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INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Deseyz®

Composición:

levetiracetam

Tableta de 250 mg contiene:

• Principio activo: levetiracetam
• Excipientes: crospovidona (tipo B) (E 1202), povidona K 30, dióxido de silicio coloidal anhidro (E 551), estearato de magnesio (E 470b)
• Recubrimiento filmogénico: hipromelosa (E 464), macrogol/PEG 400 (E 1521), dióxido de titanio (E 171), talco (E 553b), laca de aluminio del índigocarmín (E 132)

Tableta de 500 mg contiene:

• Principio activo: levetiracetam
• Excipientes: crospovidona (tipo B) (E 1202), povidona K 30, dióxido de silicio coloidal anhidro (E 551), estearato de magnesio (E 470b)
• Recubrimiento filmogénico: hipromelosa (E 464), macrogol/PEG 400 (E 1521), dióxido de titanio (E 171), talco (E 553b), óxido de hierro amarillo (E 172)

Tableta de 1000 mg contiene:

• Principio activo: levetiracetam
• Excipientes: crospovidona (tipo B) (E 1202), povidona K 30, dióxido de silicio coloidal anhidro (E 551), estearato de magnesio (E 470b)
• Recubrimiento filmogénico: hipromelosa (E 464), macrogol/PEG 400 (E 1521), dióxido de titanio (E 171), talco (E 553b)

Forma farmacéutica:
Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales:

• Tabletas de 250 mg: tabletas de forma ovalada, recubiertas con película de color azul, con una ranura en un lado.
• Tabletas de 500 mg: tabletas de forma ovalada, recubiertas con película de color amarillo, con una ranura en un lado.
• Tabletas de 1000 mg: tabletas de forma ovalada, recubiertas con película de color blanco, con una ranura en un lado.

Grupo farmacoterapéutico:
Medicamentos antiepilépticos. Levetiracetam.
Código ATX: N03A X14

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica:
El principio activo levetiracetam es un derivado del pirrolidón (el enantiómero S del alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida), cuya estructura química difiere de los medicamentos antiepilépticos conocidos.

Mecanismo de acción:
El mecanismo de acción del levetiracetam no está completamente esclarecido. Según estudios in vitro e in vivo, se considera que el levetiracetam no altera las características fundamentales de la célula nerviosa ni la neurotransmisión normal. Los estudios in vitro han demostrado que el levetiracetam influye en los niveles intraneuronales de Ca²⁺ mediante la inhibición parcial de la corriente a través de los canales de Ca²⁺ de tipo N y la reducción de la liberación de Ca²⁺ desde los depósitos intraneuronales. Asimismo, contrarresta parcialmente la inhibición del flujo regulado por GABA y glicina inducida por el zinc y los β-carbolinas. Además, en estudios in vitro, el levetiracetam se une a sitios específicos en los tejidos cerebrales de roedores. El sitio de unión es la proteína de las vesículas sinápticas 2A (SV2A), que participa en la fusión de las vesículas y en la liberación de neurotransmisores. La afinidad (en orden de magnitud) del levetiracetam y sus análogos por la proteína SV2A correlaciona con su potencia anticonvulsiva en modelos de epilepsia audiogénica en ratones. Estos resultados sugieren que la interacción entre el levetiracetam y la proteína SV2A podría explicar parcialmente el mecanismo de acción antiepiléptica del medicamento.

Efectos farmacodinámicos:
El levetiracetam proporciona protección contra convulsiones en una amplia variedad de modelos de crisis parciales y generalizadas primarias en animales, sin mostrar efecto proconvulsivo. El metabolito principal es inactivo. En humanos, la actividad del medicamento ha sido confirmada tanto en crisis focales como generalizadas (manifestaciones epileptiformes/reacción fotoparoxística), lo que indica un amplio espectro del perfil farmacológico del levetiracetam.

Farmacocinética:
El levetiracetam se caracteriza por una alta solubilidad y permeabilidad. Su farmacocinética es lineal y presenta baja variabilidad inter e intra-sujeto. Tras la administración repetida, el aclaramiento no cambia. No se han observado efectos significativos del sexo, raza o ritmo circadiano sobre la farmacocinética. El perfil farmacocinético fue similar en voluntarios sanos y pacientes epilépticos. Debido a la absorción completa y lineal, la concentración del medicamento en plasma puede predecirse a partir de la dosis oral de levetiracetam expresada en miligramos por kilogramo de peso corporal. Por lo tanto, no es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levetiracetam. En adultos y niños se observó una fuerte correlación entre la concentración del medicamento en saliva y en plasma (la relación saliva/plasma osciló entre 1 y 1,7 horas tras la ingestión de tabletas orales y a las 4 horas tras la administración de solución oral).

