Dasatinib-Vista
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INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Dasatinib-Vista (Dasatinib-Vista)
Composición:
Principio activo: dasatinib;
1 tableta contiene dasatinib anhidro 20 mg, o 50 mg, o 70 mg, o 140 mg;
Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina;
hidroxipropilcelulosa; croscarmelosa sódica; estearato de magnesio;
revestimiento «Opadry II white»: hipromelosa; lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); triacetina.
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Principales propiedades físico-químicas:
20 mg: tabletas blancas o casi blancas, redondas, biconvexas, recubiertas con película; con grabado D7SB en un lado de la tableta y 20 en el otro;
50 mg: tabletas blancas o casi blancas, ovales, biconvexas, recubiertas con película; con grabado D7SB en un lado de la tableta y 50 en el otro;
70 mg: tabletas blancas o casi blancas, redondas, biconvexas, recubiertas con película; con grabado D7SB en un lado de la tableta y 70 en el otro;
140 mg: tabletas blancas o casi blancas, redondas, biconvexas, recubiertas con película; con grabado D7SB en un lado de la tableta y 140 en el otro.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de la proteína quinasa. Código ATC L01XE06.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
El dasatinib reduce la actividad de la quinasa BCR-ABL y de las quinasas del grupo SRC, así como de otras quinasas oncogénicas seleccionadas, incluyendo tirosina quinasas receptoras, quinasas receptoras efrina (EPH) y el receptor PDGFβ. El dasatinib es un inhibidor potente y subnanomolar de la quinasa BCR-ABL, actuando a concentraciones de 0,6–0,8 nmol. Se une tanto a las conformaciones inactivas como activas del enzima BCR-ABL.
En condiciones in vitro, el dasatinib mostró actividad en líneas celulares leucémicas sensibles e insensibles al imatinib. Estos estudios preclínicos indican que el dasatinib puede superar la resistencia al imatinib derivada de la hiperexpresión de BCR-ABL, mutaciones en el dominio de la quinasa BCR-ABL, activación de vías de señalización alternativas mediadas por quinasas del grupo SRC (LYN, HCK), así como por la hiperexpresión del gen de resistencia múltiple a fármacos. Además, el dasatinib inhibe las quinasas del grupo SRC a concentraciones subnanomolares.
En condiciones in vivo, en experimentos individuales con ratones de prueba con LMC, el dasatinib previno la progresión de la LMC crónica a la fase de blastos y prolongó la supervivencia de ratones con líneas celulares de LMC obtenidas de pacientes, cultivadas en diferentes localizaciones, incluyendo el sistema nervioso central (SNC).
Eficacia y seguridad clínicas.
En un estudio de Fase I, se observó respuesta hematológica y citogenética en todas las fases de la LMC y en la LLA Ph-positiva en los primeros 84 pacientes tratados, con una duración de hasta 27 meses. La respuesta fue sostenida en todas las fases de la LMC y en la LLA Ph-positiva. Se realizaron cuatro estudios clínicos abiertos, no controlados y de Fase II para evaluar la seguridad y eficacia del dasatinib en pacientes con LMC en fase crónica, fase acelerada o fase de blastos mieloides, que presentaban resistencia o intolerancia al imatinib. Se llevó a cabo un estudio no comparativo y selectivo en pacientes con fase crónica que no respondieron al tratamiento con 400 mg o 600 mg de imatinib. La dosis inicial de dasatinib fue de 70 mg dos veces al día. La dosificación podía ajustarse para mejorar la eficacia o controlar la toxicidad. Se realizaron dos estudios selectivos y abiertos de Fase III para evaluar la eficacia del dasatinib administrado una vez al día en comparación con dos veces al día. Además, se llevó a cabo un estudio comparativo, abierto y selectivo de Fase III en adultos con LMC en fase crónica recién diagnosticados. La eficacia del dasatinib se basa en los índices de respuesta hematológica y citogenética. La duración de la respuesta y los coeficientes calculados de supervivencia confirman adicionalmente las ventajas clínicas del dasatinib. Durante los estudios clínicos participaron 2712 pacientes, de los cuales el 23 % tenía ≥ 65 años y el 5 % ≥ 75 años.
Farmacocinética.
La farmacocinética del dasatinib fue evaluada en 229 voluntarios sanos adultos y 84 pacientes.
Absorción.
El dasatinib se absorbe rápidamente en los pacientes tras la administración oral, alcanzando la concentración máxima (Cmax) entre 0,5 y 3 horas.
Tras la administración oral, el aumento de la exposición media (AUC) es aproximadamente proporcional al incremento de la dosis en dosis de 25 mg a 120 mg dos veces al día. El periodo medio total de semivida del dasatinib es de aproximadamente 5–6 horas. Los datos obtenidos tras la administración a voluntarios sanos de una dosis única de dasatinib 100 mg, 30 minutos después de una comida rica en grasas, indicaron un aumento del 14 % en la AUC media del dasatinib. La ingesta de una comida baja en calorías 30 minutos antes de la administración del dasatinib provocó un aumento del 21 % en la AUC media del dasatinib. Los efectos observados de los alimentos no representan cambios clínicamente relevantes en la exposición.
Dispersión.
En los pacientes, el dasatinib tiene un gran volumen aparente de distribución (2.505 l), lo que indica una amplia difusión del fármaco en el espacio extravascular. A concentraciones clínicamente relevantes, la unión del dasatinib a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 96 %, según experimentos in vitro.
Metabolismo.
La enzima CYP3A4 es el principal responsable del metabolismo del dasatinib. En voluntarios sanos a quienes se administró una dosis única de dasatinib [14C]-marcado de 100 mg, el dasatinib inalterado representó el 29 % de la radiactividad circulante en plasma. Las concentraciones plasmáticas y la actividad medida in vitro indican que es poco probable que los metabolitos del dasatinib desempeñen un papel principal en la acción farmacológica del fármaco.
Excreción.
El fármaco se elimina principalmente por heces. Tras una dosis única oral de [14C]-dasatinib, aproximadamente el 4 % y el 85 % de la radiactividad se excretaron por orina y heces, respectivamente, en un periodo de 10 días. El dasatinib inalterado representó el 0,1 % y el 19 % de la dosis excretada por orina y heces, respectivamente, mientras que el resto de la dosis se presentó como metabolitos.
Alteraciones hepáticas y renales.
La farmacocinética del dasatinib fue estudiada en 8 pacientes con alteración hepática moderada tras una dosis única de 50 mg y en 5 pacientes con alteración hepática grave tras una dosis única de 20 mg, en comparación con la actividad farmacocinética tras una dosis de 70 mg. Los valores de Cmax y AUC para el dasatinib fueron un 47 % y un 8 % más bajos, respectivamente, en pacientes con alteración hepática moderada, en comparación con los valores de Cmax y AUC en voluntarios sanos. En pacientes con alteración hepática grave, la reducción en los valores de Cmax y AUC alcanzó el 43 % y el 28 %, respectivamente. En pacientes con alteración de la función renal, la farmacocinética del dasatinib no se modifica.
Pediátricos.
La farmacocinética del dasatinib fue evaluada en 104 pacientes pediátricos con leucemia o tumores sólidos (72 que recibieron el fármaco en forma de comprimidos y 32 que recibieron polvo para suspensión oral). En un estudio farmacocinético pediátrico, la exposición al dasatinib (Cavg, Cmin y Cmax), normalizada por dosis, fue similar entre 21 pacientes con LMC en fase crónica y 16 pacientes con LLA Ph+. La farmacocinética del dasatinib en forma de comprimidos fue evaluada en 72 niños con leucemia recidivante o refractaria o tumores sólidos, con dosis orales de 60 mg/m² a 120 mg/m² una vez al día y de 50 mg/m² a 110 mg/m² dos veces al día. Los datos combinados de dos estudios mostraron que el dasatinib se absorbe rápidamente. El Tmax medio se observó entre 0,5 y 6 horas, y el periodo medio de semivida fue de 2 a 5 horas en todos los niveles de dosis y grupos de edad.
Características clínicas.
Indicaciones.
El medicamento Dazatinib-Vista está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con:
- leucemia mielógena crónica (LMC) recién diagnosticada, positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+), en fase crónica;
- LMC en fase crónica, fase de aceleración o fase de blastos, con resistencia o intolerancia al tratamiento previo que incluía mesilato de imatinib;
- leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph-positiva y LMC de tipo linfoblástico crónico con resistencia o intolerancia al tratamiento previo.
El medicamento Dazatinib-Vista está indicado para el tratamiento de niños con:
- LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada (LMC-FP Ph+) o LMC-FP Ph+ con resistencia o intolerancia al tratamiento previo que incluía mesilato de imatinib;
- leucemia linfoblástica aguda Ph+ (LLA) recién diagnosticada, en combinación con quimioterapia.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Sustancias que pueden aumentar la concentración de dazatinib en plasma
Los estudios in vitro han demostrado que el dazatinib es un sustrato del CYP3A4. La administración concomitante de dazatinib con medicamentos o sustancias que inhiben fuertemente el CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, jugo de pomelo) puede aumentar la concentración de dazatinib en plasma. Por lo tanto, no se recomienda el uso sistemático de medicamentos que sean inhibidores potentes del CYP3A4 en pacientes que toman dazatinib (véase la sección «Precauciones de uso»).
In vitro, el dazatinib se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 96 % a concentraciones clínicamente relevantes. No se han realizado estudios sobre la interacción de dazatinib con otros medicamentos que se unen a proteínas plasmáticas. La posibilidad de desplazamiento y su significado clínico son desconocidos.
Sustancias que pueden reducir la concentración de dazatinib en plasma.
