Crestor

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento KRESTOR (CRESTOR®)

Composición:

Principio activo: rosuvastatina;

1 comprimido recubierto con película contiene 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg de rosuvastatina en forma de 5,20 mg, 10,40 mg, 20,80 mg o 41,60 mg de rosuvastatina cálcica;

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina, fosfato cálcico, crospovidona, estearato de magnesio; recubrimiento de película: lactosa monohidrato; hipromelosa, triacetato de glicerol, dióxido de titanio (E 171),

para comprimidos de 5 mg – óxido de hierro amarillo (E 172);

para comprimidos de 10 mg, 20 mg, 40 mg – óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

comprimidos de 5 mg – amarillos, recubiertos con película, redondos, biconvexos, de aproximadamente 7 mm (diámetro), comprimidos grabados; en el lado frontal "ZD4522 5", en el reverso nada;

comprimidos de 10 mg – rosados, recubiertos con película, redondos, biconvexos, de aproximadamente 7 mm (diámetro), comprimidos grabados; en el lado frontal "ZD4522 10", en el reverso nada;

comprimidos de 20 mg – rosados, recubiertos con película, redondos, biconvexos, de aproximadamente 9,1 mm (diámetro), comprimidos grabados; en el lado frontal "ZD4522 20", en el reverso nada;

comprimidos de 40 mg – rosados, recubiertos con película, ovalados, biconvexos, de aproximadamente 11,5×7,1 mm (longitud × anchura), comprimidos grabados; en el lado frontal "ZD4522", en el reverso "40".

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Código ATC C10AA07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que limita la velocidad de reacción y convierte el 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A en mevalonato, precursor del colesterol. El hígado, el órgano diana para la reducción de los niveles de colesterol, es el principal sitio de acción de la rosuvastatina.

La rosuvastatina aumenta el número de receptores de LDL en la superficie de las células hepáticas, potenciando la captación y el catabolismo de las LDL, e inhibe la síntesis hepática de las VLDL, reduciendo así la cantidad total de partículas de LDL y VLDL.

Efecto farmacodinámico

Crestor reduce los niveles elevados de colesterol en LDL, colesterol total y triglicéridos, y aumenta los niveles de colesterol en HDL. También disminuye los niveles de apoB, colesterol no-HDL, colesterol en VLDL, triglicéridos en VLDL y aumenta el nivel de apoA-I (tabla 1). Crestor también reduce la relación colesterol-LDL / colesterol-HDL, colesterol total / colesterol-HDL, colesterol no-HDL / colesterol-HDL y apoB / apoA-I.

Tabla 1

Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria tipo IIa y IIb

(cambio porcentual medio ajustado en comparación con el valor basal)

El efecto terapéutico se alcanza durante la primera semana después del inicio del tratamiento, el 90 % del efecto máximo se logra a las 2 semanas. El efecto máximo generalmente se alcanza a las 4 semanas y se mantiene posteriormente.

Eficacia y seguridad clínicas

Crestor es eficaz en el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia, con o sin hipertrigliceridemia, independientemente de la raza, sexo o edad, así como en pacientes de grupos especiales, tales como pacientes con diabetes mellitus o pacientes con hipercolesterolemia familiar.

Según datos combinados de estudios de Fase III, Crestor redujo eficazmente los niveles de colesterol en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (colesterol-LDL inicial medio aproximadamente 4,8 mmol/l) hasta alcanzar los valores objetivo establecidos por la guía reconocida de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente el 80 % de los pacientes tratados con 10 mg alcanzaron los niveles objetivo de colesterol-LDL según EAS (<3 mmol/l).

En un gran estudio, 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron Crestor en dosis de 20 a 80 mg según un esquema de titulación intensiva. Se observó un efecto beneficioso del medicamento sobre los parámetros lipídicos y el logro de niveles objetivo a todas las dosis. Tras la titulación hasta la dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el colesterol-LDL disminuyó un 53 %. En el 33 % de los pacientes se alcanzaron niveles objetivo de colesterol-LDL según EAS (<3 mmol/l).

En un estudio abierto de titulación intensiva de dosis, se evaluó la respuesta al medicamento Crestor en dosis de 20–40 mg en 42 pacientes (incluyendo 8 niños) con hipercolesterolemia familiar homocigota. En la población general, el nivel de colesterol-LDL disminuyó en promedio un 22 %.

