Co-Irbesan®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CO-IRBESAN® (CO-IRBESAN)

Composición:

Principio activo: irbesartán; hidroclorotiazida;

Cada comprimido recubierto contiene 150 mg de irbesartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida, o 300 mg de irbesartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, recubrimiento *Opadry Pink OY – 34948.

*Composición del recubrimiento Opadry Pink OY – 34948: hipromelosa (2910), polietilenglicol 400, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos.

Propiedades físico-químicas principales:

Comprimidos 150 mg/12,5 mg: comprimidos ovalados, biconvexos, de color rosa, recubiertos, con una línea de fractura en un lado;

Comprimidos 300 mg/12,5 mg: comprimidos alargados, de color rosa, recubiertos, con una línea de fractura en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Preparados combinados de inhibidores del angiotensina II. Código ATC C09D A04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Co-Irbesan® es una combinación de un antagonista de los receptores de la angiotensina-II, irbesartán, y un diurético tiazídico, hidroclorotiazida. La combinación de estos componentes produce un efecto antihipertensivo adicional, en el que la presión arterial se reduce significativamente más que con la administración de cualquiera de los componentes por separado.

El irbesartán es un antagonista selectivo, potente y activo por vía oral de los receptores de angiotensina-II (subtipo AT1). Puede bloquear todos los efectos de la angiotensina-II mediados por el receptor AT1, independientemente del origen o del mecanismo de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo selectivo de los receptores de angiotensina-II (AT1) provoca un aumento de los niveles de renina y de angiotensina-II en plasma, así como una disminución de la concentración de aldosterona en plasma. El irbesartán, administrado por separado en las dosis recomendadas, no afecta significativamente los niveles de potasio en suero en pacientes sin riesgo de desequilibrio electrolítico. El irbesartán no inhibe la enzima convertidora de angiotensina (ECA, o cinasa-I), enzima que convierte la angiotensina-I en angiotensina-II y que descompone la bradiquinina en metabolitos inactivos. El irbesartán no requiere activación metabólica.

La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. El mecanismo del efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos aún no se ha comprendido completamente. Los tiazídicos afectan los mecanismos de reabsorción de electrolitos en los túbulos renales, aumentando directamente la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente iguales. Debido al efecto diurético de la hidroclorotiazida, disminuye el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática y la secreción de aldosterona, lo que conlleva un aumento de la pérdida de potasio y bicarbonato en la orina y una disminución de la concentración de potasio en suero. Probablemente, debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona mediante la administración concomitante de irbesartán, se produce una tendencia a compensar la pérdida de potasio. Tras la administración de hidroclorotiazida, el diuresis comienza aproximadamente a las 2 horas, el efecto máximo se alcanza alrededor de la 4.ª hora y su acción dura aproximadamente entre 6 y 12 horas.

La combinación de hidroclorotiazida e irbesartán produce una reducción adicional y dependiente de la dosis de la presión arterial dentro del rango de dosis terapéuticas. La adición de 12,5 mg de hidroclorotiazida a 300 mg de irbesartán una vez al día en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con 300 mg de irbesartán solo, produjo una reducción ajustada al placebo de la presión diastólica hasta el valor mínimo (24 horas después de la administración) de 6,1 mm Hg. La combinación de 300 mg de irbesartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida produjo una reducción total de la presión sistólica/diastólica de 13,6/11,5 mm Hg, sin tener en cuenta los datos obtenidos con placebo.

Según datos clínicos limitados (7 pacientes de 22), se sugiere que los pacientes que no responden adecuadamente a la combinación de 300 mg/12,5 mg podrían responder al ajuste de la dosis hasta 300 mg/25 mg. En estos pacientes se observó una reducción progresiva de la presión arterial tanto en la presión arterial sistólica (PAS) como en la presión arterial diastólica (PAD), de 13,3 y 8,3 mm Hg respectivamente.

Con la administración una vez al día de 150 mg de irbesartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida, se observó una reducción media de la presión arterial sistólica/diastólica ajustada al placebo de 12,9/6,9 mm Hg (24 horas después de la administración) en pacientes con hipertensión arterial de leve a moderada. El efecto máximo se observó entre las 3 y 6 horas. En la evaluación de la presión arterial mediante monitoreo ambulatorio, la administración concomitante de 150 mg de irbesartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida una vez al día mostró una reducción sostenida de la presión arterial durante 24 horas, con una reducción media de la presión arterial sistólica/diastólica durante 24 horas de 15,8/10 mm Hg, sin tener en cuenta los datos obtenidos con placebo. En la determinación mediante monitoreo ambulatorio, la relación entre el efecto mínimo y máximo del fármaco 150 mg/12,5 mg fue del 100 %. Los efectos desde el mínimo hasta el máximo, determinados mediante mediciones de la presión arterial durante las visitas médicas, fueron del 68 % y 76 % respectivamente. Estos efectos durante 24 horas se observan sin una reducción excesiva de la presión arterial respecto al valor máximo y representan una reducción segura y eficaz de la presión arterial durante el período de administración de una dosis diaria.

En pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con 25 mg de hidroclorotiazida sola, la adición de irbesartán produjo una reducción media adicional de la presión sistólica/diastólica, sin tener en cuenta los datos obtenidos con placebo, de 11,1/7,2 mm Hg.