Cuando se administró dazatinib tras 8 dosis diarias vespertinas de 600 mg de rifampicina, un inductor potente del CYP3A4, el AUC de dazatinib disminuyó en un 82 %. Otros medicamentos que inducen la actividad del CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o productos a base de plantas que contienen hipérico) también podrían aumentar el metabolismo y reducir la concentración de dazatinib en plasma. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4 con dazatinib. En pacientes que requieran rifampicina u otros inductores del CYP3A4, debe considerarse el uso de medicamentos alternativos con menor efecto enzimático. La administración concomitante de dexametasona, un inductor débil del CYP3A4, con dazatinib es admisible. Se predice que el AUC de dazatinib disminuirá aproximadamente un 25 % con la administración concomitante de dexametasona, lo cual probablemente no será clínicamente significativo.
Antagonistas de los receptores H2 e inhibidores de la bomba de protones.
La supresión prolongada de la secreción de ácido clorhídrico mediante antagonistas de los receptores H2 o inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, famotidina y omeprazol) puede reducir la concentración de dazatinib. En un estudio de dosis única realizado en voluntarios sanos, la administración de famotidina 10 horas antes de una dosis de dazatinib redujo la exposición a dazatinib en un 61 %. En otro estudio de dosis única (100 mg) con 14 pacientes, 22 horas después de una dosis de 4 días de 40 mg de omeprazol, se observó una reducción del 43 % en el AUC y del 42 % en la Cmax de dazatinib.
Debe considerarse la posibilidad de utilizar antiácidos en lugar de antagonistas de los receptores H2 o inhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con Dazatinib-Vista (véase la sección «Precauciones de uso»).
Antiácidos.
Los datos no clínicos indican que la solubilidad de dazatinib depende del pH. En voluntarios sanos, la administración concomitante de antiácidos como hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio con dazatinib redujo el AUC de una dosis única de dazatinib en un 55 % y la Cmax en plasma en un 58 %. Sin embargo, cuando los antiácidos se administraron 2 horas antes de una dosis de dazatinib, no se observaron cambios importantes en la concentración ni en la acción de dazatinib. Por lo tanto, los antiácidos pueden administrarse 2 horas antes o 2 horas después de la toma de dazatinib (véase la sección «Precauciones de uso»).
Sustancias cuya concentración en plasma puede verse alterada por el dazatinib.
La administración concomitante de dazatinib y un sustrato del CYP3A4 puede aumentar el efecto de dicho sustrato. En un estudio realizado en voluntarios sanos, una dosis única de dazatinib de 100 mg aumentó el AUC y la Cmax de simvastatina, un sustrato conocido del CYP3A4, en un 20 % y un 37 %, respectivamente. No puede descartarse que se observe un efecto mayor tras la administración de múltiples dosis de dazatinib. Por lo tanto, los sustratos del CYP3A4 con un margen terapéutico estrecho (por ejemplo, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo o alcaloides del ergot [ergotamina, dihidroergotamina]) deben administrarse con precaución en pacientes que reciben dazatinib (véase la sección «Precauciones de uso»). Los estudios in vitro indican un riesgo potencial de interacción con sustratos del CYP2C8, como las glitazonas.
niños.
Los estudios de interacción entre dazatinib y otros medicamentos se han realizado únicamente en pacientes adultos.
Características de aplicación.
Interacciones clínicamente significativas.
El dasatinib es un sustrato y un inhibidor del citocromo P450 (CYP) 3A4. Por lo tanto, existe una posibilidad potencial de interacción con otros medicamentos que se administren simultáneamente y que se metabolizan principalmente o inhiben la actividad del CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La administración concomitante de dasatinib con medicamentos o sustancias que inhiben fuertemente el CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, zumo de pomelo) puede aumentar la concentración plasmática de dasatinib. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de un inhibidor potente del CYP3A4 en pacientes que toman dasatinib (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
La administración concomitante de dasatinib con medicamentos que inducen el CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o productos a base de plantas que contienen Hypericum perforatum) puede reducir significativamente la concentración plasmática de dasatinib, aumentando potencialmente el riesgo de ineficacia del tratamiento. Por lo tanto, en pacientes que toman dasatinib, se debe considerar el uso concomitante de medicamentos alternativos con menor efecto sobre la inducción del CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
La administración concomitante de dasatinib y un sustrato del CYP3A4 puede aumentar el efecto del sustrato del CYP3A4. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando el dasatinib se administre simultáneamente con sustratos del CYP3A4 de estrecho margen terapéutico, como astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo o ergoalcaloides (ergotamina, dihidroergotamina) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
La administración concomitante de dasatinib con bloqueadores H2 (por ejemplo, famotidina), inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol) o hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio puede reducir el efecto del dasatinib. Por lo tanto, no se recomiendan los bloqueadores H2 ni los inhibidores de la bomba de protones, y los medicamentos que contienen hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio deben administrarse 2 horas antes o 2 horas después de la administración de dasatinib (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Grupos de pacientes especiales.
Según los resultados de un estudio farmacocinético de dosis única, los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave pueden recibir la dosis inicial recomendada del medicamento (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»). Debido a las limitaciones de este estudio clínico, se recomienda precaución al administrar dasatinib a pacientes con insuficiencia hepática (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Reacciones adversas importantes.
Mielosupresión.
El tratamiento con dasatinib puede provocar anemia, neutropenia y trombocitopenia. Estas reacciones ocurren principalmente y con mayor frecuencia en pacientes con LMC en fase avanzada o LLA Ph-positiva que en pacientes con LMC en fase crónica.
En adultos con LMC en fase avanzada o LLA Ph-positiva que reciben dasatinib como monoterapia, se debe realizar un hemograma completo una vez por semana durante los primeros 2 meses y luego una vez al mes, o según los indicadores clínicos. En adultos y niños con LMC en fase crónica, se debe realizar un hemograma completo cada 2 semanas durante los primeros 12 semanas, luego cada 3 meses o según los indicadores clínicos. En niños con LLA Ph-positiva que reciben dasatinib en combinación con quimioterapia, se debe realizar un hemograma completo antes del inicio de cada ciclo de quimioterapia y según los indicadores clínicos. Durante los ciclos de consolidación de quimioterapia, el hemograma completo debe realizarse cada 2 días hasta la recuperación (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).
La mielosupresión suele ser reversible y se resuelve mediante la suspensión temporal del dasatinib o la reducción de la dosis.
Hemorragia.
Entre los pacientes con LMC en fase crónica (n = 548), 5 pacientes (1 %) que tomaban dasatinib presentaron hemorragias de grado 3 o 4. Durante los estudios clínicos en pacientes con LMC en fase avanzada que recibieron la dosis recomendada de dasatinib (n = 304), se produjo hemorragia grave del SNC en el 1 % de los pacientes. Un caso fue fatal y estuvo asociado con trombocitopenia grado 4 según los criterios generales de toxicidad (CGT). La hemorragia gastrointestinal de grado 3 o 4 ocurrió en el 6 % de los pacientes con LMC en fase avanzada, lo que generalmente requirió la interrupción del tratamiento y transfusiones sanguíneas. Otras hemorragias de grado 3 o 4 ocurrieron en el 2 % de los pacientes con LMC en fase avanzada. La mayoría de las reacciones adversas relacionadas con hemorragia en estos pacientes estuvieron principalmente asociadas con trombocitopenia grado 3 o 4 (véase la sección «Reacciones adversas»). Además, los análisis de plaquetas in vitro e in vivo indican que el tratamiento con dasatinib afecta reversiblemente la activación plaquetaria. Se debe tener precaución al administrar a los pacientes medicamentos que disminuyan la función plaquetaria o anticoagulantes.
Retencción de líquidos.
El dasatinib puede provocar retención de líquidos. En el estudio clínico de fase III en pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada, se observó retención de líquidos de grado 3 o 4 en 13 pacientes (5 %) del grupo tratado con dasatinib y en 2 pacientes (1 %) del grupo tratado con imatinib, tras un seguimiento mínimo de 60 meses (véase la sección «Reacciones adversas»). Entre todos los pacientes tratados con dasatinib con LMC en fase crónica, la retención de líquidos grave ocurrió en 32 pacientes (6 %) que recibieron dasatinib en la dosis recomendada (n = 548). Durante los estudios clínicos en pacientes con LMC en fase avanzada que recibieron dasatinib en la dosis recomendada (n = 304), la retención de líquidos de grado 3 o 4 se observó en el 8 % de los pacientes, incluyendo derrame pleural y pericárdico de grado 3 o 4 en el 7 % y el 1 % de los pacientes, respectivamente. Entre estos pacientes, se observó edema pulmonar e hipertensión pulmonar de grado 3 o 4 en el 1 % de cada uno.
Los pacientes con síntomas similares a un derrame pleural, como disnea o tos seca, deben someterse a una radiografía de tórax. El derrame pleural de grado 3 o 4 puede requerir punción pleural y terapia con oxígeno. Las reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos generalmente se resuelven con tratamiento adicional, que incluye diuréticos y cursos cortos de esteroides (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»). En pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), es más frecuente la aparición de derrame pleural, disnea, tos, derrame pericárdico e insuficiencia cardíaca crónica, por lo que requieren observación especial. También se han notificado casos de quilosis en pacientes con derrame pleural (véase la sección «Reacciones adversas»). Hipertensión arterial pulmonar (HAP).
La hipertensión arterial pulmonar (HAP), confirmada mediante cateterismo derecho del corazón, puede ocurrir durante el tratamiento con dasatinib (véase la sección «Reacciones adversas»). En estos casos, la HAP se desarrolló tras el inicio del tratamiento con dasatinib, incluso después de más de 1 año de tratamiento.
