INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DENOFIX (DENOFIX)

Composición:

Principio activo: febuxostat;

1 comprimido recubierto con película contiene febuxostat 80 mg o 120 mg;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina (E460), hidroxipropilcelulosa (E463), croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro (E551), estearato de magnesio (E470b);

Recubrimiento de película: alcohol polivinílico (E1203), talco (E553b), dióxido de titanio (E171), macrogol 3350 (E1521), copolímero de metacrilato (tipo A), óxido de hierro amarillo (E172), bicarbonato sódico (E500(ii)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos recubiertos con película de 80 mg: comprimidos de forma capsular, recubiertos con película, de color amarillo pálido a amarillo, con la impresión «80» en un lado y lisos en el otro;

Comprimidos recubiertos con película de 120 mg: comprimidos de forma capsular, recubiertos con película, de color amarillo pálido a amarillo, con la impresión «120» en un lado y lisos en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos para el tratamiento de la gota. Medicamentos que inhiben la formación de ácido úrico.

Código ATC M04A A03.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas en humanos y se forma durante la siguiente reacción: hipoxantina → xantina → ácido úrico. La xantina oxidasa cataliza ambas etapas de esta reacción. Febuxostat es un compuesto derivado del 2-aril-tiazol, cuya acción terapéutica se relaciona con la reducción de la concentración sérica de ácido úrico mediante la inhibición selectiva de la xantina oxidasa. Febuxostat es un potente y selectivo inhibidor no purínico de la xantina oxidasa (NP-SIXO), con una constante de inhibición (Ki) in vitro inferior a 1 nanomol. Se ha demostrado que febuxostat inhibe significativamente la actividad tanto de la forma oxidada como de la forma reducida de la xantina oxidasa. En concentraciones terapéuticas, febuxostat no inhibe otros enzimas implicados en el metabolismo de las purinas o pirimidinas, tales como guanina desaminasa, hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, orotato fosforribosiltransferasa, orotidina monofosfato descarboxilasa o purina nucleósido fosforilasa.

Eficacia y seguridad

Gota. La eficacia de febuxostat fue confirmada en tres estudios de fase 3 (dos estudios principales APEX y FACT y un estudio adicional CONFIRMS, descritos a continuación), en los que participaron 4.101 pacientes con hiperuricemia y gota. En cada uno de estos estudios principales de fase 3, febuxostat redujo de forma más eficaz la concentración sérica de ácido úrico y la mantuvo a niveles adecuados en comparación con allopurinol. El criterio principal de eficacia en los estudios APEX y FACT fue la proporción de pacientes con concentración de ácido úrico en suero inferior a 6,0 mg/dl (357 µmol/l) durante los últimos tres meses. En el estudio adicional de fase 3 CONFIRMS, cuyos resultados estuvieron disponibles tras la primera autorización de comercialización de febuxostat, el criterio principal de eficacia fue la proporción de pacientes con concentración de ácido úrico en suero inferior a 6,0 mg/dl en la última visita. Estos estudios no incluyeron pacientes que hubieran recibido un trasplante de órganos (ver sección «Instrucciones de uso»).

Estudio APEX. El estudio de eficacia de febuxostat con control de placebo y allopurinol de fase 3 (Estudio de eficacia controlado con allopurinol y placebo de febuxostat, APEX) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico de 28 semanas de duración. Se aleatorizaron un total de 1.072 pacientes, que recibieron: placebo (n = 134), febuxostat 80 mg una vez al día (n = 267), febuxostat 120 mg una vez al día (n = 269), febuxostat 240 mg una vez al día (n = 134) o allopurinol 300 mg una vez al día (n = 258, pacientes con concentración sérica basal de creatinina ≤ 1,5 mg/dl) o 100 mg una vez al día (n = 10, pacientes con concentración sérica basal de creatinina > 1,5 mg/dl y ≤ 2,0 mg/dl). Para evaluar la seguridad, febuxostat se administró a una dosis de 240 mg (el doble de la dosis máxima recomendada).

El estudio APEX mostró una ventaja estadísticamente significativa de ambos regímenes de tratamiento con febuxostat: 80 mg una vez al día y 120 mg una vez al día, en comparación con allopurinol a la dosis habitual de 300 mg/100 mg, en la reducción de la concentración sérica de ácido úrico por debajo de 6 mg/dl (357 µmol/l) (ver tabla 1 y figura 1 a continuación).

Estudio FACT. El estudio de eficacia de febuxostat frente a allopurinol (Estudio controlado Febuxostat-Allopurinol, FACT) de fase 3 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico de 52 semanas de duración. Se aleatorizaron un total de 760 pacientes, que recibieron: febuxostat 80 mg una vez al día (n = 256), febuxostat 120 mg una vez al día (n = 251) o allopurinol 300 mg una vez al día (n = 253).

El estudio FACT mostró una ventaja estadísticamente significativa de ambos regímenes de tratamiento con febuxostat: 80 mg una vez al día y 120 mg una vez al día, en comparación con allopurinol a la dosis habitual de 300 mg, en la reducción y mantenimiento de la concentración sérica de ácido úrico por debajo de 6 mg/dl (357 µmol/l).

En la tabla 1 se muestran los resultados de la evaluación del criterio principal de eficacia.

Tabla 1. Proporción de pacientes con concentración de ácido úrico en suero < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) durante las tres últimas visitas mensuales

Estudio

Febuxostat 80 mg una vez al día

Febuxostat 120 mg una vez al día

Alopurinol

300/100 mg una vez al día¹

APEX

(28 semanas)

48 %*

(n = 262)

65 %*#

(n = 269)

22 %

(n = 268)

FACT

(52 semanas)

53 %*

(n = 255)

62 %*

(n = 250)

21 %

(n = 251)

Resultados combinados

51 %*

(n = 517)

63 %*#

(n = 519)

22 %

(n = 519)

¹ Los resultados en pacientes que recibieron 100 mg una vez al día (n = 10: pacientes con concentración sérica basal de creatinina > 1,5 mg/dl y ≤ 2,0 mg/dl) o 300 mg una vez al día (n = 509) se combinaron en el análisis. * p < 0,001 en comparación con alopurinol. # p < 0,001 en comparación con la dosis de 80 mg.

Al aplicar febuxostat, la reducción de la concentración sérica de ácido úrico fue rápida y se mantuvo prolongadamente. La disminución de la concentración sérica de ácido úrico por debajo de < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) se observó ya en la segunda semana del estudio y se mantuvo durante el tratamiento. En la Fig. 1 se muestran las concentraciones medias de ácido úrico en suero en función del tiempo para cada grupo terapéutico en ambos estudios principales de fase 3.