El efecto reductor de la presión arterial del irbesartán en combinación con hidroclorotiazida se manifiesta tras la primera dosis y dura entre 1 y 2 semanas, alcanzando el efecto máximo a las 6-8 semanas. En estudios de seguimiento a largo plazo, el efecto de irbesartán/hidroclorotiazida se mantuvo durante períodos superiores a un año. Aunque no se ha indicado específicamente para el medicamento Co-Irbesan®, no se ha observado rebote de la hipertensión arterial con el uso tanto de irbesartán como de hidroclorotiazida.

No se ha estudiado el efecto de la administración conjunta de irbesartán e hidroclorotiazida sobre la morbilidad y mortalidad. Los datos de estudios han demostrado que el tratamiento prolongado con hidroclorotiazida reduce el riesgo de mortalidad por enfermedades cardiovasculares.

No existen diferencias en la respuesta al medicamento Co-Irbesan® según edad o sexo. Como con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina, en pacientes de raza negra con hipertensión la respuesta a la monoterapia con irbesartán es significativamente menor. Cuando el irbesartán se administra junto con una dosis baja de hidroclorotiazida (por ejemplo, 12,5 mg al día), la respuesta antihipertensiva en estos pacientes se aproxima a la observada en pacientes de otras razas.

La eficacia y seguridad de Co-Irbesan® como tratamiento inicial en la hipertensión arterial grave (definida como PAD ≥ 110 mm Hg) se evaluó en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado activamente, de 8 semanas y múltiples vías.

El 47 % de los pacientes que tomaron el medicamento combinado alcanzaron un valor mínimo de PAD < 90 mm Hg, en comparación con el 33,2 % de los pacientes que tomaron irbesartán (p = 0,0005). La presión arterial media inicial fue de aproximadamente 172/113 mm Hg en cada grupo de participantes, y la reducción de la PAS/PAD a la quinta semana fue de 30,8/24,0 mm Hg y 21,1/19,3 mm Hg respectivamente para irbesartán/hidroclorotiazida e irbesartán (p < 0,0001).

Según los estudios, el tipo y la frecuencia de eventos adversos en pacientes tratados con el medicamento combinado fueron similares al perfil de eventos adversos en pacientes que recibieron monoterapia. Durante los estudios no se notificó ningún caso de pérdida de conciencia. En el 0,6 % y 0 % de los pacientes se observó hipotensión, y en el 2,8 % y 3,1 % mareo como reacciones adversas notificadas, en los grupos que tomaron el medicamento combinado y monoterapia respectivamente.

Farmacocinética.

La administración conjunta de hidroclorotiazida e irbesartán no afecta la farmacocinética de ninguno de los componentes del medicamento.

El irbesartán y la hidroclorotiazida son fármacos activos por vía oral y no requieren transformación biológica para su actividad. Tras la administración oral de Co-Irbesan®, la biodisponibilidad oral absoluta es del 60-80 % para el irbesartán y del 50-80 % para la hidroclorotiazida. La ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad de Co-Irbesan®. La concentración máxima en plasma se alcanza a las 1,5-2 horas tras la administración oral para el irbesartán y entre 1 y 2,5 horas para la hidroclorotiazida.

La unión del irbesartán a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 96 %, y su unión a los componentes celulares de la sangre es extremadamente baja, por lo que puede despreciarse. El volumen de distribución del irbesartán es de 53-93 L. La hidroclorotiazida se une a las proteínas plasmáticas en un 68 %, y su volumen de distribución confirmado es de 0,83-1,14 L/kg.

El irbesartán muestra una farmacocinética lineal y proporcional a la dosis en el rango de 10 a 600 mg. Se observó un aumento en la absorción a dosis inferiores a 600 mg; el mecanismo de este fenómeno no se ha aclarado. El aclaramiento total renal es de 157-176 ml/min para el irbesartán y de 3-3,5 ml/min para la hidroclorotiazida. El periodo de semivida final del irbesartán es de 11-15 horas. Se alcanzan concentraciones plasmáticas estables en 3 días tras iniciar el régimen de una dosis diaria. Se observa una acumulación limitada del irbesartán (< 20 %) en plasma tras la administración repetida de dosis diarias. En un estudio, se observaron niveles ligeramente más altos de concentración de irbesartán en plasma en pacientes hipertensos de sexo femenino. Sin embargo, no se observaron diferencias en el periodo de semivida ni en la acumulación del irbesartán. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de sexo femenino. Los valores del área bajo la curva concentración-tiempo y la concentración máxima del irbesartán también fueron ligeramente más altos en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) que en pacientes jóvenes (18-40 años). Sin embargo, el valor final del periodo de semivida no difirió significativamente. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Según datos reportados, el valor medio del periodo de semivida de la hidroclorotiazida en plasma es de 5-15 horas.