Se debe evaluar a los pacientes en busca de signos y síntomas de enfermedad cardíaca y pulmonar antes del inicio del tratamiento con dasatinib. Se debe realizar un ecocardiograma al inicio del tratamiento en cada paciente con síntomas de enfermedad cardíaca y considerar su uso en pacientes con factores de riesgo de enfermedad cardíaca y pulmonar. Los pacientes que presenten disnea y fatiga tras el inicio del tratamiento deben evaluarse para descartar causas comunes de enfermedad, incluyendo derrame pleural, edema pulmonar, anemia o infiltración pulmonar. De acuerdo con las recomendaciones para la gestión de reacciones adversas no hematológicas (véase la sección «Posología y forma de administración»), durante esta evaluación se debe reducir la dosis de dasatinib o suspender el tratamiento. Si no se encuentra una explicación o si no hay mejoría tras la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento, se debe considerar el diagnóstico de HAP. El enfoque diagnóstico debe seguir las prácticas clínicas estándar. Si se confirma HAP, se debe interrumpir el tratamiento con dasatinib. Las medidas posteriores deben seguir las prácticas clínicas estándar. Se ha observado mejoría hemodinámica y clínica en pacientes con HAP tras la interrupción del tratamiento con dasatinib.
Prolongación del intervalo QT.
Los resultados de estudios in vitro confirman que el dasatinib puede prolongar la repolarización ventricular cardíaca (intervalo QT). Entre 258 pacientes tratados con dasatinib y 258 pacientes tratados con imatinib, tras un seguimiento mínimo de 60 meses en el estudio de fase III de LMC en fase crónica recién diagnosticada, 1 paciente (< 1 %) en cada grupo presentó prolongación del intervalo QT como reacción adversa. Los cambios medianos en el intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia respecto al valor basal fueron de 3,0 ms en pacientes tratados con dasatinib, frente a 8,2 ms en pacientes tratados con imatinib. Un paciente (< 1 %) en cada grupo presentó un intervalo QT corregido según Fridericia > 500 ms. Entre 865 pacientes con leucemia tratados con dasatinib en estudios clínicos de fase II, los cambios medios respecto al valor basal del intervalo QT corregido según Fridericia (QTcF) fueron de 4–6 ms; el límite superior del 95 % de confianza de todos los cambios medios respecto al valor basal fue < 7 ms (véase la sección «Reacciones adversas»).
De 2182 pacientes con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, que incluyó imatinib, que recibieron dasatinib durante estudios clínicos, 15 (1 %) presentaron prolongación del QT corregido como reacción adversa. 21 pacientes (1 %) tuvieron QTcF > 500 ms.
El dasatinib debe usarse con precaución en pacientes que tengan o puedan desarrollar prolongación del QT corregido. Estos pacientes incluyen aquellos con hipokalemia o hipomagnesemia, pacientes con síndrome congénito de QT largo, pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos u otros medicamentos que favorecen la prolongación del QT, así como aquellos que reciben terapia antracíclica acumulativa en dosis altas. Se debe corregir la hipokalemia o hipomagnesemia antes de la administración de dasatinib.
Reacciones adversas cardíacas.
El dasatinib se estudió en un ensayo clínico aleatorizado con 519 pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada, incluyendo pacientes con antecedentes previos de enfermedad cardíaca. Se observaron reacciones adversas cardíacas, como insuficiencia cardíaca crónica/disfunción cardíaca, derrame pericárdico, arritmias, palpitaciones, prolongación del intervalo QT e infarto de miocardio (incluyendo casos fatales) en pacientes que recibieron dasatinib. Las reacciones adversas cardíacas ocurrieron principalmente en pacientes con factores de riesgo o antecedentes de enfermedad cardíaca. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con factores de riesgo (por ejemplo, hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes) o antecedentes de enfermedad cardíaca (por ejemplo, intervención coronaria percutánea previa, enfermedad arterial coronaria documentada) en busca de signos o síntomas clínicos que indiquen disfunción cardíaca, como dolor torácico, disnea y sudoración excesiva.
Si aparecen estos signos o síntomas clínicos, los médicos deben suspender el dasatinib y considerar la necesidad de un tratamiento alternativo para la LMC. Tras resolver el problema, se debe realizar un análisis funcional antes de reanudar el tratamiento con dasatinib. El dasatinib puede continuarse a la dosis inicial en reacciones adversas leves o moderadas (≤ grado 2) y con dosis reducida en reacciones adversas graves (≥ grado 3) (véase la sección «Posología y forma de administración»). Se debe observar periódicamente a los pacientes que continúan el tratamiento. Los pacientes con enfermedades cardiovasculares graves o no controladas no participaron en los estudios clínicos.
Angiopatía microangiopática trombótica (TMA).
Los inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL se han asociado con angiopatía microangiopática trombótica (TMA) (véase la sección «Reacciones adversas»). Si un paciente que toma el medicamento Dasatinib-Vista presenta datos clínicos o de laboratorio relacionados con TMA, se debe interrumpir el medicamento y realizar una evaluación exhaustiva de TMA, incluyendo la actividad de ADAMTS13 y la detección de anticuerpos anti-ADAMTS13. Si se detecta un aumento de anticuerpos anti-ADAMTS13 en combinación con baja actividad de ADAMTS13, no se debe continuar el tratamiento con Dasatinib-Vista.
Reactivación de la hepatitis B.
Se ha observado reactivación de la hepatitis B en pacientes portadores crónicos del virus tras recibir inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. Algunos casos condujeron a insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que requirió trasplante hepático o resultó en desenlace fatal.
Los pacientes deben someterse a pruebas de infección por VHB antes de iniciar el tratamiento con dasatinib. Los pacientes con resultados serológicos positivos para hepatitis B (incluyendo aquellos con enfermedad activa) y aquellos que den positivo para infección por VHB durante el tratamiento deben consultar a un especialista antes de iniciar el tratamiento. Se debe observar cuidadosamente a los portadores de hepatitis B que requieran tratamiento con dasatinib en busca de signos y síntomas de infección activa por VHB durante el tratamiento y varios meses después de su finalización (véase la sección «Reacciones adversas»).
Efecto sobre el crecimiento y desarrollo en niños.
Durante estudios clínicos en niños con LMC Ph+ en fase crónica con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, que incluyó imatinib mesilato, y en niños con LMC Ph+ en fase crónica tras al menos 2 años de tratamiento, se notificaron reacciones adversas relacionadas con el crecimiento y desarrollo óseo en 6 (4,6 %) pacientes, uno de los cuales fue grave (grado 3 de retraso del crecimiento). Estos 6 casos incluyeron epifisitis con retraso de fusión, osteopenia, retraso del crecimiento y ginecomastia. Estos efectos son difíciles de separar de enfermedades crónicas como la LMC y requieren observación prolongada. Durante estudios clínicos de dasatinib en combinación con quimioterapia en niños con LLA Ph+ recién diagnosticada, tras un máximo de 2 años de tratamiento, se notificaron reacciones adversas relacionadas con el crecimiento y desarrollo óseo en 1 (0,6 %) paciente. Este caso fue osteopenia grado 1.
Durante estudios clínicos en niños que tomaron dasatinib, se observó retraso del crecimiento (véase la sección «Reacciones adversas»). Tras un máximo de 2 años de tratamiento, se observó una tendencia a la disminución del crecimiento esperado, similar a la observada con quimioterapia sola, sin efecto sobre la masa corporal esperada ni el índice de masa corporal, y sin relación con anomalías hormonales u otros parámetros de laboratorio. Se recomienda observar el crecimiento y desarrollo óseo en niños.
Información importante sobre excipientes.
Lactosa.
Este medicamento contiene monohidrato de lactosa. No debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o problemas de absorción de galactosa-lactosa.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil/anticoncepción en mujeres y hombres. Las mujeres y hombres en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.
Embarazo. Estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva del dasatinib. Se ha demostrado que el dasatinib causa malformaciones congénitas, incluyendo defectos del tubo neural, y efectos farmacológicos adversos sobre el feto cuando se administra durante el embarazo. El medicamento Dasatinib-Vista no debe usarse durante el embarazo. El dasatinib solo puede usarse durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto. Si se administra dasatinib durante el embarazo, la paciente debe informarse sobre el riesgo potencial para el feto. Período de lactancia. La información sobre la excreción de dasatinib en la leche materna humana o animal es insuficiente. Los datos físico-químicos y farmacodinámicos/tóxicos disponibles sobre dasatinib indican que puede pasar a la leche materna, por lo que no puede descartarse el riesgo para el lactante. Durante el tratamiento con dasatinib, debe interrumpirse la lactancia.
Fertilidad. Estudios en ratas macho y hembra mostraron que el dasatinib no afecta su fertilidad. Se recomienda a los hombres consultar con un especialista sobre la posibilidad de conservar espermatozoides antes de iniciar el tratamiento debido al posible efecto del dasatinib sobre la fertilidad.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
El medicamento Dasatinib-Vista tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria potencialmente peligrosa. Los pacientes deben advertirse de que pueden experimentar reacciones adversas como mareo o visión borrosa durante el tratamiento con dasatinib. Por lo tanto, se debe tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria potencialmente peligrosa.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento debe ser administrado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con leucemia.
Pacientes adultos.
La dosis recomendada inicial en la LMC en fase crónica es de 100 mg de dasatinib una vez al día.
La dosis recomendada inicial en la LMC o en la LLA Ph-positiva en fase de aceleración, fase blastica mieloide o linfática (fase progresiva) es de 140 mg una vez al día (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
niños (LMC Ph+ en fase crónica y LLA Ph+ ).
