Dimetilfumarato-Mili-240

INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO

DIMETILFUMARATO-MILI-120 DIMETILFUMARATO-MILI-240 (Dimethylfumarate-Mili-120 Dimethylfumarate-Mili-240)

Composición:

Principio activo: dimetilfumarato;

Cada cápsula de liberación modificada contiene 120 mg o 240 mg de dimetilfumarato;

Sustancias auxiliares:

Núcleo de los mini-comprimidos: celulosa microcristalina (Avicel PH 102), croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol), dióxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil M-5P), estearato de magnesio (Hyqual);

Recubrimiento de los mini-comprimidos (dispersión del 12 % p/p): copolímero de ácido metacrílico y metilmetacrilato (Eudragit L100), citrato de trietilo, talco, alcohol isopropílico, agua purificada;

Recubrimiento entérico de los mini-comprimidos (dispersión del 15 % p/p): copolímero de ácido metacrílico y metilmetacrilato (Eudragit L30 D-55), citrato de trietilo, talco, agua purificada;

Composición de la cápsula dura de gelatina (tamaño «0»): gelatina, agua purificada, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), azul brillante FCF (E 133), laurilsulfato sódico;

Composición de la tinta (TekPrint™SW-9008 Black Ink): goma laca, alcohol etílico anhidro, alcohol isopropílico, butanol, propilenglicol, solución concentrada de amoníaco, óxido de hierro negro (E 172), hidróxido de potasio, agua purificada.

Forma farmacéutica. Cápsulas de liberación modificada.

Principales propiedades físico-químicas:

120 mg: cápsulas de liberación modificada con cuerpo opaco de color blanco y la inscripción «8» en tinta negra, y tapón opaco de color verde con la inscripción «SML». Contenido de la cápsula: mini-comprimidos blancos recubiertos.

240 mg: cápsulas de liberación modificada con cuerpo opaco de color verde y la inscripción «9» en tinta negra, y tapón opaco de color verde con la inscripción «SML». Contenido de la cápsula: mini-comprimidos blancos recubiertos.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores.

Código ATC L04A X07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El mecanismo de acción terapéutica del dimetilfumarato en la esclerosis múltiple no se ha elucidado completamente. En estudios preclínicos se ha demostrado que el efecto farmacodinámico del dimetilfumarato se debe principalmente a la activación del factor de transcripción nuclear eritroide derivado 2 (Nrf2). Se ha establecido que el dimetilfumarato activa genes antioxidantes dependientes de Nrf2 en los pacientes (por ejemplo, NAD(P)H-deshidrogenasa, quinona 1 [NQO1]).

Efecto sobre el sistema inmunitario

En estudios preclínicos y clínicos, el dimetilfumarato ha demostrado tener un efecto antiinflamatorio e inmunomodulador. También se ha demostrado que el dimetilfumarato y su metabolito principal, el monometilfumarato, reducen significativamente la activación de las células inmunitarias y la posterior liberación de citocinas proinflamatorias en respuesta a estímulos inflamatorios. En estudios clínicos realizados en pacientes con psoriasis, el dimetilfumarato influyó en el fenotipo de los linfocitos mediante la supresión de perfiles de citocinas proinflamatorias (TH1, TH17) y un desplazamiento hacia una producción antiinflamatoria (TH2). El dimetilfumarato ha demostrado actividad terapéutica en varios modelos de daño inflamatorio y neuroinflamatorio. En estudios de fase III en pacientes con esclerosis múltiple, tras el tratamiento con dimetilfumarato se observó una reducción en el recuento medio de linfocitos (aproximadamente un 30 % respecto al valor inicial durante el primer año, seguido de una estabilización posterior). En estos estudios, en pacientes que interrumpieron la terapia con dimetilfumarato cuando el recuento de linfocitos estaba por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN) de 910 células/mm³, se realizó un seguimiento del restablecimiento del recuento de linfocitos.

Farmacocinética.

La farmacocinética del dimetilfumarato se ha estudiado en pacientes con esclerosis múltiple y en voluntarios sanos. Tras la administración oral, el dimetilfumarato sufre una rápida hidrólisis presistémica por acción de las esterasas y se convierte en su metabolito principal, el monometilfumarato, que también posee actividad farmacológica. Dado que el dimetilfumarato no se detecta en plasma tras la administración oral, todos los parámetros farmacocinéticos se determinan para su metabolito activo, el monometilfumarato.

Absorción

El tiempo para alcanzar la concentración máxima (T_max) del monometilfumarato es de 2–2,5 horas. Debido a que las cápsulas de liberación entérica del medicamento contienen mini-comprimidos recubiertos con una capa resistente al ácido, la absorción ocurre únicamente tras la evacuación del estómago (generalmente en menos de 1 hora). Tras la administración de la dosis de 240 mg dos veces al día con alimentos, la concentración máxima media (C_max) en pacientes con esclerosis múltiple fue de 1,72 mg/l y el área bajo la curva total (AUC) fue de 8,02 h×mg/l. En general, la C_max y la AUC aumentaron aproximadamente de forma proporcional a la dosis en el rango estudiado (de 120 a 360 mg). La administración en pacientes con esclerosis múltiple de tres dosis diarias de 240 mg, con intervalos de 4 horas entre dosis, se asoció con una acumulación mínima del monometilfumarato en sangre y no afectó al perfil de seguridad del medicamento (el aumento de la mediana de C_max fue del 12 % en comparación con la administración dos veces al día: 1,72 mg/l y 1,93 mg/l, respectivamente, con dos y tres dosis diarias).