Adultos y adolescentes

Absorción:
El levetiracetam se absorbe rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad oral absoluta es aproximadamente del 100 %. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza a las 1,3 horas tras la ingestión del medicamento. El estado de equilibrio se alcanza tras 2 días de tratamiento con dosis dos veces al día. La Cmax suele ser de 31 µg/ml y 43 µg/ml tras una dosis única de 1000 mg y tras una dosis repetida de 1000 mg dos veces al día, respectivamente. El grado de absorción no depende de la dosis ni se modifica con la ingesta de alimentos.

Distribución:
No existen datos sobre la distribución del medicamento en los tejidos humanos. Ni el levetiracetam ni su metabolito principal se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10 %). El volumen de distribución del levetiracetam oscila entre 0,5 y 0,7 l/kg, lo que equivale aproximadamente al volumen total de agua corporal.

Metabolismo:
El metabolismo del levetiracetam en humanos es escaso. La vía principal de metabolismo (24 % de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. Las isoformas del citocromo P450 hepático no participan en la formación del metabolito principal, ucb L057. La hidrólisis del grupo acetamida se observa en numerosos tejidos, incluyendo células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo. También se han identificado dos metabolitos secundarios: uno formado por hidroxilación del anillo pirrolidónico (1,6 % de la dosis) y otro por apertura del anillo pirrolidónico (0,9 % de la dosis). Otros componentes no identificados representan solo el 0,6 % de la dosis. No se observó interconversión de los enantiómeros del levetiracetam ni de su metabolito principal in vivo.

En estudios in vitro, el levetiracetam y su metabolito principal no inhibieron la actividad de las principales isoformas del citocromo P450 humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), las glucuroniltransferasas (UGT1A1 y UGT1A6) ni la epóxido hidrolasa. Tampoco inhibió la glucuronidación del ácido valproico in vitro. En cultivos de hepatocitos humanos, el levetiracetam mostró un efecto débil o nulo sobre la conjugación de CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. El levetiracetam indujo débilmente CYP2B6 y CYP3A4. Los datos in vitro e in vivo sobre interacciones con anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que no se espera una inducción enzimática clínicamente significativa in vivo. Por lo tanto, es improbable una interacción clínicamente relevante con otros medicamentos o viceversa.

Eliminación:
El periodo de semivida de eliminación del medicamento en plasma en adultos es de 7 ± 1 hora, independientemente de la dosis, la vía de administración o la administración repetida. El aclaramiento total medio es de 0,96 ml/min/kg. Aproximadamente el 95 % de la dosis se elimina por vía renal (alrededor del 93 % de la dosis se excreta en 48 horas). Solo el 0,3 % de la dosis se elimina por heces. La excreción acumulada en orina del levetiracetam y su metabolito principal fue del 66 % y del 24 % de la dosis, respectivamente, en las primeras 48 horas. El aclaramiento renal del levetiracetam y del ucb L057 es de 0,6 ml/min/kg y 4,2 ml/min/kg, respectivamente, lo que indica que el levetiracetam se elimina por filtración glomerular seguida de reabsorción tubular, mientras que el metabolito principal también se excreta mediante secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación del levetiracetam correlaciona con el aclaramiento de creatinina.

Pacientes de edad avanzada:
En pacientes de edad avanzada, el periodo de semivida aumenta aproximadamente un 40 % (10-11 horas), debido a alteraciones de la función renal en esta población (ver sección «Posología y forma de administración»).

Alteración de la función renal:
El aclaramiento aparente total del levetiracetam y su metabolito principal correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, en pacientes con alteración renal moderada o grave se recomienda ajustar la dosis de mantenimiento diaria de levetiracetam según el aclaramiento de creatinina (ver sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con anuria en estadio terminal de enfermedad renal, el periodo de semivida es de aproximadamente 25 horas entre sesiones de diálisis y de 3,1 horas durante la diálisis. Durante una sesión típica de diálisis de 4 horas, se elimina el 51 % del levetiracetam.