La dosificación del medicamento Dasatinib-Vista en niños y adolescentes se realiza según el peso corporal (ver tabla 1). Dasatinib-Vista se debe administrar por vía oral una vez al día en forma de comprimidos recubiertos con película. La dosis debe recalcularse cada 3 meses en función de los cambios en el peso corporal, o con mayor frecuencia si fuera necesario. No se recomienda el uso de comprimidos en niños con un peso corporal inferior a 10 kg. El aumento o la reducción de la dosis se recomienda según la respuesta individual del paciente y su tolerancia. No existe experiencia en el tratamiento con dasatinib en niños menores de 1 año.
Las recomendaciones sobre la dosificación de dasatinib en niños se indican en la tabla 1.
Tabla 1
| Dosificación de dasatinib en niños con LMC Ph+ en fase crónica o LLA Ph+ |
|
| Peso corporal (kg) a |
Dosis diaria (mg) |
| de 10 a 20 kg |
40 mg |
| de 20 a 30 kg |
60 mg |
| de 30 a 45 kg |
70 mg |
| a partir de 45 kg |
100 mg |
a El medicamento Dazatinib-Vista, comprimidos recubiertos con película, no se recomienda administrar a pacientes con un peso corporal inferior a 10 kg.
Duración del tratamiento.
Durante los estudios clínicos, el tratamiento con dazatinib en adultos con LMC Ph+ en fase crónica, fase acelerada o fase de transformación blástica de la LMC o LLA Ph+ y en niños con LMC Ph+ en fase crónica continuó hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de intolerancia al fármaco. No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento a largo plazo tras alcanzar una respuesta citogenética o molecular [incluyendo respuesta citogenética completa (RCC), respuesta molecular mayor (RMM) y respuesta molecular MR4.5]. Durante los estudios clínicos en niños con LLA Ph+, el dazatinib se administró durante un máximo de 2 años consecutivos en combinación con quimioterapia de base. En pacientes que vayan a recibir un trasplante posterior de células madre, se puede continuar el tratamiento con dazatinib durante un año adicional tras el trasplante. La dosis requerida se debe preparar combinando comprimidos recubiertos con película de 20 mg, 50 mg, 70 mg y 140 mg. Se recomienda aumentar o disminuir la dosis según la respuesta o la tolerancia del paciente.
Aumento de la dosis.
Durante los estudios clínicos en adultos con LMC y LLA Ph+, se permitió aumentar la dosis hasta 140 mg una vez al día (en la fase crónica de la LMC) o hasta 180 mg una vez al día (en la fase progresiva de la LMC o en la LLA Ph+) en aquellos pacientes que no hubieran alcanzado respuesta hematológica o citogenética con la dosis inicial recomendada. Las recomendaciones sobre el aumento de la dosis en niños con LMC Ph+ en fase crónica que no hayan alcanzado respuesta hematológica, citogenética o molecular con la dosis inicial recomendada y que toleren bien el tratamiento se presentan en la tabla 2.
Tabla 2
| Aumento de la dosis en niños con LMC Ph+ en fase crónica |
|
| Dosis (dosis máxima por día) |
|
| Dosis inicial |
Dosis aumentada |
| 40 mg |
50 mg |
| 60 mg |
70 mg |
| 70 mg |
90 mg |
| 100 mg |
120 mg |
No se recomienda aumentar la dosis en niños con LLA Ph+, ya que el dasatinib se utiliza en combinación con quimioterapia en estos pacientes.
Ajuste de dosis en caso de reacciones adversas.
Mielosupresión.
Durante los estudios clínicos, la mielosupresión se manejó mediante la interrupción temporal del tratamiento, la reducción de la dosis o la interrupción definitiva del tratamiento. Si era necesario, se utilizaron transfusiones de plaquetas y eritrocitos. Se emplearon factores de crecimiento hematopoyéticos en pacientes con mielosupresión persistente.
Las recomendaciones para la modificación de la dosis en adultos se presentan en la tabla 3.
Tabla 3
Dosis según los niveles de neutropenia y trombocitopenia en adultos
| Forma clínica y dosis inicial |
Nivel crítico límite de neutropenia y trombocitopenia |
Algoritmo de actuación (por puntos) |
| ELMC fase crónica, dosis inicial – 100 mg una vez al día |
ANC < 0,5 x 10⁹/l y/o plaquetas < 50 x 10⁹/l |
|
| ELMC fase acelerada, crisis blástica y LLA Ph+, dosis inicial – 140 mg una vez al día |
ANC < 0,5 x 10⁹/l y/o plaquetas < 50 x 10⁹/l |
|
ANC – número absoluto de neutrófilos.
Las recomendaciones sobre la modificación de las dosis en niños con LMC Ph+ en fase crónica se muestran en la tabla 4.
Tabla 4
Dosis según el grado de neutropenia y trombocitopenia en niños con LMC Ph+ en fase crónica
|
Dosis (dosis máxima diaria) |
|||
| Dosis inicial |
Primera reducción de dosis |
Segunda reducción de dosis |
||
| Comprimidos |
40 mg |
20 mg |
* |
|
| 60 mg |
40 mg |
20 mg |
||
| 70 mg |
60 mg |
50 mg |
||
| 100 mg |
80 mg |
70 mg |
||
ANC: recuento absoluto de neutrófilos.
*La dosis más baja en tabletas no está disponible.
En caso de aparición de neutropenia o trombocitopenia de grado ≥ 3 durante el tratamiento de niños con LMC Ph+ en fase crónica, que se repita durante una respuesta hematológica completa, el tratamiento con dasatinib debe interrumpirse y posteriormente puede reiniciarse con una dosis reducida. La reducción temporal de la dosis para citopenias de grado intermedio debe realizarse según sea necesario.
En niños con LLA Ph+, no se recomienda la modificación de la dosis en casos de toxicidad hematológica de grado 1 a 4. Si la neutropenia y/o trombocitopenia provocan un retraso del siguiente ciclo de tratamiento superior a 14 días, el tratamiento con dasatinib debe interrumpirse y reiniciarse al mismo nivel de dosis tan pronto como comience el siguiente ciclo de tratamiento. Si la neutropenia y/o trombocitopenia persisten y el siguiente ciclo de tratamiento se retrasa otros 7 días, debe realizarse una evaluación de la médula ósea para evaluar la celularidad y el porcentaje de blastos. Si la celularidad de la médula ósea es < 10 %, el tratamiento con dasatinib debe suspenderse hasta que el recuento de ANC sea > 500/µL (0,5 x 10⁹/L), tras lo cual el tratamiento puede reiniciarse a la dosis completa. Si la celularidad de la médula ósea es > 10 %, puede considerarse la reanudación del tratamiento con dasatinib. Reacciones adversas no hematológicas.
En caso de aparición de una reacción adversa no hematológica moderada de grado 2 durante el tratamiento con dasatinib, el tratamiento debe suspenderse hasta la resolución de la reacción adversa o hasta la recuperación al estado basal. Si la reacción adversa ocurre por primera vez, la dosis debe reiniciarse; sin embargo, si la reacción adversa se repite, la dosis debe reducirse. En caso de aparición de una reacción adversa no hematológica grave de grado 3 o 4 durante el tratamiento con dasatinib, el tratamiento debe interrumpirse hasta la resolución de la reacción adversa. Posteriormente, el tratamiento puede reiniciarse, reduciendo la dosis según sea necesario, dependiendo del grado inicial de gravedad de la reacción adversa. Para pacientes con LMC en fase crónica que reciben 100 mg del fármaco una vez al día, se recomienda reducir la dosis a 80 mg una vez al día, con una reducción posterior de 80 mg a 50 mg una vez al día si es necesario. Para pacientes con LMC o LLA Ph+ en fase progresiva que reciben 140 mg del fármaco una vez al día, se recomienda reducir la dosis a 100 mg una vez al día, con una reducción posterior de 100 mg a 50 mg una vez al día si es necesario. Para niños con LMC en fase crónica que presentan reacciones adversas no hematológicas, deben seguirse las recomendaciones de reducción de dosis de dasatinib como para las reacciones adversas hematológicas descritas anteriormente. Para niños con LLA Ph+ con reacciones adversas no hematológicas, si es necesario, debe seguirse un nivel de reducción de dosis según las recomendaciones de reducción de dosis para las reacciones adversas hematológicas descritas anteriormente.
Derrame pleural.
En caso de diagnóstico de derrame pleural, la administración de dasatinib debe interrumpirse hasta que el paciente haya sido evaluado, los síntomas hayan desaparecido o regresado al nivel basal. Si el episodio no mejora en aproximadamente una semana, debe considerarse la necesidad de un curso de tratamiento con diuréticos o corticosteroides, o ambos simultáneamente (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). Tras la resolución del primer episodio, debe considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento con dasatinib a la misma dosis. Tras la resolución de un episodio posterior, debe considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento con dasatinib, reduciendo la dosis un nivel. Tras la resolución de un episodio grave (grado 3 o 4), el tratamiento puede reiniciarse si es necesario, reduciendo la dosis según la gravedad inicial de la reacción adversa.
Reducción de la dosis en caso de administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4. Debe evitarse la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 y jugo de pomelo con el medicamento Dasatinib-Vista (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Si es posible, debe elegirse un medicamento concomitante alternativo sin potencial de inhibición o con inhibición mínima del enzima. Si el medicamento Dasatinib-Vista debe administrarse junto con un inhibidor potente de CYP3A4, debe considerarse la reducción de la dosis a:
- 40 mg al día para pacientes que toman una dosis diaria de dasatinib de 140 mg;
- 20 mg al día para pacientes que toman una dosis diaria de dasatinib de 100 mg;
- 20 mg al día para pacientes que toman una dosis diaria de dasatinib de 70 mg.