La administración del medicamento con alimentos no afecta a la concentración plasmática del dimetilfumarato. Sin embargo, se recomienda administrar el dimetilfumarato con alimentos para mejorar la tolerabilidad de las reacciones adversas (como sofocos o trastornos gastrointestinales) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosificación»).

Distribución

El volumen de distribución aparente tras la administración oral de 240 mg de dimetilfumarato oscila entre 60 y 90 l. La unión del monometilfumarato a las proteínas plasmáticas humanas suele estar entre el 27 y el 40 %.

Biotransformación

En humanos, el dimetilfumarato se metaboliza intensamente, y menos del 0,1 % de la dosis se excreta sin cambios como dimetilfumarato en la orina. Inicialmente, se metaboliza por las esterasas en el tracto gastrointestinal, la sangre y los tejidos antes de alcanzar la circulación sistémica. El metabolismo posterior ocurre a través del ciclo del ácido tricarboxílico sin intervención del sistema del citocromo P450 (CYP). En un estudio con la administración de una dosis de 240 mg de dimetilfumarato marcado con ¹⁴C, se determinó que la glucosa es su principal metabolito en el plasma humano. Otros metabolitos circulantes incluyen el ácido fumárico, el ácido cítrico y el monometilfumarato. El metabolismo posterior del ácido fumárico ocurre a través del ciclo del ácido tricarboxílico, con liberación de CO₂ como vía principal de eliminación.

Excreción

La exhalación de CO₂ es la vía principal de eliminación del dimetilfumarato, representando el 60 % de la dosis. La excreción renal y fecal constituyen vías secundarias de eliminación, representando el 15,5 % y el 0,9 % de la dosis, respectivamente.

El periodo de semivida (T_½) del monometilfumarato es corto (aproximadamente 1 hora), y a las 24 horas el fármaco no se detecta en sangre en la mayoría de los pacientes. No se produce acumulación del dimetilfumarato sin cambios ni del monometilfumarato tras la administración repetida de dimetilfumarato en régimen terapéutico.

Linealidad

La concentración del dimetilfumarato aumenta aproximadamente de forma proporcional a la dosis en el rango de 120 a 360 mg, tanto tras la administración única como múltiple.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Según los resultados de un análisis de varianza (ANOVA), el peso corporal es la covariable principal que influye (en C_max y AUC) en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente, pero no afecta a los parámetros de seguridad y eficacia evaluados en los estudios clínicos.

La edad y el sexo no tuvieron un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del dimetilfumarato. La farmacocinética en pacientes de 65 años o más no ha sido estudiada.

Niños

El perfil farmacocinético del dimetilfumarato tras la administración de 240 mg dos veces al día se evaluó en un pequeño estudio abierto no controlado en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente de 13 a 17 años de edad (n = 21). La farmacocinética del dimetilfumarato en adolescentes fue similar a la de los adultos (C_max: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC_{0–12 h}: 3,62 ± 1,16 h×mg/l, lo que corresponde a una AUC diaria total de 7,24 h×mg/l).

Insuficiencia renal

Dado que la excreción renal es una vía secundaria de eliminación del dimetilfumarato y representa menos del 16 % de la dosis administrada, no se ha realizado una evaluación de la farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal.

Alteración de la función hepática

Dado que el dimetilfumarato y el monometilfumarato se metabolizan mediante esterasas sin intervención del sistema CYP450, no se ha realizado una evaluación de la farmacocinética en personas con alteraciones de la función hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con formas recidivantes de esclerosis múltiple, incluyendo el síndrome clínicamente aislado, la enfermedad recidivante-remitente y la enfermedad secundaria progresiva activa.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) sospechada o confirmada.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios sobre la administración de dimetilfumarato en combinación con medicamentos antineoplásicos o inmunosupresores, por lo que debe tenerse precaución si se administran simultáneamente. La administración concomitante de corticosteroides intravenosos de corta duración para la prevención de recaídas de esclerosis múltiple durante los estudios clínicos con dimetilfumarato no se asoció con un aumento clínicamente significativo en la frecuencia de infecciones.

La administración simultánea de vacunas inactivadas según los calendarios nacionales de vacunación puede considerarse durante el tratamiento con dimetilfumarato. En un estudio clínico (participaron en total 71 pacientes con esclerosis múltiple recidivante), se observó una respuesta inmunitaria comparable (definida como un aumento de al menos dos veces respecto al título previo a la vacunación) frente al toxoide tetánico (antígeno sensibilizante) y la vacuna conjugada frente al meningococo C (neoantígeno) en pacientes que recibieron 240 mg de dimetilfumarato dos veces al día durante al menos 6 meses (n = 38) o interferón no pegilado durante al menos 3 meses (n = 33). Sin embargo, la respuesta inmunitaria frente a los distintos serotipos de la vacuna polisacárida neumocócica 23-valente no conjugada (antígeno independiente de linfocitos T) varió entre los grupos de tratamiento. Una respuesta inmunitaria positiva, definida como un aumento del título de anticuerpos frente a las tres vacunas en cuatro veces, se alcanzó en un menor número de pacientes en ambos grupos de tratamiento. Se observaron pequeñas diferencias cuantitativas en la respuesta frente al toxoide tetánico y el polisacárido del serotipo 3 neumocócico, a favor del interferón no pegilado.

