórax y mediastino |
Muy frecuente |
Tos, dolor de orofaringe, rinorrea |
| Frecuente |
Epistaxis |
|
| Del tracto gastrointestinal |
Muy frecuente |
Diárrhea, náuseas, sangrado de encías, dolor de estómago |
| Frecuente |
Formación de ampollas en la mucosa oral, dolor en la boca, vómitos, molestias gástricas, estreñimiento, distensión abdominal, disfagia, decoloración de las heces, edema lingual, alteración de la motilidad gastrointestinal, meteorismo |
|
| Del hígado y vías biliares |
Muy frecuente |
Aumento de los niveles de transaminasas |
| Frecuente |
Aumento de bilirrubina en sangre (hiperbilirrubinemia), ictericia |
|
| No conocido |
Lesión hepática inducida por medicamentos* * Se han notificado casos de lesión hepática inducida por medicamentos en pacientes con PTI y VHC. |
|
| De la piel y tejidos subcutáneos |
Frecuente |
Petequias, erupción cutánea, prurito, urticaria, lesiones cutáneas, erupción maculosa |
| No conocido |
Cambios en el color de la piel, hiperpigmentación de la piel |
|
| Del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo |
Muy frecuente |
Artalgia, dolor en extremidades, espasmos musculares |
| Frecuente |
Dolor de espalda, mialgia, dolor óseo |
|
| De los riñones y vías urinarias |
Frecuente |
Hematuria |
| Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración |
Muy frecuente |
Cansancio, fiebre, escalofríos |
| Frecuente |
Astenia, edema periférico, malestar general |
|
| Datos de laboratorio |
Frecuente |
Aumento de la creatinfosfocinasa en sangre |
Descripción de algunas reacciones adversas.
Complicaciones tromboembólicas.
En tres estudios clínicos controlados y dos estudios no controlados con participación de 446 pacientes adultos con PTI tratados con eltrombopag, se presentaron 19 complicaciones tromboembólicas en 17 pacientes, incluyendo (en orden decreciente de frecuencia): trombosis venosa profunda (n = 6), embolia pulmonar (n = 6), infarto agudo de miocardio (n = 2), infarto cerebral (n = 2) y embolia (n = 1) (véase la sección «Instrucciones de uso»). En un estudio clínico controlado con placebo (n = 228 pacientes), tras 2 semanas de tratamiento antes de procedimientos invasivos, se presentaron 7 complicaciones tromboembólicas en el sistema de la vena porta en 6 de 143 (4 %) pacientes adultos con enfermedad hepática crónica tratados con eltrombopag, y 3 complicaciones tromboembólicas en 2 de 145 (1 %) pacientes del grupo placebo. En 5 de 6 pacientes tratados con eltrombopag que presentaron complicaciones tromboembólicas, el recuento de plaquetas fue > 200000/µl.
Excepto un recuento de plaquetas ≥ 200000/µl, no se identificaron otros factores de riesgo específicos en los pacientes que desarrollaron complicaciones tromboembólicas.
En estudios controlados con pacientes con trombocitopenia por VHC que recibieron terapia con interferón (n = 1439), se desarrollaron complicaciones tromboembólicas (TEC) en 38 de 955 (4 %) pacientes que recibieron eltrombopag y en 6 de 484 (1 %) pacientes del grupo placebo. Estas complicaciones trombóticas/tromboembólicas incluyeron eventos tanto venosos como arteriales. La trombosis de la vena porta fue la TEC más frecuente en ambos grupos de tratamiento (2 % en pacientes que recibieron eltrombopag frente a < 1 % en los que recibieron placebo) (véase la sección «Instrucciones de uso»). Los pacientes con niveles bajos de albúmina (≤ 35 g/l) o con puntuación MELD ≥ 10 presentaron un riesgo doble de desarrollar TEC en comparación con pacientes con niveles más altos de albúmina; en pacientes de 60 años o más, el riesgo de TEC fue el doble en comparación con pacientes más jóvenes.
Insuficiencia hepática (cuando se utiliza con interferón).
Los pacientes con VHC y cirrosis hepática que reciben terapia con alfa-interferón tienen riesgo de descompensación hepática. En dos estudios clínicos controlados con pacientes con trombocitopenia y VHC, los signos de descompensación hepática (ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia por varices esofágicas, peritonitis bacteriana espontánea) se observaron con mayor frecuencia en el grupo de eltrombopag (11 %) que en el grupo placebo (6 %). En pacientes con niveles bajos de albúmina (≤ 35 g/l) o con puntuación basal MELD ≥ 10, se observó un riesgo tres veces mayor de descompensación hepática y un aumento del riesgo de complicaciones fatales en comparación con pacientes con enfermedad hepática en estadio menos avanzado. El eltrombopag debe administrarse a estos pacientes solo tras una evaluación cuidadosa de los beneficios esperados frente a los riesgos. Durante el tratamiento de pacientes con estas características, es necesario controlar atentamente los síntomas de descompensación hepática (véase la sección «Instrucciones de uso»).
