Efavirenz

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento EFAVIRENZ (Efavirenz)

Composición:

Principio activo: efavirenz;

1 tableta recubierta con película contiene 200 mg o 600 mg de efavirenz;

Excipientes: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, laurilsulfato sódico, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio; mezcla para recubrimiento de película Opadry Brown (hipromelosa, macrogol, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales:

para la dosificación de 200 mg: tabletas de forma redonda con superficie biconvexa, con dos marcas en uno de los lados, recubiertas con película de color de blanco casi blanco a blanco con un matiz marrón claro;

para la dosificación de 600 mg: tabletas de forma ovalada (tipo cápsula) con superficie biconvexa, recubiertas con película de color de blanco casi blanco a blanco con un matiz marrón claro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antivirales de acción directa. Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa. Efavirenz. Código ATC J05AG03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Efavirenz es un agente antiviral, inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa, activo frente al virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH). La acción del fármaco está relacionada con un efecto competitivo frente a los nucleósidos y trifosfatos de nucleósidos.

Actividad antiviral. La concentración libre de efavirenz necesaria para lograr una inhibición del 90-95 % del tipo salvaje o de aislados clínicos y de laboratorio resistentes a la zidovudina in vitro, en líneas celulares linfoblásticas, monocitos periféricos y cultivos de macrófagos/monocitos, se encuentra dentro del rango de 0,46 a 6,8 nm.

Resistencia. La eficacia de efavirenz en cultivo celular frente a variantes del virus con sustituciones de aminoácidos en la transcriptasa inversa en las posiciones 48, 108, 179, 181 o 236, así como frente a variantes con sustituciones en la proteasa, fue similar a la observada frente a cepas víricas de tipo salvaje. Las únicas sustituciones que provocaron la mayor resistencia a efavirenz en cultivo celular fueron la sustitución de leucina por isoleucina en la posición 100 (L100I, con una resistencia de 17 a 22 veces) y la de lisina por asparagina en la posición 103 (K103N, con una resistencia de 18 a 33 veces). Se observó una pérdida de sensibilidad superior a 100 veces frente a variantes del VIH que expresan K103N además de otras sustituciones de aminoácidos en la transcriptasa inversa.

K103N es la sustitución más frecuentemente observada en la transcriptasa inversa en aislados víricos obtenidos de pacientes con un cambio significativo en la carga viral durante estudios clínicos de efavirenz en combinación con indinavir o con la combinación zidovudina + lamivudina. Esta mutación se observó en el 90 % de los pacientes que recibieron efavirenz sin respuesta virológica evidente. También se observaron sustituciones en la transcriptasa inversa en las posiciones 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225, pero con menor frecuencia y a menudo solo en combinación con K103N. El perfil de sustituciones de aminoácidos en la transcriptasa inversa asociado con resistencia a efavirenz no dependió de otros fármacos antivirales utilizados en combinación con efavirenz.

Resistencia cruzada. Los perfiles de resistencia cruzada de efavirenz, nevirapina y delavirdina en cultivos celulares mostraron que la sustitución K103N conduce a la pérdida de sensibilidad a los tres inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa. Dos de los tres aislados clínicos resistentes a delavirdina estudiados mostraron resistencia cruzada con efavirenz y contenían la sustitución K103N. El tercer aislado, que tenía una sustitución en la transcriptasa inversa en la posición 236, no mostró resistencia cruzada con efavirenz.

Se estudiaron aislados víricos obtenidos de monocitos periféricos de pacientes incluidos en estudios clínicos de efavirenz en los que se observaron signos de ineficacia terapéutica (rebote de la carga viral) respecto a la sensibilidad a los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa. Trece aislados previamente caracterizados como resistentes a efavirenz resultaron también resistentes a nevirapina y delavirdina. Se encontró que cinco de estos aislados resistentes a inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa contenían la sustitución K103N o la sustitución de valina por isoleucina en la posición 108 (V108I) en la transcriptasa inversa. Entre los aislados estudiados tras una terapia ineficaz con efavirenz, tres aislados permanecieron sensibles a efavirenz en cultivos celulares y también mostraron sensibilidad a nevirapina y delavirdina.

La resistencia cruzada entre efavirenz e inhibidores de la proteasa es poco probable debido a diferentes enzimas diana. La resistencia cruzada entre efavirenz y los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos a nucleósidos (NRTIs) también es poco probable debido a diferentes sitios de unión en el blanco y a un mecanismo de acción distinto.

Efectos farmacodinámicos.

No se han realizado estudios controlados sobre el uso de efavirenz en pacientes con VIH en estadio avanzado, es decir, pacientes con un recuento de células CD4 < 50 por mm³, ni en pacientes que han recibido tratamiento con inhibidores de la proteasa o que previamente han tomado inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

La experiencia clínica con combinaciones que incluyen didanosina o zalcitabina en estudios controlados es limitada.

Dos estudios controlados (006 y ACTG 364) de aproximadamente un año de duración, en los que efavirenz se utilizó en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa y/o inhibidores de la proteasa, demostraron una reducción de la carga viral por debajo del límite de cuantificación y un aumento del recuento de linfocitos CD4 tras el inicio del tratamiento antirretroviral y en pacientes infectados por el VIH que previamente habían tomado inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. El estudio 020 mostró un efecto similar en pacientes que previamente habían tomado inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, a las 24 semanas. En estos estudios, la dosis de efavirenz fue de 600 mg una vez al día; la dosis de indinavir fue de 1000 mg cada 8 horas cuando se usó en combinación con efavirenz y de 800 mg cada 8 horas cuando se usó sin efavirenz. La dosis de nelfinavir fue de 750 mg tres veces al día. En cada uno de estos estudios se utilizaron dosis estándar de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa cada 12 horas.

Pacientes pediátricos. Actualmente se está llevando a cabo el estudio no controlado ACTG 382, en el que participan 57 niños de 3 a 16 años de edad que previamente han tomado inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. Este estudio evalúa la farmacocinética, la actividad antiviral y la seguridad de efavirenz en combinación con nelfinavir (20-30 mg/kg tres veces al día) y uno o más inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. La dosis inicial de efavirenz fue equivalente a 600 mg (calculada según edad y peso corporal). La tasa de respuesta al tratamiento, determinada según el análisis NC = F del porcentaje de pacientes con una concentración de VIH-RNA < 400 copias/ml en plasma sanguíneo tras 48 semanas, fue del 60 % (IC del 95 %: 47, 72) y del 53 % (IC: 40, 66) según el porcentaje de pacientes con una concentración de VIH-RNA < 50 copias/ml en plasma sanguíneo. El recuento medio de células CD4 aumentó en comparación con el nivel basal. La duración de la respuesta al tratamiento en niños fue similar a la observada en adultos.