Tras la administración oral o intravenosa de irbesartán marcado con 14C, el 80-85 % de la radiactividad plasmática circulante corresponde al irbesartán sin cambios. El irbesartán se metaboliza en el hígado mediante conjugación con glucurónido y oxidación. El metabolito principal en circulación es el glucurónido del irbesartán (aproximadamente el 6 %). Los estudios in vitro indican que el irbesartán se oxida principalmente por la enzima citocromo P450 CYP2C9; el isoenzima CYP3A4 tiene un efecto insignificante que puede despreciarse. El irbesartán y sus metabolitos se eliminan tanto por vía hepática como renal. Tras la administración oral o intravenosa de irbesartán marcado con 14C, aproximadamente el 20 % de la radiactividad se excreta en orina y el resto en heces. Menos del 2 % de la dosis se excreta en orina como irbesartán sin cambios. La hidroclorotiazida no se metaboliza, pero se elimina rápidamente por los riñones. Al menos el 61 % de la dosis administrada por vía oral se excreta sin cambios en 24 horas. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no la barrera hematoencefálica, y pasa a la leche materna.

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal o en pacientes sometidos a hemodiálisis, los parámetros farmacocinéticos del irbesartán no cambian significativamente.

El irbesartán no se elimina mediante hemodiálisis. Se ha informado que en pacientes con aclaramiento de creatinina < 20 ml/min, el periodo de semivida de la hidroclorotiazida aumenta hasta 21 horas.

Insuficiencia hepática. En pacientes con cirrosis hepática de leve a moderada, los parámetros farmacocinéticos del irbesartán no cambian significativamente. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión esencial.

Esta combinación en dosis fija está indicada en adultos cuya presión arterial no puede controlarse adecuadamente solo con irbesartán o hidroclorotiazida.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes, o a cualquier sustancia derivada de las sulfonamidas (la hidroclorotiazida es una sustancia derivada de las sulfonamidas).

Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min).

Hipocaliemia persistente, hipercalcemia.

Insuficiencia hepática grave, cirrosis hepática y colestasis.

Uso concomitante del medicamento Co-Irbesan® con medicamentos que contienen aliskirén en pacientes con diabetes y en pacientes con afectación renal moderada o grave (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²).

Uso concomitante del medicamento Co-Irbesan® con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en pacientes con nefropatía diabética.

Hipocaliemia o hipercalcemia refractarias al tratamiento.

Hiponatremia refractaria.

Hiperuricemia sintomática (gota).

Anuria.

Periodo de embarazo y lactancia.

Edad pediátrica.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Otros medicamentos antihipertensivos. El efecto antihipertensivo del medicamento Co-Irbesan® puede potenciarse mediante la administración concomitante de otros medicamentos antihipertensivos. Irbesartán e hidroclorotiazida (en dosis de hasta 300 mg de irbesartán/25 mg de hidroclorotiazida) se han utilizado de forma segura con otros medicamentos antihipertensivos, incluyendo bloqueadores de canales de calcio y β-bloqueadores. El tratamiento previo con diuréticos en dosis altas puede provocar una reducción del volumen sanguíneo y un riesgo de disminución de la presión arterial al iniciar el tratamiento con irbesartán y diuréticos tiazídicos, a menos que previamente se haya corregido la reducción del volumen sanguíneo.

Medicamentos que contienen aliskirén. El uso concomitante del medicamento Co-Irbesan® con medicamentos que contienen aliskirén está contraindicado en pacientes con diabetes y en pacientes con afectación renal moderada o grave (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) y no se recomienda en el resto de pacientes.

Medicamentos con litio. Se han notificado aumentos temporales de los niveles séricos de litio y toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA. Hasta la fecha, se han notificado casos muy raros de efectos similares con irbesartán. Además, los tiazídicos reducen la excreción renal de litio, por lo que el uso del medicamento Co-Irbesan® puede aumentar el riesgo de efectos tóxicos del litio. Por tanto, no se recomienda combinar litio con Co-Irbesan® (véase la sección «Precauciones de uso»). Si fuera necesario este tipo de combinación, se recomienda realizar un seguimiento cuidadoso de los niveles séricos de litio.

Medicamentos que eliminan potasio. El efecto de eliminación de potasio provocado por la hidroclorotiazida se ve atenuado por el efecto de conservación de potasio del irbesartán. Sin embargo, se considera que el efecto de la hidroclorotiazida sobre los niveles séricos de potasio puede verse modificado por otros medicamentos relacionados con la pérdida de potasio e hipocaliemia (por ejemplo, otros diuréticos que eliminan potasio, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica). Por el contrario, basándose en la experiencia con otros medicamentos que inhiben el sistema renina-angiotensina, la administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos adicionales que contienen potasio, sustitutos salinos con potasio u otros medicamentos que pueden aumentar los niveles séricos de potasio (por ejemplo, heparina sódica) puede provocar un aumento de los niveles séricos de potasio. Se recomienda realizar un seguimiento adecuado de los niveles séricos de potasio en pacientes con este riesgo.

Medicamentos cuya toxicidad aumenta por alteraciones en los niveles séricos de potasio. Se recomienda realizar un seguimiento periódico de los niveles séricos de potasio si Co-Irbesan® se administra concomitantemente con medicamentos cuya toxicidad aumenta por alteraciones en los niveles séricos de potasio (por ejemplo, glicósidos digitálicos, antiarrítmicos).

Inhibidores de la ECA. El uso concomitante del medicamento Co-Irbesan® con inhibidores de la ECA está contraindicado en pacientes con nefropatía diabética y no se recomienda en el resto de pacientes.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Cuando los antagonistas del angiotensina-II se administran concomitantemente con AINE (es decir, inhibidores selectivos de COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y antiinflamatorios no esteroideos no selectivos), puede observarse un debilitamiento del efecto antihipertensivo.