Para pacientes que toman el medicamento Dasatinib-Vista a dosis de 60 mg o 40 mg al día, debe considerarse la suspensión del tratamiento hasta la finalización del inhibidor de CYP3A4 o el cambio a una dosis más baja. La reanudación del tratamiento con Dasatinib-Vista debe iniciarse una semana después de finalizar el inhibidor de CYP3A4.
Estas dosis reducidas de dasatinib pretenden ajustar el AUC al rango observado sin inhibidores de CYP3A4; sin embargo, no existen datos clínicos disponibles sobre estos ajustes de dosis en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4. Si dasatinib es mal tolerado tras la reducción de la dosis, debe considerarse la suspensión del inhibidor potente de CYP3A4 o la interrupción del tratamiento con Dasatinib-Vista hasta la finalización del inhibidor. La dosis del medicamento Dasatinib-Vista debe aumentarse una semana después de finalizar el inhibidor de CYP3A4. Grupos de pacientes especiales.
Pacientes de edad avanzada.
No se han observado diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes relacionadas con la edad en estos pacientes. No es necesaria una recomendación específica de dosificación para pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia hepática.
Los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave pueden recibir la dosis inicial recomendada. Sin embargo, debe administrarse dasatinib con precaución en estos pacientes (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).
Alteración de la función renal.
No se han realizado estudios clínicos sobre el uso de dasatinib en pacientes con función renal reducida (los estudios en pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada excluyeron pacientes con concentración sérica de creatinina más de 3 veces por encima del límite superior del rango normal; los estudios en pacientes con LMC en fase crónica resistente o intolerante al tratamiento previo con imatinib excluyeron pacientes con concentración sérica de creatinina > 1,5 veces el límite superior del rango normal). Debido a que la eliminación renal de dasatinib y sus metabolitos es < 4 %, no se espera una reducción del aclaramiento total en pacientes con insuficiencia renal.
Vía de administración.
El medicamento Dasatinib-Vista debe administrarse por vía oral.
Las tabletas recubiertas con película no deben triturarse, cortarse ni masticarse, para garantizar la estabilidad de la dosis y minimizar el riesgo de exposición cutánea; deben tragarse enteras. El medicamento Dasatinib-Vista puede tomarse con o sin alimentos, pero debe administrarse de forma regular por la mañana o por la noche.
No debe tomarse el medicamento Dasatinib-Vista junto con pomelo o jugo de pomelo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).
- Niños.*
No se recomienda el uso de tabletas en niños con peso corporal inferior a 10 kg. No existe experiencia en el tratamiento con dasatinib en niños menores de 1 año.
Sobredosificación.
La experiencia con sobredosificación de dasatinib en estudios clínicos es limitada a casos aislados. La dosis máxima observada en sobredosificación fue de 280 mg al día durante 1 semana, registrada en dos pacientes, en quienes se desarrolló una trombocitopenia significativa. Debido a que dasatinib se asocia con mielosupresión de grado 3 o 4 (ver sección «Precauciones de uso»), los pacientes que toman dosis superiores a la recomendada deben vigilarse cuidadosamente por posible mielosupresión y recibir terapia de soporte adecuada.
Reacciones adversas.
Resultados de los estudios de seguridad
A continuación se presentan resultados que demuestran la experiencia con dasatinib en 2900 pacientes que participaron en estudios clínicos, incluyendo 324 pacientes con LMC de reciente diagnóstico en fase crónica y 2388 pacientes con LMC o LLA Ph-positiva en fase crónica o progresiva con resistencia o intolerancia a imatinib, así como 188 niños. La mediana de duración del tratamiento con dasatinib en 2712 pacientes fue de 19,2 meses (rango: 0-93,2 meses). En el estudio de Fase III con seguimiento de al menos 5 años en pacientes con LMC de reciente diagnóstico en fase crónica, la mediana de duración del tratamiento fue de aproximadamente 60 meses para dasatinib (rango: 0,03-72,7 meses) y para imatinib (rango: 0,3-74,6 meses). La mediana de duración del tratamiento en 1618 pacientes con LMC en fase crónica fue de 29 meses (rango: 0-92,9 meses). Para 1094 pacientes con LMC o LLA Ph-positiva, la mediana de duración del tratamiento fue de 6,2 meses (rango: 0-9,32 meses). Entre los 188 niños, la duración media del tratamiento fue de 26,3 meses (rango: 0-99,6 meses). En el subgrupo de 130 niños con LMC en fase crónica tratados con dasatinib, la duración media del tratamiento fue de 42,3 meses (rango: 0-99,6 meses).
De los 2712 pacientes tratados, el 18 % tenía 65 años o más, y el 5 % tenía 75 años o más.
La mayoría de los pacientes tratados con dasatinib experimentaron reacciones adversas en algún momento. De los 2712 pacientes tratados con dasatinib, 520 (19 %) presentaron reacciones adversas que requirieron la interrupción del tratamiento. La mayoría de las reacciones fueron de grado leve o moderado.
En el estudio de Fase III en pacientes con LMC de reciente diagnóstico en fase crónica, el tratamiento se interrumpió debido a reacciones adversas en el 5 % de los pacientes tratados con dasatinib y en el 4 % de los tratados con imatinib, con un seguimiento de al menos 12 años. Tras al menos 60 meses, los valores acumulados de interrupción del tratamiento fueron del 14 % y 7 %, respectivamente. Entre 1618 pacientes tratados con dasatinib con LMC en fase crónica, las reacciones adversas que requirieron la interrupción del tratamiento ocurrieron en 329 pacientes (20,3 %), y entre 1094 pacientes tratados con dasatinib con enfermedad en fase progresiva, dichas reacciones ocurrieron en 191 pacientes (17,5 %).
La mayoría de los pacientes con LMC en fase crónica que tenían intolerancia a imatinib pudieron tolerar el tratamiento con dasatinib. Según los resultados de estudios clínicos en LMC en fase crónica con seguimiento de 24 meses, 10 de 215 pacientes con intolerancia a imatinib presentaron toxicidad no hematológica de grado 3 o 4 similar durante el tratamiento con dasatinib a la que tuvieron con imatinib; 8 de estos 10 pacientes pudieron continuar el tratamiento con dasatinib tras una reducción de la dosis.
Según los datos de seguimiento de al menos 12 meses, las reacciones adversas más frecuentes en pacientes con LMC de reciente diagnóstico en fase crónica fueron: retención de líquidos (incluyendo derrame pleural) (19 %), diarrea (17 %), cefalea (12 %), erupción cutánea (11 %), dolor óseo y muscular (11 %), náuseas (8 %), fatiga (8 %), mialgia (6 %), vómitos (5 %) y miositis (4 %). Tras 60 meses de seguimiento, los índices acumulativos de erupción cutánea (14 %), dolor óseo y muscular (14 %), cefalea (13 %), fatiga (11 %), náuseas (10 %), mialgia (7 %), vómitos (5 %) y miositis o espasmos (5 %) aumentaron ≤ 3 %. Los índices acumulativos de retención de líquidos y diarrea fueron del 39 % y 22 %, respectivamente. Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes con resistencia o intolerancia al tratamiento previo con imatinib tratados con dasatinib fueron: retención de líquidos (incluyendo derrame pleural), diarrea, cefalea, náuseas, erupción cutánea, disnea, hemorragia, fatiga, dolor óseo y muscular, infecciones, vómitos, tos, dolor abdominal y fiebre. La neutropenia febril asociada al medicamento ocurrió en el 5 % de los pacientes tratados con dasatinib con resistencia o intolerancia al tratamiento previo con imatinib.
Según los resultados de estudios clínicos en pacientes con resistencia o intolerancia al tratamiento previo con imatinib, se recomienda interrumpir el tratamiento con imatinib al menos 7 días antes de iniciar el tratamiento con dasatinib.
El perfil general de seguridad de dasatinib en niños con LMC Ph+ en fase crónica fue similar al de los adultos, excepto por la ausencia de datos sobre derrame pericárdico, derrame pleural, edema pulmonar o hipertensión pulmonar en niños. De los 130 niños con LMC en fase crónica que recibieron dasatinib, 2 (1,5 %) experimentaron reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento.
Durante los estudios clínicos y tras la comercialización, en pacientes que recibieron dasatinib como monoterapia, se han observado las siguientes reacciones adversas, además de alteraciones en los parámetros de laboratorio (ver Tabla 5). Estas reacciones se presentan por clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.