En estudios clínicos con un número limitado de pacientes, se observó un efecto aditivo del medicamento Crestor en la reducción de los niveles de triglicéridos cuando se administró en combinación con fenofibrato, y en el aumento de los niveles de colesterol-HDL cuando se administró en combinación con niacina (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (METEOR), 984 pacientes de 45 a 70 años con bajo riesgo de enfermedad coronaria (definido como riesgo según la escala de Framingham <10 % en 10 años), colesterol-LDL medio de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), pero con aterosclerosis subclínica (definida por el aumento del grosor de la íntima-media carotídea (IMTCA)) fueron aleatorizados a dos grupos y recibieron una vez al día o bien 40 mg de rosuvastatina o bien placebo durante 2 años. En comparación con placebo, la rosuvastatina ralentizó significativamente la progresión del IMTCA máximo en 12 puntos de la arteria carótida en -0,0145 mm/año [intervalo de confianza del 95 %: -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. El cambio respecto al valor basal fue de -0,0014 mm/año (-0,12 %/año (estadísticamente no significativo)) en el grupo de rosuvastatina en comparación con una progresión de +0,0131 mm/año (1,12 %/año (p<0,0001)) en el grupo placebo. No se demostró una correlación directa entre la reducción del IMTCA y la disminución del riesgo de eventos cardiovasculares. Los pacientes incluidos en el estudio METEOR tenían bajo riesgo de enfermedad coronaria y no representan la población objetivo para el uso de Crestor a la dosis de 40 mg. La dosis de 40 mg debe administrarse únicamente a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de trastornos cardiovasculares (ver sección «Posología y forma de administración»).

En el estudio de intervención con rosuvastatina para justificar el uso de estatinas como prevención primaria (JUPITER), se evaluó el efecto de la rosuvastatina sobre la frecuencia de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas importantes en 17 802 hombres (≥50 años) y mujeres (≥60 años).

Los participantes del estudio fueron aleatorizados a placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una vez al día (n=8901) y se les siguió durante un promedio de 2 años.

Las concentraciones de colesterol-LDL disminuyeron un 45 % (p<0,001) en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.

En un análisis retrospectivo de datos de un subgrupo de pacientes de alto riesgo con un valor basal >20 % según la escala de Framingham (1558 participantes), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,028) en el grupo de rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción absoluta del riesgo de eventos fue de 8,8 casos por 1000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total permaneció sin cambios en este subgrupo de alto riesgo (p=0,193). En un análisis retrospectivo de datos de un subgrupo de alto riesgo (9302 participantes en total) con un valor basal ≥5 % según la escala SCORE (extrapolada para incluir datos de participantes mayores de 65 años), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,0003) en el grupo de rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción absoluta del riesgo expresada como frecuencia de eventos fue de 5,1 casos por 1000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total en este subgrupo de alto riesgo permaneció sin cambios (p=0,076).

En el estudio JUPITER, el 6,6 % de los participantes del grupo de rosuvastatina y el 6,2 % del grupo placebo interrumpieron el tratamiento con el medicamento investigado debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento fueron mialgia (0,3 % en el grupo de rosuvastatina, 0,2 % en placebo), dolor abdominal (0,03 % en el grupo de rosuvastatina, 0,02 % en placebo) y erupción cutánea (0,02 % en el grupo de rosuvastatina, 0,03 % en placebo). Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el grupo de rosuvastatina con una frecuencia mayor o igual que en el grupo placebo fueron infecciones del tracto urinario (8,7 % en el grupo de rosuvastatina, 8,6 % en placebo), nasofaringitis (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 7,2 % en placebo), dolor de espalda (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,9 % en placebo) y mialgia (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,6 % en placebo).

Pacientes pediátricos

En un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, de 12 semanas (n=176, 97 participantes masculinos y 79 femeninos), seguido de un período abierto de titulación de dosis de 40 semanas (n=173, 96 participantes masculinos y 77 femeninos), pacientes de 10 a 17 años (etapas II–IV de Tanner, niñas con menstruación iniciada al menos 1 año antes) con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron rosuvastatina en dosis de 5, 10 o 20 mg/día o placebo durante 12 semanas, tras lo cual todos los participantes recibieron rosuvastatina diariamente durante 40 semanas. Al inicio del estudio, aproximadamente el 30 % de los pacientes tenían entre 10 y 13 años, y aproximadamente el 17 %, 18 %, 40 % y 25 % se encontraban en las etapas II, III, IV y V de Tanner, respectivamente.

El nivel de colesterol-LDL disminuyó un 38,3 %, 44,6 % y 50,0 % en los grupos que recibieron rosuvastatina a dosis de 5, 10 y 20 mg, respectivamente, en comparación con un 0,7 % en el grupo placebo.

Al final del período de 40 semanas de titulación abierta de dosis para alcanzar el nivel objetivo (dosis máxima de 20 mg una vez al día), se logró el nivel objetivo de colesterol-LDL <2,8 mmol/l en 70 de 173 pacientes (40,5 %).

Después de 52 semanas de tratamiento investigacional, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, IMC o maduración sexual (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Este estudio (n=176) no es adecuado para comparar reacciones adversas raras.

La rosuvastatina también se estudió en un estudio abierto de 2 años con titulación de dosis dirigida en 198 niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 6 a 17 años (88 participantes masculinos y 110 femeninos, etapa de Tanner <II-V). La dosis inicial para todos los pacientes fue de 5 mg de rosuvastatina una vez al día. A los pacientes de 6 a 9 años (n=64) se les tituló la dosis hasta una dosis máxima de 10 mg una vez al día, y a los pacientes de 10 a 17 años (n=134) hasta una dosis máxima de 20 mg una vez al día.