Figura 1. Concentraciones medias séricas de ácido úrico según datos de los estudios de referencia combinados (fase 3)

Nota: 509 pacientes recibieron alopurinol a una dosis de 300 mg una vez al día; 10 pacientes con concentración sérica de creatinina > 1,5 mg/dl y < 2,0 mg/dl recibieron alopurinol a una dosis de 100 mg una vez al día (10 de 268 pacientes en el estudio APEX). Febuxostat a una dosis de 240 mg se administró para evaluar la seguridad a una dosis dos veces superior a la máxima recomendada.

Estudio CONFIRMS. El estudio CONFIRMS fue un ensayo aleatorizado, controlado, de fase 3, de 26 semanas de duración, realizado para evaluar la seguridad y eficacia de febuxostat en dosis de 40 mg y 80 mg en comparación con alopurinol en dosis de 300 mg y 200 mg en pacientes con gota e hiperuricemia. En total, se aleatorizaron 2.269 pacientes: febuxostat 40 mg una vez al día (n = 757), febuxostat 80 mg una vez al día (n = 756) y alopurinol 300/200 mg una vez al día (n = 756). Al menos el 65 % de los pacientes presentaban alteraciones renales de leve a moderada (con aclaramiento de creatinina de 30–89 ml/min). La profilaxis de los ataques de gota fue obligatoria durante 26 semanas.

La proporción de pacientes con concentración sérica de ácido úrico < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) en la última visita fue del 45 % en el grupo de febuxostat 40 mg, del 67 % en el grupo de febuxostat 80 mg y del 42 % en el grupo de alopurinol 300/200 mg.

Punto final primario en el subgrupo de pacientes con alteración de la función renal. En el estudio APEX se evaluó la eficacia del medicamento en 40 pacientes con alteración de la función renal (es decir, con concentración sérica basal de creatinina > 1,5 mg/dl y ≤ 2,0 mg/dl). A estos pacientes aleatorizados al grupo de alopurinol, se redujo la dosis del fármaco a 100 mg una vez al día. El punto final primario de eficacia se alcanzó en los grupos de febuxostat en el 44 % de los pacientes (80 mg una vez al día), 45 % (120 mg una vez al día) y 60 % (240 mg una vez al día) en comparación con el 0 % en los grupos de alopurinol 100 mg una vez al día y placebo.

No obstante, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la reducción de la concentración sérica de ácido úrico en porcentaje, independientemente del estado funcional renal (58 % en el grupo con función renal normal y 55 % en el grupo con alteración renal grave).

Un análisis prospectivo de los resultados obtenidos en pacientes con gota y alteración de la función renal durante el estudio CONFIRMS mostró que febuxostat fue significativamente más eficaz: la concentración sérica de ácido úrico disminuyó hasta niveles < 6,0 mg/dl en comparación con alopurinol 300 mg/200 mg en pacientes con gota y alteración renal de leve a moderada (65 % de los sujetos evaluados).

Punto final primario en el subgrupo de pacientes con concentración sérica de ácido úrico ≥ 10 mg/dl. La concentración sérica basal de ácido úrico ≥ 10 mg/dl se observó en aproximadamente el 40 % de los pacientes (estudios combinados APEX y FACT). Entre estos pacientes, el punto final primario de eficacia (concentración sérica de ácido úrico < 6,0 mg/dl en las últimas 3 visitas) se alcanzó en los subgrupos de febuxostat en el 41 % de los pacientes (80 mg una vez al día), en el 48 % (120 mg una vez al día) y en el 66 % (240 mg una vez al día) en comparación con el 9 % en el grupo de alopurinol 300 mg/100 mg una vez al día y el 0 % en el grupo placebo.

Según datos del estudio CONFIRMS, la proporción de pacientes que alcanzaron el punto final primario de eficacia (concentración sérica de ácido úrico < 6,0 mg/dl en la última visita) en el grupo de pacientes con concentración sérica basal de ácido úrico ≥ 10 mg/dl que recibieron febuxostat 40 mg una vez al día fue del 27 % (66/249), febuxostat 80 mg una vez al día — 49 % (125/254) y alopurinol 300 mg/200 mg una vez al día — 31 % (72/230).

Resultados clínicos: porcentaje de pacientes que requirieron terapia para ataques de gota. Estudio APEX: durante el período profiláctico de 8 semanas, los pacientes del grupo terapéutico de febuxostat 120 mg (36 %) que requirieron tratamiento para ataques de gota se compararon con los pacientes que recibieron febuxostat 80 mg (28 %), alopurinol 300 mg (23 %) y placebo (20 %). La frecuencia de ataques fue mayor tras el período profiláctico y disminuyó gradualmente con el tiempo. Entre el 46 % y el 55 % de los pacientes recibieron tratamiento para ataques de gota desde la semana 8 hasta la semana 28. Los ataques de gota durante las últimas 4 semanas del ensayo (semanas 24–28) se observaron en el 15 % de los pacientes que recibieron febuxostat (80, 120 mg), el 14 % de los pacientes que recibieron alopurinol (300 mg) y el 20 % de los pacientes que recibieron placebo.

Estudio FACT: durante el período profiláctico de 8 semanas, los pacientes del grupo terapéutico de febuxostat 120 mg (36 %) que requirieron tratamiento para ataques de gota se compararon con los pacientes de ambos grupos terapéuticos que recibieron febuxostat 80 mg (22 %) y alopurinol 300 mg (21 %). Tras el período profiláctico de 8 semanas, la frecuencia de ataques aumentó y disminuyó gradualmente con el tiempo (64 % y 70 % de los pacientes que recibieron tratamiento por ataques de gota entre las semanas 8–52). Los ataques de gota durante las últimas 4 semanas del ensayo (semanas 49–52) se observaron en el 6–8 % de los pacientes que recibieron febuxostat 80 mg o 120 mg y en el 11 % de los pacientes que recibieron alopurinol 300 mg.

La proporción de pacientes que requirieron tratamiento para exacerbaciones de gota (estudios APEX y FACT) fue menor en los grupos donde la concentración media sérica de ácido úrico tras el tratamiento disminuyó a < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl o < 4,0 mg/dl, en comparación con los grupos donde el nivel medio de ácido úrico fue ≥ 6,0 mg/dl durante las últimas 32 semanas de tratamiento (semanas 20–24 a 49–52).

Durante el estudio CONFIRMS, la proporción de pacientes que requirieron tratamiento para ataques de gota (1 día cada 6 meses) fue del 31 % y 25 % en los grupos que recibieron febuxostat 80 mg y alopurinol, respectivamente. No se observaron diferencias en la proporción de pacientes que requirieron tratamiento para ataques de gota entre los grupos que recibieron febuxostat 80 mg y 40 mg.