Tabla 5
| Infecciones e infestaciones |
|
| Muy frecuentes |
infección (incluyendo bacteriana, viral, fúngica, no especificada) |
| Frecuentes |
neumonía (incluyendo bacteriana, viral y fúngica), infección/inflamación de las vías respiratorias superiores, infección por virus del herpes (incluyendo citomegalovirus [CMV]), infección enterocolítica, sepsis (incluyendo casos inusuales con resultado fatal) |
| Frecuencia desconocida |
reactivación de la hepatitis B |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
|
| Muy frecuentes |
mielosupresión (incluyendo anemia, neutropenia, trombocitopenia) |
| Frecuentes |
neutropenia febril |
| Infrecuentes |
linfadenopatía, linfopenia |
| Raros |
aplasia eritroide verdadera |
| Trastornos del sistema inmunitario |
|
| Infrecuentes |
hipersensibilidad (incluyendo eritema nodoso) |
| Raros |
choque anafiláctico |
| Trastornos del sistema endocrino |
|
| Infrecuentes |
hipotiroidismo |
| Raros |
hipertiroidismo, tiroiditis |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
|
| Frecuentes |
alteración del apetito, hiperuricemia |
| Infrecuentes |
síndrome de lisis tumoral, deshidratación, hipoalbuminemia, hipercolesterolemia |
| Raros |
diabetes mellitus |
| Trastornos psiquiátricos |
|
| Frecuentes |
depresión, insomnio |
| Raros |
ansiedad, confusión, alteración del estado de ánimo, disminución del libido |
| Trastornos del sistema nervioso |
|
| Muy frecuentes |
dolor de cabeza |
| Frecuentes |
neuropatía (incluyendo neuropatía periférica), mareo, disgeusia, somnolencia |
| Infrecuentes |
hemorragia del SNC*b, síncope, temblor, amnesia, alteración del equilibrio |
| Raros |
alteración de la circulación cerebral, ataque isquémico transitorio, convulsiones, neuritis óptica, parálisis del nervio facial, demencia, ataxia |
| Trastornos oculares |
|
| Frecuentes |
alteración de la visión (incluyendo trastornos visuales, empeoramiento de la visión y disminución de la agudeza visual), sequedad ocular |
| Infrecuentes |
defectos visuales, conjuntivitis, fotofobia, lagrimeo |
| Trastornos del oído y del laberinto |
|
| Frecuentes |
acúfenos |
| Infrecuentes |
pérdida de audición, vértigo |
| Trastornos cardíacos |
|
| Frecuentes |
insuficiencia cardíaca congestiva/disfunción cardíaca*с, derrame pericárdico*, arritmia (incluyendo taquicardia), palpitaciones |
| Infrecuentes |
infarto de miocardio (incluyendo casos fatales)*, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG)*, pericarditis, arritmia ventricular (incluyendo taquicardia ventricular), angina de pecho, cardiomegalia, anomalía de la onda T en el ECG, aumento de troponina |
| Raros |
cor pulmonale, miocarditis, síndrome coronario agudo, paro cardíaco, prolongación PR en el ECG, enfermedad cardíaca isquémica, pleuropericarditis |
| Frecuencia desconocida |
fibrilación auricular/aleteo auricular |
| Trastornos vasculares |
|
| Muy frecuentes |
sangrado* d |
| Frecuentes |
hipertensión arterial, sofocos |
| Infrecuentes |
hipotensión arterial, tromboflebitis, trombosis |
| Raros |
trombosis venosa profunda, embolia, livedo reticularis |
| Frecuencia desconocida |
microangiopatía trombótica |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
|
| Muy frecuentes |
derrame pleural*, disnea |
| Frecuentes |
edema pulmonar*, hipertensión pulmonar*, infiltración pulmonar, neumonitis, tos |
| Infrecuentes |
hipertensión arterial pulmonar, broncoespasmo, asma, quilotórax* |
| Raros |
embolia pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda |
| Frecuencia desconocida |
enfermedad pulmonar intersticial |
| Trastornos gastrointestinales |
|
| Muy frecuentes |
náuseas, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal |
| Frecuentes |
sangrado gastrointestinal*, colitis (incluyendo colitis neutrópénica), gastritis, inflamación de la mucosa (incluyendo mucositis/estomatitis), dispepsia, distensión abdominal, estreñimiento, formación de úlceras en la cavidad oral |
| Infrecuentes |
pancreatitis (incluyendo pancreatitis aguda), úlcera del tracto gastrointestinal superior, esofagitis, ascitis*, fisura anal, disfagia, enfermedad por reflujo gastroesofágico |
| Raros |
gastroenteropatía por pérdida de proteínas, obstrucción intestinal, fístula anal |
| Frecuencia desconocida |
sangrado gastrointestinal fatal* |
| Trastornos hepáticos y biliares |
|
| Infrecuentes |
hepatitis, colecistitis, colestasis |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
|
| Muy frecuentes |
erupciones cutáneasе |
| Frecuentes |
alopecia, dermatitis (incluyendo eccema), prurito, acné, sequedad de la piel, urticaria, hiperhidrosis |
| Infrecuentes |
dermatosis neutrófila, fotosensibilidad, alteración de la pigmentación, panniculitis, úlcera cutánea, erupciones ampollares, fragilidad ungueal, síndrome de eritrodormalgia palmar-plantar, empeoramiento del cabello |
| Raros |
vasculitis leucocitoclástica, fibrosis cutánea |
| Frecuencia desconocida |
síndrome de Stevens-Johnsonf |
| Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo |
|
| Muy frecuentes |
dolor musculoesqueléticog |
| Frecuentes |
artralgia, mialgia, debilidad muscular, rigidez musculoesquelética, espasmo muscular |
| Infrecuentes |
rabdomiólisis, osteonecrosis, inflamación muscular, tendinitis, artritis |
| Raros |
retraso en la fusión de las epífisish, retraso del crecimientoh |
| Trastornos renales y urinarios |
|
| Infrecuentes |
alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal), aumento de la frecuencia urinaria, proteinuria |
| Frecuencia desconocida |
síndrome nefrótico |
| Embarazo, período postparto y condiciones perinatales |
|
| Raros |
aborto |
| Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias |
|
| Infrecuentes |
ginecomastia, alteración del ciclo menstrual |
| Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración |
|
| Muy frecuentes |
edemas periféricosi, fatiga, aumento de la temperatura corporal, edema facialj |
| Frecuentes |
astenia, dolor, dolor en el pecho, edema generalizadok*, escalofríos |
| Infrecuentes |
malestar, otros edemas superficialesl |
| Raros |
alteración de la marcha |
| Alteraciones halladas en pruebas |
|
| Frecuentes |
disminución del peso corporal, aumento del peso corporal |
| Infrecuentes |
aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, aumento de la gamma-glutamiltransferasa |
| Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales |
|
| Frecuentes |
contusión |
a Incluye disminución del apetito, sensación de saciedad precoz, aumento del apetito.
b Incluye hemorragia del SNC, hematoma craneal, hemorragia intracerebral, hematoma extradural, hemorragia intracraneal, accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragia subaracnoidea, hematoma subdural y hemorragia subdural.
c Incluye aumento del péptido natriurético cerebral, disfunción ventricular, disfunción del ventrículo izquierdo, disfunción del ventrículo derecho, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, cardiomiopatía congestiva, disfunción diastólica, fracción de eyección disminuida y disfunción ventricular, insuficiencia del ventrículo izquierdo, insuficiencia del ventrículo derecho e hipocinesia ventricular.
d Excluye hemorragias gastrointestinales y hemorragias del SNC; estas reacciones adversas pertenecen a la clase de trastornos sistémicos-orgánicos del tubo digestivo y a la clase de trastornos sistémicos-orgánicos del SNC, respectivamente.
e Incluye dermatitis inducida por fármaco, enrojecimiento de la piel, eritema polimorfo, eritrodermia, exfoliación cutánea, eritema generalizado, erupción genital, erupción por calor, acné blanco, sarpullido, psoriasis pustulosa, erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción vesicular, erupción generalizada, erupción maculosa, erupción maculopapular, erupción papular, erupción pruriginosa, erupción pustulosa, erupción vesicular, descamación de la piel, prurito cutáneo, toxidermia, urticaria vesicular y erupción por vasculitis.
f En los estudios se han registrado casos aislados del síndrome de Stevens-Johnson. No se puede determinar una relación directa entre estas reacciones adversas y el dasatinib o el fármaco administrado simultáneamente.
g Dolor muscular y esquelético registrado durante o después de la interrupción del tratamiento.
h La frecuencia se informa como frecuente en estudios pediátricos.
i Edema gravitacional, edema localizado, edema periférico.
j Edema de la conjuntiva, edema ocular, hinchazón ocular, edema de párpados, edema facial, edema de labios, edema macular, edema de la cavidad bucal, edema orbitario, edema periorbitario, hinchazón facial.
k Hipervolemia, retención de líquidos, edema gastrointestinal, edema generalizado, edema, edema secundario a enfermedad cardíaca, derrame perinefrítico, edema posprocedimiento, edema visceral.
k Edema de órganos genitales, edema del sitio de incisión, edema genital, edema del pene, edema escrotal, hinchazón de la piel, edema testicular, edema vulvovaginal.
* Para obtener información adicional, véase la sección «Descripción de reacciones adversas específicas».
Descripción de reacciones adversas específicas.
Mielosupresión.
El tratamiento con dasatinib puede provocar anemia, neutropenia y trombocitopenia. Estas reacciones ocurren principalmente y con mayor frecuencia en pacientes con LMC o LLA Ph-positiva en fase progresiva, en comparación con pacientes con LMC en fase crónica (véase la sección «Precauciones de uso»).
Sangrado.
Se han observado reacciones adversas relacionadas con sangrado en pacientes que recibieron dasatinib, desde hemorragia petequial y epistaxis hasta hemorragias gastrointestinales y hemorragias del SNC de grado 3 o 4 (véase la sección «Precauciones de uso»).
Retención de líquidos.