Tras 24 meses de tratamiento con rosuvastatina, la reducción media desde el valor basal del colesterol-LDL, calculada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 236 mg/dl, mes 24: 133 mg/dl). Para cada grupo de edad, la reducción media desde el valor basal del colesterol-LDL, calculada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl), -45 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl) y -35 % (valor basal: 241 mg/dl, mes 24: 153 mg/dl) en los grupos de edad de 6 a <10, 10 a <14 y 14 a <18 años, respectivamente.

El uso de rosuvastatina en dosis de 5 mg, 10 mg y 20 mg también produjo cambios medios estadísticamente significativos respecto a los valores basales en las siguientes variables secundarias de lípidos y lipoproteínas: colesterol-HDL, colesterol total, colesterol-noHDL, relación colesterol-LDL/colesterol-HDL, relación colesterol total/colesterol-HDL, relación triglicéridos/colesterol-HDL, relación colesterol-noHDL/colesterol-HDL, apolipoproteína B (apoB), relación apoB/apoA-1. Cada uno de estos cambios mostró una mejora en las respuestas lipídicas y se mantuvo durante 2 años.

Tras 24 meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC o maduración sexual (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, cruzado, se evaluó la rosuvastatina 20 mg una vez al día frente a placebo en 14 niños y adolescentes (de 6 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota. El estudio incluyó una fase activa de preparación de 4 semanas con dieta, durante la cual los pacientes fueron tratados con rosuvastatina 10 mg, una fase cruzada que consistió en un período de 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg precedido o seguido por un período de 6 semanas de tratamiento con placebo, y una fase de mantenimiento de 12 semanas, durante la cual todos los pacientes recibieron 20 mg de rosuvastatina. Los pacientes que recibían tratamiento con ezetimiba o aféresis continuaron recibiendo este tratamiento durante todo el estudio.

Se observó una reducción estadísticamente significativa (p=0,005) del nivel de colesterol-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, o 2,2 mmol/l) tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. Se observó una reducción estadísticamente significativa del colesterol total (20,1 %, p=0,003), colesterol-noHDL (22,9 %, p=0,003) y apoB (17,1 %, p=0,024). También se observó una reducción de los niveles de triglicéridos, relación colesterol-LDL/colesterol-HDL, relación colesterol total/colesterol-HDL, relación colesterol-noHDL/colesterol-HDL y relación apoB/apoA-I tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. La reducción del nivel de colesterol-LDL tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg seguido de 6 semanas de tratamiento con placebo se mantuvo durante 12 semanas de terapia continua. En un paciente se observó una reducción adicional del nivel de colesterol-LDL (8,0 %), colesterol total (6,7 %) y colesterol-noHDL (7,4 %) tras 6 semanas de tratamiento con titulación de dosis hasta 40 mg.

Durante el tratamiento abierto continuo con rosuvastatina 20 mg en 9 de estos pacientes hasta las 90 semanas, la reducción del nivel de colesterol-LDL se mantuvo entre -12,1 % y -21,3 %.

En un estudio abierto de titulación intensiva de dosis en 7 niños y adolescentes evaluables (de 8 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota (ver más arriba), el porcentaje de reducción del nivel de colesterol-LDL (21,0 %), colesterol total (19,2 %) y colesterol-noHDL (21,0 %) desde el valor basal tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg fue comparable al observado en el estudio mencionado anteriormente en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de los estudios de rosuvastatina en todas las subpoblaciones pediátricas con hipercolesterolemia familiar homocigota, dislipidemia combinada (mixta) primaria y para la prevención de trastornos cardiovasculares (ver sección «Posología y forma de administración» para obtener información sobre el uso en niños).

Farmacocinética

Absorción

La concentración máxima de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 20 %.

Distibución

La rosuvastatina se capta significativamente en el hígado, que es el sitio principal de síntesis del colesterol y del aclaramiento del colesterol-LDL. El volumen de distribución de la rosuvastatina es aproximadamente de 134 l. Aproximadamente el 90 % de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

La rosuvastatina experimenta un metabolismo mínimo (aproximadamente el 10 %). Estudios in vitro de metabolismo con hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un sustrato débil para el metabolismo mediado por enzimas del citocromo P450. El isoformo principal implicado es CYP2C9, con un papel menor de CYP2C19, 3A4 y 2D6. Los metabolitos identificados principales son el metabolito N-desmetil y el metabolito lactona. El metabolito N-desmetil es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, y el metabolito lactona se considera clínicamente inactivo. La rosuvastatina representa más del 90 % de la actividad del inhibidor circulante de la HMG-CoA reductasa.

Eliminación

Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se excreta sin cambios en las heces (tanto la sustancia activa absorbida como la no absorbida), el resto se excreta por orina. Aproximadamente el 5 % se excreta sin cambios por orina. El periodo de semivida en plasma es de aproximadamente 19 horas y no aumenta con la dosis. El valor medio geométrico del aclaramiento del medicamento desde el plasma es de aproximadamente 50 l/h (coeficiente de variación: 21,7 %). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de la rosuvastatina ocurre mediante el transportador de membrana OATP-C, que desempeña un papel importante en la eliminación hepática de la rosuvastatina.

