Coriol®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CORYOL®

Composición:

Principio activo: carvedilol;

1 tableta contiene 3,125 mg o 6,25 mg de carvedilol;

Excipientes: lactosa monohidrato, sacarosa, povidona, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 3,125 mg: tabletas redondas, ligeramente biconvexas, de color blanco, con una ranura;

Tabletas de 6,25 mg: tabletas ovaladas, ligeramente biconvexas, de color blanco, con una línea en un lado y la marca «S2» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Bloqueadores de los receptores adrenérgicos α y β.

Código ATC C07AG02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El carvedilol es un betabloqueador no selectivo con efecto vasodilatador. También posee propiedades antioxidantes y antiproliferativas.

Efectos farmacodinámicos

El principio activo, el carvedilol, es un racemato; sus enantiómeros difieren en sus efectos y en su metabolismo. El enantiómero S(–) presenta actividad bloqueante frente a los receptores adrenérgicos alfa1 y beta, mientras que el enantiómero R(+) solo tiene actividad bloqueante frente a los receptores adrenérgicos alfa1. Debido al bloqueo cardioprotector de los receptores beta-adrenérgicos, el medicamento reduce la presión arterial, la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco. El carvedilol disminuye la presión en las arterias pulmonares y en la aurícula derecha. Por el bloqueo de los receptores alfa1-adrenérgicos, provoca la dilatación de los vasos periféricos y reduce su resistencia. Gracias a estos efectos, el carvedilol relaja el músculo cardíaco y previene la aparición de episodios de angina de pecho. En pacientes con insuficiencia cardíaca, el carvedilol favorece el aumento del gasto del ventrículo izquierdo y mejora los síntomas de la enfermedad. Efectos similares se han observado en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo. El carvedilol no tiene actividad simpaticomimética intrínseca y, al igual que el propranolol, posee propiedades estabilizadoras de membrana. Se reduce la actividad de la renina en plasma, y la retención de líquidos es un fenómeno raro.

Algunas propiedades de los betabloqueadores tradicionales parecen no estar presentes en ciertos betabloqueadores vasodilatadores como el carvedilol.

Eficacia clínica y seguridad.

Los estudios clínicos han demostrado que el equilibrio entre vasodilatación y betabloqueo proporcionado por el carvedilol determina los efectos descritos a continuación.

Hipertensión. El efecto sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca se manifiesta entre 1 y 2 horas después de la administración del medicamento.

En pacientes hipertensos con función renal normal, el carvedilol reduce la resistencia vascular renal. No se producen cambios significativos en la filtración glomerular, el flujo plasmático renal ni en la excreción de electrolitos.

Se ha demostrado que el carvedilol mantiene el volumen sistólico y reduce la resistencia periférica total, sin alterar el aporte sanguíneo a órganos y lechos vasculares específicos, como los riñones, músculos esqueléticos, antebrazo, piernas, piel, cerebro o arteria carótida. Se reduce la frecuencia de episodios de sensación de extremidades frías y de fatiga precoz durante la actividad física.

Pacientes hipertensos con insuficiencia renal. Varios estudios abiertos han mostrado que el carvedilol es eficaz en pacientes con hipertensión renal. Lo mismo se aplica a pacientes con insuficiencia renal crónica, pacientes en hemodiálisis o tras trasplante renal. El carvedilol produce una reducción progresiva de la presión arterial tanto en los días de diálisis como en los días interdiálisis, y los efectos reductores de la presión arterial son comparables a los observados en pacientes con función renal normal.

Angina estable. En pacientes con angina estable, el carvedilol ha demostrado propiedades antiisquémicas (mejora del tiempo total de ejercicio físico, tiempo hasta una depresión de 1 mm del segmento ST y tiempo hasta la angina) y antianginosas, que se mantienen durante el tratamiento prolongado. Estudios hemodinámicos agudos han demostrado que el carvedilol reduce significativamente la demanda miocárdica de oxígeno y la hiperactividad simpática, así como disminuye la precarga (presión en la arteria pulmonar y presión de cuña pulmonar) y la poscarga (resistencia periférica total) del miocardio, mejorando así la función sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo sin cambios significativos en el gasto cardíaco.

El carvedilol no tiene efecto negativo sobre los factores metabólicos de riesgo de la enfermedad coronaria. No afecta los niveles normales de lípidos en suero, y en pacientes con hipertensión y dislipidemia se observa un efecto favorable sobre los lípidos séricos tras 6 meses de terapia oral.

En dos estudios, se comparó carvedilol a una dosis de 25 mg dos veces al día con otros medicamentos antianginosos de eficacia demostrada en pacientes con angina crónica estable. Los regímenes de dosificación seleccionados se utilizaron ampliamente en la práctica clínica. Ambos ensayos tuvieron un diseño paralelo con doble enmascaramiento. El objetivo principal fue determinar el tiempo total de ejercicio (TTE).

Los resultados de ambos estudios demostraron claramente que no hubo diferencia significativa en la FCV al nivel mínimo de concentración del fármaco en sangre tras 12 semanas de terapia. Sin embargo, los coeficientes de riesgo obtenidos del modelo de riesgos proporcionales de Cox mostraron una tendencia a favor del carvedilol, indicando que, en promedio, el carvedilol tuvo una eficacia del 114 % en comparación con el verapamilo (IC del 90 %: 85-152 %) y del 134 % en comparación con el dinitrato de isosorbida (IC del 90 %: 96-185 %). Esto también se aplicaba al tiempo hasta la aparición de angina de pecho y depresión del segmento ST. El aumento en la FCV fue de aproximadamente 50 segundos en todos los grupos; la mejora en el tiempo hasta la aparición de angina de pecho y depresión del segmento ST fue de aproximadamente 30 segundos, lo cual es clínicamente significativo.

