Donemak 10

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Donemac 5 (Donemac 5) Donemac 10 (Donemac 10)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de donepezilo;

tabletas de 5 mg:

Cada tableta recubierta con película contiene 5 mg de clorhidrato de donepezilo;

Excipientes: celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, almidón pregelatinizado, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento: Opadry White 02H58708 / Instacoat Universal White A05D02075: hipromelosa, propilenglicol, talco, dióxido de titanio (E 171);

tabletas de 10 mg:

Cada tableta recubierta con película contiene 10 mg de clorhidrato de donepezilo;

Excipientes: celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, almidón pregelatinizado, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento: Opadry Yellow 02H82475 / Instacoat Universal Yellow A05D02076: hipromelosa, propilenglicol, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 5 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, de color blanco o casi blanco, con la inscripción «ML 89» en una cara y superficie lisa en la otra;

Tabletas de 10 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, de color amarillo, con la inscripción «ML 88» en una cara y superficie lisa en la otra.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes utilizados en demencias. Inhibidores de la colinesterasa. Código ATC: N06D A02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Donepezilo es un inhibidor selectivo y reversible de la acetilcolinesterasa, que constituye el tipo principal de colinesterasa en el cerebro. Al inhibir la colinesterasa en el cerebro, el donepezilo bloquea la degradación del acetilcolina, el cual media la transmisión del impulso nervioso en el sistema nervioso central (SNC). El donepezilo inhibe la acetilcolinesterasa más de 1000 veces más intensamente que la butirilcolinesterasa, que se encuentra principalmente en estructuras fuera del sistema nervioso central.

Tras una dosis única de donepezilo de 5 mg o 10 mg, el grado de inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa en las membranas de eritrocitos se estima en un 63,6 % y un 77,3 %, respectivamente.

La inhibición de la acetilcolinesterasa en eritrocitos inducida por donepezilo se correlaciona con los cambios en la escala ADAS-cog (escala de evaluación de funciones cognitivas en la enfermedad de Alzheimer).

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral, la concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza aproximadamente entre 3 y 4 horas. La concentración en plasma y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) aumentan de forma proporcional a la dosis. El período de semivida final es de aproximadamente 70 horas, por lo que la administración repetida una vez al día conduce a un progresivo establecimiento de la concentración de equilibrio. La concentración de equilibrio se alcanza aproximadamente en un plazo de 3 semanas tras el inicio del tratamiento. Una vez alcanzado el estado de equilibrio, la concentración de clorhidrato de donepezilo y la actividad farmacodinámica asociada apenas varían durante todo el día. La comida no influye en la absorción del clorhidrato de donepezilo.

Distribución. El período de semivida del donepezilo es de aproximadamente 70 horas, y la depuración plasmática aparente media (Cl/F) oscila entre 0,13 y 0,19 l/h/kg. Tras la administración de dosis múltiples, el donepezilo se acumula en el plasma, alcanzándose el estado de equilibrio en aproximadamente 15 días. El volumen de distribución en estado estacionario es de 12 a 16 l/kg. El donepezilo se une aproximadamente en un 96 % a las proteínas plasmáticas humanas, principalmente a la albúmina (aproximadamente 75 %) y al alfa-1-glicoproteína ácida (aproximadamente 21 %), en un rango de concentraciones de 2 a 1000 ng/ml.

Biocatransformación/eliminación. El clorhidrato de donepezilo puede eliminarse sin cambios por la orina o bien metabolizarse en el hígado mediante isoenzimas del sistema del citocromo P450, formando varios metabolitos, de los cuales no todos han sido identificados. Tras una dosis única de 5 mg de clorhidrato de donepezilo marcado con 14C, la radioactividad en plasma, expresada como porcentaje de la dosis administrada, se debió principalmente al clorhidrato de donepezilo intacto (30 %), 6-O-desmetildonepezilo (11 %, único metabolito que presenta la misma actividad que el clorhidrato de donepezilo), donepezilo-cis-N-óxido (9 %), 5-O-desmetildonepezilo (7 %) y conjugado glucurónido del 5-O-desmetildonepezilo (3 %). Aproximadamente el 57 % de la radioactividad total administrada se recuperó en la orina (17 % como donepezilo sin cambios) y el 14,5 % en las heces, lo que indica que las vías principales de eliminación son la biotransformación y la excreción urinaria. No se observaron signos de recirculación del clorhidrato de donepezilo ni de sus metabolitos en el sistema enterohepático.

