DeilyporT

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DAILIPORT (DAILIPORT)

Composición:

Principio activo: tacrolimus:

Cada cápsula contiene 0,5 mg, 1 mg, 3 mg o 5 mg de tacrolimus, en forma de monohidrato de tacrolimus (equivalente a 0,511 mg, 1,022 mg, 3,067 mg y 5,112 mg de monohidrato de tacrolimus, respectivamente);

Excipientes:

etilcelulosa (viscosidad nominal: 10 mPa·s), hipromelosa tipo 2910 (viscosidad nominal: 3 mPa·s), lactosa monohidrato;

relleno de la cápsula: lactosa monohidrato, estearato de magnesio;

cuerpo de la cápsula: amarillo «puesta de sol» FCF, rojo especial AC, azul brillante FCF, dióxido de titanio, gelatina;

tapa de la cápsula para 0,5 mg: tartrazina, dióxido de titanio, gelatina;

tapa de la cápsula para 1 mg: dióxido de titanio, gelatina;

\u>tapade la cápsula para 3 mg: azul brillante FCF, amarillo «puesta de sol» FCF, dióxido de titanio, gelatina;

\u>tapade la cápsula para 5 mg: eritrosina, dióxido de titanio, gelatina;

\u>tinta de impresión: barniz de laca en etanol, alcohol n-butílico, laca de aluminio rojo especial AC, laca de aluminio azul brillante FCF, alcohol isopropílico, laca de aluminio amarillo «puesta de sol» FCF, propilenglicol, lecitina (de soja), simeticona.

Forma farmacéutica. Cápsulas de liberación prolongada.

Principales propiedades físico-químicas:

\u>cápsulas de 0,5 mg: cuerpo de color marrón claro y tapa de color amarillo claro, con impresión negra: 0.5 mg. Contenido de la cápsula: polvo o polvo comprimido de color blanco a ligeramente amarillento;

\u>cápsulas de 1 mg: cuerpo de color marrón claro y tapa de color blanco, con impresión negra: 1 mg. Contenido de la cápsula: polvo o polvo comprimido de color blanco a ligeramente amarillento;

\u>cápsulas de 3 mg: cuerpo de color marrón claro y tapa de color naranja claro, con impresión negra: 3 mg. Contenido de la cápsula: polvo o polvo comprimido de color blanco a ligeramente amarillento;

\u>cápsulas de 5 mg: cuerpo de color marrón claro y tapa de color rosa, con impresión negra: 5 mg. Contenido de la cápsula: polvo o polvo comprimido de color blanco a ligeramente amarillento.

Grupo farmacoterapéutico. Inmunosupresores. Inhibidor de la calcineurina. Código ATC L04AD02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica

A nivel molecular, los efectos y la acumulación intracelular del tacrolimus se deben a su unión con una proteína citosólica (FKBP 12). El complejo «FKBP 12 — tacrolimus» inhibe específicamente y de forma competitiva a la calcineurina, produciendo un bloqueo dependiente del calcio en las vías de transmisión de señales de las células T, y previniendo así la transcripción de una serie específica de genes de linfocinas.

El tacrolimus es un inmunosupresor de alta actividad. En experimentos in vitro e in vivo, el tacrolimus redujo claramente la formación de linfocitos citotóxicos, que desempeñan un papel clave en la respuesta de rechazo del trasplante. El tacrolimus suprime la producción de linfocinas (interleucina-2, -3, interferón-γ), la activación de las células T, la expresión del receptor de interleucina-2, así como la proliferación de células B dependiente de los linfocitos T auxiliares.

Farmacocinética

Absorción

Se ha demostrado que el tacrolimus se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal del ser humano. Deilipor (cápsulas de liberación prolongada) es una forma farmacéutica de tacrolimus que proporciona una absorción prolongada del fármaco en el tracto gastrointestinal. El tiempo medio para alcanzar la Cmáx es de aproximadamente 2 horas. La absorción del tacrolimus es variable; la biodisponibilidad del tacrolimus tras la administración oral en forma de cápsulas de liberación inmediata es en promedio del 20–25 % (la variabilidad en pacientes adultos oscila entre el 6–43 %). La biodisponibilidad, así como la velocidad y el grado de absorción del tacrolimus, se reducen cuando se administra simultáneamente con alimentos. El patrón de secreción biliar no influye en la absorción del tacrolimus, por lo que el tratamiento puede iniciarse por vía oral. Tras alcanzar la concentración en estado de equilibrio con la administración de Deilipor, se observa una alta correlación entre el AUC y los niveles mínimos (C0) de tacrolimus en sangre. Por lo tanto, el monitoreo de las concentraciones mínimas (C0) de tacrolimus en sangre permite determinar la exposición sistémica al fármaco.

Distribución y eliminación

La distribución del tacrolimus en el organismo humano tras la administración intravenosa presenta un patrón bifásico. En la circulación sistémica, el tacrolimus se une bien a los eritrocitos.
La relación entre las concentraciones de tacrolimus en sangre total y en plasma es de aproximadamente 20:1. Una gran parte del tacrolimus en plasma (> 98,8 %) se encuentra unida a proteínas plasmáticas (albúmina sérica, glicoproteína ácida alfa-1).

El tacrolimus se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen de distribución en estado estacionario, calculado según las concentraciones en plasma, es de aproximadamente 1300 l (en voluntarios sanos), y según las concentraciones en sangre total, es de 47,6 l de media.

El tacrolimus es una sustancia de bajo aclaramiento. En voluntarios sanos, el aclaramiento total medio, calculado a partir de las concentraciones en sangre total, es de 2,25 l/h. En pacientes adultos tras el trasplante de hígado, riñón y corazón, el aclaramiento fue de 4,1 l/h, 6,7 l/h y 3,9 l/h, respectivamente. Un hematocrito bajo y la hipoproteinemia favorecen el aumento de la fracción no unida del tacrolimus, acelerando así su aclaramiento. Los corticosteroides utilizados en trasplantes también pueden aumentar la intensidad del metabolismo y acelerar el aclaramiento del tacrolimus.

El período de semivida de eliminación del tacrolimus es prolongado y variable. En voluntarios sanos, el período de semivida medio en sangre total es de casi 43 horas.

Metabolismo y biotransformación

El tacrolimus se metaboliza activamente en el hígado, principalmente mediante el citocromo P450-3A4 (CYP3A4) y el citocromo P450-3A5 (CYP3A5). El metabolismo del tacrolimus ocurre intensamente en la pared intestinal. Se han identificado varios metabolitos del tacrolimus. En experimentos in vitro se ha demostrado que solo uno de los metabolitos presenta una actividad inmunosupresora similar a la del tacrolimus. Otros metabolitos mostraron una actividad inmunosupresora débil o nula. En la circulación sistémica solo se detecta uno de los metabolitos del tacrolimus en concentraciones bajas. Por lo tanto, la actividad farmacológica del fármaco depende prácticamente por completo del propio tacrolimus y no de sus metabolitos.

Excreción

Tras la administración intravenosa y oral de tacrolimus marcado con 14C, la mayor parte de la radioactividad se encontró en las heces. Aproximadamente el 2 % de la radioactividad se detectó en la orina. En orina y heces, aproximadamente el 1 % del tacrolimus se encontró sin cambios. Por lo tanto, el tacrolimus se metaboliza casi completamente antes de su eliminación; la vía principal de eliminación es la biliar.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para la prevención y el tratamiento del rechazo del aloinjerto hepático y renal en pacientes adultos.

Para el tratamiento del rechazo del aloinjerto resistente a regímenes estándar de terapia inmunosupresora en pacientes adultos.

Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al tacrolimus, a la soja, al cacahuete, a otros macrólidos o a cualquiera de los excipientes.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones metabólicas

El tacrolimus disponible sistémicamente se metaboliza en el hígado por CYP3A4. También existen evidencias de metabolismo intestinal por CYP3A4 en la pared del intestino. La administración concomitante de medicamentos o productos fitoterapéuticos con efecto inhibidor o inductor demostrado sobre CYP3A4 puede aumentar o disminuir, respectivamente, la concentración sanguínea de tacrolimus. De manera similar, la interrupción del tratamiento con estos medicamentos o productos fitoterapéuticos puede influir en la velocidad de metabolismo del tacrolimus y, por lo tanto, en los niveles sanguíneos de tacrolimus.

Los estudios de farmacocinética han demostrado que el aumento de los niveles sanguíneos de tacrolimus al administrarse concomitantemente con inhibidores de CYP3A4 es principalmente resultado del aumento de la biodisponibilidad del tacrolimus tras la administración oral, debido a la inhibición del metabolismo en el tracto gastrointestinal. El efecto sobre el aclaramiento hepático es menos pronunciado.

Debe vigilarse cuidadosamente el nivel sanguíneo de tacrolimus bajo supervisión de un especialista en trasplantes, controlarse rigurosamente la función del injerto, así como el intervalo QT (ECG), la función renal y otros efectos adversos, especialmente neurotoxicidad, durante la administración concomitante de sustancias con potencial para modificar CYP3A4, y, si es necesario, interrumpir el tratamiento con tacrolimus o ajustar la dosis para mantener una exposición equivalente al tacrolimus (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Asimismo, debe observarse cuidadosamente al paciente cuando se administre tacrolimus concomitantemente con múltiples sustancias que afecten a CYP3A4, ya que el efecto del tacrolimus puede potenciarse o neutralizarse.

Los medicamentos que afectan la eficacia del tacrolimus se enumeran en la tabla siguiente. Los ejemplos de interacciones no son exhaustivos ni completos; por tanto, se debe consultar la información del prospecto de cada medicamento que se administre concomitantemente con tacrolimus para obtener detalles sobre la vía de metabolismo, posibles interacciones, riesgos potenciales y medidas específicas que deben adoptarse.

Medicamentos que afectan la eficacia del tacrolimus

La administración concomitante de tacrolimus con un inhibidor de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) (por ejemplo, sirolimus, everolimus) aumenta el riesgo de microangiopatía trombótica (especialmente síndrome hemolítico urémico y púrpura trombocitopénica trombótica) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Dado que el tratamiento con tacrolimus puede causar hiperkalemia o agravar una hiperkalemia preexistente, se debe evitar el consumo de grandes cantidades de potasio y la administración de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, amilorida, triamtereno o espironolactona) (véase la sección «Precauciones de uso»). Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente tacrolimus con otros medicamentos que aumenten la concentración sérica de potasio, como trimetoprima y cotrimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), ya que se sabe que la trimetoprima actúa como un diurético ahorrador de potasio similar a la amilorida. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los niveles séricos de potasio.

Efecto del tacrolimus sobre el metabolismo de otros medicamentos

El tacrolimus es un inhibidor conocido de CYP3A4, por lo tanto, la administración concomitante de tacrolimus con medicamentos que se metabolizan mediante CYP3A4 puede afectar el metabolismo de dichos medicamentos.

El período de semivida de la ciclosporina se prolonga cuando se administra simultáneamente con tacrolimus. Además, puede producirse un efecto sinérgico o un efecto nefrotóxico adicional. Por estas razones, no se recomienda la administración combinada de ciclosporina y tacrolimus, y el médico debe tener precaución si prescribe tacrolimus a pacientes que previamente han recibido ciclosporina (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

El tacrolimus puede provocar un aumento en los niveles sanguíneos de fenitoína.

Dado que el tacrolimus puede reducir el margen terapéutico de los anticonceptivos hormonales, lo que generalmente conduce a un aumento en la exposición hormonal, se debe tener especial precaución al elegir métodos anticonceptivos.

Actualmente hay información insuficiente sobre la interacción entre el tacrolimus y las estatinas. Los datos clínicos indican que la farmacocinética de las estatinas no se modifica significativamente con la administración concomitante de tacrolimus.

Estudios en animales han demostrado que el tacrolimus puede reducir el aclaramiento y prolongar el período de semivida del pentobarbital y la antipirina.

Ácido micofenólico

Debe tenerse precaución al cambiar a pacientes que reciben terapia combinada con ciclosporina (que afecta la recirculación enterohepática del ácido micofenólico) a tacrolimus, que no tiene este efecto, ya que esto podría provocar un cambio en el efecto del ácido micofenólico. Los medicamentos que afectan el ciclo enterohepático del ácido micofenólico pueden reducir su concentración en plasma y su eficacia. Puede ser conveniente realizar un monitoreo terapéutico del ácido micofenólico al cambiar de ciclosporina a tacrolimus o viceversa.

Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación, por lo que la vacunación durante el tratamiento con tacrolimus puede ser menos eficaz. Se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Se han notificado errores en el uso del medicamento, particularmente en casos de cambio accidental, involuntario o no controlado entre formas farmacéuticas de liberación inmediata o de acción prolongada de tacrolimus. Esto puede provocar reacciones adversas graves, incluido el rechazo del trasplante, o bien otras reacciones adversas que pueden deberse a una acción insuficiente o excesiva del tacrolimus. Los pacientes deben recibir una única forma farmacéutica de tacrolimus con un régimen de dosificación diaria adecuado; los cambios entre formas farmacéuticas o regímenes deben realizarse únicamente bajo estricta supervisión de un especialista en trasplantes (véase la sección «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Dailypor no se recomienda para uso en niños debido a la falta de datos sobre seguridad y/o eficacia en esta categoría de pacientes.

No existen datos clínicos en adultos sobre el uso del medicamento Dailypor en el rechazo resistente al tratamiento con otros inmunosupresores.

Actualmente no hay datos clínicos sobre el uso del medicamento Dailypor para la prevención del rechazo del trasplante cardíaco.

Durante el período post-trasplante inicial, se debe realizar un seguimiento de los siguientes parámetros: presión arterial, ECG, estado neurológico y visual, glucemia en ayunas, concentración de electrolitos (especialmente potasio), función hepática y renal, parámetros hematológicos, coagulograma y niveles de proteínas en sangre. Si se observan cambios clínicamente significativos, se requiere ajustar la terapia inmunosupresora.

Sustancias con potencial de interacción

Los inhibidores o inductores del CYP3A4 deben administrarse junto con tacrolimus únicamente tras consultar con un especialista en trasplantes, debido al riesgo de interacciones medicamentosas que podrían provocar reacciones adversas graves, como el rechazo o la toxicidad (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Inhibidores del CYP3A4

La administración concomitante con inhibidores del CYP3A4 puede aumentar los niveles sanguíneos de tacrolimus y provocar reacciones adversas graves, incluyendo nefrotoxicidad, neurotoxicidad y prolongación del intervalo QT. Se recomienda evitar la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (como ritonavir, cobicistat, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina, claritromicina o josamicina) junto con tacrolimus. Si no es posible evitar el tratamiento, se debe controlar el nivel de tacrolimus en sangre desde los primeros días de administración concomitante, bajo supervisión de un especialista en trasplantes, para ajustar la dosis de tacrolimus según sea necesario y mantener una exposición constante al fármaco. También se debe controlar cuidadosamente la función renal, el ECG (incluyendo el intervalo QT) y el estado clínico del paciente.

El ajuste de la dosis debe basarse en la situación clínica individual del paciente. Puede requerirse una reducción inmediata de la dosis al inicio del tratamiento (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Asimismo, la interrupción del tratamiento con inhibidores del CYP3A4 puede afectar la velocidad de metabolismo del tacrolimus, lo que podría provocar niveles subterapéuticos de tacrolimus en sangre, por lo que esta situación requiere un seguimiento cuidadoso y supervisión por parte de un especialista en trasplantes.

Inductores del CYP3A4

La administración concomitante con inductores del CYP3A4 puede reducir los niveles sanguíneos de tacrolimus, aumentando el riesgo de rechazo del trasplante. Se recomienda evitar la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4 (como rifampicina, fenitoína, carbamazepina) junto con tacrolimus. Si no es posible evitarlo, se deben realizar controles frecuentes de los niveles de tacrolimus en sangre desde los primeros días de administración concomitante, bajo supervisión de un especialista en trasplantes, para ajustar la dosis de tacrolimus según sea necesario y mantener una exposición constante al fármaco. También se debe controlar cuidadosamente la función del trasplante (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Asimismo, la interrupción del tratamiento con inductores del CYP3A4 puede afectar la velocidad de metabolismo del tacrolimus, lo que podría provocar niveles supraterapéuticos de tacrolimus en sangre, por lo que requiere un seguimiento cuidadoso y supervisión por parte de un especialista en trasplantes.

Glicoproteína P

Debe tenerse precaución al administrar tacrolimus concomitantemente con agentes que inhiben la glicoproteína P, ya que podría aumentar el nivel de tacrolimus. Es necesario controlar cuidadosamente la concentración de tacrolimus en sangre total y el estado clínico del paciente. Puede ser necesario ajustar la dosis de tacrolimus (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Productos vegetales

Durante el tratamiento con Dailypor, debe evitarse la administración de productos vegetales que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum), debido al riesgo de interacciones que podrían provocar una disminución de los niveles sanguíneos de tacrolimus y su efecto terapéutico.

Otras interacciones

Debe evitarse la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus; debe administrarse tacrolimus con precaución a pacientes que previamente hayan recibido ciclosporina (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe evitarse la ingesta de medicamentos/productos que contengan altas cantidades de potasio o diuréticos ahorradores de potasio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de tacrolimus con medicamentos que tengan efecto nefrotóxico o neurotóxico aumenta el riesgo de reacciones nefrotóxicas y neurotóxicas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Vacunación

Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación: la vacunación puede ser menos eficaz durante el tratamiento con tacrolimus. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.

Nefrotoxicidad

En pacientes trasplantados, tacrolimus puede provocar alteraciones de la función renal. La insuficiencia renal aguda, sin intervención activa, puede progresar a insuficiencia renal crónica. Debe observarse cuidadosamente a los pacientes con alteración de la función renal, ya que podría requerirse una reducción de la dosis de tacrolimus. El riesgo de nefrotoxicidad aumenta con la administración concomitante de tacrolimus con medicamentos nefrotóxicos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe evitarse la administración concomitante de tacrolimus con medicamentos que tengan efecto nefrotóxico. Si no es posible evitar la administración concomitante, se debe controlar cuidadosamente el nivel de tacrolimus en sangre y la función renal, y considerar la posibilidad de reducir la dosis en caso de aparición de nefrotoxicidad.

Alteraciones gastrointestinales

En pacientes que han recibido tacrolimus se han observado perforaciones gastrointestinales. La perforación del tracto gastrointestinal es una complicación clínicamente importante que puede provocar un estado que amenaza la vida. En caso de aparición de síntomas sospechosos, debe iniciarse inmediatamente un tratamiento adecuado.

En caso de diarrea, los niveles sanguíneos de tacrolimus pueden variar significativamente; en caso de diarrea, se requiere un control cuidadoso de la concentración de tacrolimus en sangre.

Enfermedades cardíacas

Se han notificado casos raros, pero observados, de hipertrofia ventricular o hipertrofia septal, descritos como miocardiopatía, en pacientes que han recibido tacrolimus de liberación inmediata, por lo que podrían ocurrir con el uso de Dailypor. Generalmente, la hipertrofia miocárdica fue reversible y se observó con concentraciones sanguíneas de tacrolimus superiores a los niveles máximos recomendados. Otros factores que aumentan el riesgo de este efecto adverso incluyen: enfermedad cardíaca previa, uso de corticosteroides, hipertensión arterial, disfunción renal y hepática, infecciones, hipervolemia y edemas. Los pacientes con alto riesgo que reciben terapia inmunosupresora intensiva, antes y después del trasplante (a los 3 meses y luego entre los 9 y 12 meses), deben someterse a controles ecocardiográficos y ECG. Si se detectan anomalías, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de Dailypor o sustituirlo por otro inmunosupresor.

Tacrolimus puede prolongar el intervalo QT y provocar torsades de pointes. Debe administrarse con precaución a pacientes con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, especialmente pacientes con antecedentes personales o familiares de prolongación del intervalo QT, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias o alteraciones electrolíticas. Debe tenerse precaución con pacientes con diagnóstico o sospecha de síndrome congénito de prolongación del intervalo QT o prolongación adquirida del intervalo QT, y con pacientes que simultáneamente reciban medicamentos que prolonguen el intervalo QT, alteren los niveles de electrolitos o aumenten los niveles de tacrolimus (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enfermedades linfoproliferativas y neoplasias malignas

En pacientes tratados con tacrolimus puede desarrollarse enfermedad linfoproliferativa postrasplante (ELPT) y otras neoplasias malignas, incluyendo cáncer de piel y sarcoma de Kaposi, asociadas con el virus de Epstein-Barr (véase la sección «Reacciones adversas»). La administración concomitante de inmunosupresores con anticuerpos antilinfocíticos (como basiliximab, daclizumab) aumenta el riesgo de ELPT asociada con el virus de Epstein-Barr (VEB). También hay informes de aumento del riesgo de trastornos linfoproliferativos en pacientes VEB-VCA negativos (antígeno de cápside viral). Por lo tanto, antes de prescribir Dailypor a este grupo de pacientes, debe realizarse un estudio serológico para VEB-VCA. Durante el tratamiento, se recomienda realizar un seguimiento cuidadoso del VEB mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Una PCR positiva para VEB puede persistir durante varios meses y por sí sola no indica ELPT ni linfoma.

Como con otros fármacos inmunosupresores potentes, el riesgo de desarrollar cáncer secundario es desconocido (véase la sección «Reacciones adversas»).

En pacientes que han recibido tacrolimus se han notificado casos de sarcoma de Kaposi, incluyendo formas agresivas con resultado fatal. En algunos casos se observó regresión del sarcoma de Kaposi tras reducir la intensidad de la inmunosupresión.

Durante el tratamiento con tacrolimus, como con otros inmunosupresores, debido al riesgo de desarrollar neoplasias malignas de la piel, debe limitarse la exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta, usar ropa protectora y aplicar protector solar con alto factor de protección.

Infecciones, incluyendo infecciones oportunistas

En pacientes que reciben inmunosupresores, incluyendo Dailypor, existe un riesgo aumentado de infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, virales y protozoarias), especialmente infección por citomegalovirus (CMV), nefropatía por virus BK y leucoencefalopatía multifocal por virus JC. También existe un riesgo aumentado de infecciones por virus de hepatitis (por ejemplo, reactivación de hepatitis B y C y/o nueva infección, así como hepatitis E, que puede volverse crónica). Estas infecciones suelen estar asociadas con una alta carga inmunosupresora general y pueden provocar consecuencias graves o fatales, incluyendo rechazo del trasplante, lo que debe tenerse en cuenta por los médicos durante el diagnóstico diferencial en pacientes inmunodeprimidos con deterioro de la función hepática o renal o aparición de síntomas neurológicos. La profilaxis y el tratamiento deben seguir las guías clínicas vigentes.

Microangiopatía trombótica (incluyendo síndrome hemolítico urémico y púrpura trombocitopénica trombótica)

El diagnóstico de microangiopatía trombótica (MAT), incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y síndrome hemolítico urémico (SHU), que a veces puede provocar insuficiencia renal o resultado fatal, debe considerarse en pacientes con anemia hemolítica, trombocitopenia, fatiga, fluctuaciones en los síntomas neurológicos, alteración de la función renal y fiebre. Si se diagnostica MAT, se requiere tratamiento inmediato. El médico también debe considerar la posibilidad de interrumpir el uso de tacrolimus.

La administración concomitante de tacrolimus con un inhibidor de la diana del rapamicina en mamíferos (mTOR) (por ejemplo, sirolimus, everolimus) aumenta el riesgo de microangiopatía trombótica (especialmente SHU y PTT).

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)

Se ha notificado que pacientes que recibieron tacrolimus desarrollaron síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR). Si los pacientes que toman tacrolimus presentan síntomas de SEPR, como cefalea, alteraciones del estado mental, convulsiones y trastornos visuales, deben realizarse procedimientos diagnósticos adecuados (por ejemplo, RM). En caso de diagnóstico de SEPR, debe interrumpirse inmediatamente la administración sistémica de tacrolimus, controlar adecuadamente la presión arterial y las convulsiones. La mayoría de los pacientes se recuperan completamente tras el tratamiento adecuado.

Alteraciones visuales

En pacientes que recibieron tacrolimus se han observado alteraciones oculares que, en ocasiones, progresaron hasta pérdida de la visión. En algunos casos se consideró cambiar a una terapia inmunosupresora alternativa. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de informar sobre cambios en la agudeza visual, alteraciones en la percepción de colores, visión borrosa o defectos en el campo visual; en tales casos se recomienda una evaluación inmediata y derivación a un oftalmólogo si es necesario.

Casos de anemia eritroide pura verdadera

En pacientes que recibieron tacrolimus se han observado casos de anemia eritroide pura verdadera (AEPV). Todos los pacientes tenían factores de riesgo para AEPV, como infección por parvovirus B19, enfermedad de base o tratamiento concomitante con medicamentos asociados con AEPV.

Poblaciones especiales

La experiencia clínica con el uso del medicamento en pacientes de raza no caucásica y en pacientes con alto riesgo de alteraciones inmunológicas (por ejemplo, retrasplante, presencia de panel de anticuerpos reactivos) es limitada.

Los pacientes con afectación hepática grave podrían requerir una reducción de la dosis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Sustancias auxiliares

Cápsulas de 0,5 mg

Las cápsulas contienen lactosa y colorantes azoicos que contienen sodio.

No debe administrarse el medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras relacionadas con la intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento contiene colorantes azoicos amarillo «Sunset» FCF (E 110), rojo especial AC (E 129) y tartrazina (E 102), que pueden provocar reacciones alérgicas.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula, es decir, prácticamente carece de sodio.

Cápsulas de 1 mg, 3 mg y 5 mg

Las cápsulas contienen lactosa y colorantes azoicos que contienen sodio.

No debe administrarse el medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras relacionadas con la intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento contiene colorantes azoicos amarillo «Sunset» FCF (E 110) y rojo especial AC (E 129), que pueden provocar reacciones alérgicas.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula, es decir, prácticamente carece de sodio.

La tinta de impresión utilizada para marcar las cápsulas del medicamento Dailypor contiene lecitina de soja. En pacientes con hipersensibilidad a productos de cacahuete o soja, debe evaluarse el beneficio del uso de Dailypor frente al riesgo y gravedad potenciales de reacciones de hipersensibilidad.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Los datos en humanos indican que el tacrolimus atraviesa la placenta en mujeres. Los datos limitados en receptores de trasplantes no indican un riesgo aumentado de efectos adversos del tacrolimus sobre el curso y resultado del embarazo en comparación con otros inmunosupresores. Sin embargo, se han registrado casos de aborto espontáneo. Actualmente no existen otros datos epidemiológicos relevantes. El tratamiento con tacrolimus durante el embarazo solo debe considerarse si no existe una alternativa más segura y si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto. Para detectar posibles efectos adversos del tacrolimus, se recomienda controlar el estado de los recién nacidos cuyas madres recibieron tacrolimus durante el embarazo (especialmente la función renal). Existe riesgo de parto prematuro (< 37 semanas) (frecuencia 66/123 nacimientos, es decir, 53,7 %, aunque la mayoría de los recién nacidos tuvieron peso normal para su edad gestacional) y también existe riesgo de hipercaliemia en el recién nacido (frecuencia 8 de 111 recién nacidos, es decir, 7,2 %, aunque el nivel de potasio se normalizó espontáneamente).

En estudios en ratas y conejos, el tacrolimus provocó signos de toxicidad embriofetal cuando se administró en dosis asociadas con toxicidad materna.

Fertilidad

En ratas se observó un efecto negativo del tacrolimus sobre la fertilidad masculina: disminución del número y movilidad de espermatozoides.

Período de lactancia

El tacrolimus atraviesa la leche materna. Dado que no puede excluirse un efecto adverso del tacrolimus sobre el recién nacido, las mujeres que toman Dailypor deben interrumpir la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El tacrolimus puede provocar trastornos visuales y neurológicos. El consumo concomitante de alcohol puede potenciar este efecto.

No se han realizado estudios sobre el efecto del tacrolimus sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Deyliport es una formulación oral de tacrolimus que se administra una vez al día. El tratamiento con el medicamento Deyliport requiere un control riguroso por parte de personal cualificado con acceso al equipo adecuado. Solo médicos con experiencia en terapia inmunosupresora en pacientes trasplantados pueden prescribir este medicamento y realizar cambios en el régimen de tratamiento inmunosupresor en curso.

No se deben intercambiar diferentes formas orales de tacrolimus sin supervisión clínica.
La sustitución accidental, no intencionada o no controlada de distintas formas orales del medicamento con diferente liberación es peligrosa. Esto puede provocar rechazo del trasplante o un aumento de reacciones adversas, incluyendo inmunosupresión insuficiente o excesiva, debido a diferencias clínicamente relevantes en la exposición sistémica al tacrolimus. Los pacientes deben seguir el régimen de administración de una única forma farmacéutica de tacrolimus con el correspondiente horario diario de dosificación; cualquier sustitución de la forma farmacéutica o cambios en el régimen de administración deben realizarse únicamente bajo estricta supervisión de un especialista en trasplantes (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Efectos adversos»). Tras el cambio a cualquier otra forma farmacéutica, se debe controlar la concentración sanguínea de tacrolimus y ajustar la dosis del medicamento para mantener una exposición sistémica adecuada al tacrolimus.

Dosificación

Las dosis iniciales recomendadas que se indican a continuación son orientativas.

Durante el período posoperatorio inicial, Deyliport generalmente se debe administrar junto con otros medicamentos inmunosupresores. La dosis puede modificarse según la terapia inmunosupresora elegida. La dosificación del medicamento Deyliport debe establecerse principalmente en función de la evaluación clínica del riesgo de rechazo y de la tolerancia individual al medicamento, así como de los datos de monitorización del nivel sanguíneo de tacrolimus (véase más adelante la sección «Monitorización terapéutica del medicamento»). Si aparecen síntomas clínicos de rechazo, se debe considerar la necesidad de ajustar el régimen de terapia inmunosupresora.

En pacientes trasplantados de riñón e hígado de novo que recibieron Deyliport, el valor de AUC0–24 del tacrolimus fue un 30 % y un 50 % más bajo el primer día, respectivamente, en comparación con el AUC0–24 tras la administración de la misma dosis de tacrolimus en forma de cápsulas de liberación inmediata. El cuarto día, la exposición sistémica al tacrolimus (medida como niveles mínimos en plasma sanguíneo) fue similar entre ambas formas farmacéuticas en pacientes trasplantados de riñón y hígado. Para asegurar una exposición adecuada al tacrolimus durante las primeras 2 semanas tras el trasplante con el medicamento Deyliport, se recomienda un control riguroso de la concentración mínima sanguínea de tacrolimus. Dado que el tacrolimus es una sustancia de bajo aclaramiento, pueden ser necesarios varios días para alcanzar concentraciones en equilibrio tras un ajuste de la dosis de Deyliport.

El estado de inmunosupresión debe mantenerse constantemente para prevenir el rechazo del trasplante; por lo tanto, la duración del tratamiento no está limitada.

Prevención del rechazo del trasplante de riñón

El tratamiento oral con el medicamento Deyliport debe iniciarse con una dosis diaria de 0,20–0,30 mg/kg/día, administrada en una sola toma por la mañana. El tratamiento debe comenzar dentro de las 24 horas tras el trasplante.

La dosis del medicamento Deyliport generalmente debe reducirse durante el período posoperatorio. En algunos casos, puede considerarse la suspensión de la terapia inmunosupresora concomitante y la administración de monoterapia con Deyliport. El estado posoperatorio del paciente puede alterar la farmacocinética del tacrolimus y requerir ajustes adicionales de la dosis de Deyliport.

Prevención del rechazo del trasplante de hígado

El tratamiento oral con el medicamento Deyliport debe iniciarse con una dosis de 0,10–0,20 mg/kg una vez al día por la mañana. El tratamiento debe comenzar entre 12 y 18 horas tras el trasplante.

La dosis del medicamento Deyliport generalmente debe reducirse durante el período posoperatorio. En algunos casos, puede considerarse la suspensión de la terapia inmunosupresora concomitante y la administración de monoterapia con Deyliport. El estado posoperatorio del paciente puede alterar la farmacocinética del tacrolimus y requerir ajustes adicionales de la dosis de Deyliport.

Cambio de pacientes tratados con cápsulas de liberación inmediata a Deyliport

Cuando se deba cambiar a pacientes trasplantados alogénicos que reciben cápsulas de liberación inmediata en dosis de mantenimiento dos veces al día a Deyliport una vez al día, la relación de dosis diarias durante el período de transición debe ser 1:1 (mg:mg). Deyliport debe administrarse por la mañana.

En pacientes estables cambiados de cápsulas de liberación inmediata (dos veces al día) a Deyliport (una vez al día) en una relación 1:1 (mg:mg) de dosis diaria total, la exposición sistémica al tacrolimus (AUC 0–24) con Deyliport fue aproximadamente un 10 % más baja que con cápsulas de liberación inmediata. La relación entre el nivel mínimo de tacrolimus (C24) y la exposición sistémica (AUC 0–24) con Deyliport es similar a la observada con cápsulas de liberación inmediata. Tras el cambio de cápsulas de liberación inmediata a cápsulas Deyliport, se debe medir la concentración mínima del medicamento en plasma sanguíneo antes del cambio y durante las dos semanas siguientes. Tras el cambio, se debe controlar el nivel mínimo de tacrolimus en plasma sanguíneo y, si es necesario, ajustar la dosis para mantener una exposición sistémica similar.

Cambio de ciclosporina a tacrolimus

Debe tenerse precaución al cambiar pacientes de una terapia de base con ciclosporina a una terapia de base con tacrolimus (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). No se recomienda la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus. El tratamiento con Deyliport debe iniciarse tras determinar la concentración de ciclosporina en plasma y evaluar el estado clínico del paciente. El cambio debe posponerse si los niveles de ciclosporina en sangre están elevados. En la práctica, el tratamiento con tacrolimus comienza entre 12 y 24 horas tras la suspensión de ciclosporina. Tras el cambio, se recomienda controlar el nivel de ciclosporina en sangre, ya que podría haber un efecto sobre su aclaramiento.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto

Para el tratamiento del rechazo del trasplante, se recomiendan los siguientes enfoques: aumento de la dosis de tacrolimus, intensificación del tratamiento con corticosteroides o cursos cortos de tratamiento con anticuerpos monoclonales/policlonales. Si aparecen signos de toxicidad por tacrolimus (por ejemplo, reacciones adversas graves — véase la sección «Reacciones adversas»), puede ser necesario reducir la dosis del medicamento Deyliport.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto de riñón o hígado

Al cambiar de otros inmunodepresores al uso del medicamento Deyliport una vez al día, el tratamiento debe iniciarse con las dosis orales iniciales recomendadas para la prevención del rechazo del trasplante de riñón o hígado, según corresponda.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto tras el trasplante de corazón

En pacientes adultos cambiados a Deyliport, la dosis oral inicial es de 0,15 mg/kg/día por la mañana.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto tras el trasplante de otros aloinjertos
No existe experiencia clínica con el uso del medicamento Deyliport en pacientes trasplantados de pulmón, páncreas o intestino. Deyliport debe prescribirse para el tratamiento de pacientes trasplantados de pulmón con una dosis oral inicial de 0,10–0,15 mg/kg/día, en pacientes trasplantados de páncreas con una dosis oral inicial de 0,2 mg/kg/día y en pacientes trasplantados de intestino con una dosis oral inicial de 0,3 mg/kg/día.

Monitorización terapéutica del medicamento

La selección de las dosis debe basarse en la evaluación clínica del riesgo individual de rechazo y la tolerancia al medicamento, así como en los datos de monitorización del nivel terapéutico mínimo de tacrolimus en sangre.

Para seleccionar la dosis óptima, deben emplearse varios métodos para determinar la concentración de tacrolimus en sangre total. Al comparar los resultados de monitorización publicados en la literatura científica con los resultados de una clínica específica, debe tenerse en cuenta el método utilizado para determinar la concentración de tacrolimus en sangre. En la práctica clínica actual, los niveles de tacrolimus en sangre se controlan principalmente mediante métodos de inmunoanálisis. La correlación entre el nivel mínimo de concentración (C24) y la exposición sistémica (AUC0–24) del tacrolimus en sangre tras la administración de cápsulas de liberación inmediata y cápsulas de liberación prolongada es prácticamente idéntica.

Durante el período posoperatorio, debe controlarse el nivel mínimo de tacrolimus en sangre. El nivel mínimo de tacrolimus en sangre debe determinarse aproximadamente 24 horas tras la administración de la dosis de Deyliport, justo antes de la siguiente toma. Durante las primeras 2 semanas tras el trasplante, se recomienda un control más frecuente del nivel mínimo de tacrolimus, seguido de controles periódicos durante la terapia de mantenimiento. El nivel terapéutico mínimo de tacrolimus en sangre debe controlarse especialmente de cerca tras el cambio de cápsulas de liberación inmediata a Deyliport, tras ajustes de dosis, cambios en el régimen de terapia inmunosupresora o al administrar concomitantemente medicamentos que puedan alterar la concentración de tacrolimus en sangre (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). La frecuencia del control del nivel del medicamento se determina según la necesidad clínica. Dado que el tacrolimus es una sustancia de bajo aclaramiento, pueden ser necesarios varios días para alcanzar concentraciones en equilibrio tras un ajuste de la dosis de Deyliport.

Según datos de estudios clínicos, en la mayoría de los casos el tratamiento de pacientes es exitoso con niveles terapéuticos mínimos de tacrolimus en sangre no superiores a 20 ng/ml. Al interpretar los datos sobre la concentración terapéutica mínima de tacrolimus en sangre, debe considerarse el estado clínico del paciente. Según los datos disponibles, durante el período posoperatorio inicial, el nivel terapéutico del medicamento en sangre en pacientes trasplantados de hígado se encuentra en el rango de 5–20 ng/ml, y tras el trasplante de riñón o corazón, en el rango de 10–20 ng/ml. Durante la terapia inmunosupresora de mantenimiento en pacientes trasplantados de hígado, riñón o corazón, la concentración del medicamento en sangre generalmente se mantiene entre 5–15 ng/ml.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Los pacientes con alteraciones graves de la función hepática pueden requerir una reducción de la dosis del medicamento Deyliport para mantener el nivel mínimo de tacrolimus en sangre dentro del rango terapéutico recomendado.

Insuficiencia renal

Dado que la función renal no influye en la farmacocinética del tacrolimus, no es necesaria la corrección de la dosis. Sin embargo, debido al potencial nefrotóxico del tacrolimus, se recomienda un control riguroso de la función renal (incluyendo el control de los niveles séricos de creatinina, el cálculo del aclaramiento de creatinina y el control del diuresis).

Raza
Los pacientes de raza no caucásica pueden requerir dosis más altas de tacrolimus que los pacientes de raza caucásica para alcanzar concentraciones plasmáticas mínimas similares.

Sexo
No hay evidencia de que los pacientes de sexo masculino o femenino requieran dosis diferentes del medicamento para alcanzar una concentración mínima similar en plasma sanguíneo.

Pacientes de edad avanzada

No existen datos que indiquen que los pacientes de edad avanzada requieran dosis especiales del medicamento.

Vía de administración

Se recomienda tomar la dosis diaria oral del medicamento Deyliport por la mañana, una vez al día.

Las cápsulas de liberación prolongada deben tomarse inmediatamente después de retirarlas del blíster. Los pacientes deben estar advertidos sobre la presencia en el envase de un desecante (bolsita de gel de sílice) que no debe ingerirse. Se recomienda tomar las cápsulas enteras con líquido (preferiblemente agua). Para lograr una absorción máxima, se recomienda tomar las cápsulas en ayunas: 1 hora antes o 2–3 horas después de las comidas. Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como sea posible, preferiblemente el mismo día; no debe tomarse una dosis doble al día siguiente.

En pacientes que no pueden tomar medicamentos orales inmediatamente tras el trasplante de órgano, el tratamiento puede iniciarse con administración intravenosa de tacrolimus en una dosis aproximadamente 1/5 de la dosis oral recomendada para las indicaciones correspondientes.

Niños.

La seguridad y eficacia del medicamento Deyliport en niños aún no han sido establecidas. Existen datos limitados, pero no son suficientes para proporcionar recomendaciones sobre la dosificación.

Sobredosis.

La información sobre sobredosis es limitada. Se han notificado varios episodios de sobredosis accidental en pacientes que toman tacrolimus. Entre los síntomas se incluyen: temblor, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, infecciones, urticaria, estado letárgico, aumento de la urea sanguínea, creatinina sérica y alanina aminotransferasa.

Actualmente no existe un antídoto específico para el tacrolimus. En caso de sobredosis, deben adoptarse medidas de soporte estándar y tratamiento sintomático.

Debido al alto peso molecular del tacrolimus, su baja solubilidad en agua y su fuerte unión a eritrocitos y proteínas plasmáticas, la diálisis no es eficaz. En pacientes individuales con concentraciones muy altas de tacrolimus en sangre, la hemofiltración o la diafiltración han sido eficaces. En caso de sobredosis oral, pueden ser eficaces el lavado gástrico y/o el uso de adsorbentes (por ejemplo, carbón activado), si se inician inmediatamente tras la ingestión del medicamento.

Reacciones adversas.

Debido a las características especiales de la enfermedad de base y al gran número de medicamentos que se administran simultáneamente tras un trasplante, es difícil establecer con precisión el perfil de efectos adversos de los inmunosupresores.

Las reacciones adversas más frecuentes (observadas en > 10 % de los pacientes) son temblor, insuficiencia renal, estados hiperglucémicos, diabetes mellitus, hipercaliemia, infecciones, hipertensión arterial e insomnio.

La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 hasta < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 hasta < 1/100); raras (≥ 1/10000 hasta < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse debido a la insuficiencia de datos). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones

Durante el tratamiento con tacrolimus, al igual que con otros inmunosupresores potentes, los pacientes presentan frecuentemente un riesgo aumentado de desarrollar infecciones (virales, bacterianas, fúngicas, protozoarias). Puede empeorar el curso de infecciones ya existentes. Pueden presentarse manifestaciones tanto de infecciones locales como sistémicas.

En pacientes que han recibido inmunosupresores, incluido el tacrolimus, se han observado infecciones por citomegalovirus (CMV), nefropatía asociada al virus BK, así como leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al virus JC.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)

En pacientes que reciben terapia inmunosupresora existe un riesgo aumentado de desarrollar neoplasias malignas. Con el uso de tacrolimus se han notificado tanto neoplasias benignas como malignas, incluyendo enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr, tumores malignos de la piel y sarcoma de Kaposi.

Alteraciones del sistema inmunitario

En pacientes que han recibido tacrolimus se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides (ver sección «Instrucciones de uso»).

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes: anemia, trombocitopenia, leucopenia, alteraciones en los parámetros de los eritrocitos, leucocitosis.

Poco frecuentes: coagulopatías, pancitopenia, neutropenia, alteraciones en los parámetros de coagulación y hemorragia, microangiopatía trombótica.

Raras: púrpura trombocitopénica trombótica, hipoprotrombinemia.

Frecuencia desconocida: aplasia eritroide verdadera, agranulocitosis, anemia hemolítica, neutropenia febril.

Alteraciones del sistema endocrino

Raras: hirsutismo.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: diabetes mellitus, estados hiperglucémicos, hipercaliemia.

Frecuentes: acidosis metabólica, otros trastornos electrolíticos, hiponatremia, retención de líquidos, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipokalemia, hipocalcemia, disminución del apetito, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipofosfatemia.

Poco frecuentes: deshidratación, hipoglucemia, hipoalbuminemia, hiperfosfatemia.

Alteraciones psíquicas

Muy frecuentes: insomnio.

Frecuentes: confusión y desorientación, depresión, síntomas de ansiedad, alucinaciones, trastornos psíquicos, estado de ánimo deprimido, alteraciones y trastornos del estado de ánimo, pesadillas.

Poco frecuentes: trastorno psicótico.

Alteraciones del sistema nervioso

Muy frecuentes: cefalea, temblor.

Frecuentes: trastornos del sistema nervioso, convulsiones, alteraciones de la conciencia, neuropatías periféricas, vértigo, parestesias y disestesias, trastornos de la escritura.

Poco frecuentes: encefalopatía, hemorragias en el sistema nervioso central y alteraciones de la circulación cerebral, coma, trastornos del habla y de la articulación, parálisis y paresias, amnesia.

Raras: hipertensión.

Muy raras: miastenia.

Frecuencia desconocida: síndrome de encefalopatía posterior reversible.

Alteraciones oculares

Frecuentes: trastornos oculares, visión borrosa, fotofobia.
Poco frecuentes: catarata.
Raras: ceguera.

Frecuencia desconocida: neuropatía óptica.

Alteraciones del oído y del equilibrio

Frecuentes: acúfenos.

Poco frecuentes: disminución de la audición.

Raras: sordera neurosensorial.

Muy raras: trastornos auditivos.

Alteraciones cardíacas

Frecuentes: trastornos coronarios isquémicos, taquicardia.

Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca, arritmias ventriculares y paro cardíaco, arritmias supraventriculares, cardiomiopatías, hipertrofia ventricular, palpitaciones.

Raras: pericarditis.

Muy raras: arritmia tipo torsades de pointes.

Alteraciones vasculares

Muy frecuentes: hipertensión arterial.

Frecuentes: complicaciones tromboembólicas e isquémicas, trastornos hipotensores vasculares, hemorragias, trastornos vasculares periféricos.

Poco frecuentes: trombosis venosa profunda de las extremidades, shock, infarto.

Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y de los órganos mediastínicos

Frecuentes: trastornos parenquimatosos pulmonares, disnea, derrame pleural, tos, faringitis, congestión nasal y rinitis.

Poco frecuentes: insuficiencia respiratoria, trastornos de las vías respiratorias, asma.

Raras: síndrome de distrés respiratorio agudo.

Alteraciones gastrointestinales

Muy frecuentes: diarrea, náuseas.

Frecuentes: manifestaciones y síntomas gastrointestinales, vómitos, dolor gastrointestinal y abdominal, enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, hemorragias gastrointestinales, úlceras y perforaciones gastrointestinales, ascitis, estomatitis y úlceras, estreñimiento, manifestaciones y síntomas dispepsia, meteorismo, sensación de distensión y hinchazón abdominal, deposiciones líquidas.

Poco frecuentes: pancreatitis aguda y crónica, obstrucción intestinal paralítica, enfermedad por reflujo gastroesofágico, alteraciones de la función evacuadora gástrica.

Raras: pseudquistes pancreáticos, obstrucción parcial del intestino (subíleo).

Alteraciones del sistema hepatobiliar

Muy frecuentes: alteraciones de la función hepática.

Frecuentes: trastornos de los conductos biliares, lesiones hepatocelulares y hepatitis, colestasis e ictericia.

Raras: enfermedades hepáticas por oclusión venosa, trombosis de la arteria hepática.

Muy raras: insuficiencia hepática.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: erupciones cutáneas, prurito, alopecia, acné, hiperhidrosis.

Poco frecuentes: dermatitis, fotosensibilidad.

Raras: necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).

Muy raras: síndrome de Stevens-Johnson.

Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo

Frecuentes: dolor articular, dolor de espalda, espasmos musculares, dolor en las extremidades.

Poco frecuentes: trastornos articulares.

Raras: disminución de la movilidad.

Alteraciones renales y del sistema urinario

Muy frecuentes: alteraciones de la función renal.

Frecuentes: insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, nefropatía tóxica, necrosis tubular, alteraciones en los parámetros urinarios, oliguria, trastornos de la vejiga y de la uretra.

Poco frecuentes: síndrome urémico hemolítico, anuria.

Muy raras: nefropatía, cistitis hemorrágica.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias

Poco frecuentes: dismenorrea y hemorragia uterina.

Trastornos generales

Frecuentes: estados febriles, dolor e incomodidad, estados asténicos, edemas, alteraciones de la termorregulación.

Poco frecuentes: síndrome gripal, sensación de ansiedad, empeoramiento del estado general, insuficiencia multiorgánica, sensación de opresión en el pecho, alteraciones en la percepción de la temperatura ambiental.

Raras: caídas, úlceras, dolor opresivo en el pecho, sed.

Muy raras: aumento de la masa de tejido adiposo.

Frecuencia desconocida: neutropenia febril.

Pruebas complementarias

Muy frecuentes: alteraciones en los parámetros de función hepática.

Frecuentes: aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de peso corporal.

Poco frecuentes: aumento del nivel de amilasa en sangre, alteraciones en el ECG, alteraciones del ritmo, frecuencia cardíaca y pulso, pérdida de peso, aumento del nivel de lactato deshidrogenasa en sangre.

Muy raras: alteraciones en el ecocardiograma, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales

Frecuentes: disfunción primaria del injerto.

Se han notificado errores en el tratamiento, incluyendo sustituciones accidentales, involuntarias o no controladas entre formas de liberación inmediata y prolongada de tacrolimus. Se han descrito casos de rechazo del injerto (la frecuencia no puede estimarse con base en los datos disponibles).

Descripción de reacciones adversas específicas

El dolor en las extremidades se describe en varios informes publicados como parte del síndrome doloroso inducido por inhibidores de la calcineurina. Se trata generalmente de un dolor bilateral, simétrico, intenso y ascendente en las extremidades inferiores, que puede estar asociado con niveles terapéuticos elevados de tacrolimus. El síndrome puede responder a la reducción de la dosis de tacrolimus. En algunos casos fue necesario cambiar a una inmunosupresión alternativa.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Después de abrir la bolsa de aluminio: 1 año.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en el envase original (bolsa de aluminio), para protegerlo de la luz y la humedad.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 cápsulas por blíster; 5 blísteres por bolsa de aluminio; 1 bolsa de aluminio por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Lek Farmacevtska družba za proizvodnjo zdravil d.d.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Trimlini, 2d, Lenart, 9220, Eslovenia.