En el estudio 060, el monitoreo Holter de 48 horas mostró una reducción en la cantidad y duración de las depresiones del segmento ST (isquemia miocárdica silenciosa) en ambos grupos de tratamiento. El carvedilol también redujo las contracciones prematuras auriculares y ventriculares, así como los acoplamientos y episodios.

Insuficiencia cardíaca crónica. El carvedilol reduce significativamente la mortalidad y la necesidad de hospitalización, y mejora los síntomas y la función del ventrículo izquierdo en pacientes con insuficiencia cardíaca isquémica o no isquémica. El efecto del carvedilol depende de la dosis.

Pacientes con insuficiencia cardíaca y disfunción renal. El carvedilol reduce la morbilidad y mortalidad en pacientes en diálisis con miocardiopatía dilatada, así como la mortalidad por cualquier causa, la mortalidad cardiovascular y la mortalidad por insuficiencia cardíaca o la necesidad de la primera hospitalización en pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica leve a moderada que no requieren diálisis. Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo, que incluyó un gran número de pacientes (> 4000) con enfermedad renal crónica leve a moderada, respalda el tratamiento con carvedilol en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo, con o sin insuficiencia cardíaca sintomática, para reducir el riesgo de desenlace mortal y eventos relacionados con la insuficiencia cardíaca.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia del carvedilol en niños y adolescentes no han sido establecidas debido al número limitado y al alcance reducido de los estudios. Los estudios disponibles se centran en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca pediátrica, que difiere de la enfermedad en adultos en sus características y etiología. Debido al pequeño número de participantes en comparación con los estudios en adultos y a la falta de un esquema de dosificación óptimo para niños y adolescentes, los datos disponibles no son suficientes para establecer el perfil de seguridad pediátrico del carvedilol.

Farmacocinética.

Absorción.

Después de la administración oral de una cápsula de 25 mg a pacientes sanos, el carvedilol se absorbe rápidamente alcanzando una concentración máxima en plasma (Cmáx) de 21 mg/l aproximadamente a las 1,5 horas (tmáx). Los valores de Cmáx dependen linealmente de la dosis. Tras la administración oral, el carvedilol sufre un amplio metabolismo de primer paso, lo que conduce a una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 25 % en hombres sanos. El carvedilol es un racemato, y el enantiómero S-(-) parece metabolizarse más rápidamente que el enantiómero R-(+), mostrando una biodisponibilidad absoluta para la administración oral del 15 % en comparación con el 31 % del enantiómero R-(+). La concentración plasmática máxima de R-carvedilol es aproximadamente dos veces mayor que la de S-carvedilol.

Estudios in vitro han demostrado que el carvedilol es sustrato del transportador de salida glucoproteína P. El papel de la glucoproteína P en la distribución del carvedilol también ha sido confirmado in vivo en personas sanas.

La comida no afecta la biodisponibilidad, el tiempo de permanencia ni la concentración sérica máxima, aunque se retrasa el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma.

Distribución.

El carvedilol es altamente lipofílico y se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 95 %. El volumen de distribución oscila entre 1,5 y 2 l/kg y aumenta en pacientes con cirrosis hepática.

Biotransformación.

En humanos, el carvedilol se metaboliza intensamente en el hígado mediante oxidación y conjugación, formando diversos metabolitos que se excretan principalmente por la bilis. En animales se ha demostrado la circulación enterohepática de la sustancia original.

La desmetilación e hidroxilación en el anillo fenólico generan tres metabolitos con actividad bloqueadora de los receptores beta-adrenérgicos.

Según los estudios preclínicos, el metabolito 4'-hidroxifenol es aproximadamente 13 veces más potente que el carvedilol en el bloqueo beta. En comparación con el carvedilol, los tres metabolitos activos muestran una débil actividad vasodilatadora. En humanos, la concentración de los tres metabolitos activos es aproximadamente 10 veces menor que la de la sustancia original. Dos de los metabolitos hidroxicarbazólicos del carvedilol son antioxidantes extremadamente potentes, cuya actividad en este sentido supera en 30-80 veces la del propio carvedilol.

Los estudios farmacocinéticos en humanos han mostrado que el metabolismo oxidativo del carvedilol es estereoselectivo. Los estudios in vitro indicaron que diferentes isoformas del citocromo P450 pueden participar en los procesos de oxidación e hidroxilación, incluyendo CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 y CYP1A2.

Estudios en voluntarios sanos y pacientes mostraron que el enantiómero R se metaboliza principalmente por CYP2D6. El enantiómero S se metaboliza principalmente mediante CYP2D6 y CYP2C9.

Polimorfismo genético.

Los resultados de estudios farmacocinéticos clínicos en humanos han demostrado que CYP2D6 desempeña un papel importante en el metabolismo de R y S-carvedilol. Como consecuencia, la concentración de R y S-carvedilol en plasma aumenta en metabolizadores lentos de CYP2D6. La importancia del genotipo CYP2D6 en la farmacocinética de R y S-carvedilol ha sido confirmada en estudios farmacocinéticos poblacionales, aunque otros estudios no han confirmado esta observación. Se concluye que el polimorfismo genético de CYP2D6 puede tener una relevancia clínica limitada.