La disminución de la concentración de donepezilo en plasma se produce con un período de semivida de aproximadamente 70 horas.

El sexo, la raza y el historial de tabaquismo no ejercieron un efecto clínicamente relevante sobre la concentración plasmática de clorhidrato de donepezilo. La farmacocinética de donepezilo no se ha estudiado formalmente en voluntarios sanos de edad avanzada ni en pacientes con enfermedad de Alzheimer o demencia vascular. Sin embargo, la concentración media en plasma de pacientes enfermos se ajustó adecuadamente a la concentración en plasma de voluntarios sanos jóvenes.

En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática, la concentración de equilibrio de donepezilo aumentó, con un incremento del 48 % en la AUC y del 39 % en la Cmax media (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sintomático de la demencia de tipo Alzheimer de grado leve a moderado.

Contraindicaciones.

El medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al hidrocloruro de donepezilo, a derivados de la piperidina o a cualquiera de los excipientes.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El hidrocloruro de donepezilo y/o cualquiera de sus metabolitos no inhiben el metabolismo de la teofilina, la warfarina, la cimetidina o la digoxina en humanos. El metabolismo del hidrocloride de donepezilo no se modifica con la administración concomitante de digoxina o cimetidina. Estudios in vitro han demostrado que el metabolismo del donepezilo involucra las isoformas CYP3A4 y, en menor grado, la CYP2D6 del citocromo P450. Los resultados de estudios de interacción in vitro indican que el ketoconazol y la quinidina, inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6 respectivamente, inhiben el metabolismo del donepezilo. Por lo tanto, estos fármacos y otros inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, eritromicina), así como inhibidores de CYP2D6 (por ejemplo, fluoxetina), podrían suprimir el metabolismo del donepezilo. En un estudio con voluntarios sanos, el ketoconazol aumentó las concentraciones plasmáticas medias de donepezilo aproximadamente un 30 %.

Los inductores enzimáticos (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, alcohol) podrían reducir los niveles de donepezilo. Dado que el grado del efecto inhibitorio o inductor no se conoce con certeza, dichas combinaciones de medicamentos deben utilizarse con precaución.

El hidrocloruro de donepezilo puede influir en los medicamentos con actividad anticolinérgica. Además, puede manifestarse una actividad sinérgica con la administración concomitante de fármacos como el suxametonio, otros bloqueadores neuromusculares, agonistas colinérgicos o betabloqueantes que afectan la conducción cardíaca (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos de prolongación del intervalo QTc y torsade de pointes con el uso de donepezilo. Se recomienda precaución al administrar donepezilo junto con otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc; puede ser necesario monitoreo clínico (ECG). A continuación se indican ejemplos de tales medicamentos:

• antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina);
• antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol);
• algunos antidepresivos (por ejemplo, citalopram, escitalopram, amitriptilina);
• otros medicamentos antipsicóticos (por ejemplo, derivados de fenotiazina, sertindol, pimozida, ziprasidona);
• algunos antibióticos (por ejemplo, claritromicina, eritromicina, levofloxacino, moxifloxacino).

Características de uso.

La eficacia de donepezilo en pacientes con demencia grave por enfermedad de Alzheimer, con otros tipos de demencia o con otros trastornos de la memoria (por ejemplo, deterioro cognitivo asociado con la edad) no ha sido estudiada.

Anestesia. Como inhibidor de la colinesterasa, donepezilo puede potenciar el relajamiento muscular del tipo succinilcolina durante la anestesia.

Enfermedades cardiovasculares. Debido a su acción farmacológica, los inhibidores de la colinesterasa pueden ejercer un efecto vagotónico sobre la frecuencia cardíaca (por ejemplo, provocar bradicardia). Esta posibilidad es especialmente importante en pacientes con síndrome del seno enfermo u otros trastornos de la conducción supraventricular (por ejemplo, bloqueo sinoauricular o auriculoventricular).