Riesgo de hepatotoxicidad.
Durante estudios clínicos controlados de tratamiento de PTI crónica con eltrombopag, se observó un aumento en los niveles séricos de ALT, AST y bilirrubina (véase la sección «Instrucciones de uso»).
Estos trastornos fueron leves (grado 1–2), reversibles y no se asociaron con síntomas clínicamente significativos que indicaran disfunción hepática. Entre los participantes de tres estudios controlados con placebo para el tratamiento de PTI, 1 paciente del grupo placebo y 1 del grupo de eltrombopag desarrollaron insuficiencia hepática de grado 4. En dos estudios controlados con placebo en niños (de 1 a 17 años) con PTI crónica, los niveles de ALT superiores a 3 veces el límite superior normal (LSN) se observaron en 4,7 % y 0 % de los pacientes de los grupos de eltrombopag y placebo, respectivamente.
En dos estudios clínicos controlados en pacientes con VHC, los niveles de AST o ALT superiores a 3 veces el LSN se observaron en 34 % y 38 % de los pacientes de los grupos de eltrombopag y placebo, respectivamente. El uso de eltrombopag junto con peginterferón/ribavirina se asocia con hiperbilirrubinemia indirecta. Se observaron niveles de bilirrubina total ≥ 1,5 × LSN en 76 % y 50 % de los pacientes de los grupos de eltrombopag y placebo, respectivamente.
Durante un estudio no comparativo de fase II con monoterapia en anemia aplásica refractaria, se observaron niveles de AST o ALT superiores a 3 veces el LSN y niveles de bilirrubina total (indirecta) superiores a 1,5 veces el LSN en el 5 % de los pacientes. Niveles de bilirrubina total superiores a 1,5 veces el LSN se observaron en el 14 % de los pacientes.
Trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento.
Según datos de tres estudios clínicos controlados, se observó una disminución transitoria del nivel de plaquetas por debajo del nivel inicial tras la interrupción del tratamiento en el 8 % de los pacientes del grupo de eltrombopag y en el 8 % del grupo placebo (véase la sección «Instrucciones de uso»).
Aumento del nivel de reticulina en la médula ósea.
Según los estudios clínicos, no se detectaron signos de alteraciones clínicamente significativas en la médula ósea ni síntomas clínicos que indicaran disfunción de la médula ósea. En 1 paciente, el tratamiento con eltrombopag se interrumpió debido a la aparición de reticulina en la médula ósea (véase la sección «Instrucciones de uso»).
Defectos citogenéticos.
En un estudio clínico de fase II con eltrombopag a dosis inicial de 50 mg/día (con aumento de dosis cada 2 semanas hasta una dosis máxima de 150 mg/día) (ELT112523) en pacientes con anemia aplásica refractaria, se observaron nuevas alteraciones citogenéticas en el 17,1 % de los pacientes adultos (7/41, de los cuales 4 presentaron cambios en el cromosoma 7). La mediana del tiempo hasta la aparición de la alteración citogenética fue de 2,9 meses.
En un estudio clínico de fase II (ELT116826) en pacientes con anemia aplásica refractaria tratados con eltrombopag a una dosis de 150 mg/día (con ajustes según etnia o edad según indicaciones), se observaron nuevas alteraciones citogenéticas en el 22,6 % de los pacientes adultos (7/31, de los cuales 3 presentaron cambios en el cromosoma 7). Los 7 pacientes tenían parámetros citogenéticos normales al inicio. Seis pacientes presentaron defectos citogenéticos en el tercer mes de tratamiento con eltrombopag. Un paciente presentó defectos citogenéticos en el sexto mes de tratamiento.
Durante un estudio abierto no controlado en anemia aplásica, se realizó punción de médula ósea y se evaluaron defectos citogenéticos. Ocho pacientes (19 %) presentaron nuevos defectos citogenéticos, incluyendo 5 con alteraciones en el cromosoma 7. Según resultados de dos estudios en curso (ELT116826 y ELT116643), se detectaron defectos citogenéticos en 4 de 28 (14 %) y en 4 de 62 (6 %) pacientes en cada estudio, respectivamente.
Neoplasias hematológicas malignas.
Según datos de un estudio abierto no controlado en anemia aplásica, se diagnosticó SMDS en 3 pacientes (7 %) tras el tratamiento con eltrombopag. En dos estudios en curso (ELT116826 y ELT116643), se diagnosticó SMDS y LMA en 1 de 28 (4 %) y en 1 de 62 (2 %) pacientes, respectivamente.
Notificación de reacciones adversas sospechosas.
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertos del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez.
2 años.
Condiciones de conservación.
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C y en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase. 10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
Hetero Labs Limited / Hetero Labs Limited.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India / Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.