Como ocurre con los inhibidores de la ECA, la administración concomitante de antagonistas del angiotensina II y AINE puede provocar un aumento del riesgo de deterioro de la función renal, incluyendo la posible aparición de insuficiencia renal aguda, y un aumento de los niveles séricos de potasio, especialmente en pacientes con alteraciones previas de la función renal. Esta combinación debe usarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben recibir una adecuada hidratación, y debe prestarse atención al seguimiento de la función renal tras iniciar esta terapia combinada, así como periódicamente en el futuro.

Información adicional sobre la interacción del irbesartán. Según los estudios, la farmacocinética del irbesartán no se ve alterada por la hidroclorotiazida. El irbesartán se elimina principalmente mediante CYP2C9 y, en menor medida, por glucuronidación. No se ha observado interacción farmacocinética o farmacodinámica significativa cuando el irbesartán se administra junto con warfarina, un medicamento metabolizado por CYP2C9. No se ha determinado el efecto de inductores de CYP2C9 como la rifampicina sobre la farmacocinética del irbesartán. La farmacocinética de la digoxina no se alteró durante la administración concomitante con irbesartán.

Suplementos alimenticios de potasio y diuréticos ahorradores de potasio. Basándose en la experiencia con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina, la administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos alimenticios de potasio, sustitutos salinos con potasio u otros medicamentos que pueden aumentar los niveles séricos de potasio (por ejemplo, heparina) puede provocar un aumento de los niveles séricos de potasio y, por tanto, no se recomienda.

Información adicional sobre la interacción de la hidroclorotiazida. Puede producirse interacción con los medicamentos siguientes durante la administración concomitante con diuréticos tiazídicos.

Alcohol. Puede provocar hipotensión ortostática.

Medicamentos antidiabéticos (orales e insulina). Puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento antidiabético.

La metformina debe administrarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica provocada por una posible insuficiencia renal funcional inducida por la hidroclorotiazida.

Resinas colestiramina y colestipol. La presencia de resinas de intercambio aniónico altera la absorción de la hidroclorotiazida. El medicamento Co-Irbesan® debe tomarse al menos una hora antes o cuatro horas después de la administración de estos medicamentos.

Corticosteroides, ACTH. Disminución del volumen de electrolitos, especialmente puede aumentar la hipocaliemia.

Glicósidos digitálicos. La hipocaliemia o hipomagnesemia inducida por tiazídicos favorece el desarrollo de arritmias cardíacas inducidas por glicósidos digitálicos.

Antiinflamatorios no esteroideos. La administración de AINE puede reducir el efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos en algunos pacientes.

Aminas presoras (por ejemplo, noradrenalina). El efecto de las aminas presoras puede debilitarse, pero no hasta el punto de excluir su uso.

Miorelajantes no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina): el efecto de los miorelajantes no despolarizantes puede potenciarse con la hidroclorotiazida.

Medicamentos para la gota. Puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos para la gota, ya que la hidroclorotiazida puede aumentar los niveles séricos de ácido úrico. Puede surgir la necesidad de aumentar la dosis de probenecida o sulfinpirazona. La administración conjunta de diuréticos tiazídicos puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad a la alopurinol.

Sales de calcio. Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar los niveles séricos de calcio al reducir su excreción. Si es necesario administrar suplementos adicionales que contengan calcio o medicamentos que no eliminan calcio (por ejemplo, vitamina D), debe controlarse el nivel sérico de calcio y ajustarse la dosis de calcio según corresponda.

Carbamazepina. La administración concomitante de carbamazepina e hidroclorotiazida se ha asociado con el riesgo de hiponatremia sintomática. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, debe controlarse el nivel de electrolitos. Si es posible, debe considerarse el uso de diuréticos de otra clase.

Medicamentos cuyos efectos se ven afectados por cambios en los niveles séricos de potasio:

Se recomienda el control periódico de los niveles séricos de potasio y el estudio electrocardiográfico si se administra hidroclorotiazida concomitantemente con medicamentos cuyos efectos se ven afectados por cambios en los niveles séricos de potasio (como los glicósidos digitálicos y los medicamentos antiarrítmicos) y con los medicamentos siguientes, que provocan taquicardia ventricular polimorfa tipo torsades de pointes (taquicardia ventricular), ya que la hipocaliemia es un factor que favorece el desarrollo de taquicardia torsades de pointes:

• antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
• algunos neurolépticos (por ejemplo, tiotixeno, clorpromacina, levomepromacina, trifluoperacina, ciamemazina, sulpirida, sulpirida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol);
• otros medicamentos (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanilo, eritromicina para administración intravenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincaína para administración intravenosa).

Metildopa. Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica con la administración concomitante de hidroclorotiazida y metildopa.

Salicilatos. Con la administración de dosis altas de salicilatos, la hidroclorotiazida puede potenciar su efecto tóxico sobre el sistema nervioso central.

Ciclosporina. Con la administración concomitante de ciclosporina puede aumentar la hiperuricemia y el riesgo de complicaciones tipo gota.

Alcohol, barbitúricos, narcóticos o antidepresivos. Pueden potenciar la hipotensión ortostática arterial.