Se han notificado mareos y convulsiones. En el estudio de tales pacientes, debe considerarse la posibilidad de aparición de bloqueo cardíaco o largas pausas en el ritmo sinusal.

Se sabe que en el período poscomercialización se han notificado alargamiento del intervalo QTc y torsade de pointes (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de alargamiento del intervalo QTc o con antecedentes familiares conocidos de alargamiento del intervalo QTc, en pacientes que toman medicamentos que afectan el intervalo QTc, en pacientes con enfermedades cardíacas (por ejemplo, insuficiencia cardíaca descompensada, infarto reciente de miocardio, bradiarritmias) o con alteraciones electrolíticas (hipocalemia, hipomagnesemia). Puede ser necesario monitoreo clínico (ECG).

Alteraciones gastrointestinales. Debe observarse cuidadosamente a los pacientes con riesgo de desarrollar úlceras, por ejemplo, aquellos con antecedentes de úlcera péptica o pacientes que reciben antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Sin embargo, en estudios clínicos con donepezilo no se observó un aumento en la frecuencia de aparición de úlceras pépticas o hemorragias gastrointestinales en comparación con placebo.

Sistema urinario. Los colinomiméticos pueden provocar alteraciones en la salida de orina de la vejiga, aunque este efecto no se ha observado en estudios clínicos con donepezilo.

Alteraciones neurológicas. Se considera que los colinomiméticos tienen cierto potencial para provocar convulsiones generalizadas. Sin embargo, la actividad convulsiva también puede ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer.

Los colinomiméticos pueden potenciar o provocar síntomas extrapiramidales.

Enfermedades pulmonares. Los inhibidores de la colinesterasa deben administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de asma bronquial o enfermedad pulmonar obstructiva crónica debido a su efecto colinomimético.

No se recomienda tomar donepezilo junto con otros inhibidores de la acetilcolinesterasa, agonistas o antagonistas del sistema colinérgico.

Alteraciones hepáticas significativas. No existen datos sobre pacientes con alteraciones hepáticas significativas.

Mortalidad en estudios clínicos con pacientes con demencia vascular. Se realizaron tres estudios clínicos de seis meses de duración con pacientes que cumplían los criterios NINDS-AIREN para demencia vascular probable o posible. Los criterios NINDS-AIREN fueron diseñados para identificar pacientes cuya demencia pudiera deberse exclusivamente a causas vasculares y para excluir pacientes con enfermedad de Alzheimer. En el primer estudio, la frecuencia de muertes fue de 2/198 (1 %) con donepezilo clorhidrato a una dosis de 5 mg, 5/206 (2,4 %) con donepezilo clorhidrato a 10 mg y 7/199 (3,5 %) con placebo. En el segundo estudio, la frecuencia de muertes fue de 4/208 (1,9 %) con donepezilo clorhidrato a 5 mg, 3/215 (1,4 %) con donepezilo clorhidrato a 10 mg y 1/193 (0,5 %) con placebo. En el tercer estudio, la frecuencia de muertes fue de 11/648 (1,7 %) con donepezilo clorhidrato a 5 mg y 0/326 (0 %) con placebo. En los tres estudios con demencia vascular, la frecuencia de muertes en el grupo combinado de donepezilo clorhidrato (1,7 %) fue numéricamente mayor que en el grupo de placebo (1,1 %), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. La mayoría de las muertes en pacientes que tomaban donepezilo clorhidrato o placebo se debieron a diversas causas vasculares esperables en personas de edad avanzada con enfermedad vascular. Al analizar todos los eventos vasculares graves, tanto no fatales como fatales, no se observó diferencia en la frecuencia entre los grupos de donepezilo clorhidrato y placebo.

En todos los estudios con enfermedad de Alzheimer (n = 4146), así como en el análisis combinado de estudios con enfermedad de Alzheimer y otros estudios sobre demencia, incluyendo estudios con demencia vascular (total n = 6888), la frecuencia de muertes en los grupos de placebo fue numéricamente mayor que en los grupos de donepezilo clorhidrato.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM). Existen muy pocos casos notificados de SNM asociado a donepezilo, especialmente en pacientes que toman simultáneamente neurolépticos. El SNM es un estado potencialmente mortal que se caracteriza por hipertermia, rigidez muscular, alteraciones del sistema nervioso autónomo, alteración de la conciencia y aumento de la creatina fosfocinasa en suero. Otros signos pueden incluir mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. El tratamiento debe suspenderse si aparecen síntomas que sugieran SNM o estados con fiebre de causa desconocida sin otros signos clínicos adicionales.