Eliminación.

Tras una dosis oral única de 50 mg de carvedilol, aproximadamente el 60 % se excreta en la bilis y se elimina por heces en forma de metabolitos durante 11 días. Tras una dosis oral única, solo aproximadamente el 16 % se excreta por orina en forma de carvedilol o sus metabolitos. La excreción del fármaco sin cambios en orina es inferior al 2 %. Tras una infusión intravenosa de 12,5 mg en voluntarios sanos, el aclaramiento plasmático del carvedilol alcanza aproximadamente 600 ml/min, y el período de semieliminación es de aproximadamente 2,5 horas. El período de semieliminación observado tras la cápsula de 50 mg en los mismos sujetos fue de 6,5 horas, lo cual corresponde efectivamente al período de semieliminación de la cápsula. Tras la administración oral, el aclaramiento total de S-carvedilol es aproximadamente dos veces mayor que el de R-carvedilol.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada. La edad no tiene un efecto estadísticamente significativo en la farmacocinética del carvedilol en pacientes con hipertensión arterial.

Pacientes pediátricos. Los estudios en pediatría han mostrado que el aclaramiento corregido por peso es significativamente mayor en niños en comparación con adultos.

Alteración de la función hepática. En un estudio con pacientes con cirrosis hepática, la biodisponibilidad del carvedilol fue cuatro veces mayor, la concentración máxima en plasma cinco veces mayor y el volumen de distribución tres veces mayor que en voluntarios sanos.

Alteración de la función renal. Dado que el carvedilol se excreta principalmente por heces, es poco probable una acumulación significativa en pacientes con disfunción renal.

En pacientes con hipertensión arterial e insuficiencia renal, el área bajo la curva de concentración-tiempo, el período de semieliminación y la concentración máxima en plasma no cambian significativamente. La excreción renal del fármaco sin cambios se reduce en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, los cambios en los parámetros farmacocinéticos son moderados.

El carvedilol no se elimina durante la diálisis, ya que no atraviesa la membrana de diálisis, probablemente debido a su alto grado de unión a proteínas plasmáticas.

Insuficiencia cardíaca. En un estudio con 24 pacientes japoneses con insuficiencia cardíaca, el aclaramiento de R y S-carvedilol fue significativamente menor que el estimado previamente en voluntarios sanos. Estos resultados indican que la farmacocinética de R y S-carvedilol cambia significativamente en la insuficiencia cardíaca en pacientes japoneses.

Datos preclínicos de seguridad.

No se identificó peligro especial para el ser humano según los resultados habituales de estudios de seguridad farmacológica, toxicidad por dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Alteración de la fertilidad. Cuando se administraron altas dosis de carvedilol a ratas preñadas (≥ 200 mg/kg, al menos 100 veces más que la dosis diaria máxima para humanos), se observaron efectos adversos sobre el embarazo y la fertilidad (emparejamiento deficiente, menor número de cuerpos amarillos y menor número de implantes).

Teratogenicidad. Los estudios en animales no indican acción teratogénica del carvedilol.

Embriotoxicidad (aumento de la mortalidad tras la implantación embrionaria) se observó, pero no hubo malformaciones en ratas y conejos a dosis de 200 mg/kg y 75 mg/kg respectivamente (38-100 veces más que la dosis diaria máxima para humanos). La relevancia de estos datos para el ser humano es desconocida. Además, los estudios en animales mostraron que el carvedilol atraviesa la barrera placentaria, por lo que también deben considerarse las posibles consecuencias del bloqueo alfa y beta en el feto y recién nacido (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Por lo tanto, los efectos observados en estudios preclínicos se produjeron únicamente con exposiciones que superaron ampliamente la exposición máxima en humanos, lo que indica un valor limitado para la aplicación clínica (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Características clínicas.

Indicaciones.

• Hipertensión arterial esencial. Coriol® puede utilizarse solo o en combinación con otros medicamentos antihipertensivos (especialmente con diuréticos tiazídicos);
• angina de pecho estable crónica;
• insuficiencia cardíaca crónica estable (como complemento a la terapia estándar con diuréticos, digoxina o inhibidores de la ECA), para prevenir la progresión de la enfermedad en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase II-III según la clasificación de la NYHA (Asociación Cardiológica de Nueva York).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al carvedilol o a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Insuficiencia cardíaca descompensada – insuficiencia cardíaca clase IV según la clasificación de la NYHA, que requiera administración intravenosa de agentes inotrópicos.
• Insuficiencia cardíaca inestable.
• Bloqueo auriculoventricular de grado II-III (si no se ha implantado un marcapasos permanente).
• Administración concomitante por vía intravenosa de verapamilo, diltiazem u otros medicamentos antiarrítmicos (especialmente antiarrítmicos de clase I).
• Bradicardia grave (FC < 50 latidos por minuto).
• Síndrome del seno enfermo (incluyendo bloqueo sinoauricular).
• Shock cardiogénico.
• Insuficiencia cardíaca que requiera administración intravenosa de agentes inotrópicos positivos y/o diuréticos.
• Hipotensión grave (presión sistólica < 85 mm Hg).
• Hipertensión pulmonar.
• Cor pulmonale.
• Antecedentes de asma bronquial o broncoespasmo.
• Insuficiencia hepática clínicamente manifiesta.
• Administración concomitante de inhibidores de la MAO (excepto inhibidores de MAO-B).
• Acidosis metabólica.
• Feocromocitoma.
• Angina de Prinzmetal.
• Enfermedades obstructivas de las vías respiratorias.
• Intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
• Embarazo, lactancia y edad pediátrica.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones farmacocinéticas.