β-bloqueadores y diazóxido. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, con β-bloqueadores puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, pueden potenciar el efecto hiperglucemiante del diazóxido.

Amantadina. Los tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, pueden aumentar el riesgo de efectos adversos provocados por la amantadina.

Efecto de los medicamentos sobre los resultados de los análisis de laboratorio. Debido al efecto sobre el metabolismo del calcio, los tiazídicos pueden influir en los resultados de la evaluación de la función de la glándula paratiroides.

Hiposensibilización específica. Debido a la inhibición de la ECA, aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides por picaduras de insectos. Se considera que este efecto también puede observarse con otros alérgenos.

Medios de contraste yodados. En caso de deshidratación inducida por diuréticos, aumenta el riesgo de desarrollar insuficiencia renal aguda, especialmente con la administración de dosis altas de medios de contraste yodados. Los pacientes requieren rehidratación antes de la administración de los medicamentos yodados.

Anfotericina B (para administración parenteral), corticosteroides, ACTH y laxantes estimulantes. La hidroclorotiazida potencia las alteraciones del equilibrio electrolítico, principalmente la hipocaliemia.

Otras formas de interacción. El efecto hiperglucemiante de los β-bloqueadores y del diazóxido puede potenciarse por los tiazídicos.

Medicamentos anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos al reducir el tono gastrointestinal y la velocidad de vaciamiento gástrico.

Los tiazídicos pueden aumentar el riesgo de efectos adversos provocados por la amantadina. Los tiazídicos pueden reducir la excreción renal de medicamentos citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos supresores sobre la médula ósea.

Características de la aplicación.

Presión arterial baja – pacientes con bajo volumen sanguíneo. Co-Irbesan® rara vez se asocia con una disminución sintomática de la presión arterial en pacientes con hipertensión sin otros factores de riesgo de hipotensión. Puede presentarse hipotensión sintomática en pacientes en los que el volumen sanguíneo y/o el contenido de sodio se encuentran disminuidos debido a un tratamiento intensivo con diuréticos, restricción dietética de sal, diarrea o vómitos. Estas condiciones deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con Co-Irbesan®.

Pacientes con hipertensión arterial, diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica. El efecto del irbesartán sobre la función renal y cardiovascular no fue homogéneo en todos los subgrupos analizados en un estudio que incluyó pacientes con enfermedad renal crónica en estadios avanzados. En particular, sus beneficios fueron menos evidentes en mujeres y en personas no pertenecientes a la raza caucásica.

Estenosis de las arterias renales – hipertensión renovascular: existe un riesgo aumentado de hipotensión grave e insuficiencia renal en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional cuando se tratan con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Aunque esto no se ha observado con Co-Irbesan®, debe esperarse un efecto similar.

Insuficiencia renal y trasplante renal. Cuando Co-Irbesan® se administra a pacientes con alteración de la función renal, se recomienda realizar un monitoreo periódico de calcio, creatinina y ácido úrico en suero. No existe experiencia con el uso de Co-Irbesan® en pacientes que recientemente han recibido un trasplante renal. Co-Irbesan® no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min). En pacientes con alteración de la función renal puede presentarse azotemia asociada con diuréticos tiazídicos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal cuya depuración de creatinina sea ≥ 30 ml/min. Sin embargo, esta combinación de dosis fija debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (depuración de creatinina ≥ 30 ml/min, pero < 60 ml/min).

Bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). El bloqueo doble del SRAA mediante la combinación de Co-Irbesan® con aliskirén no se recomienda debido al mayor riesgo de hipotensión, hiperkalemia y alteraciones en la función renal. La administración concomitante de Co-Irbesan® con medicamentos que contienen aliskirén está contraindicada en pacientes con diabetes y en pacientes con afectación renal moderada o grave (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²).

Insuficiencia hepática. Los tiazídicos deben usarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeños cambios en el equilibrio hídrico y electrolítico pueden precipitar el coma hepático. No existe experiencia clínica con el uso de Co-Irbesan® en pacientes con insuficiencia hepática.

Los tiazídicos deben usarse con precaución en trastornos hepáticos y enfermedades hepáticas progresivas, ya que pueden provocar colestasis intrahepática, y cambios mínimos en el equilibrio hidroelectrolítico pueden desencadenar el desarrollo de coma hepático. El hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva. Como con otros fármacos vasodilatadores, se deben tomar precauciones especiales en pacientes con estenosis de la válvula aórtica o mitral o miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primario. En pacientes con aldosteronismo primario, generalmente no se observa efecto hipotensor con fármacos que actúan mediante la supresión del sistema renina-angiotensina, por lo que el uso de Co-Irbesan® no se recomienda.

Efecto sobre el metabolismo y el sistema endocrino. El tratamiento con diuréticos tiazídicos puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis de insulina o de hipoglucemiantes orales en pacientes con diabetes. Durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos pueden manifestarse signos de diabetes en estado latente.

Se ha relacionado el aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos con el tratamiento con diuréticos tiazídicos; sin embargo, con la dosis de 12,5 mg presente en Co-Irbesan®, se ha informado de un efecto mínimo o nulo.

En algunos pacientes que reciben tratamiento con diuréticos tiazídicos puede desarrollarse hiperuricemia o manifestarse síntomas de gota.