Farmacocinética.

Absorción. En voluntarios sanos no infectados, la concentración máxima de efavirenz en plasma sanguíneo de 1,6-9,1 µM se alcanzó a las 5 horas tras una dosis oral única de 100 mg a 1600 mg. Se observó un aumento relacionado con la dosis de Cmáx y del área bajo la curva «concentración-tiempo» con dosis hasta 1600 mg; no se observó una dependencia proporcional del grado de aumento respecto a la dosis: el resultado fue menor, lo que sugiere que la absorción disminuye a dosis más altas. El tiempo para alcanzar las concentraciones máximas en plasma (3-5 h) no cambió tras la administración repetida, y se alcanzaron concentraciones estables en plasma a las 6-7 días.

En pacientes infectados por el VIH en estado de equilibrio farmacocinético, los valores medios de Cmáx, Cmín y del área bajo la curva «concentración-tiempo» mostraron una dependencia lineal respecto a las dosis diarias de 200 mg, 400 mg y 600 mg. En 35 pacientes que recibieron efavirenz a una dosis de 600 mg una vez al día, la Cmáx en estado estacionario fue de 12,9 ± 3,7 µM (29 %) [media ± desviación estándar (% coeficiente de variabilidad (C.V.))], la Cmín en estado estacionario fue de 5,6 ± 3,2 µM (57 %) y el área bajo la curva «concentración-tiempo» fue de 184 ± 73 µM·h (40 %).

Efecto de los alimentos. El área bajo la curva «concentración-tiempo» y la Cmáx tras una dosis única de efavirenz de 600 mg en comprimidos recubiertos, aumentaron en voluntarios sanos no infectados en un 28 % (IC del 90 %: 22-33 %) y un 79 % (IC del 90 %: 58-102 %), respectivamente, cuando los comprimidos se tomaron junto con una comida rica en grasas, en comparación con la administración en ayunas.

Reparto. Efavirenz tiene una alta capacidad de unión a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina (aproximadamente 99,5-99,75 %). En pacientes infectados por el VIH (N=9) que recibieron efavirenz en dosis de 200 a 600 mg una vez al día durante al menos un mes, los niveles de concentración en líquido cefalorraquídeo oscilaron entre el 0,26 % y el 1,19 % (media del 0,69 %) respecto a la concentración correspondiente en plasma sanguíneo. Este valor es aproximadamente tres veces superior a la concentración de fracciones libres (no unidas a proteínas) de efavirenz en plasma sanguíneo.

Biocatransformación. En estudios con pacientes y estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos, se observó que efavirenz se transforma en derivados hidroxilados, que a partir de metabolitos hidroxilados se forman principalmente con participación del sistema del citocromo P450, seguido de glucuronidación. Estos metabolitos son inactivos frente al VIH-1. Según estudios in vitro, se supone que CYP3A4 y CYP2B6 son las isoformas principales responsables del metabolismo de efavirenz, y que este inhibe las isoformas 2C9, 2C19 y 3A4 del sistema del citocromo P450. En estudios in vitro, efavirenz no inhibió CYP2E1 e inhibió CYP2D6 y CYP1A2 solo a concentraciones mucho más altas que las alcanzadas en condiciones clínicas.

El metabolismo de efavirenz en plasma sanguíneo puede aumentar en pacientes homocigotos para la variante G516T de la isoforma CYP2B6. La importancia clínica de este efecto es desconocida; al menos no se puede descartar un aumento en la frecuencia y gravedad de los efectos adversos relacionados con la administración de efavirenz.

Se ha demostrado que efavirenz induce enzimas del sistema del citocromo P450, y por lo tanto induce su propio metabolismo. En voluntarios sanos no infectados, tras la administración repetida de 200-400 mg/día durante 10 días, se observó un menor grado de acumulación del fármaco del esperado (22-42 % menor) y un periodo de semivida terminal más corto: 40-55 horas (el periodo de semivida tras una dosis única es de 52-76 horas).

Eliminación. Efavirenz tiene un periodo de semivida terminal relativamente largo, que oscila entre 52 y 76 horas tras una dosis única y entre 40 y 55 horas tras dosis múltiples. En la orina se detecta aproximadamente entre el 14 % y el 34 % de la dosis marcada con isótopos de efavirenz, y menos del 1 % de la dosis de efavirenz se excreta en orina sin cambios.

Solo en un paciente con alteración hepática grave (estadio C según la clasificación de Child-Pugh) se observó un periodo de semivida dos veces mayor, lo que indica la posibilidad de un grado mucho mayor de acumulación.

Farmacocinética en niños. En 49 niños que recibieron una dosis equivalente a 600 mg de efavirenz (dosis calculada según edad y peso corporal), la Cmáx en estado estacionario fue de 14,1 µM, la Cmín en estado estacionario fue de 5,6 µM y el área bajo la curva «concentración-tiempo» fue de 216 µM·h. La farmacocinética de efavirenz en niños fue similar a la de adultos.

Sexo, raza y edad. En hombres y mujeres, así como en pacientes de diferentes razas, se observó una farmacocinética similar de efavirenz. Existen datos limitados que sugieren que los individuos de origen asiático e isleños del Pacífico podrían tener una mayor sensibilidad a efavirenz, aunque no se ha observado una menor tolerancia a efavirenz en estos pacientes. No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada.

Características clínicas.

Indicaciones.

En combinación con terapia antiviral para el tratamiento de enfermedades causadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en adultos y niños a partir de 3 años de edad.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Alteraciones graves de la función hepática (estadio C según la clasificación de Child-Pugh).

Uso concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridilo o alcaloides del cornezuelo del centeno (por ejemplo ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilerconovina), ya que la competencia del efavirenz por el CYP3A4 puede provocar la inhibición del metabolismo de estos medicamentos y crear condiciones propicias para la aparición de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (por ejemplo arritmia cardíaca, sedación prolongada o depresión respiratoria).