Efecto del carvedilol sobre la farmacocinética de otros medicamentos

El carvedilol es un inhibidor de la glucoproteína P, por lo que la biodisponibilidad de medicamentos transportados por la glucoproteína P puede aumentar cuando se administran simultáneamente con carvedilol. Además, la biodisponibilidad del carvedilol puede verse alterada por inductores o inhibidores de la glucoproteína P.

Digoxina: en algunos estudios realizados en voluntarios sanos y pacientes con insuficiencia cardíaca se ha observado un aumento de la exposición a la digoxina hasta en un 20 %. Este efecto fue más pronunciado en pacientes de sexo masculino que en pacientes de sexo femenino. Por lo tanto, se recomienda controlar los niveles de digoxina al iniciar, ajustar o interrumpir el tratamiento con carvedilol (véase la sección «Instrucciones de uso»). El carvedilol no afecta la administración intravenosa de digoxina.

Ciclosporina y tacrolimus: dos estudios en pacientes con trasplante renal o cardíaco que recibían ciclosporina por vía oral mostraron un aumento de la concentración plasmática de ciclosporina tras iniciar el tratamiento con carvedilol. Parece que el carvedilol aumenta el efecto de la ciclosporina oral aproximadamente entre un 10-20 %. Para mantener un nivel terapéutico de ciclosporina, fue necesario reducir en promedio la dosis de ciclosporina entre un 10-20 %. El mecanismo de esta interacción no se conoce, pero podría estar implicada la inhibición de la glucoproteína P intestinal por el carvedilol. Debido a la gran variabilidad interindividual en el ajuste de la dosis, se recomienda un control riguroso de la concentración de ciclosporina tras iniciar el tratamiento con carvedilol y ajustar la dosis de ciclosporina según sea necesario. No se espera interacción con carvedilol cuando se administra ciclosporina por vía intravenosa.

Además, existen evidencias de que CYP3A4 participa en el metabolismo del carvedilol. Dado que el tacrolimus es sustrato de la glucoproteína P y de CYP3A4, el carvedilol también podría influir en su farmacocinética a través de estos mecanismos de interacción.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del carvedilol

Los inhibidores e inductores de CYP2D6 y CYP2C9 pueden modificar estereoselectivamente el metabolismo sistémico y/o presistémico del carvedilol, lo que conduce a un aumento o disminución de la concentración plasmática de los enantiómeros R y S del carvedilol. Algunos ejemplos de este efecto observado en pacientes o sujetos sanos se indican a continuación.

Rifampicina. En un estudio con 12 voluntarios sanos, el efecto del carvedilol disminuyó aproximadamente un 60 % durante la administración concomitante con rifampicina; también se observó una reducción del efecto del carvedilol sobre la presión arterial sistólica. El mecanismo de la interacción no se conoce, pero podría deberse a la inducción de la glucoproteína P intestinal por la rifampicina. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de la actividad del bloqueo beta en pacientes que toman carvedilol y rifampicina simultáneamente.

Amiodarona. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos mostraron que la amiodarona y su metabolito desetilamiodarona inhiben la oxidación de los enantiómeros R y S del carvedilol. La concentración plasmática más baja de los enantiómeros R y S del carvedilol aumentó significativamente (2,2 veces) en pacientes con insuficiencia cardíaca que recibían carvedilol y amiodarona simultáneamente, en comparación con pacientes que recibían carvedilol como monoterapia. El efecto sobre el carvedilol S se atribuye a la desetilamiodarona, un metabolito de la amiodarona que es un potente inhibidor de CYP2C9. Se recomienda monitorear la actividad del bloqueo beta en pacientes que reciben combinación de carvedilol y amiodarona.

Fluoxetina y paroxetina.

En un estudio cruzado aleatorizado con 10 pacientes con insuficiencia cardíaca, la administración concomitante de fluoxetina, un inhibidor potente de CYP2D6, provocó una inhibición estereoselectiva del metabolismo del carvedilol, con un aumento del 77 % en el AUC promedio del enantiómero R (+) y un aumento no estadísticamente significativo del 35 % en el AUC del enantiómero S (-), en comparación con el grupo placebo. Sin embargo, no se observaron diferencias en los efectos adversos, presión arterial y frecuencia cardíaca entre los grupos de tratamiento. El efecto de una dosis única de paroxetina, un inhibidor potente de CYP2D6, sobre la farmacocinética del carvedilol fue evaluado en 12 personas sanas tras una dosis oral única. A pesar del aumento significativo en la exposición a los enantiómeros R y S del carvedilol, no se observaron efectos clínicos en estas personas sanas.

Alcohol. El consumo de alcohol tiene un efecto hipotensor agudo que puede potenciar la disminución de la presión arterial provocada por el carvedilol. Dado que el carvedilol es soluble en etanol, la presencia de alcohol puede influir en la velocidad y/o grado de absorción intestinal del carvedilol. Además, el carvedilol es metabolizado parcialmente por CYP2E1, una enzima que se sabe que es inducida e inhibida por el alcohol.

Zumo de pomelo. La ingesta de 300 ml de zumo de pomelo aumenta el AUC del carvedilol en un factor de 1,2 en comparación con agua. Aunque la relevancia clínica no está clara, se recomienda que los pacientes eviten la ingesta concomitante de zumo de pomelo, al menos hasta que se establezca una relación estable entre dosis y respuesta.