Alteración de la función hepática:
La farmacocinética del levetiracetam no se modifica en pacientes con alteración hepática leve o moderada. En la mayoría de los pacientes con alteración hepática grave, el aclaramiento del levetiracetam se reduce en más del 50 % debido a la alteración concomitante de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»).

Población pediátrica

Niños de 4 a 12 años:
Tras una dosis única (20 mg/kg) en niños epilépticos (de 6 a 12 años), el periodo de semivida del levetiracetam fue de 6 horas. El aclaramiento aparente corregido por peso corporal fue aproximadamente un 30 % más alto que en adultos epilépticos. Tras la administración oral repetida (20-60 mg/kg/día) en niños epilépticos (de 4 a 12 años), el levetiracetam se absorbió rápidamente. La Cmax se alcanzó entre 0,5 y 1 hora tras la dosis. La Cmax y el área bajo la curva farmacocinética (AUC) aumentaron de forma lineal y dependieron de la dosis. El periodo de semivida fue de aproximadamente 5 horas y el aclaramiento aparente total fue de 1,1 ml/min/kg.

Características clínicas

Indicaciones:

Monoterapia (fármaco de primera elección) en el tratamiento de:

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes a partir de 16 años con diagnóstico reciente de epilepsia.

Como terapia adyuvante en el tratamiento de:

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y niños a partir de 6 años con epilepsia.
• Convulsiones mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de 12 años con epilepsia mioclónica juvenil.
• Crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes a partir de 12 años con epilepsia generalizada idiopática.