Diversas reacciones adversas, tales como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y derrame pericárdico, con o sin edema superficial, pueden describirse conjuntamente como «retención de líquidos». En un estudio de seguimiento de al menos 60 meses en pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada, las reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos asociadas al dasatinib incluyeron derrame pleural (28 %), edema superficial (14 %), hipertensión pulmonar (5 %), edema generalizado (4 %) y derrame pericárdico (4 %). La insuficiencia cardíaca congestiva/disfunción cardíaca y el edema pulmonar se observaron en < 2 % de los pacientes. La tasa acumulada de aparición de derrame pleural (todos los grados) asociado al dasatinib fue del 10 % a los 12 meses, 14 % a los 24 meses, 19 % a los 36 meses, 24 % a los 48 meses y 28 % a los 60 meses. Cuarenta y seis pacientes tratados con dasatinib presentaron derrame pleural recurrente. Diecisiete pacientes tuvieron dos eventos adversos separados, seis pacientes tuvieron tres eventos adversos, 18 tuvieron de 4 a 8 eventos adversos y cinco tuvieron > 8 episodios de derrame pleural. La mediana del tiempo hasta el primer derrame pleural de grado 1 o 2 asociado al dasatinib fue de 114 semanas (rango: 4-299 semanas). Menos del 10 % de los pacientes con derrame pleural presentaron derrame pleural grave (grado 3 o 4) asociado al dasatinib. La mediana del tiempo hasta el primer derrame pleural ≥ grado 3 asociado al dasatinib fue de 175 semanas (rango: 114-274 semanas). La mediana de duración del derrame pleural (todos los grados) asociado al dasatinib fue de 283 días (~40 semanas). El derrame pleural generalmente fue reversible y se resolvió mediante la interrupción del tratamiento con dasatinib y el uso de diuréticos y otras medidas de apoyo adecuadas (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»). Entre los pacientes tratados con dasatinib que desarrollaron derrame pleural (n = 73), el 62 % (45) interrumpieron la dosis y el 41 % (30) redujeron la dosis. Además, el 47 % (34) recibieron diuréticos, el 32 % (23) tomaron corticosteroides y el 27 % (20) usaron corticosteroides y diuréticos. El 12 % (9) de los pacientes se sometieron a toracocentesis terapéutica. El 6 % de los pacientes tratados con dasatinib interrumpieron el tratamiento debido al derrame pleural inducido por el fármaco. El derrame pleural no afectó la capacidad de los pacientes para obtener respuesta. Entre los pacientes tratados con dasatinib que desarrollaron derrame pleural, el 96 % obtuvo una respuesta citogenética completa confirmada, el 82 % obtuvo una respuesta molecular mayor y el 50 % obtuvo una respuesta molecular MR4.5, a pesar de la interrupción o ajuste de la dosis. Véase la sección «Precauciones de uso» para obtener información adicional sobre pacientes con LMC en fase crónica y pacientes con LMC o LLA Ph-positiva en fase progresiva. Se han notificado casos de quilotórax en pacientes con derrame pleural. Algunos casos de quilotórax desaparecieron tras la interrupción, suspensión o reducción de la dosis de dasatinib, pero la mayoría requirieron tratamiento adicional.
Hipertensión arterial pulmonar (HAP).
La HAP (hipertensión arterial pulmonar precapilar, confirmada mediante cateterismo derecho del corazón) puede ocurrir durante el tratamiento con dasatinib. En estos casos, la HAP se desarrolló tras el inicio del tratamiento con dasatinib, incluso después de más de un año de tratamiento. Los pacientes que desarrollaron HAP durante el tratamiento con dasatinib a menudo recibían simultáneamente otros medicamentos o tenían patologías concomitantes además del tumor primario. Se observó mejoría hemodinámica y clínica en pacientes con HAP tras la interrupción del tratamiento con dasatinib.
Alargamiento del intervalo QT.
En un estudio de fase III en pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada, un paciente (< 1 %) del total de pacientes tratados con dasatinib presentó un intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms tras al menos 12 meses de seguimiento (véase la sección «Precauciones de uso»). No se identificaron más pacientes con QTcF > 500 ms tras al menos 60 meses de seguimiento. En cinco estudios clínicos de fase II en pacientes con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, que incluía imatinib, se obtuvieron ECG basales y durante el tratamiento en puntos temporales predefinidos y fueron leídas centralizadamente en 865 pacientes que recibieron dasatinib a una dosis de 70 mg dos veces al día. El intervalo QT se corrigió según la frecuencia cardíaca mediante el método de Fridericia. En todos los puntos temporales posteriores a la administración de la dosis del fármaco en el día 8, los cambios medios respecto al valor basal del intervalo QT corregido (QTcF) fueron de 4-6 ms; el límite superior del 95 % del intervalo de confianza fue < 7 ms. De los 2182 pacientes con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, que incluía imatinib, que recibieron dasatinib durante estudios clínicos, 15 (1 %) presentaron alargamiento del QT corregido como reacción adversa. Veintiún pacientes (1 %) tuvieron QTcF > 500 ms (véase la sección «Precauciones de uso»).
Reacciones adversas cardíacas.
Debe observarse cuidadosamente a los pacientes con factores de riesgo o antecedentes de enfermedad cardíaca para detectar signos o síntomas clínicos que indiquen disfunción cardíaca. Deben evaluarse y tratarse adecuadamente (véase la sección «Precauciones de uso»).
Reactivación de la hepatitis B.
La reactivación de la hepatitis B está asociada con los inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. Algunos casos condujeron a insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que requirió trasplante hepático o resultó en desenlace fatal (véase la sección «Precauciones de uso»).
En un estudio de fase III de optimización de dosis en pacientes con LMC en fase crónica con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, que incluía imatinib (mediana de duración del tratamiento: 30 meses), la incidencia de derrame pleural y de insuficiencia cardíaca congestiva/disfunción cardíaca fue menor en pacientes que recibieron dasatinib a una dosis de 100 mg una vez al día en comparación con aquellos que recibieron 70 mg dos veces al día. La mielosupresión también fue menos frecuente en el grupo que recibió 100 mg una vez al día (véase «Alteraciones de laboratorio» más abajo). La mediana de duración del tratamiento en el grupo que recibió 100 mg una vez al día fue de 37 meses (rango: 1-91 meses). Las tasas acumuladas de reacciones adversas seleccionadas tras la administración de 100 mg una vez al día como dosis inicial recomendada se presentan en la tabla 6a.
Tabla 6a
| Reacciones adversas específicas observadas en el estudio de optimización de dosis de fase 3 (intolerancia al imatinib o leucemia mieloide crónica en fase crónica resistente)a |
||||||
| Mínimo 2 años de seguimiento |
Mínimo 5 años de seguimiento |
Mínimo 7 años de seguimiento |
||||
| Todos los casos |
Grados 3-4 |
Todos los casos |
Grados 3-4 |
Todos los casos |
Grados 3-4 |
|
| Manifestación predominante |
Porcentaje (%) de pacientes |
|||||
| Diárrrea |
27 |
2 |
28 |
2 |
28 |
2 |
| Retención de líquidos |
34 |
4 |
42 |
6 |
48 |
7 |
| Edema superficial |
18 |
0 |
21 |
0 |
22 |
0 |
| Derrame pleural |
18 |
2 |
24 |
4 |
28 |
5 |
| Edema generalizado |
3 |
0 |
4 |
0 |
4 |
0 |
| Derrame pericárdico |
2 |
1 |
2 |
1 |
3 |
1 |
| Hipertensión pulmonar |
0 |
0 |
0 |
0 |
2 |
1 |
| Hemorragia |
11 |
1 |
11 |
1 |
12 |
1 |
| Hemorragias gastrointestinales |
2 |
1 |
2 |
1 |
2 |
1 |
a- Los estudios de fase 3 de optimización de dosis se presentan en la población con dosis inicial recomendada de 100 mg una vez al día (n = 165).
En la fase III del estudio de optimización de la dosificación en pacientes con LMC y LLA Ph-positiva en fase progresiva, la mediana de duración del tratamiento fue de 14 meses para la fase acelerada de LMC, 3 meses para la LMC en crisis blástica mieloide, 4 meses para la LMC en crisis blástica linfoblástica y 3 meses para la LLA Ph-positiva. Las reacciones adversas seleccionadas que ocurrieron durante el tratamiento con la dosis inicial recomendada de 140 mg una vez al día se presentan en la Tabla 6b. También se evaluó el régimen terapéutico con 70 mg del fármaco dos veces al día. El régimen con 140 mg del fármaco una vez al día mostró un perfil de eficacia comparable al régimen con 70 mg del fármaco dos veces al día, así como también mejores índices de seguridad.
Tabla 6b
| Reacciones adversas específicas observadas en el estudio de optimización de dosis de fase 3: fase acelerada de LMC y LLA Ph+ |
||
| 140 mg una vez al día n = 304 |
||
| Todos los casos |
grado |
|
| Manifestación predominante |
Porcentaje (%) de pacientes |
|
| Diárea |
28 |
3 |
| Retención de líquidos |
33 |
7 |
| Edema superficial |
15 |
< 1 |
| Derrame pleural |
20 |
6 |
| Edema generalizado |
2 |
0 |
| Insuficiencia cardíaca congestiva/disfunción cardíaca b |
1 |
0 |
| Derrame pericárdico |
2 |
1 |
| Edema pulmonar |
1 |
1 |
| Hemorragia |
23 |
8 |
| Hemorragias gastrointestinales |
8 |
6 |
a Resultados del paso 3 del estudio de optimización de la dosis, realizado con la dosis inicial recomendada de 140 mg una vez al día en pacientes (n = 304) durante un seguimiento de dos años.
b Incluye disfunción ventricular, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, cardiomiopatía congestiva, disfunción diastólica, fracción de eyección disminuida e insuficiencia ventricular.
Además, se realizaron dos estudios en niños con un total de 161 pacientes con LLA Ph+, en los que se administró dasatinib en combinación con quimioterapia. En el estudio principal, 106 niños recibieron dasatinib junto con quimioterapia según un régimen de dosificación continuo. En el estudio complementario, de 55 niños, 35 recibieron dasatinib junto con quimioterapia según un régimen de dosificación intermitente (2 semanas de tratamiento seguidas de 1 a 2 semanas de descanso) y 20 recibieron dasatinib junto con quimioterapia según un régimen de dosificación continuo. En los 126 niños que recibieron dasatinib según el régimen de dosificación continuo, la duración media del tratamiento fue de 23,6 meses (rango de 1,4 a 33 meses).