No existen datos clínicos sobre la seguridad y eficacia de la administración de vacunas vivas atenuadas en pacientes que reciben dimetilfumarato. Las vacunas vivas podrían aumentar el riesgo de enfermedades infecciosas y, por tanto, no deben administrarse a pacientes que reciben dimetilfumarato, salvo cuando el beneficio potencial de la vacunación supere el riesgo de su administración.

Durante el uso del medicamento debe evitarse la administración concomitante de otros derivados del ácido fumárico (para uso tópico o sistémico).

En humanos, el dimetilfumarato se metaboliza intensamente por las esterasas antes de alcanzar la circulación sistémica. El metabolismo posterior se produce a través del ciclo del ácido tricarboxílico sin intervención del sistema del citocromo P450 (CYP). En estudios in vitro no se detectó un riesgo potencial de inhibición o inducción de las enzimas del sistema del citocromo P450, ni tampoco se observó interacción respecto al glicoproteína P, ni alteraciones en la unión del dimetilfumarato y del monometilfumarato (su metabolito principal) a las proteínas plasmáticas.

En estudios clínicos se determinó que los medicamentos utilizados para el tratamiento de la esclerosis múltiple (interferón beta-1a por vía intramuscular y acetato de glatiramer) no interactúan con el dimetilfumarato ni modifican su perfil farmacocinético.

Los datos de estudios con voluntarios sanos sugieren que los sofocos asociados al dimetilfumarato están mediados por prostaglandinas. En dos estudios con voluntarios sanos, la administración de ácido acetilsalicílico en dosis de 325 mg (o equivalente) en forma farmacéutica sin recubrimiento entérico, 30 minutos antes de la toma de dimetilfumarato durante más de 4 días y más de 4 semanas respectivamente, no modificó el perfil farmacocinético del dimetilfumarato. Los riesgos potenciales asociados con el tratamiento con ácido acetilsalicílico deben considerarse antes de prescribir su administración concomitante con dimetilfumarato en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente. No se ha estudiado la administración continua prolongada (> 4 semanas) de ácido acetilsalicílico (véase la sección «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

La terapia concomitante de dimetilfumarato con medicamentos nefrotóxicos (como aminoglucósidos, diuréticos, agentes antiinflamatorios no esteroideos o litio) podría aumentar el potencial de reacciones adversas renales y del sistema urinario (por ejemplo, proteinuria; véase la sección «Reacciones adversas») en pacientes que toman dimetilfumarato (véase el apartado «Hematología/análisis de laboratorio» en la sección «Precauciones de uso»).

El consumo moderado de alcohol no afectó la exposición al dimetilfumarato y no se asoció con un aumento en la frecuencia de reacciones adversas. Sin embargo, debe evitarse el consumo de grandes cantidades de bebidas alcohólicas fuertes (más del 30 % de alcohol en volumen) durante la hora posterior a la administración del medicamento, ya que el alcohol podría aumentar la frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales.

Los estudios in vitro sobre la posible inducción de enzimas del sistema del citocromo P450 no revelaron interacción entre el dimetilfumarato y los anticonceptivos orales. En un estudio in vivo, la administración concomitante de dimetilfumarato con anticonceptivos orales combinados (norgestimato y etinilestradiol) no mostró cambios significativos en la exposición al anticonceptivo oral. No se han realizado estudios de interacción con anticonceptivos orales que contengan otros progestágenos; sin embargo, no se espera que el dimetilfumarato afecte la exposición.

Niños

Los estudios de interacción se realizaron únicamente en adultos.

Características de uso.

Sangre / análisis de laboratorio

Se han observado cambios en algunos parámetros de la función renal en estudios clínicos en pacientes que recibieron dimetilfumarato (ver sección «Reacciones adversas»). El significado clínico de estos cambios es desconocido. Se recomienda evaluar la función renal (niveles de creatinina, nitrógeno ureico en sangre, urea y análisis general de orina) antes de iniciar el tratamiento, a los 3 y 6 meses de tratamiento, y posteriormente cada 6–12 meses según indicaciones clínicas.

La administración de dimetilfumarato puede provocar daño hepático, incluyendo aumento de los niveles de enzimas hepáticas (≥ 3 × LSN [límite superior normal]) y aumento del nivel total de bilirrubina (≥ 2 × LSN). Las alteraciones de la función hepática pueden presentarse inmediatamente tras la administración del medicamento, semanas después o más tarde. La desaparición de las reacciones adversas se observó tras la interrupción del tratamiento con dimetilfumarato. Se recomienda evaluar los niveles séricos de aminotransferasas (por ejemplo, alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST]) y el nivel de bilirrubina total antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato y durante el tratamiento, según indicaciones clínicas.

En pacientes que reciben dimetilfumarato puede desarrollarse linfopenia grave y prolongada (ver sección «Reacciones adversas»). Antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato se debe realizar un hemograma completo, incluyendo el recuento de linfocitos.