Linealidad

La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Con la administración diaria repetida, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Grupos especiales de pacientes

Edad y sexo

No se observó un efecto clínicamente significativo de la edad o el sexo sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La exposición a la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar o menor que en adultos con dislipidemia (ver sección «Pacientes pediátricos»).

Raza

Los estudios de farmacocinética mostraron que en pacientes de raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) los valores medianos de AUC y Cmax son aproximadamente el doble que en europeos; en indios, los valores medianos de AUC y Cmax son aproximadamente 1,3 veces más altos. El análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias clínicamente significativas entre pacientes de raza caucásica y negra.

Alteración de la función renal

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función renal, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina o del metabolito N-desmetil en personas con insuficiencia leve o moderada. En pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina fueron 3 veces más altas y los niveles del metabolito N-desmetil 9 veces más altos que en voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de rosuvastatina en pacientes en hemodiálisis fueron aproximadamente un 50 % más altas que en voluntarios sanos.

Alteración de la función hepática

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática, no se observaron signos de exposición aumentada a rosuvastatina en pacientes con puntuaciones de Child-Pugh de 7 o menos. Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica fue al menos dos veces mayor que en pacientes con puntuaciones más bajas. No existe experiencia con el uso de rosuvastatina en pacientes con puntuaciones superiores a 9 en la escala de Child-Pugh.

Polimorfismo genético

La distribución de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina, implica proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismo genético en SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de exposición aumentada a rosuvastatina. Con ciertas formas de polimorfismo SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA, la exposición a rosuvastatina (AUC) es mayor que con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. No se prevé genotipificación especial en la práctica clínica, pero si se sabe que un paciente tiene este polimorfismo, se recomienda utilizar una dosis diaria menor del medicamento Crestor.

Pacientes pediátricos

Dos estudios de farmacocinética de rosuvastatina (en forma de comprimidos) en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 10 a 17 años o de 6 a 17 años (214 pacientes en total) mostraron que la exposición al medicamento en niños es menor o similar a la exposición en adultos. La exposición a rosuvastatina fue predecible según la dosis y la duración del tratamiento durante más de 2 años de observación.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

En adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb), como complemento de la dieta, cuando la dieta y otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) son insuficientes.

En adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de la dieta y otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales tratamientos no son adecuados.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

Prevención de eventos cardiovasculares importantes en pacientes con alto riesgo estimado de sufrir un primer evento cardiovascular (véase la sección «Farmacodinámica»), como complemento de la corrección de otros factores de riesgo.

Contraindicaciones.

Crestor está contraindicado:

• en pacientes con hipersensibilidad al rosuvastatina o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes de las transaminasas séricas de etiología desconocida y cualquier elevación de las transaminasas séricas que supere en 3 veces el límite superior normal (LSN);
• en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina <30 ml/min);
• en pacientes con miopatía;
• en pacientes que reciben simultáneamente la combinación de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»);
• en pacientes que reciben simultáneamente ciclosporina;
• durante el embarazo y la lactancia, así como en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.

La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis.

Entre los factores de este riesgo se incluyen:

• disfunción renal moderada (clearance de creatinina <60 ml/min);
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o con fibratos;
• consumo excesivo de alcohol;
• situaciones que puedan provocar un aumento de la concentración del medicamento en plasma sanguíneo;
• pertenencia a la raza mongoloide;
• administración concomitante de fibratos.

(Véanse las secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones» y «Farmacocinética»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Efecto de otros medicamentos sobre la rosuvastatina

Inhibidores de proteínas transportadoras

La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante del medicamento Crestor con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones de rosuvastatina en plasma sanguíneo y un mayor riesgo de miopatía (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones», y la tabla 2).

Ciclosporina

Durante la administración concomitante de Crestor y ciclosporina, los valores de AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (véase la tabla 2). Crestor está contraindicado en pacientes que reciben simultáneamente ciclosporina (véase la sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante no afectó las concentraciones plasmáticas de ciclosporina.

Inhibidores de proteasas

Aunque el mecanismo exacto de interacción no es conocido, la administración simultánea de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (véase la tabla 2). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración simultánea de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir / 100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y del Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración simultánea de Crestor con ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas puede ser posible tras una evaluación cuidadosa del ajuste de la dosis de Crestor, considerando el aumento esperado de la exposición a rosuvastatina (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones», y la tabla 2).

Gemfibrozilo y otros medicamentos hipolipemiantes

La administración concomitante de Crestor y gemfibrozilo provocó un aumento del AUC y del Cmax de rosuvastatina en 2 veces (véase la sección «Precauciones de uso»).