Interacciones farmacodinámicas.

Insulina o agentes hipoglucemiantes orales: los medicamentos con propiedades beta-bloqueantes pueden potenciar el efecto de la insulina y de los agentes hipoglucemiantes orales en la reducción de la glucemia. Los síntomas de hipoglucemia pueden quedar enmascarados o atenuados (especialmente la taquicardia). Por lo tanto, se recomienda un monitoreo regular de la glucemia en pacientes que toman insulina o agentes hipoglucemiantes orales.

Medicamentos que reducen las catecolaminas: se debe realizar un control riguroso en pacientes que toman simultáneamente medicamentos con propiedades beta-bloqueantes y un agente que reduzca las catecolaminas (por ejemplo, reserpina e inhibidores de la monoaminooxidasa) para detectar signos de hipotensión arterial y/o bradicardia grave.

Digoxina.

La administración concomitante de betabloqueadores y digoxina puede provocar un efecto aditivo en el alargamiento del tiempo de conducción auriculoventricular.

Bloqueadores del canal de calcio no dihidropiridínicos u otros antiarrítmicos.

En combinación con carvedilol, puede aumentar el riesgo de alteraciones en la conducción AV (véase «Instrucciones de uso»). Se han observado casos aislados de alteraciones en la conducción (rara vez con alteraciones hemodinámicas) con la administración concomitante de carvedilol y diltiazem. Como con otros medicamentos con propiedades beta-bloqueantes, si se debe administrar carvedilol por vía oral junto con bloqueadores del canal de calcio no dihidropiridínicos como verapamilo o diltiazem, amiodarona u otros antiarrítmicos, se recomienda controlar el ECG y la presión arterial.

Clonidina: la administración concomitante de clonidina con medicamentos con propiedades beta-bloqueantes puede potenciar los efectos de reducción de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca. Al finalizar el tratamiento combinado con medicamentos beta-bloqueantes y clonidina, primero debe interrumpirse el beta-bloqueante. Luego, tras varios días, se puede suspender la terapia con clonidina mediante una reducción gradual de la dosis.

Medicamentos antihipertensivos.

Como otros medicamentos con acción beta-bloqueante, el carvedilol puede potenciar el efecto de otros medicamentos antihipertensivos administrados concomitantemente (por ejemplo, antagonistas del receptor beta1) o puede provocar hipotensión arterial según su perfil de efectos adversos.

Anestésicos: debe tenerse extrema precaución durante la anestesia debido a los efectos sinérgicos negativos inotrópicos e hipotensores del carvedilol y los anestésicos (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), estrógenos y corticosteroides.

La administración concomitante de AINE, estrógenos o corticosteroides con betabloqueadores puede provocar un aumento de la presión arterial y un empeoramiento del control de la presión arterial, así como retención de agua y sodio.

Broncodilatadores beta-agonistas.

Los betabloqueadores no cardioselectivos antagonizan los efectos de los beta-agonistas broncodilatadores, por lo que estos pacientes requieren un seguimiento cuidadoso.

Características de uso.

Insuficiencia cardíaca crónica con signos de congestión.

En pacientes con insuficiencia cardíaca con signos de congestión, puede producirse un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o retención de líquidos durante el aumento de la dosis de carvedilol mediante titulación. Si aparecen tales síntomas, se debe aumentar la dosis de diuréticos, y no se debe incrementar la dosis de carvedilol hasta que se restablezca la estabilidad clínica. A veces puede ser necesario reducir la dosis de carvedilol o suspender temporalmente su administración. Tales episodios no excluyen una posterior titulación exitosa de la dosis de carvedilol.

El carvedilol debe administrarse con precaución en combinación con glucósidos cardíacos, ya que estos medicamentos ralentizan la conducción AV.

Alteración de la función renal en la insuficiencia cardíaca con signos de congestión.

En pacientes con insuficiencia cardíaca y presión arterial baja (sistólica < 100 mm Hg), cardiopatía isquémica o aterosclerosis sistémica y/o con insuficiencia renal, durante el tratamiento con carvedilol se ha observado un empeoramiento de la función renal, que generalmente es reversible.

Disfunción del ventrículo izquierdo tras infarto agudo de miocardio.

Antes de iniciar el tratamiento con carvedilol, el paciente debe estar clínicamente estable y haber recibido un inhibidor de la ECA durante al menos 48 horas antes de la administración de carvedilol. Además, la dosis del inhibidor de la ECA debe haber sido estable durante al menos 24 horas.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

El carvedilol puede administrarse a pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica con componente broncoespástico que no estén tomando medicamentos orales o inhalados, solo si el beneficio potencial supera el riesgo potencial.

En pacientes con tendencia al broncoespasmo, puede producirse dificultad respiratoria como resultado de un posible aumento de la resistencia. Se debe realizar un seguimiento estrecho durante el inicio y aumento de la dosis de carvedilol mediante titulación, y la dosis de carvedilol debe reducirse si durante el tratamiento aparece cualquier signo de broncoespasmo.

Diabetes mellitus.

Debe tenerse precaución al administrar carvedilol a pacientes con diabetes mellitus, ya que puede asociarse con un peor control de la glucemia, o bien los primeros signos de hipoglucemia aguda pueden estar enmascarados o atenuados. Alternativas a los betabloqueadores suelen ser mejores en pacientes dependientes de insulina. Por lo tanto, se recomienda un monitoreo regular de la glucemia al iniciar el tratamiento con carvedilol o al aumentar su dosis mediante titulación, así como un ajuste adecuado del tratamiento hipoglucemiante (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enfermedades vasculares periféricas y síndrome de Raynaud.