Uso concomitante con productos fitoterapéuticos que contengan hipérico (Hypericum perforatum), debido al posible descenso de las concentraciones plasmáticas y a la reducción de la eficacia clínica del efavirenz.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

El efavirenz in vivo es un inductor del CYP3A4, CYP2B6 y UGT1A1. Cuando se administra simultáneamente con otros medicamentos que son sustratos de estas enzimas, puede observarse una disminución de sus concentraciones plasmáticas. El efavirenz in vitro es un inhibidor del CYP3A4. Teóricamente, el efavirenz podría aumentar inicialmente el efecto sobre los sustratos del citocromo CYP3A4, por lo que se debe vigilar especialmente el uso concomitante con fármacos que tengan un estrecho margen terapéutico (ver sección «Contraindicaciones»).

El efavirenz puede actuar como inductor del CYP2C19 y CYP2C9; sin embargo, se ha observado inhibición in vitro, por lo que el efecto global de la administración conjunta con sustratos de estas enzimas no está completamente determinado.

La acción del efavirenz puede potenciarse con la administración concomitante de ciertos medicamentos (por ejemplo ritonavir) o con la ingesta de alimentos (por ejemplo, zumo de pomelo, que inhibe la actividad del CYP3A4 y CYP2B6). Componentes o productos de origen vegetal (por ejemplo, extractos de Ginkgo biloba o hipérico común) que inducen estas enzimas podrían provocar una disminución de la concentración plasmática del efavirenz. No se recomienda la administración concomitante de efavirenz con extractos de Ginkgo biloba (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Población pediátrica

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Contraindicaciones para la administración concomitante

El efavirenz no debe administrarse concomitantemente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridilo o alcaloides del cornezuelo del centeno (por ejemplo ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilerconovina), ya que la inhibición de su metabolismo puede provocar consecuencias graves y potencialmente mortales.

Hipérico (Hypericum perforatum)

La administración concomitante de efavirenz con hipérico o productos que contengan hipérico está contraindicada. La coadministración con hipérico puede reducir la concentración plasmática del efavirenz, debido a la inducción de enzimas metabólicos y/o proteínas de transporte por el hipérico. Si un paciente está tomando hipérico, se debe suspender su uso, verificar el nivel viral y, si es posible, el nivel plasmático de efavirenz. La concentración de efavirenz puede aumentar tras la suspensión del hipérico, por lo que podría ser necesaria una ajuste de la dosis de efavirenz.

El efecto inductor del hipérico puede persistir al menos 2 semanas tras la interrupción de su administración.

Otras interacciones

Las interacciones del efavirenz con inhibidores de la proteasa, con otros agentes antirretrovirales distintos de los inhibidores de la proteasa, y con otros medicamentos no antirretrovirales se detallan en la tabla siguiente (el aumento se indica como «↑», la disminución como «↓», sin cambios como «↔»). Entre paréntesis se indican los intervalos de confianza del 90 % o del 95 %, si se han determinado. Salvo que se indique lo contrario, los estudios se realizaron con voluntarios sanos.

Interacción entre efavirenz y otros medicamentos en adultos

a A menos que se indique lo contrario, se proporcionan intervalos de confianza del 90 %.

b Intervalos de confianza del 95 %.

Características de uso.

No existen datos clínicos suficientes sobre el uso de efavirenz en pacientes con infección por VIH en estadio avanzado, es decir: pacientes con recuento de células CD4 < 50 por mm³, así como en aquellos con terapia ineficaz mediante inhibidores de proteasa. No se ha observado resistencia cruzada entre efavirenz e inhibidores de proteasa, sin embargo, actualmente no hay datos suficientes sobre la eficacia del tratamiento combinado basado en inhibidores de proteasa cuando no se ha obtenido respuesta clínica con un tratamiento combinado que incluya efavirenz.

No se debe utilizar efavirenz como único agente para el tratamiento de la infección por VIH, ni debe añadirse como único agente en caso de fracaso terapéutico. Como ocurre con otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, el virus resistente aparece muy rápidamente cuando efavirenz se utiliza como monoterapia. Al seleccionar un nuevo agente antirretroviral para su uso en combinación con efavirenz, debe considerarse la posibilidad de resistencia cruzada del virus.

Al prescribir medicamentos simultáneamente con efavirenz, el médico debe consultar las instrucciones de uso de dichos medicamentos.

No se recomienda la administración concomitante de efavirenz con la combinación fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, excepto en casos donde sea necesaria la modificación de la dosis (por ejemplo, con rifampicina).

No se recomienda la administración concomitante de extractos de Ginkgo biloba (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe advertirse a los pacientes que el tratamiento antirretroviral que reciben, que incluye efavirenz, no previene el riesgo de transmisión del VIH por contacto sexual ni por vía sanguínea. Los pacientes deben continuar tomando las medidas preventivas adecuadas.

Cuando se suspende cualquier medicamento antirretroviral como parte de una terapia combinada por sospecha de intolerancia, debe considerarse seriamente la posibilidad de suspender simultáneamente todos los medicamentos antirretrovirales. Todos los medicamentos antirretrovirales suspendidos deben reiniciarse inmediatamente tras desaparecer los síntomas de intolerancia. No se recomienda la terapia inmunológica con interrupciones frecuentes y reinicios posteriores de medicamentos antirretrovirales debido al mayor riesgo de aparición de virus mutantes resistentes al tratamiento.

Erupción cutánea. Se han notificado casos de erupción cutánea leve o moderada, que generalmente desaparece con la continuación del tratamiento. Los antihistamínicos y/o corticosteroides adecuados pueden mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. En menos del 1 % de los pacientes que recibieron efavirenz se notificaron casos de erupción grave con formación de ampollas, descamación húmeda de la piel o aparición de úlceras. Se han observado casos de eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson en aproximadamente el 0,1 % de los pacientes. Debe suspenderse efavirenz ante la aparición de erupción grave con formación de ampollas, descamación de la piel, afectación de las membranas mucosas o aparición de fiebre. Si se interrumpe el tratamiento con efavirenz, también debe considerarse la decisión de suspender otros medicamentos antirretrovirales para prevenir la aparición de virus resistentes al tratamiento.

La experiencia con efavirenz en pacientes que han suspendido tratamiento con otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa es limitada. No se recomienda el uso de efavirenz en pacientes que previamente hayan presentado reacciones cutáneas que pongan en peligro la vida (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson) durante el tratamiento con otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Síntomas psiquiátricos.