Contraindicaciones. Hipersensibilidad al levitiracetam o a otros derivados de la pirrolidona, así como a cualquiera de los excipientes del medicamento. Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones. Medicamentos antiepilépticos. Datos precomerciales obtenidos durante estudios clínicos realizados con pacientes adultos indican que el levitiracetam no afecta las concentraciones séricas de medicamentos antiepilépticos existentes (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona), ni estos últimos afectan la farmacocinética del levitiracetam. No existen datos sobre interacciones clínicamente significativas del medicamento en pacientes pediátricos, al igual que en adultos que recibieron hasta 60 mg/kg/día de levitiracetam. Una evaluación retrospectiva de la interacción farmacocinética en niños y adolescentes con epilepsia (entre 4 y 17 años de edad) confirmó que la terapia adyuvante con levitiracetam por vía oral no influyó en las concentraciones séricas en estado de equilibrio de la carbamazepina y el valproato administrados simultáneamente. Sin embargo, según los datos, el aclaramiento del levitiracetam es un 20 % más alto en niños que toman medicamentos anticonvulsivos que inducen enzimas. No se requiere ajuste de dosis. Probencidida. La probencidida (500 mg cuatro veces al día), medicamento que bloquea la secreción tubular renal, inhibe el aclaramiento renal del metabolito principal, pero no del propio levitiracetam. No obstante, las concentraciones de este metabolito permanecen bajas. Metotrexato. Se ha informado que la administración concomitante de levitiracetam y metotrexato reduce el aclaramiento del metotrexato, lo que conduce a un aumento/prolongación de la concentración de metotrexato en sangre hasta niveles potencialmente tóxicos. El nivel de metotrexato y levitiracetam en sangre debe controlarse cuidadosamente en pacientes que reciben tratamiento con ambos medicamentos simultáneamente. Anticonceptivos orales e interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos. El levitiracetam en dosis diaria de 1000 mg no modifica la farmacocinética de anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); los parámetros endocrinos (nivel de la hormona luteinizante y progesterona) no se modificaron. El levitiracetam en dosis diaria de 2000 mg no modifica la farmacocinética de la digoxina y la warfarina; los valores del tiempo de protrombina permanecieron sin cambios. La digoxina, los anticonceptivos orales y la warfarina no afectan la farmacocinética del levitiracetam cuando se administran simultáneamente. Laxantes. En casos aislados se ha informado sobre una disminución de la eficacia del levitiracetam cuando se administra simultáneamente con un laxante osmótico (macrogol) por vía oral. Por lo tanto, no se debe tomar macrogol por vía oral dentro de una hora antes ni dentro de una hora después de la administración del levitiracetam. Alimentos y alcohol. El grado de absorción del levitiracetam no depende de la ingesta de alimentos, aunque la velocidad de absorción se reduce ligeramente si se toma durante las comidas. No existen datos sobre la interacción entre el levitiracetam y el alcohol. Características de uso. Insuficiencia renal. Los pacientes con insuficiencia renal pueden requerir ajuste de la dosis de levitiracetam. En pacientes con alteraciones graves de la función hepática se recomienda evaluar la función renal antes de determinar la dosis del medicamento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Lesión renal aguda. La administración de levitiracetam rara vez se ha asociado con lesión renal aguda, con un tiempo de aparición que varía desde varios días hasta varios meses. Análisis sanguíneo general. Se han descrito casos raros de disminución en el número de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) relacionados con el uso de levitiracetam, generalmente al inicio del tratamiento. Se recomienda realizar un análisis sanguíneo completo en pacientes que presenten debilidad significativa, fiebre, infecciones recurrentes o trastornos de la coagulación (ver sección «Reacciones adversas»). Comportamiento anormal y agresivo. El levitiracetam puede provocar síntomas psicóticos y trastornos del comportamiento, incluyendo irritabilidad y agresividad. Los pacientes que reciben tratamiento con levitiracetam deben ser controlados para detectar el desarrollo de signos psíquicos que indiquen cambios importantes en el estado de ánimo y/o personalidad. Si se observa este tipo de comportamiento, se debe considerar la posibilidad de ajustar el tratamiento o suspenderlo progresivamente. Si se considera la suspensión, ver sección «Instrucciones de uso y dosis». Aumento de convulsiones. Como con cualquier medicamento antiepiléptico, el levitiracetam puede provocar un aumento en la frecuencia y gravedad de las convulsiones. Este efecto paradójico generalmente se ha notificado durante el primer mes tras el inicio del tratamiento con levitiracetam o tras un aumento de dosis, y es reversible tras la suspensión del medicamento o la reducción de la dosis. Se debe recomendar a los pacientes que consulten inmediatamente a su médico si las convulsiones empeoran. Prolongación del intervalo QT en el ECG. Se sabe que durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos raros de prolongación del intervalo QT en el ECG. El levitiracetam debe usarse con precaución en pacientes con prolongación del QTc, en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que afectan el intervalo QTc, o en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes o trastornos electrolíticos. Suicidio. En pacientes que recibieron tratamiento con medicamentos antiepilépticos (incluyendo levitiracetam) se han observado casos de suicidio, intentos de suicidio, pensamientos y conductas suicidas. Un metaanálisis de los resultados de estudios aleatorizados controlados con placebo con medicamentos antiepilépticos mostró un ligero aumento del riesgo de pensamientos y conductas suicidas. El mecanismo de este riesgo no está estudiado. Por lo tanto, el estado de los pacientes debe controlarse para detectar signos de depresión, pensamientos y conductas suicidas, y el tratamiento debe ajustarse si es necesario. Los pacientes (y sus cuidadores) deben ser advertidos sobre la necesidad de informar a su médico sobre cualquier síntoma de depresión, pensamientos o conductas suicidas. Niños. El medicamento en forma de comprimidos no es adecuado para su uso en lactantes y niños menores de 6 años. Los datos disponibles en niños no indican efecto sobre el desarrollo ni la maduración sexual. Sin embargo, el efecto a largo plazo sobre la capacidad de aprendizaje, inteligencia, desarrollo, funciones endocrinas, maduración sexual y función