Estudios ampliados abiertos a largo plazo. Estudio EXCEL (C02-021): un estudio ampliado aleatorizado de fase 3, abierto, multicéntrico, de 3 años, comparativo con alopurinol, realizado para evaluar la seguridad en pacientes que previamente participaron en estudios principales de fase 3 (APEX o FACT). En total, 1.086 pacientes fueron incluidos en el estudio, que recibieron febuxostat 80 mg una vez al día (n = 649), febuxostat 120 mg una vez al día (n = 292) y alopurinol 300/100 mg una vez al día (n = 145). Aproximadamente el 69 % de los pacientes no requirieron ajuste de la terapia para alcanzar un régimen estable final de tratamiento. Los pacientes cuyas concentraciones séricas de ácido úrico en tres mediciones consecutivas fueron > 6,0 mg/dl fueron excluidos del estudio.

Los niveles de concentración sérica de ácido úrico permanecieron estables con el tiempo (por ejemplo, en el 91 % y 93 % de los pacientes que inicialmente recibieron febuxostat en dosis de 80 mg y 120 mg, el nivel de ácido úrico fue < 6,0 mg/dl en el mes 36 del tratamiento).

Según datos de seguimiento de 3 años, en menos del 4 % de los pacientes que requirieron tratamiento se observó una disminución en la frecuencia de ataques de gota entre los meses 16–24 y 30–36 (es decir, más del 96 % de los pacientes no tuvieron necesidad de tratamiento).

En el 46 % y 38 % de los pacientes que recibieron tratamiento estable final con febuxostat en dosis de 80 mg o 120 mg una vez al día, respectivamente, se observó la desaparición completa del tofo palpable primario desde el inicio hasta la última visita.

El estudio FOCUS (TMX-01-005) fue un estudio ampliado abierto, multicéntrico, de seguridad de fase 2, de 5 años, realizado con pacientes que finalizaron el tratamiento de 4 semanas con febuxostat en doble ciego en el ensayo TMX-00-004. El estudio incluyó a 116 pacientes que inicialmente recibieron febuxostat 80 mg una vez al día. En el 62 % de los pacientes no fue necesario ajustar la dosis para mantener el nivel de concentración sérica de ácido úrico por debajo de 6,0 mg/dl, mientras que el 38 % requirió ajuste de dosis para alcanzar una concentración estable final.

La proporción de pacientes con nivel de concentración sérica de ácido úrico inferior a 6,0 mg/dl (357 µmol/l) en la última visita fue superior al 80 % (81–100 %) en cada uno de los grupos de tratamiento con febuxostat.

En los estudios clínicos de fase 3, en pacientes que recibieron febuxostat se observaron cambios leves en los parámetros hepáticos (5,0 %). La frecuencia de estos cambios fue similar a la observada con alopurinol (4,2 %) (véase la sección «Instrucciones de uso»). En estudios ampliados abiertos a largo plazo, en pacientes que recibieron febuxostat (5,5 %) o alopurinol (5,8 %) durante un período prolongado, se observó un aumento del nivel de TSH (hormona estimulante de la tiroides) (> 5,5 µU/ml) (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Estudios poscomercialización a largo plazo. El estudio CARES fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, para confirmar la no inferioridad, en el que se compararon los resultados cardiovasculares de febuxostat y alopurinol en pacientes con gota y antecedentes de enfermedades cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable, procedimiento de revascularización coronaria o cerebral, accidente cerebrovascular, hospitalización por accidente isquémico transitorio, enfermedad vascular periférica o diabetes con signos de microangiopatía o macroangiopatía. Para alcanzar un nivel de ácido úrico inferior a 6 mg/dl, la dosis de febuxostat se tituló de 40 mg a 80 mg (independientemente de la función renal), y la dosis de alopurinol se tituló en incrementos de 100 mg desde 300 hasta 600 mg en pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve, y desde 200 hasta 400 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada.

El punto final primario en el estudio CARES fue el tiempo hasta el primer evento MACE (por sus siglas en inglés, eventos cardiovasculares adversos mayores), que incluyeron infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, muerte por enfermedad cardiovascular e angina inestable con revascularización coronaria de urgencia.

Los puntos finales (primarios y secundarios) se analizaron según el principio de intención de tratar (ITT), incluyendo todos los sujetos que fueron aleatorizados y que recibieron al menos una dosis del fármaco durante el ensayo doble ciego.

En total, el 56,6 % de los pacientes interrumpieron prematuramente el tratamiento experimental y el 45 % no completaron todas las visitas planificadas dentro del estudio.

Un total de 6.190 pacientes fueron seguidos durante 32 meses; la duración media de exposición fue de 728 días en el grupo febuxostat (n = 3098) y 719 días en el grupo alopurinol (n = 3092).

La frecuencia del punto final primario MACE fue similar en los grupos tratados con febuxostat y alopurinol: 10,8 % frente a 10,4 %, respectivamente (razón de riesgos [RR] 1,03; intervalo de confianza [IC] del 95 % bilateral 0,89–1,21).

En el análisis de los componentes individuales de MACE, la frecuencia de mortalidad cardiovascular fue mayor en el grupo febuxostat en comparación con alopurinol: 4,3 % frente a 3,2 %, respectivamente (RR 1,34; IC 95 % 1,03–1,73). La frecuencia de otros eventos MACE fue similar en los grupos de febuxostat y alopurinol: infarto de miocardio no mortal 3,6 % frente a 3,8 % (RR 0,93; IC 95 % 0,72–1,21), accidente cerebrovascular no mortal 2,3 % frente a 2,3 % (RR 1,01; IC 95 % 0,73–1,41) y revascularización de urgencia por angina inestable 1,6 % frente a 1,8 %; RR 0,86; IC 95 % 0,59–1,26).

La frecuencia de muerte por cualquier causa también fue mayor en el grupo febuxostat que en el grupo alopurinol: 7,8 % frente a 6,4 % (RR 1,22; IC 95 % 1,01–1,47), lo que se debió principalmente a un mayor nivel de mortalidad cardiovascular en este grupo (véase la sección «Instrucciones de uso»).

La frecuencia de hospitalización por insuficiencia cardíaca, hospitalización por arritmia no isquémica, eventos tromboembólicos venosos y hospitalización por accidentes isquémicos transitorios fue comparable entre los grupos que recibieron febuxostat y alopurinol.