Alteraciones del equilibrio electrolítico. Como en cualquier paciente que toma diuréticos, se debe realizar periódicamente el control de los niveles de electrolitos en suero a intervalos adecuados.

Los tiazídicos, incluyendo el hidroclorotiazida, pueden provocar alteraciones en el equilibrio hídrico o electrolítico (hipokalemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Los signos característicos de alteración del equilibrio hídrico o electrolítico que deben vigilarse incluyen sequedad bucal, sed, debilidad, fatiga, somnolencia, inquietud, dolor o calambres musculares, debilidad muscular, disminución de la presión arterial, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales como náuseas o vómitos.

Aunque puede desarrollarse hipokalemia con el uso de diuréticos tiazídicos, la terapia concomitante con irbesartán puede atenuar la hipokalemia inducida por los diuréticos. El riesgo más alto de hipokalemia se presenta en pacientes con cirrosis hepática, diuresis intensa, ingesta oral inadecuada de electrolitos y tratamiento concomitante con corticosteroides o ACTH. Por el contrario, la hiperkalemia puede presentarse debido a la presencia de irbesartán en Co-Irbesan®, especialmente en presencia de insuficiencia renal y/o insuficiencia cardíaca, así como diabetes mellitus. Se recomienda un monitoreo adecuado del potasio en suero en pacientes con este riesgo. Co-Irbesan® debe usarse con precaución junto con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio.

No existen evidencias de que el irbesartán pueda atenuar o prevenir la hiponatremia inducida por diuréticos. La deficiencia de cloruro generalmente es leve y por lo general no requiere tratamiento.

Los tiazídicos pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento transitorio y leve del calcio en suero en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Una forma marcada de hipercalcemia puede indicar una etapa latente de hiperparatiroidismo. El uso de tiazídicos debe suspenderse antes de realizar análisis para evaluar la función de la paratiroides.

Se ha demostrado que los tiazídicos aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

Medicamentos con litio. No se recomienda la administración concomitante de medicamentos con litio y Co-Irbesan®.

Control antidopaje. El hidroclorotiazida contenido en este medicamento puede dar resultados analíticos positivos en controles antidopaje.

Precauciones generales. En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal primaria, incluyendo estenosis de las arterias renales), el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II, que actúan sobre este sistema, se ha asociado con hipotensión arterial aguda, azotemia, oliguria o rara vez con insuficiencia renal aguda. Como con cualquier agente antihipertensivo, una reducción excesiva de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad al hidroclorotiazida en pacientes con antecedentes de alergia o asma bronquial, aunque son más probables en pacientes con antecedentes de estas condiciones. Se han notificado empeoramiento o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de diuréticos tiazídicos.

Se han notificado reacciones de fotosensibilidad con el uso de diuréticos tiazídicos. Si durante el tratamiento aparece una reacción de fotosensibilidad, se recomienda suspender el tratamiento. Si se considera necesario reanudar el uso de estos diuréticos, se recomienda proteger las áreas expuestas del cuerpo de la luz solar directa o de la radiación artificial en el espectro UVA.

Miopía aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado secundario. Los medicamentos que contienen sulfanilamida o sus derivados pueden provocar una idiosincrasia que conduce a miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. El hidroclorotiazida es un derivado de la sulfanilamida, aunque hasta la fecha solo se han notificado casos aislados de glaucoma agudo de ángulo cerrado tras su uso. Los síntomas incluyen disminución aguda de la agudeza visual o dolor ocular. Estos síntomas generalmente se desarrollan en cuestión de horas o semanas tras iniciar el tratamiento. Si no se trata, el glaucoma agudo de ángulo cerrado puede conducir a pérdida irreversible de la visión. Al detectar este síntoma, primero debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con este medicamento. Si la presión intraocular sigue sin control, se puede considerar el tratamiento farmacológico o quirúrgico. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de alergia a sulfanilamidas o penicilina.

Toxicidad respiratoria aguda

Se han notificado casos muy raros pero graves de toxicidad respiratoria aguda tras la ingestión de hidroclorotiazida, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la ingestión de hidroclorotiazida. Al inicio, los síntomas incluyen disnea, fiebre, empeoramiento del estado pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, debe suspenderse el uso de hidroclorotiazida y se debe iniciar un tratamiento adecuado. El hidroclorotiazida no debe administrarse a pacientes que previamente hayan tenido SDRA tras su ingestión.

Angioedema intestinal

Se han notificado casos de angioedema intestinal en pacientes que toman bloqueadores de los receptores de la angiotensina II, incluyendo irbesartán (ver sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecieron tras la suspensión de los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II. Si se diagnostica angioedema intestinal, debe suspenderse el uso de irbesartán y comenzar un monitoreo adecuado hasta la desaparición completa de los síntomas.

Efecto del hidroclorotiazida en los resultados de los análisis de laboratorio:

• el medicamento puede disminuir el nivel de yodo ligado a proteínas en el plasma;
• debe suspenderse el tratamiento antes de realizar análisis de laboratorio para evaluar la función de la paratiroides;
• el medicamento puede aumentar la concentración de bilirrubina libre en suero.

Lactosa. No debe administrarse este medicamento a pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo.

Lactancia.

ARA II. Debido a la falta de información sobre el uso de Co-Irbesan® en mujeres durante la lactancia, su administración está contraindicada en estas pacientes, y debe preferirse un medicamento alternativo con un perfil de seguridad mejor estudiado durante la lactancia, especialmente cuando se amamanta a recién nacidos o prematuros.