reproductiva en niños permanece desconocido. Uso durante el embarazo o la lactancia. Mujeres en edad fértil. Se deben dar recomendaciones especiales a mujeres en edad fértil. El tratamiento con levitiracetam debe revisarse si una mujer planea quedar embarazada. Como con todos los medicamentos antiepilépticos, debe evitarse la suspensión repentina del levitiracetam, ya que esto podría provocar convulsiones, lo cual podría tener consecuencias graves para la mujer y el feto. Siempre que sea posible, se debe preferir la monoterapia, ya que el tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede estar asociado con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia, dependiendo de la combinación de medicamentos. Embarazo. Una gran cantidad de datos poscomercialización procedentes de mujeres embarazadas que usaron levitiracetam (más de 1800 mujeres, de las cuales 1500 usaron el medicamento durante el primer trimestre) no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas significativas. Existe una cantidad limitada de datos sobre el desarrollo del sistema nervioso en niños expuestos a monoterapia con levitiracetam in utero. Sin embargo, estudios epidemiológicos disponibles (aproximadamente 100 niños) no indican un riesgo aumentado de trastornos o retraso en el desarrollo del sistema nervioso. El levitiracetam puede usarse durante el embarazo si, tras una evaluación cuidadosa, se considera clínicamente necesario. En tal caso, se recomienda usar la dosis efectiva más baja. Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden modificar la concentración de levitiracetam. Durante el embarazo se ha observado una disminución en la concentración plasmática de levitiracetam. Esta disminución es más pronunciada en el tercer trimestre (hasta un 60 % respecto a la concentración basal antes del embarazo). Se debe garantizar una adecuada vigilancia clínica de las mujeres embarazadas que reciben levitiracetam. Período de lactancia. El levitiracetam atraviesa la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia. Sin embargo, si es necesario usar levitiracetam durante la lactancia, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio y el riesgo del tratamiento y la importancia de la lactancia. Efecto sobre la función reproductiva. No se ha observado efecto sobre la función reproductiva en estudios en animales. El riesgo potencial en humanos es desconocido, ya que no hay datos clínicos disponibles. Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. El levitiracetam afecta ligeramente o moderadamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Debido a la posible sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia y otros síntomas relacionados con el efecto sobre el sistema nervioso central, especialmente al inicio del tratamiento o durante el aumento de dosis. Por lo tanto, tales pacientes deben tener precaución al realizar actividades que requieran una concentración elevada, como conducir un automóvil o trabajar con maquinaria. Se recomienda a los pacientes abstenerse de conducir vehículos motorizados y de trabajar con maquinaria hasta que se determine que su capacidad para realizar estas actividades no está comprometida. Instrucciones de uso y dosis. Las tabletas deben tomarse por vía oral, con una cantidad suficiente de líquido, independientemente de la ingesta de alimentos. Al administrar levitiracetam por vía oral, puede presentar un sabor amargo. La dosis diaria debe dividirse en dos tomas iguales. Monoterapia. Adultos y adolescentes de 16 años o más. La monoterapia en adultos y niños de 16 años o más debe iniciarse con una dosis recomendada de 500 mg al día (250 mg dos veces al día), aumentando posteriormente la dosis terapéutica inicial a 1000 mg al día (500 mg dos veces al día) tras 2 semanas. Es posible aumentar la dosis en 500 mg al día (250 mg dos veces al día) cada 2 semanas, según el efecto clínico. La dosis diaria máxima es de 3000 mg al día (1500 mg dos veces al día). Niños y adolescentes menores de 16 años. No se han establecido la seguridad y eficacia del uso de levitiracetam como monoterapia en niños y adolescentes menores de 16 años. No hay datos disponibles. Terapia adyuvante. Terapia adyuvante para adultos (de 18 años o más) y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal de 50 kg o más. La dosis terapéutica inicial es de 1000 mg al día (500 mg dos veces al día). Esta es la dosis inicial que se prescribe el primer día de tratamiento. Dependiendo del cuadro clínico y la tolerabilidad del medicamento, la dosis diaria puede aumentarse hasta un máximo de 3000 mg al día (1500 mg dos veces al día). La dosis puede modificarse en 1000 mg al día (500 mg dos veces al día) cada 2-4 semanas. Terapia adyuvante para niños de 6 años o más y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal inferior a 50 kg. Es preferible administrar levitiracetam en forma de solución oral a lactantes y niños menores de 6 años. La solución oral de levitiracetam debe usarse en niños de 6 años o más para dosificar el medicamento en dosis inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg cuando no es posible obtener la dosis recomendada con varias tabletas, y para pacientes que no pueden tragar tabletas. Se debe usar la dosis efectiva más baja. La dosis inicial para un niño o adolescente con un peso corporal de 25 kg debe ser de 250 mg dos veces al día, y la dosis máxima de 750 mg dos veces al día. Para niños con peso corporal superior a 50 kg, la dosificación se ajusta según el esquema indicado para adultos. Terapia adyuvante para lactantes de 1 a 6 meses. Se debe administrar el medicamento en forma de solución oral a los lactantes. Suspensión del tratamiento. Si es necesario suspender el medicamento, se recomienda hacerlo de forma gradual (por ejemplo, para adultos y adolescentes con peso corporal de 50 kg o más, reducir la dosis en 500 mg dos veces al día cada 2-4 semanas; para niños y adolescentes con peso corporal inferior a 50 kg, reducir la dosis individual en no más de 10 mg/kg dos veces al día cada 2 semanas). Grupos especiales de pacientes. Pacientes de edad avanzada (65 años o más). Se recomienda ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función renal (ver más abajo «Insuficiencia renal»). Insuficiencia renal. La dosis diaria debe ajustarse individualmente según el estado de la función renal. Para ajustar la dosis en adultos, utilice la tabla 1 que se muestra a continuación. Para ajustar la dosis según la tabla, es necesario determinar el nivel de aclaramiento de creatinina (AC) en mililitros por minuto. El AC para adultos y adolescentes con peso corporal superior a 50 kg puede calcularse a partir de la concentración sérica de creatinina (mg/dl) mediante la siguiente fórmula:

Luego, la CC se ajusta según el área de superficie corporal (ASC), como se indica a continuación:

Tabla 1 Esquema de dosificación en insuficiencia renal para adultos y adolescentes con insuficiencia renal y peso corporal superior a 50 kg

* En el primer día de tratamiento con levetiracetam se recomienda la administración de una dosis de carga de 750 mg. ** Tras la diálisis se recomienda administrar una dosis adicional de 250-500 mg. En niños con insuficiencia renal, la dosis de levetiracetam debe ajustarse según la función renal, ya que el aclaramiento de levetiracetam está relacionado con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio realizado con pacientes adultos con alteraciones de la función renal. Para adolescentes, niños y lactantes, la CC en ml/min/1,73 m² puede calcularse a partir de la concentración de creatinina en suero (mg/dl), utilizando la siguiente fórmula (fórmula de Schwartz):

En niños menores de 13 años y adolescentes del sexo femenino, ks = 0,55; en adolescentes del sexo masculino, ks = 0,7. Tabla 2 Recomendaciones para la ajuste de dosis en niños menores de 6 años y adolescentes con alteración de la función renal y peso corporal inferior a 50 kg

(1) Para dosis inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg cuando no sea posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, y también para pacientes que no puedan tragar tabletas, se debe utilizar la solución oral de levetiracetam. (2) En el primer día de tratamiento se recomienda administrar una dosis de carga de levetiracetam de 15 mg/kg (0,15 ml/kg). (3) Tras la diálisis se recomienda administrar una dosis adicional de 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg). Insuficiencia hepática En pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas no se requiere ajuste de la dosis. En pacientes con alteraciones hepáticas graves, la depuración de la creatinina puede no reflejar completamente el grado de insuficiencia renal. Por tanto, en pacientes con una depuración de la creatinina < 60 ml/min/1,73 m² se recomienda reducir la dosis diaria de mantenimiento en un 50 %. Niños El médico debe elegir la forma farmacéutica, la concentración y el tipo de presentación más adecuados según la edad, el peso corporal y la dosis calculada. No se recomienda el uso de la forma de comprimidos del medicamento en niños menores de 6 años. A este grupo de pacientes se recomienda administrar levetiracetam en forma de solución oral. Además, las concentraciones disponibles en comprimidos no son adecuadas para el tratamiento inicial de niños con un peso corporal inferior a 25 kg, para pacientes que no puedan tragar comprimidos o para la administración de dosis inferiores a 250 mg. En todos los casos mencionados anteriormente, el tratamiento debe iniciarse con levetiracetam en forma de solución oral. Niños. No se recomienda el uso de la forma de comprimidos del medicamento en niños menores de 6 años. Se debe administrar levetiracetam en forma de solución oral a lactantes a partir de 1 mes de edad y a niños menores de 6 años. Sobredosis. Síntomas En caso de sobredosis de levetiracetam se han observado somnolencia, excitación, agresividad, depresión respiratoria, depresión del nivel de conciencia y coma. Tratamiento En caso de sobredosis aguda, debe realizarse lavado gástrico o provocarse el vómito. No existe antídoto específico. Si es necesario, se debe aplicar tratamiento sintomático, incluyendo la utilización de hemodiálisis (se elimina hasta el 60 % del levetiracetam y el 74 % de su metabolito primario). Reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron: nasofaringitis, somnolencia, cefalea, fatiga y mareo. El perfil de reacciones adversas indicadas se basa en un análisis agregado de datos de ensayos clínicos controlados con placebo, en los que participaron en total 3416 pacientes que recibieron levetiracetam. Estos datos se complementan con la experiencia obtenida en estudios abiertos ampliados y con la experiencia poscomercialización. El perfil de seguridad del levetiracetam es generalmente similar en diferentes grupos de edad (adultos y niños) y con diferentes indicaciones aprobadas. Las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos (en adultos, adolescentes, niños y lactantes a partir de 1 mes de edad) y durante el período poscomercialización, se indican en la tabla 3 clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 – < 1/100), raras (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000). Tabla 3

* La prevalencia es significativamente más alta en pacientes japoneses en comparación con pacientes de origen no japonés.