Precauciones especiales respecto a excipientes. El medicamento Donemak contiene lactosa. Por lo tanto, este medicamento no se recomienda en pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la fructosa, deficiencia de L-actividad de la isomaltasa o mala absorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos fiables sobre el uso de donepezilo en mujeres embarazadas.

En estudios en animales no se observó efecto teratogénico, pero se detectaron signos de toxicidad durante los períodos perinatal y posnatal. El riesgo potencial para el ser humano permanece desconocido.

Donepezilo no debe usarse durante el embarazo, excepto en casos de extrema necesidad.

Lactancia

Donepezilo atraviesa la leche en ratas. No se han realizado estudios en mujeres lactantes, por lo que se desconoce si donepezilo clorhidrato pasa a la leche materna. Por lo tanto, durante el tratamiento con donepezilo, las mujeres deben suspender la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria.

Donepezilo tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria.

La demencia puede afectar negativamente la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Además, donepezilo puede provocar fatiga, mareos y espasmos musculares, principalmente al inicio del tratamiento y al aumentar la dosis. La capacidad de los pacientes que toman donepezilo para conducir vehículos o manejar maquinaria debe ser evaluada por el médico según lo establecido.

Vía de administración y dosis.

Adultos

El tratamiento se inicia con una dosis de 5 mg una vez al día. Esta dosis de 5 mg al día debe administrarse durante al menos 1 mes, a fin de poder evaluar la respuesta clínica temprana al tratamiento y alcanzar concentraciones plasmáticas en equilibrio del donepezilo. Tras la evaluación clínica del tratamiento con 5 mg al día durante 1 mes, la dosis del medicamento puede aumentarse hasta 10 mg al día (una vez al día). La dosis diaria máxima recomendada es de 10 mg. Las dosis superiores a 10 mg al día no han sido estudiadas en ensayos clínicos.

El tratamiento debe iniciarse y controlarse por un médico especialista en el diagnóstico y tratamiento de la demencia en la enfermedad de Alzheimer. El diagnóstico debe establecerse de acuerdo con las recomendaciones generalmente aceptadas (por ejemplo, DSM-IV, CIE-10). El tratamiento con donepezilo solo puede iniciarse si el paciente dispone de un cuidador que supervise regularmente la toma del medicamento. El tratamiento de mantenimiento puede continuar mientras se observe un beneficio terapéutico en el paciente. Por ello, es necesario evaluar periódicamente las ventajas clínicas del tratamiento con donepezilo. El tratamiento debe interrumpirse cuando ya no se observe un efecto terapéutico. No se puede predecir la respuesta individual al donepezilo.

Tras la interrupción del tratamiento, el efecto positivo del donepezilo disminuye progresivamente.

Alteraciones de la función renal y hepática

Para los pacientes con alteraciones de la función renal puede utilizarse el mismo esquema de dosificación, ya que esta alteración no influye en el aclaramiento del clorhidrato de donepezilo.

Debido al posible aumento del efecto sistémico en caso de alteración hepática leve o moderada (véase la sección «Farmacocinética»), el aumento de la dosis debe realizarse en función de la tolerancia individual. No existen datos disponibles sobre pacientes con alteración hepática grave.

Vía de administración

El clorhidrato de donepezilo debe administrarse por vía oral por la noche, justo antes de acostarse. En caso de trastornos del sueño, incluyendo sueños inusuales, pesadillas o insomnio (véase la sección «Reacciones adversas»), puede considerarse la posibilidad de administrar el medicamento por la mañana.

Niños

Donemak no se recomienda para su uso en niños (menores de 18 años), ya que no se ha estudiado la seguridad del medicamento en esta población.

Sobredosis.