Hidroclorotiazida. El hidroclorotiazida se excreta en la leche materna humana en pequeñas cantidades. Los tiazídicos en dosis altas provocan un efecto diurético intenso y por lo tanto pueden suprimir la producción de leche materna; por ello, el uso de Co-Irbesan® durante la lactancia está contraindicado.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Basándose en las propiedades farmacodinámicas de Co-Irbesan®, es poco probable que tenga un efecto sobre esta capacidad. Al conducir vehículos o manejar maquinaria, debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento de la hipertensión pueden presentarse somnolencia, mareo o fatiga aumentada.

Vía de administración y dosis.

Co-Irbesan® se administra una vez al día independientemente de la ingestión de alimentos.

Puede recomendarse la titulación de la dosis con los componentes individuales (es decir, irbesartán e hidroclorotiazida).

Cuando sea clínicamente apropiado, se puede considerar la posibilidad de pasar directamente de la monoterapia a combinaciones fijas:

Co-Irbesan® 150 mg/12,5 mg puede administrarse a pacientes cuya presión arterial no se controle adecuadamente con hidroclorotiazida sola o con irbesartán a una dosis de 150 mg;

Co-Irbesan® 300 mg/12,5 mg puede administrarse a pacientes cuya presión arterial no se controle suficientemente con irbesartán a una dosis de 300 mg o con el medicamento Co-Irbesan® 150 mg/12,5 mg.

No se recomiendan dosis superiores a 300 mg de irbesartán/25 mg de hidroclorotiazida una vez al día.

Si es necesario, Co-Irbesan® puede administrarse junto con otros medicamentos antihipertensivos.

Insuficiencia renal. Debido a la presencia de hidroclorotiazida en Co-Irbesan®, no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). En estos pacientes, se prefiere el uso de diuréticos de asa en lugar de los tiazídicos. En pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina sea ≥ 30 ml/min, no es necesaria la ajuste posológico.

Insuficiencia hepática. Co-Irbesan® no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia hepática, los tiazídicos deben usarse con precaución. En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, no es necesaria la ajuste posológico de Co-Irbesan®.

Pacientes de edad avanzada: en pacientes de edad avanzada no es necesaria la ajuste posológico.

Pacientes pediátricos.

El medicamento no debe administrarse a niños (menores de 18 años) debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosis.

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con Co-Irbesan®.

El paciente debe ser cuidadosamente monitorizado y el tratamiento debe ser sintomático y de soporte. El tratamiento dependerá del tiempo transcurrido desde la ingestión y de la gravedad de los síntomas. Las medidas a considerar incluyen: provocar el vómito y/o lavado gástrico. En el tratamiento de la sobredosis puede emplearse carbón activado. Es necesario controlar frecuentemente los niveles séricos de electrolitos y creatinina. En caso de hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal y administrarse soluciones salinas de forma rápida, así como reponer el volumen de líquidos.

Las manifestaciones más probables de la sobredosis con irbesartán son hipotensión arterial y taquicardia; también puede presentarse bradicardia.

La sobredosis con hidroclorotiazida puede provocar retención urinaria aguda en pacientes predispuestos (por ejemplo, en caso de hiperplasia prostática), así como taquicardia, debilidad, mareo, calambres musculares, poliuria, oliguria, anuria, hipokalemia, hiponatremia, hipocloremia, alcalosis y aumento de los niveles de nitrógeno ureico en sangre (principalmente por insuficiencia renal). Los síntomas más comunes de sobredosis son náuseas y somnolencia. También pueden presentarse confusión mental, shock, agotamiento, alteraciones de la conciencia, vómitos y sed intensa.

La hipokalemia puede provocar espasmos musculares y/o agravar la arritmia cardíaca, especialmente si se están tomando glicósidos digitálicos u otros medicamentos antiarrítmicos.

El irbesartán no se elimina mediante hemodiálisis. No se ha establecido el volumen en que la hidroclorotiazida se elimina mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