Debido a datos de estudios específicos, no se espera una interacción farmacocinética clínicamente significativa con fenofibrato, aunque es posible una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes de niacina (ácido nicotínico) (> o = 1 g/día) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran conjuntamente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden causar miopatía cuando se usan por separado. La dosis de 40 mg está contraindicada con la administración concomitante de fibratos (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). A estos pacientes también se les debe iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba

La administración simultánea de Crestor en dosis de 10 mg y ezetimiba 10 mg en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en 1,2 veces (tabla 2). No se puede descartar una interacción farmacodinámica entre Crestor y ezetimiba que podría provocar efectos adversos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antiácidos

La administración simultánea de Crestor con suspensiones antiácidas que contienen hidróxido de aluminio o magnesio redujo las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina en aproximadamente un 50 %. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antiácidos se administraron 2 horas después de Crestor. La relevancia clínica de esta interacción no ha sido estudiada.

Eritromicina

La administración concomitante de Crestor y eritromicina redujo el AUC de rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Ticagrelor

El ticagrelor puede afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación. Aunque el mecanismo exacto no se conoce, en algunos casos la administración simultánea de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado deterioro de la función renal, aumento del nivel de creatinfosfocinasa y rabdomiólisis.

Enzimas del citocromo P450

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no inhibe ni estimula las isoformas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoformas. Por lo tanto, no se espera interacción con medicamentos debido al metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (véase también la tabla 2)

Cuando sea necesario administrar Crestor junto con otros medicamentos que puedan aumentar la exposición a rosuvastatina, la dosis de Crestor debe ajustarse. Si se espera que la exposición al medicamento (AUC) aumente aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento con Crestor debe iniciarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis diaria máxima de Crestor debe ajustarse de modo que la exposición esperada a rosuvastatina no supere la exposición observada con una dosis de 40 mg/día sin medicamentos interaccionantes; por ejemplo, al administrarse con gemfibrozilo, la dosis de Crestor será de 20 mg (aumento de exposición en 1,9 veces), al administrarse con la combinación ritonavir/atazanavir, será de 10 mg (aumento en 3,1 veces).

Si el medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero debe tenerse precaución al aumentar la dosis de Crestor por encima de 20 mg.

Tabla 2

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina

(AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos

* Los datos presentados como cambio en x veces representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y por separado. Los datos presentados como porcentaje de cambio representan la diferencia porcentual respecto a los valores obtenidos con la administración de rosuvastatina sola.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓.

** Se realizaron varios estudios de interacción a diferentes dosis del medicamento Crestor; en la tabla 2 se presenta la relación más significativa.

Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la relación del AUC de rosuvastatina cuando se administraron concomitantemente: aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; fenofibrato 67 mg durante 7 días tres veces al día; fluconazol 200 mg durante 11 días una vez al día; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg durante 8 días dos veces al día; ketoconazol 200 mg durante 7 días dos veces al día; rifampicina 450 mg durante 7 días una vez al día; silimarina 140 mg durante 5 días tres veces al día.

Efecto de la rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes

Antagonistas de la vitamina K

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con el medicamento Crestor o al aumentar su dosis en pacientes que reciben simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otro anticoagulante cumarínico), puede producirse un aumento de la Relación Normalizada Internacional (RNI). La interrupción del tratamiento con el medicamento Crestor o la reducción de su dosis puede provocar una disminución de la RNI. En tales casos, se recomienda un monitoreo adecuado de la RNI.

Anticonceptivos orales / terapia hormonal sustitutiva (THS)

La administración concomitante del medicamento Crestor con anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel del 26 % y del 34 %, respectivamente. Este aumento de los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que reciben simultáneamente Crestor y THS, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres durante estudios clínicos y ha sido bien tolerada.

Otros medicamentos

Digoxina

Según datos de estudios específicos, no se espera una interacción clínicamente significativa con la digoxina.

Ácido fusídico

No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico sistémico junto con estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún no se ha esclarecido. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.

En pacientes en los que se considere necesario el uso de ácido fusídico sistémico, se debe suspender el tratamiento con Crestor durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico. Véase también la sección «Precauciones de uso».

Pacientes pediátricos

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.

Características de uso.

Efecto sobre los riñones

La proteinuria detectada mediante tira reactiva, predominantemente de origen tubular, se ha observado en pacientes tratados con dosis más altas de Crestor, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue precursora de enfermedad renal aguda o progresiva (ver sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de informes sobre eventos renales graves en estudios poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg. En los pacientes que toman el medicamento a la dosis de 40 mg se debe controlar regularmente la función renal.

Efecto sobre la musculatura esquelética

Alteraciones en la musculatura esquelética, como mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis, se han observado en pacientes que toman Crestor en cualquier dosis, especialmente superiores a 20 mg. Muy raramente se han descrito casos de rabdomiólisis con la administración de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No puede descartarse la posibilidad de una interacción farmacodinámica (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»), por lo que dicha combinación debe usarse con precaución.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de informes sobre casos de rabdomiólisis asociada al uso de Crestor durante el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.

Niveles de creatincinasa

El nivel de creatincinasa (CK) no debe medirse tras esfuerzo físico intenso o en presencia de posibles causas alternativas de elevación de CK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (>5 veces el LSN), se debe repetir el análisis en un plazo de 5–7 días para confirmar los resultados. Si el análisis repetido confirma que el valor basal de CK supera más de 5 veces el LSN, no se debe iniciar el tratamiento con el medicamento.