No se ha estudiado el efecto del dimetilfumarato en pacientes que presentan recuento bajo de linfocitos al inicio del tratamiento, por lo que debe tenerse precaución al tratar a estos pacientes. El medicamento no debe administrarse a pacientes con linfopenia grave (recuento de linfocitos < 0,5 × 10⁹/l).

Después del inicio del tratamiento, se debe realizar un hemograma completo cada 3 meses, incluyendo el recuento de linfocitos.

Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con linfopenia debido al mayor riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP), y deben seguirse las siguientes recomendaciones:

• El medicamento debe suspenderse en pacientes con linfopenia grave y prolongada (recuento de linfocitos < 0,5 × 10⁹/l) que persista más de 6 meses.
• En pacientes con disminución moderada y sostenida del recuento absoluto de linfocitos (≥ 0,5 × 10⁹/l y < 0,8 × 10⁹/l) durante más de seis meses, debe reevaluarse el balance beneficio/riesgo del tratamiento con dimetilfumarato.

Se recomienda monitoreo regular del recuento absoluto de linfocitos en pacientes con recuento de linfocitos por debajo del límite inferior normal (LIN), según los valores de referencia locales del laboratorio. Deben considerarse factores que puedan aumentar adicionalmente el riesgo individual de LEMP (ver subsección «Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP)» más adelante).

Debe controlarse el recuento de linfocitos hasta su normalización. Tras la normalización del recuento de linfocitos y en ausencia de alternativas terapéuticas, la decisión sobre si se debe reanudar el tratamiento con dimetilfumarato tras la interrupción debe basarse en una evaluación clínica.

Resonancia magnética (RM)

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento debe realizarse una RM (habitualmente dentro de los 3 meses previos), que puede utilizarse como referencia comparativa. La necesidad de realizar RM posteriores debe considerarse según las recomendaciones nacionales y locales. La RM puede considerarse como parte del seguimiento intensificado en pacientes con riesgo aumentado de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP). En caso de sospecha clínica de LEMP, debe realizarse inmediatamente una RM con fines diagnósticos.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP)

Se han notificado casos de LEMP con el uso de dimetilfumarato (ver sección «Reacciones adversas»). La LEMP es una infección oportunista causada por el virus de John Cunningham (JCV), que puede provocar discapacidad grave o muerte.

Los casos de LEMP se han observado con el uso de dimetilfumarato y otros medicamentos que contienen fumarato, en presencia de linfopenia prolongada (recuento de linfocitos inferior al LIN). La linfopenia prolongada de grado moderado o grave aumenta el riesgo de desarrollar LEMP con dimetilfumarato, aunque este riesgo no puede descartarse en pacientes con linfopenia leve.

Factores adicionales que aumentan el riesgo de LEMP en el contexto de linfopenia incluyen:

• Duración prolongada del tratamiento con dimetilfumarato. Los casos de LEMP han ocurrido aproximadamente entre 1 y 5 años después del inicio del tratamiento, aunque la relación exacta con la duración del tratamiento es desconocida;
• Disminución significativa del número de células T CD4+ y especialmente CD8+, que son importantes para la defensa inmunológica (ver sección «Reacciones adversas»);
• Tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador previo (ver más abajo).

Los médicos deben examinar a sus pacientes para determinar si los síntomas indican una disfunción neurológica y, en caso afirmativo, si son típicos de la esclerosis múltiple o podrían indicar LEMP.

Ante los primeros signos o síntomas que sugieran LEMP, debe suspenderse el uso del medicamento y realizarse las pruebas diagnósticas adecuadas, incluyendo la detección del ADN del JCV en el líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa. Los síntomas de LEMP pueden asemejarse a los de una recaída de esclerosis múltiple. Los síntomas típicos de LEMP son variables, progresan durante días o semanas, e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo o rigidez de las extremidades, visión borrosa, alteraciones del pensamiento, trastornos de la memoria y orientación, que conducen a confusión mental y cambios de personalidad.

Los médicos deben estar especialmente atentos a los síntomas que indiquen LEMP, que el paciente podría no notar. También se debe recomendar a los pacientes informar a su pareja o cuidador sobre su tratamiento, ya que ellos podrían detectar síntomas que el paciente desconoce.

La LEMP solo puede ocurrir en presencia de infección por JCV. Debe tenerse en cuenta que no se ha estudiado el impacto de la linfopenia sobre la precisión de la prueba de anticuerpos contra JCV en suero en pacientes que reciben dimetilfumarato. Un resultado negativo en la prueba de anticuerpos contra JCV (con recuento normal de linfocitos) no excluye la posibilidad de infección posterior por JCV.

Si un paciente desarrolla LEMP, debe suspenderse definitivamente el tratamiento con dimetilfumarato.

Tratamiento previo con medicamentos inmunosupresores o inmunomoduladores

No se han realizado estudios que evalúen la eficacia y seguridad del uso del medicamento al cambiar de otros tratamientos al dimetilfumarato. Existe un posible impacto del tratamiento inmunosupresor previo sobre el desarrollo de LEMP en pacientes que reciben dimetilfumarato.

Se han notificado casos de LEMP en pacientes que previamente recibieron tratamiento con natalizumab, en los que el riesgo de LEMP está establecido. Los médicos deben saber que los casos de LEMP que ocurren tras la suspensión reciente de natalizumab pueden presentarse sin linfopenia.

Además, la mayoría de los casos confirmados de LEMP con dimetilfumarato han ocurrido en pacientes que previamente recibieron tratamiento inmunomodulador.

Al cambiar la terapia modificadora de la enfermedad al dimetilfumarato, debe considerarse la semivida y el mecanismo de acción de otros medicamentos para evitar un efecto inmunológico aditivo, al mismo tiempo que se reduce el riesgo de reactivación de la esclerosis múltiple. Se recomienda realizar un hemograma completo antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato y de forma periódica durante el tratamiento (ver subsección «Sangre / análisis de laboratorio» anterior).

Insuficiencia renal o hepática grave

No se ha estudiado el efecto del dimetilfumarato en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave; por lo tanto, debe usarse con precaución en este grupo de pacientes (ver sección «Posología y forma de administración»).

Enfermedad gastrointestinal en fase de exacerbación aguda

No se ha estudiado el efecto del dimetilfumarato en pacientes con enfermedad gastrointestinal en fase de exacerbación aguda; por lo tanto, debe usarse con precaución en este grupo de pacientes.

Aleteos

Durante los estudios clínicos, se observaron aleteos en el 34 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato. En la mayoría de los casos, la intensidad de los aleteos fue leve o moderada. Los datos de los estudios indican que los aleteos asociados al dimetilfumarato probablemente están mediados por prostaglandinas. Un tratamiento corto con 75 mg de ácido acetilsalicílico sin recubrimiento entérico puede ser útil para los pacientes que sufren aleteos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En dos estudios con voluntarios sanos, la frecuencia y gravedad de los aleteos disminuyeron durante el período de tratamiento.

Durante los estudios clínicos, se observaron síntomas graves de aleteos en 3 de 2560 pacientes que recibieron dimetilfumarato, que podrían deberse a hipersensibilidad o reacciones anafilactoides. Estas reacciones adversas no fueron mortales, pero requirieron hospitalización. Médicos y pacientes deben estar informados sobre la posible causa de los síntomas graves de aleteos (ver secciones «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Reacciones anafilácticas

Se han notificado casos de anafilaxia/reacción anafilactoide durante el tratamiento con dimetilfumarato en estudios poscomercialización. Los síntomas pueden incluir disnea, hipoxia, hipotensión, angioedema, erupción cutánea o urticaria. El mecanismo de la anafilaxia inducida por dimetilfumarato es desconocido. Las reacciones suelen ocurrir tras la primera dosis, pero también pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento, y pueden ser graves y poner en peligro la vida. Los pacientes deben suspender el uso de dimetilfumarato y buscar atención médica inmediata si presentan signos o síntomas de anafilaxia. No debe reanudarse el tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

Infecciones

En estudios controlados con placebo de fase III, la frecuencia de infecciones (60 % frente a 58 %) y de infecciones graves (2 % frente a 2 %) fue similar en pacientes que recibieron dimetilfumarato y placebo, respectivamente. Si un paciente desarrolla una infección grave, debe suspenderse el uso del medicamento. Para decidir si se reanuda el tratamiento, debe evaluarse el balance beneficio/riesgo para el paciente.

Los pacientes que reciben dimetilfumarato deben informar a su médico sobre cualquier síntoma de infección. Los pacientes con infecciones graves no deben iniciar el tratamiento con dimetilfumarato hasta que la infección haya sido tratada.

En pacientes con recuento de linfocitos < 0,8 × 10⁹/l o < 0,5 × 10⁹/l no se observó un aumento en la frecuencia de infecciones graves (ver sección «Reacciones adversas»).

Si el tratamiento continúa con linfopenia media o grave y prolongada, no puede descartarse el riesgo de infección oportunista, incluyendo LEMP (ver subsección «Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP)» anterior).

Infecciones por herpes zóster

Se han notificado casos de infecciones por herpes zóster durante el uso de dimetilfumarato. La mayoría de los casos fueron no graves, aunque se han notificado casos graves, incluyendo herpes zóster diseminado, herpes zóster con afectación ocular, herpes zóster con afectación auditiva, infecciones neurológicas por virus del herpes, meningoencefalitis herpética y mielitis herpética. Estas reacciones adversas pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Debe vigilarse la aparición de signos y síntomas de herpes zóster, especialmente en pacientes con linfocitopenia que reciben dimetilfumarato. Si se presenta herpes zóster, debe iniciarse el tratamiento adecuado. Debe considerarse la posibilidad de suspender el medicamento en pacientes con infecciones graves hasta su recuperación (ver sección «Reacciones adversas»).

Inicio del tratamiento

El tratamiento con dimetilfumarato debe iniciarse gradualmente para reducir el riesgo de aleteos y reacciones adversas gastrointestinales (ver sección «Posología y forma de administración»).

Síndrome de Fanconi

Se han notificado casos de síndrome de Fanconi con el uso de dimetilfumarato en combinación con otros ésteres del ácido fumárico. El diagnóstico precoz del síndrome de Fanconi y la suspensión del tratamiento con dimetilfumarato son fundamentales para prevenir alteraciones de la función renal y osteomalacia, ya que el síndrome suele ser reversible. Los signos más importantes son: proteinuria, glucosuria (con glucemia normal), hiperoaminoaciduria y fosfaturia (posiblemente con hipofosfatemia). La progresión puede incluir poliuria, polidipsia y debilidad muscular proximal. En casos raros puede observarse osteomalacia hipofosfatémica con dolor óseo no localizado, fosfatasa alcalina sérica elevada y fracturas por estrés. Es importante destacar que el síndrome de Fanconi puede presentarse sin aumento de la creatinina ni disminución de la velocidad de filtración glomerular. Ante síntomas inexplicables, debe considerarse el síndrome de Fanconi y realizarse las pruebas diagnósticas adecuadas.

Población pediátrica

La seguridad y eficacia en la población pediátrica no han sido establecidas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de dimetilfumarato en mujeres embarazadas. En estudios en animales se ha observado toxicidad reproductiva. No se recomienda el uso de dimetilfumarato en mujeres embarazadas ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El medicamento solo debe administrarse durante el embarazo si es estrictamente necesario, cuando el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

No se sabe si el dimetilfumarato o sus metabolitos se excretan en la leche materna, por lo que no puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. La decisión de suspender la lactancia o interrumpir el tratamiento con dimetilfumarato debe tomarse tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio/riesgo para la madre y el riesgo para el niño.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto del dimetilfumarato sobre la fertilidad humana. Los datos preclínicos no indican que el dimetilfumarato aumente el riesgo de disminución de la fertilidad.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

El dimetilfumarato no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Aunque no se han realizado estudios específicos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas, en los estudios clínicos no se ha observado un efecto potencial del dimetilfumarato sobre esta capacidad.

Vía de administración y dosis.

La administración del medicamento debe iniciarse bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Vía de administración

Por vía oral.

La cápsula debe tragarse entera. No se deben triturar, dividir, disolver, chupar ni masticar la cápsula ni su contenido, ya que el recubrimiento entérico de las mini-tabletas evita la irritación intestinal.

Dosificación

La dosis inicial del medicamento es de 120 mg dos veces al día. Tras 7 días, la dosis debe aumentarse a la dosis de mantenimiento recomendada de 240 mg dos veces al día (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Si el paciente olvida tomar una dosis, no debe administrar una dosis doble. El paciente puede tomar la dosis olvidada solo si el intervalo entre las dosis es de al menos 4 horas. De lo contrario, el paciente debe esperar hasta la próxima dosis programada.

Una reducción temporal de la dosis a 120 mg dos veces al día puede disminuir la probabilidad de aparición de sofocos y reacciones adversas gastrointestinales. Transcurrido un mes, debe restablecerse la dosis de mantenimiento recomendada de 240 mg dos veces al día.

El dimetilfumarato debe tomarse con alimentos (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). En pacientes que puedan experimentar sofocos o reacciones adversas gastrointestinales, la administración de dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad (véanse las secciones «Instrucciones de uso», «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Reacciones adversas»).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En los estudios clínicos con dimetilfumarato participó un número limitado de pacientes de 55 años o más, y no se incluyó un número suficiente de pacientes de 65 años o más como para poder extraer conclusiones sobre diferencias en la tolerabilidad del medicamento entre pacientes ancianos y jóvenes (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Dado el mecanismo de acción del principio activo, desde un punto de vista teórico no existen razones suficientes para modificar la dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal y hepática

La eficacia del dimetilfumarato no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Según los datos de estudios clínico-farmacológicos, no se requiere ajuste de la dosis en esta categoría de pacientes (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal o hepática grave debe realizarse con precaución (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Niños

La seguridad y eficacia en la población pediátrica no han sido establecidas.

Sobredosificación.

Se han notificado casos de sobredosificación con dimetilfumarato. Los síntomas descritos en estos casos corresponden al perfil conocido de reacciones adversas del dimetilfumarato. No existen medidas terapéuticas conocidas para aumentar la eliminación del dimetilfumarato, ni antídotos conocidos. En caso de sobredosificación, se recomienda iniciar un tratamiento sintomático y de soporte según las indicaciones clínicas.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

En pacientes que recibieron tratamiento con dimetilfumarato, las reacciones adversas más frecuentes (en > 10 % de los pacientes) fueron sofocos y trastornos gastrointestinales (diarrea, náuseas, dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen). Los sofocos y las reacciones adversas gastrointestinales ocurren más frecuentemente al inicio del tratamiento (principalmente durante el primer mes). Estos síntomas pueden presentarse periódicamente en los pacientes durante todo el período de tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento (frecuencia > 1 %) en pacientes que utilizaron dimetilfumarato fueron sofocos (3 %) y reacciones adversas gastrointestinales (4 %).

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos, estudios poscomercialización y notificaciones espontáneas se presentan en la siguiente tabla.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se indica según las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (los datos disponibles no permiten estimar la frecuencia).

Sistemas de órganos según MedDRA [Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria]	Reacción adversa	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	gastroenteritis	frecuente
	leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)	frecuencia desconocida
	herpes zóster	frecuencia desconocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	linfopenia	frecuente
	leucopenia	frecuente
	trombocitopenia	infrecuente
Trastornos del sistema inmunitario	hipersensibilidad	infrecuente
	anafilaxia	frecuencia desconocida
	dificultad respiratoria	frecuencia desconocida
	hipoxia	frecuencia desconocida
	hipotensión	frecuencia desconocida
	angioedema	frecuencia desconocida
Trastornos del sistema nervioso	sensación de ardor	frecuente
Trastornos vasculares	oleajes	muy frecuente
	sofocos	frecuente
Trastornos de la respiración, del tórax y del mediastino	rinorrea	frecuencia desconocida
Trastornos gastrointestinales	diarrea	muy frecuente
	náuseas	muy frecuente
	dolor en la parte superior del abdomen	muy frecuente
	dolor abdominal	muy frecuente
	vómitos	frecuente
	dispepsia	frecuente
	gastritis	frecuente
	trastornos gastrointestinales	frecuente
	pancreatitis aguda	frecuencia desconocida
Trastornos hepáticos y biliares	aumento de los niveles de AST	frecuente
	aumento de los niveles de ALT	frecuente
	lesión hepática inducida por medicamentos	frecuencia desconocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	picazón	frecuente
	erupción cutánea	frecuente
	eritema	frecuente
	alopecia	frecuente
Trastornos renales y urinarios	proteinuria	frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	sensación de calor	frecuente
Datos de estudios de laboratorio	cetonuria	muy frecuente
	albuminuria	frecuente
	disminución del número de leucocitos	frecuente

Descripción de reacciones adversas individuales

Hormigueos

En estudios controlados con placebo se observó un aumento en la frecuencia de episodios de hormigueos (34 % frente al 4 %) y sensación de calor (7 % frente al 2 %) en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con aquellos que recibieron placebo. La sensación de hormigueo generalmente se describe como un flujo de sangre o una oleada de calor, aunque puede incluir otros fenómenos (por ejemplo, sensación de calor, enrojecimiento, picazón y escozor). Los hormigueos suelen comenzar al inicio del tratamiento con dimetilfumarato (principalmente durante el primer mes), y estos fenómenos pueden presentarse de forma intermitente durante la terapia. En la mayoría de los pacientes, los casos de hormigueos fueron de grado leve o moderado. En general, el 3 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato interrumpieron el tratamiento debido a los hormigueos. Casos graves de hormigueos, caracterizados por eritema generalizado, erupción cutánea y/o picazón, se observaron en menos del 1 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato (ver secciones «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» e «Instrucciones especiales de uso»).

Trastornos gastrointestinales

La frecuencia de eventos gastrointestinales (por ejemplo, diarrea [14 % frente al 10 %], náuseas [12 % frente al 9 %], dolor abdominal superior [10 % frente al 6 %], dolor abdominal [9 % frente al 4 %], vómitos [8 % frente al 5 %] y dispepsia [5 % frente al 3 %]) fue mayor en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo. Las alteraciones gastrointestinales suelen presentarse al inicio del tratamiento con dimetilfumarato (principalmente durante el primer mes) y pueden manifestarse de forma intermitente durante la terapia. En la mayoría de los casos, la intensidad de los síntomas gastrointestinales fue leve o moderada. El 4 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos gastrointestinales. Se observaron efectos adversos gastrointestinales graves, incluyendo gastroenteritis y gastritis, en el 1 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato (ver sección «Posología y forma de administración»).

Función hepática

Según datos de estudios controlados con placebo, en la mayoría de los pacientes el aumento de los niveles de transaminasas hepáticas no superó tres veces el límite superior de la normalidad. Se observó un aumento en la frecuencia de casos de elevación de transaminasas hepáticas en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo, principalmente durante los primeros 6 meses de tratamiento. Se registró un aumento de la actividad de ALT y AST tres veces o más respecto al límite superior de la normalidad en el 5 % y 2 % de los pacientes que recibieron placebo, y en el 6 % y 2 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato, respectivamente. La interrupción del tratamiento con dimetilfumarato debido a elevación de transaminasas hepáticas ocurrió en menos del 1 % de los casos.

No se observaron casos de aumento simultáneo de la actividad de transaminasas hepáticas tres veces o más y de bilirrubina total dos veces o más respecto al límite superior de la normalidad.

Durante el período poscomercialización con dimetilfumarato se han registrado aumentos de transaminasas hepáticas y daño hepático inducido por medicamentos (aumento de transaminasas tres veces el valor normal y aumento concomitante de bilirrubina total dos veces el valor normal), que desaparecieron tras la interrupción del tratamiento.

Linfopenia

En estudios controlados con placebo, la mayoría de los pacientes (> 98 %) tenían valores normales de linfocitos antes del inicio del tratamiento. Tras la administración de dimetilfumarato se observó una disminución de la concentración media de linfocitos durante el primer año, seguida de una meseta. En promedio, el número de linfocitos disminuyó aproximadamente un 30 % respecto al valor inicial. La concentración media y mediana de linfocitos permaneció dentro de los límites normales. Un recuento de linfocitos < 0,5 × 10⁹/l se observó en menos del 1 % de los pacientes que recibieron placebo y en el 6 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato. Un recuento de linfocitos < 0,2 × 10⁹/l se observó en un paciente que recibió dimetilfumarato, pero no en pacientes que recibieron placebo.

En estudios clínicos (tanto controlados como no controlados), el 41 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato presentaron linfopenia (definida en estos estudios como < 0,91 × 10⁹/l). Linfopenia leve (recuento entre ≥ 0,8 × 10⁹/l y < 0,91 × 10⁹/l) se observó en el 28 % de los pacientes; linfopenia moderada (recuento entre ≥ 0,5 × 10⁹/l y < 0,8 × 10⁹/l), persistente durante al menos seis meses, se observó en el 11 % de los pacientes; linfopenia grave (recuento < 0,5 × 10⁹/l), persistente durante al menos seis meses, se observó en el 2 % de los pacientes. En la mayoría de los pacientes con linfopenia grave, el recuento de linfocitos permaneció por debajo de 0,5 × 10⁹/l durante la continuación de la terapia.

Además, en un estudio poscomercialización prospectivo no controlado, en la semana 48 del tratamiento con dimetilfumarato (n = 185), la reducción del número de linfocitos CD4+ fue moderada (recuento entre ≥ 0,2 × 10⁹/l y < 0,4 × 10⁹/l) o grave (< 0,2 × 10⁹/l) en el 37 % y 6 % de los pacientes, respectivamente, mientras que el número de linfocitos CD8+ disminuyó en el 59 % de los pacientes hasta < 0,2 × 10⁹/l y en el 25 % de los pacientes hasta < 0,1 × 10⁹/l.

Infecciones, incluyendo LMP y otras infecciones oportunistas

Se han notificado casos del virus de John Cunningham (JCV) que provocan leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante el tratamiento con dimetilfumarato (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). La LMP puede ser mortal o provocar una discapacidad grave. En uno de los estudios clínicos, un paciente que recibía dimetilfumarato desarrolló LMP en el contexto de una linfopenia grave y prolongada (recuento de linfocitos predominantemente < 0,5 × 10⁹/l durante 3,5 años), con desenlace fatal. Durante el período poscomercialización, la LMP también ha ocurrido en presencia de linfopenia moderada o leve (entre < 0,5 × 10⁹/l y < LNN, según lo definido por el laboratorio local).

En varios casos de LMP con subtipificación de linfocitos T al momento del diagnóstico, se observó que el número de linfocitos CD8+ disminuyó hasta < 0,1 × 10⁹/l, mientras que la reducción del número de linfocitos CD4+ fue variable (entre 0,05 y 0,5 × 10⁹/l) y correlacionó más estrechamente con la gravedad general de la linfopenia (entre < 0,5 × 10⁹/l y < LNN). Por lo tanto, la relación CD4+/CD8+ en estos pacientes estuvo aumentada.

La linfopenia moderada o grave prolongada se asocia con un mayor riesgo de LMP durante el tratamiento con dimetilfumarato, aunque la LMP también ha ocurrido en pacientes con linfopenia leve. Además, la mayoría de los casos de LMP notificados durante el período poscomercialización ocurrieron en pacientes mayores de 50 años.

Se han notificado casos de infección por herpes zóster durante el tratamiento con dimetilfumarato. Durante un estudio prolongado de 1736 pacientes con esclerosis múltiple que recibieron dimetilfumarato, aproximadamente el 5 % tuvo uno o más episodios de herpes zóster, la mayoría de ellos graves o de gravedad moderada. En la mayoría de los pacientes, incluidos aquellos con infección grave por herpes zóster, el recuento de linfocitos superaba el límite inferior de la normalidad. La linfopenia de grado 2 y 3 predominó en pacientes con linfocitopenia concomitante. En observaciones poscomercialización, la mayoría de los casos de infección por herpes zóster fueron no graves y tratables. Los datos poscomercialización sobre el número absoluto de linfocitos (NAL) en pacientes con herpes zóster son limitados, aunque en la mayoría de los pacientes se observó linfopenia de grado 2 (entre < 0,8 × 10⁹/l y 0,5 × 10⁹/l) o grado 3 (entre < 0,5 × 10⁹/l y 0,2 × 10⁹/l) (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Alteraciones de laboratorio

En estudios controlados con placebo, los niveles de cetonas urinarias (1+ o superior) fueron más altos en pacientes que recibieron dimetilfumarato (45 %) en comparación con placebo (10 %). No se observaron consecuencias clínicas adversas de este fenómeno.

El nivel de vitamina D 1,25-dihidroxivitamina D disminuyó en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo (la mediana del porcentaje de disminución respecto al valor inicial a los 2 años fue del 25 % frente al 15 %, respectivamente), y el nivel de hormona paratiroidea aumentó en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo (el porcentaje medio de aumento respecto al valor inicial a los 2 años fue del 29 % frente al 15 %, respectivamente). Los valores medios de ambos parámetros permanecieron dentro de los límites normales.

Durante los primeros 2 meses de tratamiento se observó un aumento transitorio del número medio de eosinófilos.

Pediatría

La seguridad y eficacia en la población pediátrica no han sido establecidas.

En un pequeño estudio abierto no controlado de 24 semanas en pacientes pediátricos con esclerosis múltiple de 13 a 17 años de edad (120 mg dos veces al día durante 7 días, seguido de 240 mg dos veces al día hasta el final del tratamiento; población para evaluación de seguridad n = 22), seguido de una extensión de 96 semanas (240 mg dos veces al día; población para evaluación de seguridad n = 20), el perfil de seguridad fue similar al observado en pacientes adultos.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

14 cápsulas en un frasco, 1 frasco en caja de cartón (para la dosis de 120 mg).

60 cápsulas en un frasco, 1 frasco en caja de cartón (para la dosis de 240 mg).

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Shilpa Medicare Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.