El carvedilol debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades vasculares periféricas y síndrome de Raynaud, ya que los betabloqueadores pueden agravar los síntomas de estas enfermedades. Sin embargo, como el carvedilol también posee propiedades alfa-bloqueantes, este efecto está en gran medida compensado.

Tireotoxicosis.

El carvedilol, al igual que otros medicamentos con actividad betabloqueante, puede enmascarar los síntomas de tireotoxicosis.

Bradicardia.

Si se desarrolla bradicardia (frecuencia cardíaca inferior a 55 lpm), se debe reducir la dosis de carvedilol.

Reacciones de hipersensibilidad.

El carvedilol debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves o que estén sometidos a desensibilización, ya que los betabloqueadores pueden aumentar la reactividad durante las pruebas alérgicas, incrementar la sensibilidad a alérgenos y la gravedad de las reacciones anafilácticas.

Riesgo de reacción anafiláctica.

Durante el tratamiento con betabloqueadores, los pacientes con antecedentes de reacción anafiláctica grave a diversos alérgenos pueden ser más susceptibles a reacciones repetidas, accidentales, diagnósticas o terapéuticas. Tales pacientes pueden no responder a las dosis habituales de adrenalina utilizadas para tratar reacciones alérgicas.

Reacciones adversas cutáneas graves.

Durante el tratamiento con carvedilol se han notificado casos muy raros de reacciones adversas cutáneas graves, tales como necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson (ver «Reacciones adversas»). En pacientes que presenten reacciones cutáneas graves, debe considerarse la suspensión del carvedilol, y el medicamento debe interrumpirse definitivamente.

Psoriasis.

A los pacientes con antecedentes de psoriasis relacionada con el tratamiento con betabloqueadores, el carvedilol solo debe administrarse tras evaluar cuidadosamente la relación beneficio-riesgo. El carvedilol puede agravar las reacciones cutáneas.

Interacción con otros medicamentos.

Existen varias interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas importantes con otros medicamentos (por ejemplo, digoxina, ciclosporina, rifampicina, anestésicos, antiarrítmicos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)).

Uso concomitante de debrisoquina.

Los pacientes con metabolismo lento de debrisoquina requieren precaución al inicio del tratamiento.

Feocromocitoma.

En pacientes con feocromocitoma, debe administrarse un alfa-bloqueante antes de cualquier betabloqueador. Aunque el carvedilol posee actividad farmacológica tanto alfa como beta-bloqueante, no existe experiencia en su uso en esta condición. Por lo tanto, debe tenerse precaución al prescribir carvedilol a pacientes con sospecha de feocromocitoma.

Angina de Prinzmetal.

En pacientes con angina de Prinzmetal, los betabloqueadores no selectivos pueden provocar dolor torácico (el efecto alfa1-bloqueante del carvedilol podría prevenirlo, pero no existe suficiente experiencia clínica con el uso de carvedilol en esta condición).

Lentes de contacto: se debe advertir a las personas que usan lentes de contacto sobre la posibilidad de disminución de la producción lagrimal.

Síndrome de retirada.

Como con otros betabloqueadores, el tratamiento con carvedilol no debe interrumpirse bruscamente, especialmente en pacientes con cardiopatía isquémica. El tratamiento con carvedilol debe suspenderse gradualmente durante un período de dos semanas.

Población pediátrica.

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Coriol® en pacientes menores de 18 años; por lo tanto, Coriol® no se recomienda en esta población.

Información importante sobre excipientes del medicamento.

El medicamento contiene sacarosa y lactosa. No debe administrarse a pacientes con las siguientes alteraciones: intolerancia a la fructosa, deficiencia de lactasa, galactosemia, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa.

Dado que el medicamento contiene sacarosa, esto debe tenerse en cuenta en pacientes con diabetes mellitus.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No se dispone de datos clínicos suficientes sobre el efecto del carvedilol durante el embarazo.

Coriol® está contraindicado durante el embarazo.

Los betabloqueadores reducen la perfusión placentaria, lo que puede provocar muerte fetal intrauterina y parto prematuro. Además, pueden presentarse efectos adversos (especialmente hipoglucemia y bradicardia) en el feto y el recién nacido. Existe un mayor riesgo de complicaciones cardíacas y pulmonares en el recién nacido durante el período posnatal. Los estudios en animales no han demostrado evidencia de teratogenicidad con carvedilol.

Lactancia

Estudios en animales han mostrado que el carvedilol y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna de ratas.

No se ha establecido la excreción de carvedilol en la leche humana. Sin embargo, la mayoría de los betabloqueadores, especialmente los compuestos lipofílicos, atraviesan la leche materna humana, aunque en distinta medida. La lactancia está contraindicada.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Debido a posibles reacciones individuales (por ejemplo, mareo, fatiga), la capacidad para conducir, operar maquinaria o realizar tareas que requieran atención constante puede verse afectada. Esto es especialmente importante al inicio del tratamiento, al aumentar la dosis, al cambiar el tratamiento o al consumir alcohol simultáneamente.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas deben tomarse con una cantidad suficiente de líquido. Para retrasar la absorción y prevenir efectos ortostáticos, Coriol® debe administrarse después de las comidas. La dosis debe ajustarse individualmente. El tratamiento debe iniciarse con dosis bajas: 3,125 mg (media tableta de 6,25 mg), que deben aumentarse progresivamente hasta alcanzar el efecto clínico óptimo. Tras la primera dosis y tras cada aumento de dosis, se recomienda medir la presión arterial en posición de pie una hora después de la administración para descartar posible hipotensión.