Antes de iniciar el tratamiento

Crestor, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Entre los factores de riesgo se incluyen:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• abuso de alcohol;
• edad > 70 años;
• situaciones que puedan provocar un aumento de los niveles del medicamento en plasma (ver secciones «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Farmacocinética»);
• tratamiento concomitante con fibratos.

En estos pacientes, el riesgo asociado al tratamiento debe evaluarse comparándolo con el beneficio esperado; también se recomienda el monitoreo clínico. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (>5 veces el LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben ser instruidos para que informen inmediatamente sobre cualquier dolor muscular, debilidad o calambres de etiología desconocida, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre. En estos pacientes se deben medir los niveles de CK. El tratamiento con el medicamento debe suspenderse si los niveles de CK están significativamente elevados (>5 × LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias (incluso si los niveles de CK ≤ 5 × LSN). Una vez desaparecidos los síntomas y normalizados los niveles de CK, puede reiniciarse la terapia con Crestor o con un inhibidor alternativo de la HMG-CoA reductasa, en la dosis más baja y bajo estricta vigilancia. No es necesario controlar regularmente los niveles de CK en pacientes asintomáticos. Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmuno-mediada (IMNM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de IMNM incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente de la creatincinasa en suero, incluso tras la interrupción del tratamiento con estatinas.

Se ha notificado que las estatinas pueden provocar o empeorar una miastenia gravis preexistente o miastenia ocular (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el tratamiento con Crestor. Se han notificado recurrencias con la primera o posterior administración de la misma o de otra estatina.

En estudios clínicos no se obtuvieron pruebas de un mayor efecto sobre la musculatura esquelética en un pequeño número de pacientes que tomaban Crestor y otros medicamentos concomitantes. Sin embargo, se ha observado un aumento en la frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que recibían otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azoles, inhibidores de proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por tanto, no se recomienda el uso de Crestor en combinación con gemfibrozilo. El beneficio adicional en la modificación de los niveles lipídicos con el uso de Crestor en combinación con fibratos o niacina debe sopesarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales asociados con estas combinaciones. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de fibratos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Reacciones adversas»).

No se debe administrar Crestor junto con medicamentos sistémicos que contengan ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en quienes se considere necesario el uso de ácido fusídico sistémico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que recibieron la combinación de ácido fusídico y estatinas (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»). A los pacientes se les debe aconsejar que busquen atención médica inmediatamente si experimentan síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. El tratamiento con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando se requiera un tratamiento prolongado con ácido fusídico sistémico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar conjuntamente Crestor y ácido fusídico debe evaluarse caso por caso y bajo estricta vigilancia médica.

No se debe administrar Crestor a pacientes con estados agudos graves que sugieran miopatía o riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (tales como sepsis, hipotensión, intervención quirúrgica mayor, traumatismo, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves o convulsiones incontroladas).

Reacciones adversas cutáneas graves

Con el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que podrían ser potencialmente mortales o fatales (ver sección «Reacciones adversas»). Al prescribir el medicamento, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y realizar un seguimiento clínico cuidadoso durante el tratamiento. Si aparecen signos o síntomas que sugieran esta reacción, debe suspenderse inmediatamente el uso de Crestor y considerarse un tratamiento alternativo.

Si un paciente desarrolla una reacción grave, como SSJ o DRESS, relacionada con el uso de Crestor, no debe reiniciarse el tratamiento con este medicamento.

Efecto sobre el hígado

Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Crestor debe usarse con precaución en pacientes con abuso de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda realizar pruebas bioquímicas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses posteriores. El tratamiento con Crestor debe suspenderse o reducirse la dosis si los niveles de transaminasas en suero superan más de tres veces el límite superior normal. La frecuencia de informes sobre eventos hepáticos graves (principalmente elevación de transaminasas hepáticas) en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, debe tratarse primero la enfermedad subyacente antes de iniciar la terapia con Crestor.

Pertenencia racial

Los estudios de farmacocinética indican un aumento en la exposición en pacientes de raza mongoloide en comparación con los caucásicos (ver secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Inhibidores de proteasa

Se ha observado una mayor exposición sistémica a rosuvastatina en personas que toman rosuvastatina junto con diversos inhibidores de proteasa combinados con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio del descenso de lípides con Crestor en pacientes con VIH que reciben inhibidores de proteasa, como el riesgo potencial de aumento de concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis de Crestor en pacientes que reciben inhibidores de proteasa. No se recomienda la administración concomitante del medicamento con ciertos inhibidores de proteasa si no se ajusta la dosis de Crestor (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Intolerancia a la lactosa

Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Enfermedad intersticial pulmonar

Durante el uso de ciertas estatinas, especialmente con tratamiento prolongado, se han notificado casos excepcionales de enfermedad intersticial pulmonar (ver sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones de esta enfermedad pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad intersticial pulmonar, debe suspenderse el uso de estatinas.