El estudio FAST fue un ensayo prospectivo, aleatorizado, abierto, con enmascaramiento del punto final, que comparó el perfil de seguridad cardiovascular de febuxostat y alopurinol en pacientes con hiperuricemia crónica (en condiciones en las que ya se ha producido la deposición de uratos) y factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) (es decir, pacientes de 60 años o más con al menos un factor adicional de riesgo de ECV). Los pacientes que cumplían los criterios de inclusión en el estudio recibieron tratamiento con alopurinol antes de la aleatorización y, si era necesario, se ajustó la dosis según la evaluación clínica, las recomendaciones de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) y el esquema de dosificación aprobado. Al final de la fase de preparación con alopurinol, los pacientes con nivel de concentración sérica de ácido úrico (sUA) < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) o que recibieron la dosis máxima tolerada o la dosis máxima permitida de alopurinol fueron aleatorizados en una relación 1:1 para recibir tratamiento con febuxostat o alopurinol. El punto final primario del estudio FAST fue el tiempo hasta el primer evento de cualquier componente del punto final APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaborative — colaboración de investigadores de fármacos antiagregantes), específicamente:

hospitalización por infarto de miocardio (IM) no mortal / síndrome coronario agudo (SCA) con marcadores biológicos positivos;
accidente cerebrovascular no mortal;
muerte por complicación cardiovascular.

El análisis primario se basó en un enfoque que consideró los datos de los pacientes que recibieron tratamiento.

En total, se aleatorizaron 6.128 pacientes, de los cuales 3.063 recibieron febuxostat y 3.065 recibieron alopurinol.

Según el análisis primario de datos de pacientes que recibieron tratamiento, febuxostat no fue inferior a alopurinol en la frecuencia del punto final primario, que se observó en 172 pacientes (1,72 por 100 pacientes-año) en el grupo febuxostat frente a 241 pacientes (2,05 por 100 pacientes-año) en el grupo alopurinol, con una razón de riesgos ajustada [RR] de 0,85 (IC 95 % 0,70–1,03), p < 0,001. El análisis de datos de pacientes que recibieron tratamiento mostró que en el subgrupo de pacientes con antecedentes de IM, accidente cerebrovascular o SCA no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en la frecuencia del punto final primario: 65 (9,5 %) pacientes con eventos del punto final primario en el grupo febuxostat y 83 (11,8 %) pacientes en el grupo alopurinol; razón de riesgos ajustada [RR] 1,02 (IC 95 % 0,74–1,42), p = 0,202.

El tratamiento con febuxostat no se asoció con un aumento de la mortalidad cardiovascular ni por otras causas, ni en general ni en el subgrupo de pacientes con antecedentes de IM, accidente cerebrovascular o SCA. En general, hubo menos muertes en el grupo febuxostat (62 muertes por ECV y 108 muertes por otras causas) que en el grupo alopurinol (82 muertes por ECV y 174 muertes por otras causas).

Con el tratamiento con febuxostat se observó una mayor reducción del nivel de ácido úrico en comparación con el tratamiento con alopurinol.

Síndrome de lisis tumoral (SLT). La eficacia y seguridad del uso de febuxostat para la prevención y tratamiento del SLT se evaluaron en el estudio FLORENCE (FLO-01). Febuxostat demostró una acción superior y más rápida en la reducción de los niveles de uratos en comparación con alopurinol.

FLORENCE fue un estudio aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado de fase 3, realizado para comparar febuxostat a una dosis de 120 mg una vez al día con alopurinol a una dosis de 200–600 mg al día (dosis diaria media de alopurinol [± desviación estándar]: 349,7 ± 112,90 mg) en condiciones de control de la concentración sérica de ácido úrico. Los pacientes seleccionados debían ser candidatos al tratamiento con alopurinol o no tener acceso a rasburicasa. Los puntos finales primarios fueron el área bajo la curva de concentración sérica de ácido úrico (AUC sUA1–8) y el cambio en el nivel sérico de creatinina del día 1 al día 8.

El estudio incluyó a 346 pacientes con neoplasias hematológicas malignas que recibieron quimioterapia y tenían riesgo medio o alto de desarrollar SLT. El valor medio de AUC sUA1–8 (mg × h/dl) fue significativamente menor con febuxostat (514,0 ± 225,71 frente a 708,0 ± 234,42; media de mínimos cuadrados para la diferencia: –196,794 [IC 95 %: –238,600; –154,988]; p < 0,0001). Además, el nivel medio sérico de ácido úrico fue significativamente menor con febuxostat desde las primeras 24 horas de tratamiento y en cualquier momento posterior. No hubo diferencias estadísticamente significativas en el contenido medio sérico de creatinina (%) entre febuxostat y alopurinol (–0,83 ± 26,98 frente a –4,92 ± 16,70, respectivamente; media de mínimos cuadrados para la diferencia: 4,0970 [IC 95 %: –0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). Considerando los puntos finales secundarios, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de desarrollo de SLT confirmado por laboratorio (8,1 % y 9,2 % para febuxostat y alopurinol, respectivamente; riesgo relativo: 0,875 [IC 95 %: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) ni en el síndrome clínico de lisis tumoral (1,7 % y 1,2 % para febuxostat y alopurinol, respectivamente; riesgo relativo: 0,994 [IC 95 %: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). La frecuencia de aparición durante el tratamiento de todos los signos y síntomas, así como de reacciones adversas, fue del 67,6 % frente al 64,7 % y del 6,4 % frente al 6,4 % con febuxostat y alopurinol, respectivamente. En el estudio FLORENCE, febuxostat mostró una acción superior y más rápida en la reducción del nivel sérico de ácido úrico en comparación con alopurinol. No hay datos disponibles en este momento sobre la comparación de febuxostat con rasburicasa. La eficacia y seguridad de febuxostat no han sido establecidas en pacientes con SLT agudo grave, por ejemplo, en pacientes en los que otros tipos de terapia para reducir los niveles de uratos no son efectivos.

Farmacocinética

En voluntarios sanos, la concentración máxima en plasma (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) aumentaron proporcionalmente a la dosis tras la administración única y múltiple de febuxostat en dosis de 10 mg a 120 mg. Con dosis de 120 mg a 300 mg, el aumento de AUC fue mayor que proporcional a la dosis. Con dosis de 10–240 mg cada 24 horas no se observó acumulación de febuxostat. La vida media terminal media prevista (t1/2) de febuxostat fue de aproximadamente 5–8 horas. Se realizó un análisis poblacional de farmacocinética/farmacodinámica con datos de 211 pacientes con hiperuricemia y gota que recibieron febuxostat en dosis de 40–240 mg una vez al día. En general, los parámetros farmacocinéticos obtenidos correspondieron a los de voluntarios sanos, que por tanto constituyen un buen modelo para evaluar la farmacocinética/farmacodinámica del fármaco en pacientes con gota.

Absorción. Febuxostat se absorbe rápidamente (tmax [tiempo hasta alcanzar la concentración máxima] 1,0–1,5 horas) y bien (al menos 84 %). Tras la administración única y múltiple de febuxostat por vía oral en dosis de 80 mg o 120 mg una vez al día, la Cmax fue de 2,8–3,2 µg/ml y 5,0–5,3 µg/ml, respectivamente. No se analizó la biodisponibilidad absoluta de las tabletas de febuxostat. Tras la administración múltiple de 80 mg una vez al día o tras la administración única de 120 mg en combinación con alimentos grasos, la Cmax disminuyó un 49 % y un 38 %, y la AUC un 18 % y un 16 %, respectivamente. Sin embargo, esto no se asoció con cambios clínicamente relevantes en el grado de reducción del nivel sérico de ácido úrico (tras la administración múltiple de 80 mg). Por lo tanto, febuxostat puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Reparto. El volumen de distribución en estado de equilibrio previsto (Vss/F) de febuxostat varía de 29 a 75 l tras la administración oral en dosis de 10–300 mg. El grado de unión de febuxostat a las proteínas plasmáticas (principalmente albúmina) es del 99,2 % y no cambia al aumentar la dosis de 80 mg a 120 mg. El grado de unión a proteínas plasmáticas de los metabolitos activos de febuxostat oscila entre el 82 % y el 91 %.

Metabolismo. Febuxostat se metaboliza activamente mediante conjugación con uridín difosfato glucuronil transferasas (UGT) y oxidación mediada por enzimas del sistema citocromo P450 (CYP). Se han identificado cuatro metabolitos hidroxilados farmacológicamente activos de febuxostat; tres de ellos se detectaron en plasma humano. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos demostraron que estos metabolitos oxidados se forman principalmente por acción de CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9, mientras que el glucurónido de febuxostat se forma principalmente por acción de UGT1A1, 1A8 y 1A9.

Eliminación. Febuxostat se elimina a través del hígado y los riñones. Tras la administración oral de febuxostat marcado con 14C a una dosis de 80 mg, aproximadamente el 49 % se excretó en la orina como febuxostat inalterado (3 %), acilglucurónido del principio activo (30 %), metabolitos oxidados conocidos y sus conjugados (13 %) y otros metabolitos desconocidos (3 %). Además de la excreción renal, aproximadamente el 45 % de la dosis se eliminó en las heces como febuxostat inalterado (12 %), acilglucurónido del principio activo (1 %), metabolitos oxidados conocidos y sus conjugados (25 %) y otros metabolitos desconocidos (7 %).

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal. Tras la administración múltiple de febuxostat a una dosis de 80 mg, no se observaron cambios en la Cmax de febuxostat en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave en comparación con pacientes con función renal normal. La AUC total media de febuxostat aumentó aproximadamente 1,8 veces: de 7,5 µg×h/ml en pacientes con función renal normal a 13,2 µg×h/ml en pacientes con insuficiencia renal grave. La Cmax y la AUC de los metabolitos activos aumentaron 2 y 4 veces, respectivamente. No obstante, no se requiere ajuste de dosis del medicamento en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática. Tras la administración múltiple de febuxostat a una dosis de 80 mg, no se observaron cambios significativos en la Cmax y AUC de febuxostat y sus metabolitos en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh) y moderada (clase B según la escala de Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal. No se realizó el estudio del fármaco en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh).

Edad. Tras la administración oral múltiple de febuxostat, no se observaron cambios significativos en la AUC de febuxostat y sus metabolitos en pacientes de edad avanzada en comparación con voluntarios jóvenes sanos.

Sexo. Tras la administración oral múltiple de febuxostat, la Cmax y la AUC de febuxostat en mujeres fueron un 24 % y un 12 % más altas, respectivamente, que en hombres. Sin embargo, la Cmax y la AUC ajustadas por peso corporal fueron similares en ambos grupos, por lo que no se requiere ajuste de la dosis de febuxostat según el sexo.

Características clínicas

Indicaciones

Denofix, comprimidos recubiertos con película de 80 mg y 120 mg:

para el tratamiento de la hiperuricemia crónica en enfermedades asociadas con la deposición de cristales de urato, especialmente en presencia de tofos y/o artritis gotosa actual o previa.

Denofix, comprimidos recubiertos con película de 120 mg:

para el tratamiento y prevención de la hiperuricemia en pacientes adultos sometidos a quimioterapia por neoplasias hematológicas malignas con riesgo moderado o alto de síndrome de lisis tumoral (SLT).

Denofix está indicado en pacientes adultos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento mencionados en la sección «Composición».

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Mercapurina/azatioprina

Debido a su mecanismo de acción, el febuxostat inhibe la xantina oxidasa, por lo que su uso concomitante no se recomienda. La inhibición de la xantina oxidasa puede aumentar las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos, lo que podría provocar una reacción mielotóxica. En caso de administración concomitante, la dosis de mercaptupurina/azatioprina debe reducirse hasta un 20 % o menos de la dosis previamente prescrita (véase la sección «Precauciones de uso»).

La adecuación de este ajuste de dosis, basado en simulaciones e inferencias a partir de datos preclínicos en ratas, fue confirmada por los resultados de un estudio clínico de interacción farmacológica en voluntarios sanos que recibieron azatioprina 100 mg por separado y una dosis reducida de azatioprina (25 mg) en combinación con febuxostat (40 o 120 mg).

No se han realizado estudios de interacción del febuxostat con otros tratamientos quimioterapéuticos citotóxicos.

En el estudio de referencia, pacientes con SLT que recibieron diferentes regímenes de quimioterapia, incluyendo anticuerpos monoclonales, fueron tratados con febuxostat a una dosis de 120 mg. Sin embargo, durante este estudio no se evaluaron las interacciones entre medicamentos ni entre el medicamento y la enfermedad. Por tanto, no puede descartarse la posibilidad de interacciones con cualquier fármaco citotóxico administrado simultáneamente.

Rosiglitazona / sustratos del CYP2C8

El febuxostat es un inhibidor débil del CYP2C8 in vitro. En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de febuxostat (120 mg una vez al día) y una dosis oral única de rosiglitazona (4 mg) no afectó la farmacocinética de la rosiglitazona ni de su metabolito N-desmetilrosiglitazona, lo que indica que el febuxostat no inhibe el enzima CYP2C8 in vivo. Por consiguiente, la administración concomitante de febuxostat con rosiglitazona u otros sustratos del CYP2C8 no requiere ajuste de dosis de estos fármacos.

Teofilina

En un estudio con voluntarios sanos se evaluó la posible interacción entre febuxostat y teofilina para determinar si la inhibición de la xantina oxidasa por el febuxostat provocaba un aumento de la concentración plasmática de teofilina, efecto previamente observado con otros inhibidores de la xantina oxidasa. Cuando se administraron conjuntamente febuxostat a una dosis de 80 mg y teofilina a una dosis de 400 mg, no se observaron interacciones farmacocinéticas ni efectos sobre la seguridad de la teofilina. Por lo tanto, febuxostat a una dosis de 80 mg puede administrarse simultáneamente con teofilina sin precauciones especiales. No existen datos disponibles para la dosis de 120 mg de febuxostat.

Naproxeno y otros inhibidores de la glucuronidación

El metabolismo del febuxostat depende de la actividad de la enzima UDP-glucuroniltransferasa. Los medicamentos que inhiben el proceso de glucuronidación, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y la probenecida, podrían teóricamente afectar la eliminación del febuxostat. En voluntarios sanos, la administración concomitante de febuxostat y naproxeno a 250 mg dos veces al día mostró un aumento del efecto del febuxostat (Cmax [concentración máxima] en un 28 %, AUC [área bajo la curva] en un 41 %, t1/2 [semivida] en un 26 %). En los estudios clínicos, el uso de naproxeno y otros AINE/inhibidores de la COX-2 no se asoció con un aumento clínicamente significativo de reacciones adversas.

El febuxostat puede administrarse simultáneamente con naproxeno sin necesidad de ajustar las dosis de ninguno de los dos fármacos.

Inductores de la glucuronidación

Los potentes inductores de la enzima UDP-glucuroniltransferasa podrían aumentar el metabolismo y reducir la eficacia del febuxostat. En pacientes que toman potentes inductores de la glucuronidación, se recomienda controlar el nivel de ácido úrico en plasma entre 1 y 2 semanas después del inicio del tratamiento combinado. Tras la interrupción del inductor de la glucuronidación, podría producirse un aumento de la concentración plasmática de febuxostat.

Colchicina/indometacina/hidroclorotiazida/warfarina

El febuxostat puede administrarse simultáneamente con colchicina o indometacina sin necesidad de ajustar las dosis de los fármacos.

Tampoco es necesario ajustar la dosis de febuxostat cuando se administra concomitantemente con hidroclorotiazida.

La administración concomitante de febuxostat con warfarina no requiere cambios en la dosis de este último. En voluntarios sanos que recibieron febuxostat (80 mg o 120 mg una vez al día) junto con warfarina, no se modificó la farmacocinética de warfarina. El febuxostat tampoco afectó la RNI [relación normalizada internacional] ni la actividad del factor VII.

Desipramina / sustratos del CYP2D6

Según datos in vitro, el febuxostat es un inhibidor débil del CYP2D6. En estudios con voluntarios sanos que recibieron 120 mg de febuxostat una vez al día, se observó un aumento del 22 % en la AUC de desipramina (sustrato del CYP2D6), lo que indica un efecto inhibidor débil del febuxostat sobre la enzima CYP2D6 in vivo.

Por lo tanto, al administrar febuxostat concomitantemente con sustratos del CYP2D6, no es necesario modificar sus dosis.

Antiácidos

Cuando se administra concomitantemente con antiácidos que contienen hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio, se observa un retraso en la absorción del febuxostat (aproximadamente 1 hora) y una reducción del 32 % en la Cmax, aunque la AUC del febuxostat no se modifica significativamente. Por tanto, el febuxostat puede administrarse junto con antiácidos.

Características de uso

Enfermedades cardiovasculares

Tratamiento de la hiperuricemia crónica

Durante el desarrollo del medicamento y en un estudio poscomercialización (CARES), en pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares graves (por ejemplo: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o angina inestable), se observó un mayor número de complicaciones cardiovasculares fatales con febuxostato en comparación con alopurinol.

Sin embargo, en un estudio posterior poscomercialización (FAST), la frecuencia de complicaciones cardiovasculares, tanto fatales como no fatales, con febuxostato fue comparable a la observada con alopurinol.

El tratamiento de este grupo de pacientes requiere precaución y seguimiento sistemático.

Para más información sobre la seguridad cardiovascular del febuxostato, véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica».

Prevención y tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral (SLT)

Los pacientes sometidos a quimioterapia por neoplasias hematológicas malignas con riesgo moderado o alto de SLT y que reciben febuxostato deben estar bajo supervisión cardiológica si existen indicaciones clínicas.

Alergia/hipersensibilidad a medicamentos

En el marco de la vigilancia poscomercialización se han notificado casos raros de reacciones alérgicas graves/hipersensibilidad, incluyendo casos de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones anafilácticas/choque agudo potencialmente mortales. Estas reacciones generalmente se observaron durante el primer mes de tratamiento con febuxostato. En algunos pacientes se presentaron alteraciones de la función renal y/o antecedentes de hipersensibilidad al alopurinol. Las reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo aquellas asociadas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), a veces se asociaron con fiebre, insuficiencia hematológica, renal o hepática.

Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de hipersensibilidad/alergia y deben ser vigilados para detectar el desarrollo de tales reacciones. Si aparecen reacciones alérgicas graves/hipersensibilidad, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, el tratamiento con febuxostato debe suspenderse inmediatamente, ya que la interrupción temprana mejora el pronóstico. Si un paciente desarrolla una reacción alérgica/hipersensibilidad, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson o reacciones anafilácticas agudas/choque, la readministración de febuxostato está contraindicada.

Exacerbación (ataque) de la gota

El tratamiento con febuxostato debe iniciarse únicamente en el período posterior a una exacerbación. El febuxostato puede provocar un ataque de gota al inicio del tratamiento debido al cambio en los niveles de ácido úrico en suero por la liberación de uratos desde los depósitos. Al inicio del tratamiento con febuxostato se recomienda administrar antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o colchicina durante un período no inferior a 6 meses para prevenir ataques de gota.

Si se produce un ataque de gota durante el tratamiento con febuxostato, el tratamiento debe continuar. Simultáneamente, se debe administrar terapia individualizada adecuada para el tratamiento de la exacerbación de la gota. Con el uso prolongado de febuxostato, la frecuencia y gravedad de los ataques de gota disminuyen.

Depósito de xantinas

En pacientes con formación acelerada de uratos (por ejemplo, en el contexto de neoplasias malignas y su tratamiento o en el síndrome de Lesch-Nyhan), puede producirse un aumento significativo de la concentración absoluta de xantinas en la orina, lo que en casos raros puede asociarse con su depósito en las vías urinarias. En el estudio clínico pivotal con febuxostato para el SLT, este fenómeno no se observó.

Debido a la limitada experiencia, el febuxostato no está indicado en pacientes con síndrome de Lesch-Nyhan.

Combinación con mercaptopurina/azatioprina

No se recomienda el uso de febuxostato en pacientes que reciben simultáneamente mercaptopurina/azatioprina, ya que la inhibición de la xantina oxidasa por febuxostato puede aumentar la concentración plasmática de mercaptopurina/azatioprina, lo que podría provocar una toxicidad severa.

Si no es posible evitar la combinación, se recomienda reducir la dosis de mercaptopurina/azatioprina hasta un 20 % o menos de la dosis previamente establecida para prevenir posibles efectos hematológicos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El estado del paciente debe controlarse cuidadosamente y la dosis de mercaptopurina/azatioprina debe ajustarse posteriormente según la evaluación de la respuesta terapéutica y los signos de toxicidad potencial.

Pacientes que han recibido trasplante de órganos

No existe experiencia con el uso de febuxostato en esta categoría de pacientes, por lo que su uso no está indicado.

Teofilina

La administración única simultánea de febuxostato a una dosis de 80 mg y teofilina a una dosis de 400 mg no mostró interacciones farmacocinéticas. El febuxostato a una dosis de 80 mg puede administrarse simultáneamente con teofilina sin riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de teofilina. No existen datos sobre la dosis de febuxostato de 120 mg.

Enfermedad hepática

En estudios clínicos combinados de fase 3, se observaron alteraciones leves en los parámetros hepáticos en el 5,0 % de los pacientes que recibieron febuxostato. Por lo tanto, se recomienda evaluar la función hepática antes de iniciar el tratamiento con febuxostato y durante el tratamiento si existen indicaciones clínicas.

Enfermedad tiroidea

En el 5,5 % de los pacientes que recibieron febuxostato durante períodos prolongados, se observó un aumento del nivel de TSH (> 5,5 µUI/mL) durante estudios abiertos ampliados a largo plazo. Por lo tanto, el medicamento debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función tiroidea.

Advertencias sobre ciertos excipientes

Lactosa

Denofix contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

La experiencia limitada con el uso de febuxostato durante el embarazo no indica efectos adversos sobre el curso del embarazo ni sobre la salud del feto/recién nacido. En estudios en animales no se observaron efectos adversos directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto ni el parto. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. Por lo tanto, no se debe usar febuxostato durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si febuxostato pasa a la leche materna humana. Los estudios en animales han demostrado que febuxostato atraviesa la leche y afecta negativamente el desarrollo de los recién nacidos alimentados con esta leche. No puede descartarse el riesgo de que el medicamento pase a la leche materna. Por lo tanto, no se debe usar febuxostato en mujeres durante la lactancia.

Fertilidad

En estudios en animales, con una dosis de febuxostato de 48 mg/kg/día, no se observaron efectos adversos dependientes de la dosis que afectaran la fertilidad. El efecto de febuxostato sobre la función reproductiva humana es desconocido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Se han notificado casos de somnolencia, mareo, parestesia y alteración de la visión durante el tratamiento con febuxostato. Por lo tanto, se recomienda a los pacientes que toman el medicamento Denofix tener precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que se aseguren de que no presentan estas reacciones adversas.

Vía de administración y dosis

Dosificación

Gota

La dosis recomendada del medicamento Denofix es de 80 mg una vez al día por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos. Si la concentración de ácido úrico en suero supera los 6 mg/dl (357 µmol/l) tras 2-4 semanas de tratamiento, se debe considerar el aumento de la dosis de Denofix hasta 120 mg una vez al día. El efecto del medicamento se manifiesta bastante rápido, lo que permite repetir la determinación de la concentración de ácido úrico a las 2 semanas. El objetivo del tratamiento es reducir la concentración de ácido úrico en suero y mantenerla por debajo de 6 mg/dl (357 µmol/l).

La duración recomendada para la profilaxis de los ataques de gota es de al menos 6 meses.

Síndrome de lisis tumoral

La dosis recomendada del medicamento Denofix es de 120 mg una vez al día por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos.

El tratamiento con Denofix debe iniciarse dos días antes del inicio de la terapia citotóxica y continuar al menos durante 7 días; sin embargo, la duración del tratamiento puede prolongarse hasta 9 días, según la duración de la quimioterapia y la evaluación clínica.

Pacientes de edad avanzada

Para esta categoría de pacientes no se requiere ajuste de dosis.

Insuficiencia renal

En pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), la eficacia y seguridad del medicamento no han sido suficientemente estudiadas. En pacientes con alteración leve o moderada de la función renal no se requiere ajuste de dosis.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios sobre la eficacia y seguridad del febuxostat en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la escala de Child-Pugh).

Gota. En pacientes con alteración leve de la función hepática, la dosis recomendada es de 80 mg. La experiencia con el medicamento en pacientes con alteración hepática moderada es limitada.

Síndrome de lisis tumoral (SLT). En el estudio pivotal de fase 3 (FLORENCE), solo se excluyeron sujetos con insuficiencia hepática grave. Para los pacientes incluidos en el estudio, no fue necesario ningún ajuste de dosis en relación con la función hepática.

Vía de administración

El medicamento Denofix se administra por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos.

Niños

La seguridad y eficacia del febuxostat en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No existen datos sobre su uso en esta población.

Sobredosis. En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático y de soporte.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los estudios clínicos (4 072 pacientes que recibieron dosis entre 10 mg y 300 mg), en estudios poscomercialización sobre seguridad (estudio FAST: 3 001 participantes que recibieron al menos una dosis entre 80 mg y 120 mg) y durante la vigilancia poscomercialización en pacientes con gota fueron: empeoramiento (ataques) de la gota, alteraciones de la función hepática, diarrea, náuseas, cefalea, vértigo, disnea, erupción cutánea, prurito, dolor articular, dolor muscular, dolor en las extremidades, edemas y fatiga. Estas reacciones adversas fueron principalmente de intensidad leve o moderada. Durante el uso poscomercialización se han notificado casos raros de reacciones graves de hipersensibilidad a febuxostat, algunas de ellas acompañadas de manifestaciones sistémicas, así como eventos raros de muerte súbita cardíaca.

En la tabla siguiente se indican las reacciones adversas que ocurren con el uso de febuxostat. La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica según las siguientes categorías: frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100) y raras (≥ 1/10000 a < 1/1000).

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se ha establecido en pacientes con gota, basándose en datos de estudios clínicos y experiencia poscomercialización con febuxostat. Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2. Reacciones adversas observadas en la fase 3 de estudios combinados prolongados, estudios poscomercialización sobre seguridad y durante el período de vigilancia poscomercialización en pacientes con gota

De aparato sanguíneo y linfático	Raro Pancitopenia, trombocitopenia, agranulocitosis*, anemia#
De sistema inmunitario	Raro Reacciones anafilácticas, hipersensibilidad al medicamento
De sistema endocrino	No frecuente Aumento del nivel de hormona tiroidea estimulante en sangre, hipotiroidismo#
De órganos de la visión	No frecuente Nublamiento de la visión Raro Oclusión de la arteria de la retina#
De nutrición y trastornos del metabolismo	Frecuente*** Exacerbación (ataques) de la gota No frecuente Diabetes mellitus, hiperlipidemia, disminución del apetito, aumento de peso corporal Raro Pérdida de peso, aumento del apetito, anorexia
De sistema psíquico	No frecuente Disminución del libido, insomnio Raro Nerviosismo, estado de ánimo depresivo#, trastorno del sueño#
De sistema nervioso	Frecuente Cefalea, mareo No frecuente Parastesia, hemiparesia, somnolencia, letargo#, alteración del gusto, hipoestesia, disminución del olfato Raro Ageusia#, sensación de ardor#
De oído y laberinto	No frecuente Zumbido en los oídos Raro Vertigo#
De corazón	No frecuente Fibrilación auricular, palpitaciones, desviaciones de los valores normales en el ECG, arritmia#, bloqueo de la rama izquierda del haz de His (ver sección «Síndrome de lisis tumoral» más abajo), taquicardia sinusal (ver sección «Síndrome de lisis tumoral» más abajo) Raro Muerte súbita cardíaca*
De sistema vascular	No frecuente Hipertensión arterial, sofocos, sofocos con sensación de calor, hemorragias (ver sección «Síndrome de lisis tumoral» más abajo) Raro Colapso circulatorio#
De aparato respiratorio	Frecuente Disnea No frecuente Bronquitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones de las vías respiratorias inferiores#, tos, rinorrea# Raro Neumonía#
De tubo digestivo	Frecuente Diarrea**, náuseas No frecuente Dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen#, distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, vómitos, sequedad bucal, dispepsia, estreñimiento, evacuaciones frecuentes, meteorismo, molestias en el estómago o intestino, úlceras orales, hinchazón de los labios#, pancreatitis Raro Perforación del tubo digestivo#, estomatitis#
De hígado y vías biliares	Frecuente Alteración de la función hepática** No frecuente Enfermedad por cálculos biliares Raro Hepatitis, ictericia, insuficiencia hepática, colecistitis#
De piel y tejido subcutáneo	Frecuente Erupciones cutáneas (algunas formas con menor frecuencia indicadas más abajo), prurito No frecuente Dermatitis, urticaria, cambio en la coloración de la piel, lesión cutánea, petequias, erupciones maculopapulares, erupciones papulosas, sudoración excesiva, alopecia, eccema#, eritema, sudoración nocturna#, psoriasis#, erupciones pruriginosas# Raro Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), erupciones generalizadas (graves)*, erupciones exfoliativas, erupciones foliculares, erupciones vesiculares, erupciones pustulosas, erupciones eritematosas, erupciones semejantes al sarampión
De aparato músculo-esquelético y tejido conjuntivo	Frecuente Dolor articular, dolor muscular, dolor en las extremidades# No frecuente Artritis, dolor músculo-esquelético, debilidad muscular, calambres musculares, rigidez muscular, bursitis, hinchazón articular#, dolor de espalda#, rigidez músculo-esquelética#, rigidez articular Raro Rabdomiólisis*, síndrome de pinzamiento del manguito rotador#, polimialgia reumática#
De riñón y vías urinarias	No frecuente Insuficiencia renal, enfermedad por cálculos renales, hematuria, polaquiuria, proteinuria, urgencia miccional, infecciones del tracto urinario# Raro Nefritis tubulointersticial*
De sistema reproductivo y glándulas mamarias	No frecuente Disfunción eréctil
De forma general	Frecuente Edemas, fatiga excesiva No frecuente Dolor torácico, sensación de malestar en el pecho, dolor#, malestar general# Raro Sed, sensación de calor#
Resultados de pruebas	No frecuente Aumento del nivel de amilasa en sangre, disminución del número de plaquetas, disminución del número de leucocitos en sangre, disminución del número de linfocitos en sangre, aumento del nivel de creatina en sangre, aumento del nivel de creatinina en sangre, disminución del nivel de hemoglobina en sangre, aumento del nivel de urea en sangre, aumento del nivel de triglicéridos en sangre, aumento del nivel de colesterol en sangre, disminución del hematocrito, aumento del nivel de lactato deshidrogenasa (LDH) en sangre, aumento del nivel de potasio en sangre, aumento de la relación internacional normalizada (INR)# Raro Aumento del nivel de glucosa en sangre, alargamiento del tiempo de tromboplastina parcial activada, disminución del número de eritrocitos en sangre, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento del nivel de creatinfosfoquinasa en sangre*
Lesiones	No frecuente Contusión#

* Reacciones adversas observadas durante la vigilancia poscomercialización.

** Diarrea y alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas que requirieron tratamiento, observadas en estudios de fase 3, se presentaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron terapia concomitante con colchicina.

*** Véase la sección «Farmacodinámica» para conocer la frecuencia de los brotes (ataques) de gota observados en los estudios controlados aleatorizados individuales de fase 3.

Reacciones adversas observadas durante los estudios de seguridad poscomercialización.

Descripción de reacciones adversas individuales

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos raros de reacciones de hipersensibilidad graves a febuxostat, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones anafilácticas/choque. El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica se caracterizan por una erupción cutánea progresiva con lesiones ampollares en la piel o membranas mucosas y afectación de la mucosa ocular. Las reacciones de hipersensibilidad a febuxostat pueden manifestarse con síntomas como reacciones cutáneas caracterizadas por erupciones máculo-papulosas infiltradas, erupciones generalizadas o exfoliativas, lesiones cutáneas, edema facial, fiebre, trastornos hematológicos como trombocitopenia y eosinofilia, afectación de un órgano o de múltiples órganos (hígado y riñón, incluyendo nefritis tubulointersticial).

Los brotes (ataques) de gota generalmente se observaron poco después del inicio del tratamiento y durante los primeros meses de tratamiento. La frecuencia de los brotes de gota disminuyó con el tiempo. Se recomienda la profilaxis de los ataques agudos de gota durante el tratamiento con febuxostat.

Síndrome de lisis tumoral

Resumen del perfil de seguridad

En el transcurso del estudio aleatorizado, doble ciego y controlado de fase 3 FLORENCE (FLO-01), en el que se comparó febuxostat con alopurinol (346 pacientes sometidos a quimioterapia por neoplasias hematológicas malignas con riesgo moderado o alto de síndrome de lisis tumoral), solo se observaron reacciones adversas en 22 pacientes (6,4 %), específicamente en 11 pacientes (6,4 %) en cada grupo de tratamiento. La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado leve o moderado.

En general, durante el estudio FLORENCE no se identificaron nuevos eventos adversos significativos adicionales con el uso de febuxostat en pacientes con gota, excepto las tres reacciones adversas mencionadas a continuación (véase la tabla 2).

Alteraciones del sistema cardiaco: no frecuentes — bloqueo de rama izquierda del haz de His, taquicardia sinusal.

Alteraciones del sistema vascular: no frecuentes — hemorragias.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 4 años.

Condiciones de conservación

No se requieren condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase

14 comprimidos recubiertos con película en un blíster. 2 blísteres en una caja de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A.

Domicilio del fabricante y su dirección del lugar de actividad

Zona Industrial Larisa, Apartado Postal 3012, Larisa, 41 500, Grecia.