De los 126 niños que recibieron dasatinib según el régimen de dosificación continuo, 2 (1,6 %) experimentaron reacciones adversas que condujeron a la interrupción del tratamiento. Las reacciones adversas notificadas en estos dos estudios pediátricos con una frecuencia ≥ 10 % en pacientes que recibieron el régimen de dosificación continuo se muestran en la Tabla 7. El derrame pleural se registró en 7 (5,6 %) pacientes de este grupo y, por lo tanto, no se incluyó en la Tabla 7. Las reacciones adversas observadas en ≥ 10 % de los niños con LLA Ph+ que recibieron dasatinib según el régimen continuo de dosificación en combinación con quimioterapia (n = 126).
Tabla 7
| Porcentaje (%) de pacientes |
||
| Reacción adversa |
Todos los casos |
Grados 3-4 |
| Neutropenia febril |
27,0 |
26,2 |
| Náuseas |
20,6 |
5,6 |
| Vómitos |
20,6 |
4,8 |
| Dolor abdominal |
14,3 |
3,2 |
| Diarrhea |
12,7 |
4,8 |
| Pirexia |
12,7 |
5,6 |
| Dolor de cabeza |
11,1 |
4,8 |
| Disminución del apetito |
10,3 |
4,8 |
| Cansancio |
10,3 |
0 |
Anomalías en los resultados de análisis de laboratorio
Hematología.
Durante la fase III del estudio en pacientes con LMC en fase crónica de reciente diagnóstico que recibieron dasatinib durante al menos 12 meses de seguimiento, las anomalías de laboratorio de grado 3 o 4 detectadas fueron: neutropenia (21 %), trombocitopenia (19 %) y anemia (10 %). Tras al menos 60 meses de seguimiento, las tasas acumuladas de neutropenia, trombocitopenia y anemia fueron del 29 %, 22 % y 13 %, respectivamente.
Entre los pacientes tratados con dasatinib con LMC en fase crónica de reciente diagnóstico que presentaron mielosupresión de grado 3 o 4, en general se observó recuperación tras la interrupción del tratamiento y/o la reducción de la dosis, y la interrupción del tratamiento debido a mielosupresión se produjo en el 1,6 % de los pacientes tras al menos 12 meses de seguimiento. Tras al menos 60 meses de seguimiento, la tasa acumulada de interrupción del tratamiento por mielosupresión de grado 3 o 4 fue del 2,3 %.
En pacientes con LMC resistentes o intolerantes a un tratamiento previo que incluyó imatinib, la patología detectada relevante fue la citopenia (trombocitopenia, neutropenia y anemia). Sin embargo, la aparición de citopenia también dependió de la fase de la enfermedad. La frecuencia de aparición de alteraciones hematológicas de grados 3 y 4 se muestra en la Tabla 8.
Tabla 8
| Frecuencia de aparición de alteraciones hematológicas de grado 3 y 4 en estudios clínicos en pacientes con resistencia o intolerancia al tratamiento previo con imatiniba |
||||
| Fase crónica (n = 165)b |
Fase acelerada (n = 157)c |
Fase blástica mieloide (n = 74)c |
Fase blástica linfoblástica LLA Ph+ (n = 168)c |
|
| Porcentaje (%) de pacientes |
||||
| Parámetros hematológicos |
||||
| Neutropenia |
36 |
58 |
77 |
76 |
| Trombocitopenia |
23 |
63 |
78 |
74 |
| Anemia |
13 |
47 |
74 |
44 |
a- Los estudios de fase 3 de optimización de dosis se presentaron en una observación a dos años.
b- Resultados del estudio CA180-034 con la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez al día.
c- Resultados del estudio CA180-035 con la dosis inicial recomendada de 140 mg una vez al día.
Alteraciones hematológicas: neutropenia (grado 3 ≥ 0,5– < 1,0 × 109/l, grado 4 < 0,5 × 109/l); trombocitopenia (grado 3 ≥ 25 - < 50 × 109/l, grado 4 < 25 × 109/l); anemia (nivel de hemoglobina grado 3 ≥ 65 - < 80 g/l, grado 4 < 65 g/l). La citopenia total de grado 3 o 4 entre los pacientes tratados con el medicamento a la dosis de 100 mg una vez al día fue similar en los períodos de 2 y 5 años, incluyendo neutropenia (35 % frente a 36 %), trombocitopenia (23 % frente a 24 %) y anemia (13 % frente a 13 %). Entre los pacientes con mielosupresión de grado 3 o 4, la recuperación generalmente se produjo tras la suspensión del tratamiento y/o la reducción de la dosis, y el tratamiento se interrumpió en el 5 % de los pacientes. La mayoría de los pacientes continuaron el tratamiento sin que volviera a presentarse la mielosupresión.
Química sanguínea.
Durante el estudio en pacientes con LMC recién diagnosticada en fase crónica, se observó hipofosfatemia de grado 3 o 4 en el 4 % de los pacientes tratados con dasatinib, así como elevaciones de transaminasas, creatinina y bilirrubina de grado 3 o 4 en ≤ 1 % de los pacientes tras al menos 12 meses de seguimiento. Tras al menos 60 meses de seguimiento, la incidencia acumulada de hipofosfatemia de grado 3 o 4 fue del 7 %, la de elevación de creatinina y bilirrubina de grado 3 o 4 fue del 1 %, y la incidencia de elevación de transaminasas de grado 3 o 4 permaneció en el 1 %. El tratamiento con dasatinib no se interrumpió debido a estos parámetros bioquímicos de laboratorio.
Seguimiento a 2 años.
Elevaciones de transaminasas o bilirrubina de grado 3 o 4 se observaron en el 1 % de los pacientes con LMC en fase crónica (resistentes o intolerantes a imatinib), pero se detectaron en 1–7 % de los pacientes con LMC o LLA Ph-positiva en fase avanzada. Habitualmente, estas alteraciones se controlaron mediante reducción de la dosis o suspensión del medicamento. En la fase III del estudio de optimización de dosis en el tratamiento de la LMC en fase crónica, elevaciones de transaminasas o bilirrubina de grado 3 o 4 se observaron en ≤ 1 % de los pacientes con esta enfermedad en los cuatro grupos tratados. En la fase III del estudio de optimización de dosis en el tratamiento de la LMC o LLA Ph-positiva en fase avanzada, elevaciones de transaminasas o bilirrubina de grado 3 o 4 se observaron en 1–5 % de los pacientes en los grupos tratados. Aproximadamente en el 5 % de los pacientes tratados con dasatinib que tenían niveles normales inicialmente, se presentó en algún momento hipocalcemia transitoria de grado 3 o 4 durante el estudio. En general, no se observó relación entre la disminución de calcio y síntomas clínicos. Los pacientes con hipocalcemia de grado 3 o 4 solían recuperarse mediante la administración oral de calcio. Se observaron hipocalcemia, hipokalemia e hipofosfatemia de grado 3 o 4 en pacientes con LMC en todas las fases, pero más frecuentemente en pacientes con LMC en fase de blastos mieloide o linfoides y LLA Ph-positiva. Elevaciones de creatinina de grado 3 o 4 ocurrieron en < 1 % de los pacientes con LMC en fase crónica y más frecuentemente en 1–4 % de los pacientes con LMC en fase avanzada.
Pacientes pediátricos.
El perfil de seguridad del dasatinib como monoterapia en niños con LMC Ph+ en fase crónica fue comparable al perfil de seguridad en adultos. El perfil de seguridad del dasatinib en combinación con quimioterapia en niños con LLA Ph+ fue consistente con el perfil de seguridad conocido del dasatinib en adultos y con los efectos esperados de la quimioterapia, excepto por una incidencia más baja de derrame pleural en niños en comparación con adultos. En los estudios pediátricos de tratamiento de la LMC, las tasas de alteraciones de laboratorio fueron similares al perfil conocido en adultos.
En los estudios pediátricos de tratamiento de la LLA, las tasas de alteraciones de laboratorio correspondieron al perfil conocido en adultos en el contexto de pacientes con leucemia aguda que recibían quimioterapia.
Grupos especiales de población.
Aunque los resultados de seguridad del dasatinib en pacientes de edad avanzada son similares a los de grupos más jóvenes, existe una mayor probabilidad de que los pacientes de 65 años o más presenten reacciones adversas, generalmente fatiga, derrame pleural, disnea, tos, hemorragia gastrointestinal baja y trastornos del apetito, así como una mayor probabilidad de reacciones adversas menos frecuentes, como distensión abdominal, mareo, derrame pericárdico, insuficiencia cardíaca congestiva y pérdida de peso. Por lo tanto, los pacientes de edad avanzada deben vigilarse cuidadosamente (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Notificación de reacciones adversas sospechosas.
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Duración del efecto . 3 años.
Condiciones de almacenamiento.
No requiere condiciones especiales de almacenamiento. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.
Envase.
60 comprimidos en frasco de polietileno de alta densidad con tapón de polipropileno y sistema de protección contra apertura por niños, 1 frasco por caja de cartón (para las dosis de 20 mg, 50 mg, 70 mg).
30 comprimidos en frasco de polietileno de alta densidad con tapón de polipropileno y sistema de protección contra apertura por niños, 1 frasco por caja de cartón (para la dosis de 140 mg).
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
Sandoz España, S.L.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Calle C/ Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.