Diabetes mellitus

Algunas evidencias indican que las estatinas, como clase, pueden elevar los niveles de glucosa en sangre y en algunos pacientes con alto riesgo futuro de diabetes mellitus pueden provocar hiperglucemia que requiera tratamiento adecuado. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo que no debe ser motivo para suspender la terapia con estatinas. Los pacientes en grupo de riesgo (glucosa en ayunas de 5,6–6,9 mmol/L, IMC >30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) deben ser controlados clínica y bioquímicamente según las guías nacionales.

En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo que recibió rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/L.

Pacientes pediátricos

La evaluación del crecimiento lineal (estatura), masa corporal, IMC (índice de masa corporal) y características sexuales secundarias según Tanner en niños de 6 a 17 años que tomaron rosuvastatina es limitada a un período de 2 años. Tras 2 años de tratamiento estudiado, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, masa corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Farmacodinámica»).

En un estudio clínico en niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia elevación de CK >10 veces el LSN y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física aumentada en comparación con adultos (ver sección «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Crestor está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados.

Dado que el colesterol y otros productos del biosíntesis del colesterol desempeñan un papel fundamental en el desarrollo fetal, el riesgo potencial derivado de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del uso del medicamento durante el embarazo. Los datos de estudios en animales sobre toxicidad reproductiva son limitados. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, debe suspenderse inmediatamente.

La rosuvastatina pasa a la leche de ratas. No existen datos sobre la excreción del medicamento en la leche materna humana (ver sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto de Crestor sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dadas las propiedades farmacodinámicas del medicamento, es poco probable que Crestor afecte esta capacidad. Al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, debe considerarse la posibilidad de mareo durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que debe seguir durante todo el periodo de tratamiento. La dosis debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente al tratamiento, siguiendo las recomendaciones de las guías aceptadas actualmente.

El medicamento Crestor puede tomarse en cualquier momento del día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

La dosis recomendada inicial es de 5 o 10 mg por vía oral una vez al día, tanto para pacientes que previamente no han utilizado estatinas como para aquellos que cambian al medicamento desde otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Al elegir la dosis inicial, se deben considerar los niveles de colesterol de cada paciente individualmente, el riesgo futuro de eventos cardiovasculares, así como la probabilidad de desarrollar reacciones adversas. Si es necesario, la dosis puede aumentarse al siguiente nivel tras 4 semanas (ver sección «Farmacodinámica»). Debido a que las reacciones adversas ocurren con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg en comparación con dosis más bajas (ver sección «Reacciones adversas»), la titulación final hasta la dosis máxima de 40 mg debe reservarse únicamente para pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (especialmente pacientes con hipercolesterolemia familiar), en quienes no se ha alcanzado el objetivo terapéutico con la dosis de 20 mg y que estarán bajo supervisión regular (ver sección «Precauciones de uso»). Se recomienda supervisión especializada al iniciar el tratamiento con la dosis de 40 mg.

Prevención de eventos cardiovasculares

En el estudio de reducción del riesgo de eventos cardiovasculares, el medicamento se utilizó a una dosis de 20 mg al día (ver sección «Farmacodinámica»).

Pacientes de edad avanzada

La dosis inicial recomendada para pacientes mayores de 70 años es de 5 mg (ver sección «Precauciones de uso»). No se requiere otro ajuste de dosis por edad.

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada.

La dosis inicial recomendada para pacientes con disfunción renal moderada (aclaramiento de creatinina <60 ml/min) es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con disfunción renal moderada. El uso del medicamento Crestor está contraindicado en cualquier dosis en pacientes con disfunción renal grave (ver secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Pacientes con disfunción hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática clasificadas con 7 puntos o menos según la escala de Child-Pugh, no se observó un aumento de la exposición sistémica a rosuvastatina. Sin embargo, en sujetos con puntuaciones de 8 y 9 puntos según la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica aumentó (ver sección «Farmacocinética»). En estos pacientes, es conveniente evaluar la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). No existe experiencia en el uso del medicamento en pacientes con puntuaciones superiores a 9 puntos según la escala de Child-Pugh. Crestor está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección «Contraindicaciones»).

Pertenencia racial

En pacientes de raza mongoloide se ha observado una exposición sistémica aumentada al medicamento (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). La dosis inicial recomendada para pacientes de raza mongoloide es de 5 mg; la dosis de 40 mg está contraindicada en estos pacientes.

Polimorfismo genético

Ciertos tipos de polimorfismo genético pueden provocar un aumento de la exposición a rosuvastatina (ver sección «Farmacocinética»). Se recomienda administrar una dosis diaria menor del medicamento Crestor a pacientes con tipos conocidos de este polimorfismo.

Pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía

La dosis inicial recomendada para pacientes con factores de riesgo de miopatía es de 5 mg (ver sección «Precauciones de uso»).