Descripción de reacciones adversas individuales
El riesgo de anorexia aumenta con la administración concomitante de levitiracetam y topiramato. En casos de alopecia, en algunos pacientes se observó recuperación del cabello tras la interrupción del tratamiento con levitiracetam. En casos de pancitopenia, en algunos pacientes se observó supresión de la médula ósea. Los casos de encefalopatía generalmente se presentaron al comienzo del tratamiento (desde varios días hasta varios meses) y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Niños
Entre los pacientes de 1 mes a 4 años de edad, un total de 190 pacientes recibieron tratamiento con levitiracetam en estudios controlados con placebo y estudios abiertos adicionales. De estos, 60 pacientes recibieron levitiracetam durante los estudios controlados con placebo. Entre los pacientes de 4 a 16 años de edad, un total de 645 pacientes recibieron tratamiento con levitiracetam en estudios controlados con placebo y estudios abiertos adicionales. De estos, 233 pacientes recibieron levitiracetam en estudios controlados con placebo.
En ambos grupos de edad mencionados, estos datos se complementaron con información del uso de levitiracetam durante el período poscomercialización. Además, en un estudio poscomercialización de seguridad, 101 lactantes menores de 12 meses recibieron el medicamento. No se obtuvieron nuevos datos sobre la seguridad del uso de levitiracetam en lactantes con epilepsia menores de 12 meses.

El perfil de reacciones adversas de levitiracetam es generalmente similar en diferentes grupos de edad y en todas las indicaciones aprobadas para la epilepsia. Los resultados sobre la seguridad del medicamento en niños obtenidos en estudios clínicos controlados con placebo fueron consistentes con el perfil de seguridad de levitiracetam en adultos, excepto por las reacciones adversas relacionadas con el comportamiento y la psiquis, que fueron más frecuentes en niños que en adultos.

En niños y adolescentes de 4 a 16 años, las siguientes reacciones adversas se observaron con mayor frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad: vómitos (muy frecuentes: 11,2 %), excitabilidad (frecuentes: 3,4 %), alteración del estado de ánimo (frecuentes: 2,1 %), labilidad afectiva (frecuentes: 1,7 %), agresión (frecuentes: 8,2 %), comportamiento anormal (frecuentes: 5,6 %) y letargo (frecuentes: 3,9 %).

En lactantes y niños de 1 mes a 4 años, la irritabilidad (muy frecuente: 11,7 %) y los trastornos de la coordinación (frecuentes: 3,3 %) se observaron con mayor frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad.

En un estudio doble ciego, controlado con placebo, realizado para evaluar la seguridad del medicamento en niños con el fin de demostrar una eficacia no inferior en comparación con un control activo, se evaluó el impacto de levitiracetam sobre parámetros cognitivos y neuropsicológicos en niños de 4 a 16 años con crisis parciales. Levitiracetam no fue inferior (no fue menos eficaz) que placebo respecto al cambio desde el valor basal en atención y memoria según la escala Leiter-R, ni en el puntaje total de la prueba de memoria en la población según protocolo.
Los resultados relacionados con funciones conductuales y emocionales indicaron un aumento en la conducta agresiva en pacientes tratados con levitiracetam, evaluada de forma estandarizada y sistemática mediante herramientas validadas (CBL-C – Achenbach Child Behavior Checklist – Lista de verificación del comportamiento infantil de Achenbach).
Sin embargo, en pacientes que recibieron levitiracetam durante un estudio abierto de seguimiento a largo plazo, no se observó en promedio un deterioro en las funciones conductuales y emocionales, y en particular, los índices de conducta agresiva no fueron peores que los valores basales.

Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con la vigilancia del balance beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez: 3 años.
Condiciones de conservación: Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase: 10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja.
Categoría de dispensación: Bajo receta médica.
Titular del registro: Sociedad por Acciones «Farmacéutica Darница».
Dirección del titular y del lugar de actividad:
Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.
Fabricante:

1. Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A.
2. FAROS MT Limited.

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

1. Larissa Industrial Area, P.O. Box 3012, Larissa, 41 500, Grecia.
2. XF62Ex, Casam Industriali Hel Pharm, Hel Pharm, Birżebbuġa, BBG 3000, Malta.