En la tabla 1 se indican las reacciones adversas sobre las que se obtuvo información mediante notificaciones espontáneas y durante estudios controlados con placebo.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100, pero < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000, pero < 1/100); rara (≥ 1/10000, pero < 1/1000); muy rara (< 1/10000). Las reacciones adversas se indican en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1. Reacciones adversas según datos de estudios controlados con placebo y notificaciones espontáneas
Resultados de estudios de laboratorio	Frecuente No frecuente	Aumento del contenido de nitrógeno ureico en sangre (NUS), creatinina y creatincinasa. Disminución del contenido de potasio y sodio en suero sanguíneo.
Del sistema cardiovascular	No frecuente	Pérdida de conciencia, hipotensión arterial, taquicardia, edemas. Alteraciones en el ECG.
Del sistema nervioso	Frecuente No frecuente Frecuencia desconocida	Mareo. Mareo ortostático. Cefalea.
Del oído y del laberinto	Frecuencia desconocida	Sensación de zumbidos/ruido en los oídos. Vértigo.
Del sistema respiratorio, órganos del tórax y mediastino	Frecuencia desconocida	Tos.
Del tracto gastrointestinal	Frecuente No frecuente Raro Frecuencia desconocida	Náuseas/vómitos. Diárea. Acidez gástrica. Dolor abdominal. Edema angioneurótico intestinal. Dispepsia, disgeusia.
De los riñones y del sistema urinario	Frecuente Frecuencia desconocida	Alteración de la micción. Alteración de la función renal, incluyendo casos aislados de insuficiencia renal en pacientes con riesgo al respecto (ver sección «Instrucciones de uso»).
Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	No frecuente Desconocido	Edema de extremidades. Artalgia, mialgia.
Del metabolismo y de la nutrición	Frecuencia desconocida	Hiperkalemia.
Del sistema vascular	Frecuente No frecuente	Hipotensión ortostática Hiperemia.
Trastornos generales	Frecuente No frecuente Frecuencia desconocida	Astenia. Sequedad bucal. Asthenia.
Del sistema inmunitario	Frecuencia desconocida	Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo edema angioneurótico, erupción cutánea, urticaria.
Del sistema hepatobiliar	No frecuente Frecuencia desconocida	Ictericia. Hepatitis, alteración de la función hepática.
Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias	No frecuente	Alteración de la función sexual, cambios en el libido.
De la piel y del tejido celular subcutáneo	Frecuente Frecuencia desconocida	Prurito. Vasculitis leucocitoclástica.

Información adicional sobre componentes individuales: además de las reacciones adversas enumeradas anteriormente para el medicamento combinado y otras reacciones adversas previamente notificadas respecto a alguno de los componentes individuales, pueden ocurrir reacciones adversas potenciales relacionadas con irbesartán e hidroclorotiazida. En las tablas 2 y 3 que figuran a continuación se indican las reacciones adversas notificadas como asociadas con los componentes individuales del medicamento Co-Irbesan®.

Tabla 2. Reacciones adversas notificadas durante el uso exclusivo de irbesartán
Alteraciones generales y en el sitio de administración	No frecuente	Dolor en el pecho.

En el 1,7 % de los pacientes con hipertensión arterial y nefropatía diabética en estadios avanzados tratados con irbesartán, se observó una disminución de los niveles de hemoglobina*, que no fue clínicamente significativa.

Tabla 3: Reacciones adversas notificadas únicamente con la administración de hidroclorotiazida
Resultados de estudios clínicos	Frecuencia desconocida	Alteraciones del equilibrio electrolítico (incluyendo hipokalemia e hiponatremia (ver sección «Precauciones de uso»)), hiperuricemia, que puede provocar crisis gotosas en pacientes con enfermedad asintomática, glucosuria, hiperglucemia, aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos. Disminución de la tolerancia a la glucosa, que puede provocar la manifestación de diabetes mellitus latente. Alcalosis hipoclorémica, que puede inducir encefalopatía hepática o coma hepático.
Cardíacas	Frecuencia desconocida	Arritmias cardíacas. Hipotensión arterial ortostática
Del sistema sanguíneo y linfático	Muy raro Frecuencia desconocida	Anemia aplásica. Depresión de la médula ósea, neutropenia/agranulocitosis, anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia.
Del sistema nervioso	Frecuencia desconocida	Vértigo, parestesia, incoordinación, inquietud, cefalea, convulsiones, confusión mental.
De los órganos de la visión	Frecuencia desconocida	Visión borrosa transitoria, xantopsia, miopía aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado secundario.
Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino	Muy raro	Síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), incluyendo neumonitis y edema pulmonar (ver sección «Precauciones de uso»).
Del tracto gastrointestinal	Frecuencia desconocida	Pancreatitis, anorexia, diarrea, estreñimiento, irritación de la mucosa gástrica, sialoadenitis, pérdida de apetito, sequedad bucal, sensación de sed, náuseas, vómitos, colecistitis.
De los riñones y del sistema urinario	Frecuencia desconocida	Nefritis intersticial, alteración de la función renal, insuficiencia renal.
De la piel y tejido subcutáneo	Frecuencia desconocida	Reacciones anafilácticas, incluyendo shock, necrólisis epidérmica tóxica, angitis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea); reacciones cutáneas similares al lupus eritematoso; reactivación del lupus eritematoso cutáneo, reacciones de fotosensibilidad, erupciones cutáneas, urticaria, púrpura, síndrome de Stevens-Johnson.
Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Frecuencia desconocida	Debilidad, espasmos musculares y dolor muscular.
De los vasos sanguíneos	Frecuencia desconocida	Hipotensión postural. Angitis necrotizante
Trastornos generales	Frecuencia desconocida	Escalofríos. Agotamiento. Trastornos sexuales.
Del sistema hepatobiliar	Frecuencia desconocida	Ictericia (ictericia colestásica intrahepática).
Psiquiátricas	Frecuencia desconocida	Depresión, alteraciones del sueño, desorientación, somnolencia, nerviosismo, cambios del estado de ánimo.

Los efectos adversos dependientes de la dosis de hidroclorotiazida (en particular, alteraciones del equilibrio electrolítico) pueden intensificarse durante el ajuste de la dosis de hidroclorotiazida.

Duración del medicamento. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

14 comprimidos por blíster, 2 blísteres por envase de cartón.

15 comprimidos por blíster, 6 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.S.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Barrio Sankaklar, avenida Esen Akçakoca, número 299, 81100 ciudad de Düzce, Turquía.