El tratamiento con Coriol® debe suspenderse gradualmente mediante reducción de la dosis durante
1-2 semanas. Esto es especialmente importante en pacientes con cardiopatía isquémica asociada (véase la sección «Precauciones de uso»).

Si el tratamiento se interrumpe durante más de 1 semana, debe reiniciarse con la dosis más baja.

Hipertensión arterial esencial

La dosis inicial de Coriol® es de 12,5 mg por la mañana, tras el desayuno, o 6,25 mg dos veces al día (por la mañana y por la noche). Tras 2 días de tratamiento, la dosis puede aumentarse a 25 mg por la mañana o 12,5 mg dos veces al día. Pasados 14 días, la dosis puede aumentarse nuevamente a 25 mg dos veces al día.

La dosis máxima única de Coriol® en el tratamiento de la hipertensión arterial es de 25 mg; la dosis diaria máxima no debe exceder los 50 mg.

La dosis inicial recomendada de Coriol® para el tratamiento de la hipertensión en pacientes con insuficiencia cardíaca es de 3,125 mg dos veces al día.

Angina estable crónica

La dosis inicial de Coriol® es de 12,5 mg dos veces al día (por la mañana y por la noche), tras las comidas. Pasados 2 días de tratamiento, la dosis puede aumentarse a 25 mg dos veces al día.

La dosis máxima de Coriol® en el tratamiento de la angina estable crónica es de 25 mg dos veces al día (por la mañana y por la noche).

La dosis inicial recomendada de Coriol® para el tratamiento de la angina crónica en pacientes con insuficiencia cardíaca es de 3,125 mg dos veces al día.

Insuficiencia cardíaca crónica estable

Coriol® se recomienda para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica estable leve, moderada y grave como terapia adicional a fármacos estándar como diuréticos, inhibidores de la ECA o glucósidos cardiotónicos. También puede administrarse a pacientes que no toleran los inhibidores de la ECA. Solo se debe administrar Coriol® a pacientes tras ajustar adecuadamente las dosis de diuréticos, inhibidor de la ECA y glucósidos cardiotónicos (si están indicados).

La dosis debe ajustarse individualmente. Se debe realizar un seguimiento médico cuidadoso durante las primeras 2-3 horas tras la dosis inicial o tras cualquier aumento de dosis, evaluando la tolerabilidad del fármaco. Si la frecuencia cardíaca del paciente disminuye por debajo de 55 latidos por minuto, la dosis de Coriol® debe reducirse. Si aparecen síntomas de hipotensión, primero debe considerarse la reducción de la dosis del diurético o del inhibidor de la ECA; si estas medidas no son suficientes, generalmente será necesario reducir la dosis de Coriol®.

Al inicio del tratamiento con Coriol® o tras un aumento de dosis, puede producirse una exacerbación transitoria de la insuficiencia cardíaca. En tal caso, debe aumentarse la dosis del diurético. A veces será necesario reducir temporalmente la dosis de Coriol® o incluso suspender su administración. Una vez que el estado clínico se estabilice, puede reiniciarse el tratamiento con Coriol® o aumentarse la dosis.

La dosis inicial durante las primeras dos semanas es de 3,125 mg dos veces al día (por la mañana y por la noche). La dosis puede aumentarse cada 2 semanas hasta 6,25 mg dos veces al día (por la mañana y por la noche), luego hasta 12,5 mg dos veces al día (por la mañana y por la noche) y finalmente hasta 25 mg dos veces al día (por la mañana y por la noche), siempre que el paciente tolere bien la dosis previa. El paciente debe tomar la dosis de mantenimiento más alta que tolere. La dosis diaria máxima es de 25 mg dos veces al día para todos los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave, y para pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva leve o moderada con peso corporal inferior a 85 kg; y de 50 mg dos veces al día para pacientes con peso corporal superior a 85 kg.

Antes de cada aumento de dosis, debe evaluarse al paciente en busca de síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o de vasodilatación.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis.

Pacientes con alteración de la función hepática

Coriol® no se recomienda en pacientes con alteraciones hepáticas graves.

Pacientes con alteración de la función renal

Debido a los datos farmacocinéticos y a los resultados de estudios clínicos en pacientes con alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal), se considera que no es necesario ajustar la dosis en casos de alteración renal moderada o grave (véase la sección «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Niños

La seguridad y eficacia de Coriol® en niños no han sido establecidas; por lo tanto, su uso está contraindicado en niños.

Sobredosis.

Síntomas y manifestaciones

En caso de sobredosis, pueden presentarse hipotensión marcada, bradicardia, insuficiencia cardíaca, shock cardiogénico, paro sinusal y paro cardíaco. También pueden ocurrir dificultad respiratoria, broncoespasmo, vómitos, alteraciones de la conciencia y convulsiones generalizadas.

Tratamiento

Los pacientes deben mantenerse bajo observación por las manifestaciones y síntomas descritos y deben tratarse según el criterio clínico de los médicos tratantes y de acuerdo con la práctica habitual en pacientes con sobredosis de betabloqueantes (por ejemplo, atropina, estimulación transvenosa, glucagón, inhibidores de la fosfodiesterasa como amrinona o milrinona, betasimpatomiméticos).