La sobredosis de inhibidores de la colinesterasa puede provocar una crisis colinérgica, caracterizada por náuseas intensas, vómitos, salivación, sudoración excesiva, bradicardia, hipotensión arterial, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. Puede presentarse debilidad muscular, que podría tener consecuencias fatales si se afectan los músculos respiratorios.

Se sabe que la dosis oral única letal del clorhidrato de donepezilo en ratones y ratas es de aproximadamente 45 y 32 mg/kg, respectivamente, lo que equivale a unas 225 y 160 veces la dosis máxima recomendada para humanos (10 mg/día). En animales se observaron signos dependientes de la dosis de estimulación colinérgica, incluyendo disminución de la actividad motora espontánea, posición decúbito ventral, inestabilidad en la marcha, lagrimeo, convulsiones clónicas, depresión respiratoria, salivación, miosis, fasciculaciones y disminución de la temperatura de la piel.

Como en cualquier caso de sobredosis con otro medicamento, deben adoptarse medidas de soporte generales. En caso de sobredosis con clorhidrato de donepezilo, como antídoto pueden utilizarse agentes anticolinérgicos terciarios, como la atropina. Se recomienda la administración intravenosa de sulfato de atropina en una dosis inicial de 1–2 mg, aumentando progresivamente según la respuesta clínica hasta alcanzar el efecto terapéutico. Cuando se han administrado otros colinomiméticos junto con fármacos anticolinérgicos cuaternarios, como la glicopirrolato, se han observado alteraciones atípicas de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca. No se sabe si el clorhidrato de donepezilo y/o sus metabolitos se eliminan mediante diálisis (diálisis hemática, diálisis peritoneal o hemofiltración).

Reacciones adversas.

Los efectos adversos más frecuentes son diarrea, calambres musculares, fatiga, náuseas, vómitos e insomnio.

A continuación se indican las reacciones adversas notificadas por cada sistema orgánico. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), muy raro (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: frecuente – resfriado común, rinitis.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición: frecuente – anorexia.

Trastornos psiquiátricos: frecuente – alucinaciones**, agitación**, comportamiento agresivo**, alteraciones del sueño, pesadillas**; frecuencia desconocida – aumento del libido, hipersexualidad.

Trastornos del sistema nervioso: frecuente – síncope*, mareo, insomnio; poco frecuente – convulsiones*; raro – trastornos extrapiramidales; muy raro – síndrome neuroléptico maligno (SNM); frecuencia desconocida – distonía aguda (síndrome de Pisa).

Trastornos cardiovasculares: poco frecuente – bradicardia; raro – bloqueo sinusal, bloqueo auriculoventricular; frecuencia desconocida – taquicardia ventricular polimorfa, incluyendo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT en el ECG.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuente – diarrea, náuseas; frecuente – vómitos, molestias abdominales; poco frecuente – hemorragia gastrointestinal, úlceras gástricas y duodenales, hipersalivación.

Alteraciones hepatobiliares: raro – disfunción hepática, incluyendo hepatitis***.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: frecuente – erupción cutánea, prurito.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: frecuente – calambres musculares; muy raro – rabdomiólisis****.

Trastornos renales y urinarios: frecuente – incontinencia urinaria.

Alteraciones sistémicas y en el lugar de administración: muy frecuente – cefalea; frecuente – fatiga excesiva, dolor.

Resultados de pruebas: poco frecuente – ligero aumento de la concentración de creatincinasa muscular en suero sanguíneo.

Lesiones e intoxicaciones: frecuente – accidente, incluyendo caídas.

* En pacientes con síncope o crisis epilépticas, debe considerarse la posibilidad de bloqueo de conducción o pausas largas del nódulo sinusal (ver sección «Precauciones de uso»).

** Se ha notificado que las alucinaciones, la agitación y el comportamiento agresivo desaparecieron tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.

*** En casos de disfunción hepática de causa desconocida, se recomienda considerar la posibilidad de suspender el uso de donepezilo.

**** Se han notificado casos de rabdomiólisis independientemente del SNM y con estrecha relación temporal con el inicio del tratamiento con donepezilo y el aumento de la dosis.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 3 o 5 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

MAKLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Village Thedda, P.O. Lodhimanra, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.