Se han observado efectos adversos psiquiátricos en pacientes que recibieron efavirenz. Los pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos tienen mayor riesgo de desarrollar estos efectos adversos psiquiátricos graves.

En particular, la depresión grave ocurre con mayor frecuencia en pacientes con antecedentes de depresión.

Asimismo, se han notificado casos aislados de depresión grave, suicidio, delirios y comportamiento psicótico. Debe advertirse a los pacientes que, ante la aparición de depresión grave, psicosis o pensamientos suicidas, deben acudir inmediatamente al médico para evaluar la posible relación de estos síntomas con el uso de efavirenz y, si se confirma dicha relación, determinar si los riesgos del tratamiento superan los beneficios.

Síntomas del sistema nervioso.

Se han notificado reacciones adversas que incluyen, aunque no se limitan a, mareo, insomnio, somnolencia y alteraciones de la concentración, así como sueños atípicos, en pacientes que reciben 600 mg de efavirenz al día. Los síntomas del sistema nervioso suelen aparecer durante los primeros 1-2 días de tratamiento y generalmente desaparecen tras las primeras 2-4 semanas. Debe informarse a los pacientes de que los síntomas del sistema nervioso probablemente desaparecerán con la continuación del tratamiento y que no son indicadores de la aparición de síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

Convulsiones. Las convulsiones se han observado muy raramente en pacientes que reciben efavirenz, y en la mayoría de los casos, estos pacientes tenían antecedentes de convulsiones. En pacientes que reciben medicamentos anticonvulsivos concomitantes cuyo metabolismo ocurre principalmente en el hígado, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, debe realizarse un control periódico de las concentraciones plasmáticas. En un estudio de interacción medicamentosa, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina disminuyeron cuando se administró concomitantemente con efavirenz. Debe tenerse precaución al prescribir efavirenz a pacientes con antecedentes de convulsiones.

Ingesta de alimentos. La administración de efavirenz con alimentos puede provocar un aumento del tiempo de eliminación del fármaco, lo que a su vez puede aumentar la frecuencia de efectos adversos. Se recomienda tomar efavirenz en ayunas, preferiblemente antes de acostarse.

Enfermedad hepática. Existe un número reducido de informes sobre casos de insuficiencia hepática en pacientes sin antecedentes de enfermedad hepática ni otros factores de riesgo identificados. El control de las enzimas hepáticas también puede ser conveniente en pacientes sin alteración de la función hepática previa ni otros factores de riesgo.

Dado que el metabolismo de efavirenz ocurre principalmente mediante el sistema del citocromo P450, y debido a que la experiencia clínica con el fármaco en pacientes con enfermedad hepática crónica es limitada, debe administrarse efavirenz con precaución en pacientes con enfermedad hepática de grado leve a moderado. Estos pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia para detectar efectos adversos relacionados con el fármaco, especialmente síntomas del sistema nervioso. Deben realizarse pruebas de laboratorio periódicas para evaluar la función hepática.

La seguridad y eficacia de efavirenz en pacientes con alteraciones hepáticas graves no han sido establecidas. Efavirenz está contraindicado en pacientes con disfunción hepática grave. Los pacientes con hepatitis crónica B o C que reciben terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de presentar reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En pacientes con antecedentes de alteración de la función hepática, incluyendo hepatitis crónica activa, la frecuencia de alteraciones hepáticas durante la terapia antirretroviral combinada aumenta significativamente, por lo que debe vigilarse según las prácticas establecidas. Si aparecen signos de empeoramiento de la función hepática o si la actividad de las transaminasas séricas supera continuamente más de cinco veces el límite superior normal, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio potencial de continuar el tratamiento con efavirenz frente al riesgo potencial de una hepatotoxicidad grave. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir o suspender el tratamiento en estos pacientes.

En pacientes que reciben otros medicamentos con efecto hepatotóxico, también se recomienda el control de la actividad de las enzimas hepáticas. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, debe consultarse la información correspondiente sobre estos medicamentos.

Síndrome de reconstitución inmunitaria.

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede aparecer una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas crónicos o residuales, así como estados clínicos graves o empeoramiento de síntomas. Estas reacciones generalmente ocurren durante las primeras semanas o meses tras el inicio de la TAR. Ejemplos típicos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (generalmente conocida como Pneumocystis carinii). Cualquier síntoma inflamatorio requiere evaluación; si es necesario, debe iniciarse tratamiento. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves), que pueden ocurrir en el contexto de reactivación inmune; sin embargo, el momento de aparición de estas enfermedades no es predecible y pueden manifestarse varios meses después del inicio del tratamiento.

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas.

La TAR se asocia con redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados por el VIH. Las consecuencias a largo plazo de estos fenómenos son desconocidas. El mecanismo no está completamente definido.

La relación con el desarrollo de lipomatosis visceral y lipodistrofia es hipotética.

El riesgo aumentado de lipodistrofia se asocia con factores individuales, como la edad avanzada, así como con factores relacionados con el tratamiento, como la mayor duración de la terapia antirretroviral y alteraciones metabólicas asociadas.

La evaluación clínica debe incluir la valoración de signos físicos de redistribución de la grasa corporal.

Durante la terapia antirretroviral puede aumentar el peso corporal y los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el control de la enfermedad y el estilo de vida. En algunos casos se ha demostrado eficacia del tratamiento respecto a los niveles de lípidos, aunque no hay información disponible sobre el aumento de peso relacionado con un régimen terapéutico específico.

La decisión debe basarse en mediciones de lípidos en suero y niveles de glucosa en sangre. Las alteraciones lipídicas deben corregirse mediante medidas clínicas adecuadas.

Osteonecrosis.

Aunque la etiología debe considerarse multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave e índice de masa corporal elevado), se han observado casos de osteonecrosis principalmente en pacientes con infección por VIH de larga evolución y/o tratamiento prolongado con TAR. Debe informarse a los pacientes de la necesidad de acudir al médico si presentan dolor articular, rigidez o dificultad para caminar.

Insuficiencia renal. La farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia renal no ha sido estudiada, sin embargo, dado que menos del 1 % del fármaco se excreta sin cambios en la orina, la disfunción renal no debería afectar significativamente la eliminación de efavirenz. No existe experiencia con el fármaco en pacientes con insuficiencia renal grave, por lo que en estos pacientes se recomienda una evaluación cuidadosa de la seguridad.

Urolitiasis/nefrolitiasis. Se han notificado reacciones serias y no serias de formación de cálculos renales en pacientes que recibieron efavirenz; en la mayoría de los casos, estas reacciones se observaron en pacientes con antecedentes de litiasis urinaria y/o uso concomitante de medicamentos con potencial litogénico. Según la literatura, se han identificado cálculos renales que contienen metabolitos de efavirenz.

No se han notificado casos fatales.

Se han registrado casos de litiasis urinaria durante la vigilancia poscomercialización en pacientes infectados por el VIH que reciben tratamiento con efavirenz. Dado que estos casos se han notificado en la práctica clínica, no es posible estimar su frecuencia.

Neoplasias malignas. El riesgo potencial de desarrollar neoplasias malignas asociado con el uso de efavirenz no es mayor que con otros fármacos antirretrovirales. Además, no se han detectado señales de aumento del riesgo de neoplasias malignas en pacientes que usan efavirenz. No existe riesgo aumentado de desarrollar neoplasias malignas en pacientes que utilizan estos medicamentos.

Empeoramiento de reacciones adversas mediadas por efavirenz al pasar del solución oral a formas sólidas de efavirenz (tabletas o cápsulas). La forma farmacéutica sólida proporciona una biodisponibilidad más estable en todos los grupos de edad, incluyendo niños. Sin embargo, debido al aumento de la biodisponibilidad y la variabilidad entre pacientes, puede observarse un aumento del efecto del fármaco al pasar de la solución oral a la forma farmacéutica sólida.

Por lo tanto, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes durante el período de transición de la solución oral a la forma sólida, buscando signos de efecto tóxico de efavirenz. Aunque no se han identificado nuevos efectos tóxicos en pacientes que toman la forma sólida, existe una posibilidad potencial de aumento en la frecuencia de reacciones adversas conocidas, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. Dado que los niños pequeños no pueden informar sobre esta toxicidad, el monitoreo clínico está justificado.

Desarrollo de alteraciones neurocognitivas en niños infectados por el VIH. En la mayoría de los estudios, el déficit neurocognitivo es más frecuente en pacientes infectados por el VIH que en pacientes no infectados, independientemente del estado de TAR o de la enfermedad. Los trastornos neurocognitivos asociados al VIH (TNAV) se caracterizan principalmente por disfunción subcortical junto con trastornos de la memoria, alteraciones psicomotoras, síntomas depresivos y trastornos motores; según la patología de la enfermedad, se considera que el VIH afecta principalmente estructuras subcorticales y áreas profundas de la sustancia gris. El déficit neurocognitivo asociado con TNAV puede disminuir con el tiempo, a diferencia de los trastornos neurológicos progresivos, como en otras enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer. La selección del régimen de TAR en pacientes con sospecha de TNAV debe optimizarse según el perfil de resistencia viral en plasma y minimizando la toxicidad o intolerancia al tratamiento; puede obtenerse un beneficio adicional al elegir un régimen terapéutico optimizado para la penetración en el SNC.

Actualmente hay información insuficiente sobre la posible observación en niños de síntomas de TNAV característicos exclusivamente en adultos. En niños que recibieron efavirenz no se han notificado señales de reacciones adversas neurocognitivas relacionadas con TNAV, ni riesgo aumentado de cambios potencialmente irreversibles en el sistema nervioso central. Efavirenz puede usarse de forma segura en niños, siempre que se sigan todas las advertencias psiconeurológicas indicadas en las instrucciones.

Polimorfismo del isoenzima CYP2B6. El metabolismo plasmático de efavirenz puede aumentar en pacientes homocigotos para la variante G516T del isoenzima CYP2B6. Los resultados de estudios poscomercialización indican que en pacientes con polimorfismo genético del isoenzima CYP2B6 se observa una reducción en la depuración de efavirenz. El significado clínico de este efecto es desconocido; al menos no puede descartarse un aumento en la frecuencia y gravedad de los efectos adversos relacionados con efavirenz.

Pacientes de edad avanzada. No puede determinarse si la respuesta a efavirenz en pacientes de edad avanzada difiere de la de pacientes más jóvenes, ya que no se han realizado estudios con un número suficiente de pacientes de esta edad.

No debe administrarse efavirenz en tabletas recubiertas con película a pacientes con enfermedades hereditarias raras como galactosemia o síndrome de malabsorción de glucosa/galactosa (enfermedad de Lapp). Estos pacientes pueden tomar la solución oral de efavirenz, que no contiene lactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Uso durante el embarazo

Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo antes de iniciar efavirenz. No debe administrarse efavirenz durante el embarazo, excepto cuando no existan otros métodos de tratamiento.

Las mujeres que toman efavirenz deben evitar el embarazo. Siempre debe usarse un método anticonceptivo de barrera junto con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos orales o hormonales, ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debido al largo periodo de semivida de efavirenz, se recomienda el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante 12 semanas tras la suspensión de efavirenz.

Se han notificado siete informes retrospectivos sobre defectos del tubo neural, incluyendo meningomielocele, en madres tratadas con regímenes que incluyen efavirenz (excepto cualquier combinación en tabletas con dosis fija de efavirenz) durante el primer trimestre. También se han notificado dos casos (1 prospectivo y 1 retrospectivo), incluyendo eventos relacionados con defectos del tubo neural, con el uso de tabletas combinadas con dosis fija que contienen efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. No se ha establecido una relación causal entre estos eventos y el uso de efavirenz, y el principio activo predominante es desconocido. Dado que los defectos del tubo neural ocurren durante las primeras 4 semanas del desarrollo fetal (cuando los tubos neurales se cierran), este riesgo potencial afecta a mujeres que usan efavirenz durante el primer trimestre del embarazo.

Hasta julio de 2013, el Registro de uso de antirretrovirales durante el embarazo (APR) había recibido informes prospectivos de 904 embarazos con exposición a regímenes que incluyen efavirenz desde el primer trimestre, resultando en 766 nacidos vivos. Se notificó un caso de defecto del tubo neural, y la frecuencia y naturaleza de otros defectos congénitos fueron similares a los observados en niños expuestos a regímenes que no incluyen efavirenz, así como en controles VIH negativos. La frecuencia de defectos del tubo neural en la población general oscila entre 0,5 y 1 caso por cada 1000 nacidos.

Uso durante la lactancia

Efavirenz pasa a la leche materna. Sin embargo, no hay información suficiente sobre el efecto de efavirenz en recién nacidos/lactantes. No puede descartarse el riesgo para el lactante. Se recomienda a las mujeres que toman efavirenz durante la lactancia que suspendan la lactancia. Algunos expertos consideran que las madres infectadas por el VIH no deben amamantar en ningún caso para evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

El efecto de efavirenz sobre la fertilidad en ratas macho y hembra se evaluó con dosis que alcanzaron exposición sistémica del fármaco equivalente o inferior a la alcanzada en humanos con las dosis recomendadas. En estos estudios, efavirenz no empeoró el apareamiento ni la fertilidad de machos o hembras de rata (dosis hasta 100 mg/kg dos veces al día), ni afectó a los espermatozoides ni a la descendencia de ratas macho (dosis hasta 200 mg dos veces al día). No se alteró el potencial reproductivo de la descendencia de hembras de rata que recibieron efavirenz.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir automóviles o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios específicos para evaluar el posible efecto de efavirenz sobre la capacidad para conducir automóviles o maquinaria compleja. Efavirenz puede causar mareo, dificultad de concentración y/o somnolencia. Los pacientes deben saber que si presentan estos síntomas, deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir automóviles o manejar maquinaria compleja.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser realizado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Terapia antirretroviral combinada. Efavirenz debe administrarse en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

Se recomienda tomar Efavirenz en ayunas. Se ha demostrado un aumento en la concentración de Efavirenz en plasma cuando se administra junto con alimentos, lo que podría incrementar la frecuencia de efectos adversos.

Para mejorar la tolerabilidad de los eventos adversos a nivel del sistema nervioso, se recomienda tomar el medicamento antes de acostarse.

Adultos. La dosis recomendada de Efavirenz en combinación con análogos de nucleósidos, inhibidores de la transcriptasa inversa y con o sin un inhibidor de proteasa, es de 600 mg por vía oral una vez al día.

Niños (de 3 a 17 años de edad). Las dosis recomendadas de Efavirenz en combinación con un inhibidor de proteasa y/o análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa, para pacientes de entre 3 y 17 años de edad, se indican en la tabla. Efavirenz en forma de comprimidos debe administrarse únicamente a aquellos niños que puedan tragar la tableta. No se recomienda el uso de Efavirenz en niños menores de 3 años o con un peso inferior a 13 kg, debido a la insuficiencia de datos sobre la seguridad y eficacia del medicamento en este grupo de edad.

Dosificación pediátrica (una vez al día)

Para alcanzar la dosis necesaria en niños, se deben utilizar tabletas con el contenido adecuado del principio activo.

Modificación de la dosis. Si efavirenz se administra junto con voriconazol, la dosis de mantenimiento de este último debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas; la dosis de efavirenz debe reducirse en un 50 %, por ejemplo, hasta 300 mg una vez al día. Al interrumpir el tratamiento con voriconazol, debe restablecerse la dosis inicial de efavirenz.

Rifampicina. Cuando efavirenz se administra concomitantemente con rifampicina, en pacientes con un peso corporal de 50 kg o más, se recomienda aumentar la dosis de efavirenz hasta 800 mg una vez al día.

Insuficiencia renal. La farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia renal no ha sido estudiada. Sin embargo, dado que menos del 1 % del fármaco se elimina sin cambios por la orina, se espera que la alteración de la función renal no influya significativamente en la eliminación de efavirenz.

Enfermedad hepática. Los pacientes con enfermedad hepática de leve a moderada pueden recibir la dosis estándar recomendada de efavirenz. Dichos pacientes deben ser examinados cuidadosamente para detectar eventos adversos relacionados con el medicamento, especialmente síntomas del sistema nervioso.

Niños

No se ha estudiado la administración de efavirenz en niños menores de 3 años o con un peso inferior a 13 kg. Por lo tanto, efavirenz no debe administrarse a niños menores de 3 años.

Sobredosis

En algunos pacientes que tomaron accidentalmente 600 mg dos veces al día, se observó un aumento de la sintomatología a nivel del sistema nervioso. En un paciente se observaron contracciones musculares involuntarias.

En caso de sobredosis con efavirenz, el tratamiento consiste en medidas de soporte generales, que incluyen el control de los parámetros vitales y la observación del estado clínico del paciente. Para eliminar el fármaco no absorbido, puede administrarse carbón activado. No existe antídoto específico. Debido a que efavirenz se une intensamente a las proteínas plasmáticas, es poco probable que la diálisis permita eliminar una cantidad significativa del fármaco de la sangre.

Reacciones adversas.

Resumen de estudios de seguridad

Se han realizado estudios en 9000 pacientes que tomaron efavirenz. En un subgrupo de 1008 pacientes adultos que recibieron 600 mg de efavirenz al día en combinación con inhibidores de la proteasa y/o inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa en estudios clínicos controlados, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, al menos de grado medio de severidad, en al menos un 5 % de los pacientes, fueron erupción cutánea (11,6 %), mareo (8,5 %), náuseas (8,0 %), cefalea (5,7 %) y fatiga (5,5 %). Las reacciones adversas más destacadas asociadas con el uso de Efavirenz son la erupción cutánea y los síntomas del sistema nervioso central (SNC). Los síntomas del SNC generalmente comienzan poco después del inicio del tratamiento y en general desaparecen tras las primeras 2-4 semanas. Durante el uso de efavirenz también se han notificado reacciones adversas graves de la piel, como el síndrome de Stevens-Johnson y la eritema multiforme, así como reacciones adversas psiquiátricas, incluyendo depresión grave, suicidio, psicosis y convulsiones. La ingesta de efavirenz con alimentos puede aumentar la exposición al fármaco y provocar un aumento en la frecuencia de reacciones adversas (ver sección «Instrucciones de uso»).

La eficacia con el uso prolongado de medicamentos que contienen efavirenz se evaluó en un estudio controlado (006), en el que los pacientes recibieron efavirenz + zidovudina + lamivudina (n = 412, duración media de 180 semanas), efavirenz + indinavir (n = 415, duración media de 102 semanas) o indinavir + zidovudina + lamivudina (n = 401, duración media de 76 semanas). El uso prolongado de efavirenz en este estudio no estuvo asociado con nuevos riesgos de seguridad.

Lista de reacciones adversas

En los ensayos clínicos, las reacciones adversas de intensidad moderada o grave relacionadas con el uso de efavirenz en la dosis recomendada en terapia combinada (n = 1008) se enumeran a continuación. También se indican en cursiva las reacciones adversas notificadas en la vigilancia poscomercialización con combinaciones de medicamentos que contienen efavirenz y fármacos para terapia antirretroviral. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (> 1/10); frecuente (> 1/100 hasta < 1/10); poco frecuente (> 1/1000 hasta < 1/100); rara (> 1/10 000 hasta < 1/1000); o muy rara (< 1/10000).

Del sistema inmunitario

poco frecuente: alergia.

Alteraciones metabólicas:

frecuente: hipertrigliceridemia*;

poco frecuente: hipercolesterolemia*.

Del estado psíquico

frecuente: trastornos del sueño, ansiedad, depresión, insomnio*;

poco frecuente: tendencia al estado afectivo, agresividad, confusión, estado de ánimo eufórico, alucinaciones, manía, paranoia, psicosis+, intentos de suicidio, pensamiento suicida*;

rara: delirio±, neurosis±, suicidio consumado±*.

Del sistema nervioso

frecuente: alteración de la coordinación y confusión mental+, sueños anormales, trastorno de atención (3,6%), mareo (8,5%), cefalea (5,7%), insomnio, somnolencia (2,0%)*;

poco frecuente: sensación de ansiedad, amnesia, ataxia, convulsiones, pensamiento patológico, temblor±.

De los órganos de la vista

poco frecuente: visión borrosa.

De los órganos auditivos y del laberinto

poco frecuente: acúfenos+, mareo.

Del sistema vascular

poco frecuente: sofocos+.

Del tubo digestivo

frecuente: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos;

poco frecuente: pancreatitis aguda.

Alteraciones hepatobiliares

frecuente: aumento de la aspartato aminotransferasa (AST)*, aumento de la alanina aminotransferasa (ALT)*, aumento de la gamma-glutamil transferasa (GGT)*;

poco frecuente: hepatitis aguda;

rara: insuficiencia hepática±,+.

De la piel y del tejido subcutáneo

muy frecuente: erupción cutánea (11,6%)*;

frecuente: prurito;

poco frecuente: eritema multiforme exudativo, síndrome de Stevens-Johnson*;

rara: dermatitis fotoalérgica+.

Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias

poco frecuente: ginecomastia.

Alteraciones generales

frecuente: fatiga excesiva.

*, ±, + para información detallada ver más abajo.

Descripción de reacciones adversas específicas

Información relativa a observaciones poscomercialización

• las reacciones adversas se identificaron mediante vigilancia poscomercialización; sin embargo, los datos sobre frecuencia se tomaron de 16 estudios clínicos (n = 3.969).

± las reacciones adversas se identificaron mediante vigilancia poscomercialización, pero no se notificaron como casos relacionados con el uso de efavirenz en 16 estudios clínicos. La categoría de frecuencia «rara» se determinó según la guía A del resumen breve del medicamento (revisado el 2 de septiembre de 2009), basándose en el límite superior definido del intervalo de confianza del 95 % para 0 casos en el número de pacientes tratados con efavirenz en estos estudios clínicos (n = 3.969).

Erupción cutánea

En estudios clínicos, se observó erupción cutánea en el 26 % de los pacientes que recibieron 600 mg de efavirenz, en comparación con el 17 % de los pacientes que recibieron tratamiento en los grupos control. Se considera que en el 18 % de los pacientes que recibieron efavirenz, la erupción estuvo relacionada con el tratamiento. Casos graves de erupción se observaron en menos del 1 % de los pacientes que recibieron efavirenz, y el 1,7 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a la erupción. Los casos de eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson representaron aproximadamente el 0,1 %.

Generalmente se observan erupciones maculopapulares de leve a moderada intensidad que aparecen durante las primeras dos semanas tras el inicio del tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes, la erupción desaparece al continuar tomando efavirenz durante un mes. Es posible reintentar la administración de efavirenz en pacientes que lo interrumpieron debido a erupción. En caso de reintroducción de efavirenz, se recomienda también administrar antihistamínicos y/o corticosteroides adecuados.

La experiencia con efavirenz en pacientes que han interrumpido otros antirretrovirales de la clase de los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI) es limitada.

Se han notificado tasas de recurrencia de erupciones tras el cambio de nevirapina a efavirenz, principalmente basadas en datos retrospectivos de la literatura publicada, que oscilan entre el 13 y el 18 %, en comparación con las tasas observadas en pacientes que tomaron efavirenz en estudios clínicos (ver sección «Instrucciones de uso»).

Reacciones psiquiátricas

Se han observado reacciones adversas psiquiátricas graves en pacientes que recibieron efavirenz. En estudios controlados, la frecuencia de trastornos psiquiátricos graves específicos fue:

Los pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos se encuentran en un grupo de riesgo elevado para desarrollar eventos adversos graves a nivel psíquico, con una frecuencia que oscila entre el 0,3 % para reacciones maníacas y el 2 % para depresión grave y pensamientos suicidas. También existen datos poscomercialización sobre suicidios, ideas delirantes y comportamientos psicóticos.

Del sistema nervioso

Los síntomas del sistema nervioso, de moderados a graves, se observaron en el 19 % de los pacientes (casos graves 2 %), en comparación con el 9 % de los pacientes (casos graves 1 %) que recibieron el tratamiento control. En estudios clínicos, el 2 % de los pacientes que recibieron efavirenz interrumpieron el tratamiento debido a la aparición de estos síntomas.

Los síntomas del sistema nervioso suelen aparecer durante el primer o segundo día de tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen tras las primeras 2-4 semanas. En estudios con voluntarios no infectados, los síntomas típicos del sistema nervioso aparecieron en promedio 1 hora después de la administración de la dosis y duraron aproximadamente 3 horas. Los síntomas del sistema nervioso pueden presentarse con mayor frecuencia cuando efavirenz se toma junto con alimentos, posiblemente debido a concentraciones plasmáticas más elevadas de efavirenz. Para mejorar la tolerabilidad de estos síntomas, se recomienda tomar el medicamento antes de acostarse durante las primeras semanas de tratamiento. Esta pauta se recomienda también para los pacientes en los que persistan estos síntomas. La reducción de la dosis o la administración fraccionada de la dosis diaria generalmente no produce un efecto favorable.

El análisis de datos a largo plazo mostró que, durante 24 semanas de tratamiento, los casos de aparición de síntomas del sistema nervioso en pacientes que tomaron efavirenz fueron en general similares a los observados en el grupo control.

Insuficiencia hepática

Algunos informes poscomercialización sobre insuficiencia hepática, incluidos casos en pacientes sin antecedentes previos de enfermedad hepática u otros factores de riesgo definidos, se han descrito como enfermedad súbita y progresiva, que en algunos casos ha llevado a la necesidad de trasplante o al fallecimiento.

Síndrome de reactivación inmune

En pacientes con VIH e inmunodeficiencia grave, al iniciar la terapia antirretroviral combinada (TARV), pueden aumentar las reacciones inflamatorias frente a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales. En pacientes con VIH e inmunodeficiencia grave, al comenzar la terapia antirretroviral combinada (TARV), pueden presentarse reacciones inflamatorias frente a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves), aunque el momento de aparición es variable y estos trastornos pueden manifestarse varios meses después del inicio del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Necrosis ósea: se han notificado casos de necrosis ósea, especialmente en pacientes con factores de riesgo conocidos, SIDA o que han recibido TARV durante mucho tiempo. La frecuencia de estos casos es desconocida.

Alteraciones en los parámetros de laboratorio

Enzimas hepáticas: aumento de la actividad de AST y ALT, aumento de la gamma-glutamil transferasa (GGT).

El aumento de los niveles de AST y ALT más de cinco veces por encima del límite superior del rango normal (LSRN) se observó en el 3 % de los 1008 pacientes que recibieron 600 mg de efavirenz (5-8 % tras tratamiento prolongado en el estudio 006). Aumentos similares se observaron en pacientes que recibieron el tratamiento control (5 % tras tratamiento prolongado). El aumento de GGT más de cinco veces por encima del LSRN se observó en el 4 % de todos los pacientes que recibieron 600 mg de efavirenz y en el 1,5-2 % de los pacientes que recibieron el tratamiento control (7 % en pacientes que recibieron efavirenz y 3 % en los del grupo control tras tratamiento prolongado). El aumento aislado de GGT en pacientes que toman efavirenz puede ser un indicio de inducción enzimática. En el estudio prolongado (006), el 1 % de los pacientes en cada grupo de tratamiento interrumpieron la terapia debido a trastornos hepáticos o biliares.

Amilasa: en un subgrupo de 1008 pacientes en un estudio clínico, el aumento asintomático de la concentración de amilasa en suero más de 1,5 veces por encima del límite superior normal se observó en el 10 % de los pacientes que tomaron efavirenz y en el 6 % de los pacientes que recibieron el tratamiento control. El significado clínico del aumento asintomático de la amilasa en suero es desconocido.

Alteraciones lipídicas y metabólicas: se considera que la terapia antirretroviral combinada provoca una redistribución de los depósitos grasos (lipodistrofia) en pacientes con VIH, incluyendo pérdida de tejido adiposo subcutáneo periférico y facial, aumento del tejido graso intraabdominal y visceral, hipertrofia de las glándulas mamarias y acumulación de grasa en la región dorso-cervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se asocia con alteraciones metabólicas como hipertigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia.

Lípidos: aumento de los niveles de colesterol total, colesterol HDL y triglicéridos. Los cambios en los niveles de lípidos pueden depender de factores como la duración del tratamiento y otros componentes de los regímenes antirretrovirales.

Prueba de cannabinoides: efavirenz no se une a los receptores cannabinoides, sin embargo, se han notificado resultados falsos positivos en el análisis de orina para cannabinoides en voluntarios no infectados que recibieron efavirenz. Los resultados falsos positivos solo se observaron con el análisis de cribado CEDIA DAU Multi-Level THC y no con otras pruebas para cannabinoides, incluyendo aquellas utilizadas para confirmar resultados positivos.

Niños: los eventos adversos en niños son en su mayoría similares a los de los adultos. En niños, la erupción cutánea es más frecuente (59 pacientes de 182 (32 %) que recibieron efavirenz) que en adultos, y con mayor frecuencia de mayor gravedad (casos graves de erupción se observaron en 6 de 182 niños (3,3 %)). La administración de antihistamínicos adecuados antes del inicio del tratamiento con efavirenz puede ser útil para prevenir erupciones. Aunque es difícil para los niños pequeños describir síntomas del sistema nervioso, estos síntomas son menos frecuentes en niños y en su mayoría de intensidad moderada. Se observaron síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada, principalmente mareo. No se observaron síntomas graves en ningún niño, y ningún paciente interrumpió el tratamiento por síntomas del sistema nervioso.

Otros grupos especiales

Enzimas hepáticas en pacientes coinfectados con hepatitis B o C: en datos del estudio prolongado 006, 137 pacientes que recibieron regímenes de tratamiento que incluían efavirenz (duración media del tratamiento 68 semanas) y 84 pacientes que recibieron el tratamiento control (duración media 56 semanas) fueron seropositivos en el cribado para hepatitis B (antígeno de superficie positivo) y/o hepatitis C (anticuerpos anti-hepatitis C positivos). Entre los pacientes coinfectados en el estudio 006, se observó un aumento de AST más de cinco veces por encima del límite superior normal en el 13 % de los pacientes que tomaron efavirenz y en el 7 % de los que recibieron el tratamiento control, y un aumento de ALT más de cinco veces por encima del límite superior normal en el 20 % y 7 %, respectivamente. Entre los pacientes coinfectados, el 3 % del grupo que recibió efavirenz y el 2 % del grupo control interrumpieron el tratamiento por alteraciones en la función hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

Vencimiento

3 años.

Condiciones de almacenamiento

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

Para la dosis de 200 mg: 90 comprimidos en un recipiente de polietileno de alta densidad, con tapa de plástico equipada con sistema de control de primera apertura, con etiquetado en ucraniano.

Para la dosis de 600 mg: 30 comprimidos en un recipiente de polietileno de alta densidad, con tapa de plástico equipada con sistema de control de primera apertura, con etiquetado en ucraniano.

Un recipiente por caja de cartón, con etiquetado en ucraniano.

Categoría de dispensación: Bajo receta médica.

Fabricante

STRAIDES PHARMA SCIENCE LIMITED.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

N.º 36/7, Suragadrajakanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 562106, India.

Titular del registro

Strides CIL Limited.

Dirección del titular del registro

Julia House, 3 Thermistocles Dervis Street, CY-1066, Nicosia, Chipre.