La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

Uso concomitante

Rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas transportadoras (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con el uso concomitante de Crestor junto con ciertos medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de rosuvastatina debido a interacciones con estas proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de proteasas, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Siempre que sea posible, se debe considerar el uso de medicamentos alternativos y, si es necesario, interrumpir temporalmente el tratamiento con el medicamento Crestor. Si no es posible evitar el uso concomitante de estos medicamentos con Crestor, se debe evaluar cuidadosamente el balance entre beneficios y riesgos y ajustar adecuadamente la dosis del medicamento Crestor (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Niños

La administración del medicamento a niños debe realizarse únicamente por un especialista.

Niños y adolescentes de 6 a 17 años (estadio Tanner ˂II-V).

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

La dosis diaria inicial habitual para niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg al día.

• La dosis habitual para niños de 6 a 9 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg a 10 mg por vía oral una vez al día. No se ha investigado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 10 mg en esta población.
• La dosis habitual para niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg a 20 mg por vía oral una vez al día. No se ha investigado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 20 mg en esta población.

La dosis debe aumentarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del medicamento, siguiendo las recomendaciones sobre el tratamiento de niños (ver sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar la terapia con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deben seguir durante todo el tratamiento.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis máxima recomendada para niños de 6 a 17 años con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 20 mg una vez al día.

La dosis inicial recomendada es de 5 mg a 10 mg una vez al día, dependiendo de la edad, peso corporal y uso previo de estatinas. El aumento hasta la dosis máxima de 20 mg una vez al día debe realizarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del fármaco, siguiendo las recomendaciones sobre el tratamiento de niños (ver sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar la terapia con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deben seguir durante todo el tratamiento.

La experiencia con dosis superiores a 20 mg en esta población es limitada.

Las tabletas de 40 mg no deben administrarse a niños.

Niños menores de 6 años

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños menores de 6 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento Crestor en niños menores de 6 años.

Sobredosis.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, se deben adoptar medidas de soporte. Se debe controlar la función hepática y los niveles de CPK. Es poco probable que la hemodiálisis sea eficaz.

Reacciones adversas.

Los eventos adversos que se observan durante el uso de Crestor suelen ser leves y temporales. En estudios clínicos controlados, menos del 4 % de los pacientes que utilizaban Crestor abandonaron el estudio debido a reacciones adversas.

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

En la siguiente tabla se presenta el perfil de reacciones adversas asociadas al rosuvastatín según datos de estudios clínicos y una amplia experiencia poscomercialización. Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia y por clases orgánicas de sistemas (COS).

Según la frecuencia, las reacciones adversas se distribuyen de la siguiente manera: frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3

Reacciones adversas según datos de estudios clínicos y experiencia poscomercialización

1 La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, niveles elevados de triglicéridos, antecedentes de hipertensión arterial).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas tiende a depender de la dosis.

Efecto sobre los riñones

Se ha observado proteinuria detectada mediante tira reactiva, predominantemente de origen tubular, en pacientes que han recibido Crestor. Cambios en el contenido de proteína en orina, desde cero o trazas hasta ++ o más, se han observado en <1 % de los pacientes de forma intermitente durante el tratamiento con dosis de 10 y 20 mg y en aproximadamente el 3 % con la dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia del cambio desde cero o trazas hasta + se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento. Según los datos de estudios clínicos y de la experiencia poscomercialización, hasta la fecha no se ha demostrado una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

Durante el tratamiento con el medicamento Crestor se han notificado casos de hematuria; según los estudios clínicos, su frecuencia fue baja.

Efecto sobre el músculo esquelético

Se han notificado lesiones del músculo esquelético, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, raramente, rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, durante el tratamiento con cualquier dosis de Crestor, especialmente con dosis >20 mg.

En pacientes que recibieron rosuvastatina se ha observado un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CK; en la mayoría de los casos este fenómeno fue leve, asintomático y transitorio. Si los niveles de CK están elevados (>5 veces el LSN), el tratamiento debe interrumpirse (ver sección «Instrucciones de uso»).

Efecto sobre el hígado

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que recibieron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos este fenómeno fue leve, asintomático y transitorio.

Durante el uso de algunas estatinas se han notificado los siguientes efectos adversos:

Alteración de la función sexual.

Casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamiento prolongado (ver sección «Instrucciones de uso»).

La frecuencia de notificación de rabdomiólisis, alteraciones renales y hepáticas graves (principalmente aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg del medicamento.

Pediátrico

En un estudio clínico de 52 semanas con participación de niños y adolescentes, se observó con mayor frecuencia un aumento de la creatincinasa >10 veces por encima del LSN y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física intensa en comparación con adultos (ver sección «Instrucciones de uso»). Sin embargo, el perfil de seguridad de la rosuvastatina en niños y adolescentes fue similar al de los adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas durante el período posterior a la autorización del medicamento. Esto permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier caso de reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez

3 años.

Condiciones de almacenamiento

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase

14 comprimidos por blíster, 2 blísteres por caja de cartón (para comprimidos de 5 mg, 10 mg y 20 mg); 7 comprimidos por blíster, 4 blísteres por caja de cartón (para comprimidos de 40 mg).

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

AstraZeneca UK Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, Reino Unido.