El lavado gástrico o la inducción del vómito pueden ser útiles durante las primeras horas tras la ingestión oral.

En casos de sobredosis grave con síntomas de shock, el tratamiento de soporte descrito debe continuarse durante un período suficientemente prolongado, es decir, hasta la estabilización del paciente, ya que puede esperarse un período prolongado de semivida y redistribución del carvedilol desde los compartimentos profundos.

El carvedilol no puede eliminarse mediante diálisis.

Reacciones adversas.

El riesgo de la mayoría de las reacciones adversas asociadas con carvedilol es similar para todas las indicaciones. Las excepciones se describen más adelante («Descripción de algunas reacciones adversas»).

A continuación se indican los efectos adversos de carvedilol detectados durante ensayos clínicos, estudios de seguridad poscomercialización o basados en notificaciones espontáneas.

La frecuencia de las reacciones adversas se evalúa de la siguiente manera:

muy frecuente ≥ 1/10, frecuente de 1/100 a < 1/10, poco frecuente de 1/1000 a < 1/100, rara de 1/10000 a < 1/1000, muy rara < 1/10000.

Infecciones e infestaciones:

frecuente – bronquitis, neumonía, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

frecuente – anemia;

rara – trombocitopenia;

muy rara – leucopenia.

Trastornos del sistema inmunitario:

muy rara – hipersensibilidad (reacción alérgica).

Trastornos metabólicos:

frecuente – aumento de peso, hipercolesterolemia, alteraciones en el control de la glucemia (hiperglucemia, hipoglucemia) en pacientes con diabetes ya existente.

Trastornos psiquiátricos:

frecuente – depresión, estado de ánimo deprimido;

poco frecuente – trastornos del sueño.

Trastornos del sistema nervioso central:

muy frecuente – cefalea, mareo;

frecuente – fatiga aumentada, síncope;

poco frecuente – parestesia.

Trastornos oculares:

frecuente – alteraciones visuales, disminución de la secreción lagrimal (ojo seco), irritación ocular.

Trastornos cardíacos:

muy frecuente – insuficiencia cardíaca;

frecuente – bradicardia, edema, hipervolemia, retención de líquidos;

poco frecuente – bloqueo auriculoventricular, angina de pecho.

Trastornos vasculares:

muy frecuente – hipotensión arterial;

frecuente – hipotensión ortostática, alteraciones de la circulación periférica (extremidades frías, enfermedad vascular periférica, empeoramiento de la claudicación intermitente y síndrome de Raynaud).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

frecuente – disnea, edema pulmonar, asma en pacientes predispuestos;

rara – congestión nasal, síntomas similares a los de la gripe.

Trastornos gastrointestinales:

frecuente – náuseas, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal;

poco frecuente – estreñimiento;

rara – sequedad bucal.

Trastornos del sistema hepatobiliar:

muy rara – aumento de alaninaminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y gamma-glutamil transferasa (GGT).

Trastornos de la piel:

poco frecuente – reacciones cutáneas (por ejemplo, exantema alérgico, dermatitis, sudoración excesiva, urticaria, prurito, lesiones cutáneas similares al psoriasis y liquen plano), alopecia.

Trastornos del aparato osteomuscular:

frecuente – dolor en las extremidades.

Trastornos renales y urinarios:

frecuente – insuficiencia renal y alteraciones de la función renal en pacientes con enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal preexistente.

rara – trastornos miccionales;

muy rara – incontinencia urinaria en mujeres.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias:

poco frecuente – disfunción eréctil.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:

muy frecuente – astenia (fatiga);

frecuente – edema, dolor.

Descripción de algunas reacciones adversas.

Con excepción de mareo, alteraciones visuales y bradicardia, ninguno de los efectos adversos descritos anteriormente es dependiente de la dosis.

Los mareos, síncope, cefalea y astenia suelen ser leves y ocurren más frecuentemente al inicio del tratamiento.

En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, durante el aumento de la dosis titulada de carvedilol, puede observarse un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y retención de líquidos (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Se notificó con mucha frecuencia insuficiencia cardíaca como reacción adversa tanto en pacientes que recibieron placebo (14,5 %) como en aquellos que recibieron carvedilol (15,4 %), así como en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo tras infarto agudo de miocardio.

Se ha observado una alteración reversible de la función renal durante el tratamiento con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, presión arterial baja, enfermedad coronaria e insuficiencia vascular difusa y/o insuficiencia renal preexistente (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Dado que estos eventos se notifican en una población de tamaño indefinido, no siempre es posible evaluar con precisión su frecuencia y/o establecer una relación causal con el uso de carvedilol.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición. Como clase, los betabloqueantes pueden provocar la aparición de diabetes oculta, empeoramiento de la diabetes manifiesta y supresión de la contrarregulación de la glucosa en sangre.

Trastornos psiquiátricos. Carvedilol puede provocar alucinaciones.

Trastornos cardíacos. Puede producirse paro del nódulo sinusal en pacientes predispuestos (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o con bradicardia, disfunción del nódulo sinusal o bloqueo auriculoventricular).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Reacciones cutáneas graves (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson) (ver sección «Precauciones de uso»).

Hiperhidrosis.

Trastornos renales y de la micción. Carvedilol puede provocar incontinencia urinaria en mujeres, que desaparece tras la interrupción del tratamiento.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 5 años.

Condiciones de conservación.

No se requieren condiciones especiales de conservación para este medicamento. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

7 comprimidos por blíster, 4 blísteres por caja de cartón; 10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia.