Co-Diroton®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento CO-DIROTON®

Composición:

Principios activos: lisinopril, hidroclorotiazida;

1 comprimido de Co-Diroton® 10 mg/12,5 mg contiene lisinopril 10 mg (en forma de lisinopril dihidrato 10,88 mg) e hidroclorotiazida 12,5 mg;

Sustancias auxiliares: manitol (E 421), indigotina (E 132), almidón de maíz, almidón pregelatinizado, fosfato de calcio dibásico dihidrato, almidón parcialmente pregelatinizado, estearato de magnesio;

1 comprimido de Co-Diroton® 20 mg/12,5 mg contiene lisinopril 20 mg (en forma de lisinopril dihidrato 21,76 mg) e hidroclorotiazida 12,5 mg;

Sustancias auxiliares: manitol (E 421), indigotina (E 132), óxido de hierro amarillo (E 172), almidón de maíz, almidón pregelatinizado, fosfato de calcio dibásico dihidrato, almidón parcialmente pregelatinizado, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Comprimidos.

Propiedades físico-químicas principales:

Co-Diroton® 10 mg/12,5 mg: comprimidos redondos, planos por ambos lados, con borde biselado, de color azul claro, con escasas inclusiones de color más oscuro. En un lado, impresión en relieve «C 43». Diámetro aproximado de 8 mm.

Co-Diroton® 20 mg/12,5 mg: comprimidos redondos, planos por ambos lados, con borde biselado, de color verde claro, con escasas inclusiones de color más oscuro. En un lado, impresión en relieve «C 44». Diámetro aproximado de 8 mm.

Grupo farmacoterapéutico.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y diuréticos.

Código ATC C09B A03.

Propiedades farmacológicas.

Co-Diroton® es un medicamento combinado con dosis fija de lisinopril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), e hidroclorotiazida, un diurético tiazídico. Ambos componentes ejercen un efecto antihipertensivo complementario y aditivo.

Farmacodinámica

Lisinopril. Mecanismo de acción.

El lisinopril es un inhibidor de la enzima peptidildipetidasa. El lisinopril inhibe la enzima convertidora de angiotensina (ECA), que cataliza la transformación del angiotensina I en angiotensina II, un péptido vasoconstrictor. La angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. Como resultado de la inhibición de la ECA, se observa una disminución de la concentración de angiotensina II y, consecuentemente, una supresión de la actividad vasoconstrictora y de la secreción de aldosterona. Este efecto conduce al aumento de la concentración de potasio en suero.

Se considera que el lisinopril reduce la presión arterial mediante un mecanismo de supresión primaria del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Sin embargo, el lisinopril ejerce efecto antihipertensivo incluso en la hipertensión arterial con baja actividad de renina. La ECA es idéntica a la enzima cininasa II, que participa en la degradación de la bradiquinina. No se ha determinado si el aumento en los niveles de bradiquinina (un potente péptido vasodilatador) influye en la acción terapéutica del lisinopril.

Eficacia clínica y seguridad

Medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina (SRA)

Se sabe que en dos estudios aleatorizados y controlados a gran escala (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial / Estudio global en curso sobre telmisartán en monoterapia y en combinación con ramipril]) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affair Nephropathy in Diabetes / Estudio sobre nefropatía diabética en veteranos)) se evaluó el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador de los receptores de angiotensina II.

El estudio ONTARGET incluyó pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes tipo 2 con signos de daño orgánico isquémico. El estudio VA NEPHRON-D incluyó pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética.

En estos estudios no se demostró un efecto positivo significativo sobre los resultados renales y/o cardiovasculares ni sobre la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperaldosteronemia, lesión renal aguda y/o hipotensión en comparación con la monoterapia. Estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II, debido a sus propiedades farmacodinámicas similares. Por lo tanto, no se deben administrar conjuntamente inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Se sabe que el estudio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints / Estudio sobre aliskiren en diabetes tipo 2 utilizando como puntos finales enfermedades cardiovasculares y renales) evaluó el posible efecto beneficioso de añadir aliskiren a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un bloqueador de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas condiciones. El estudio se interrumpió prematuramente debido al alto riesgo de reacciones adversas. La frecuencia de eventos fatales por enfermedades cardiovasculares y accidente cerebrovascular fue mayor en el grupo que recibió aliskiren que en el grupo placebo, y las reacciones adversas, incluyendo las graves (hiperpotasemia, hipotensión e insuficiencia renal), se registraron con mayor frecuencia en el grupo aliskiren en comparación con el grupo placebo.

Hidroclorotiazida. Mecanismo de acción.

La hidroclorotiazida es un diurético y agente antihipertensivo. Actúa sobre la reabsorción de electrolitos en los túbulos renales distales y aumenta aproximadamente en igual medida la excreción de iones de sodio y cloro. La natriuresis puede ir acompañada de cierta pérdida de potasio y bicarbonatos. El mecanismo de acción antihipertensiva de los diuréticos tiazídicos no está completamente establecido.

Los tiazídicos generalmente no afectan la presión arterial normal.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM)

Sobre la base de datos disponibles procedentes de estudios epidemiológicos, se ha descrito una relación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el desarrollo de CPNM. Un estudio incluyó 71533 casos de carcinoma basocelular (CBC) y 8629 casos de carcinoma de células escamosas (CCE), con grupos control de 1430833 y 172462 personas, respectivamente. El uso de dosis altas de hidroclorotiazida (dosis acumulada ≥50000 mg) se caracterizó por las siguientes odds ratios ajustadas: 1,29 (IC 95 %: 1,23-1,35) para CBC y 3,98 (IC 95 %: 3,68-4,31) para CCE. Se observó una relación clara entre la dosis acumulada y el riesgo de cáncer de piel tanto para CBC como para CCE. Otro estudio mostró una posible relación entre el cáncer de labio (CCE) y el uso de hidroclorotiazida: 633 casos de cáncer de labio se compararon con 63067 sujetos del grupo control mediante un método de muestreo aleatorio. Se demostró una relación con la dosis acumulada con una odds ratio de 2,1 (IC 95 %: 1,7-2,6), que aumentaba hasta 3,9 (3,0-4,9) con dosis altas de hidroclorotiazida (~25000 mg) y hasta 7,7 (5,7-10,5) con las dosis acumuladas más altas del fármaco (~100000 mg) (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Farmacocinética.

La administración conjunta de lisinopril e hidroclorotiazida tiene un efecto mínimo (o nulo) sobre la biodisponibilidad de cada uno de los componentes. El medicamento combinado es bioequivalente a la administración simultánea de los componentes en forma de medicamentos individuales.

Lisinopril.

Absorción. Tras la administración oral de lisinopril, la concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a las 7 horas, aunque existe una tendencia a un ligero retraso en el momento de alcanzar la concentración máxima en suero en pacientes con infarto agudo de miocardio. Según los datos sobre la excreción urinaria, el valor medio de absorción de lisinopril en el rango de dosis estudiadas (5-80 mg) es aproximadamente del 25 %, con una variabilidad interindividual entre 6-60 %. La biodisponibilidad absoluta disminuye aproximadamente un 16 % en pacientes con insuficiencia cardíaca. La absorción de lisinopril no depende de la ingestión de alimentos.

Distribución. El lisinopril no se une a otras proteínas plasmáticas distintas del enzima convertidora de angiotensina (ECA) circulante.

Se sabe que el lisinopril penetra mal a través de la barrera hematoencefálica.

Eliminación. El lisinopril no sufre metabolismo y toda la cantidad absorbida se excreta por los riñones sin cambios. Tras la administración repetida, el lisinopril tiene una semivida efectiva de acumulación de 12,6 horas. El aclaramiento del lisinopril en voluntarios sanos es de aproximadamente 50 ml/min. La disminución de la concentración en suero indica una fase terminal prolongada que no es consecuencia de la acumulación del fármaco. Esta fase terminal podría reflejar una unión saturable a la ECA y no es dependiente de la dosis.

Alteración de la función hepática.

Comparado con voluntarios sanos, en pacientes con alteración de la función hepática por cirrosis se observó una reducción de la absorción (aproximadamente un 30 % según los datos de excreción urinaria), pero un aumento del efecto del lisinopril (aproximadamente un 50 %) debido a una reducción del aclaramiento.

Alteración de la función renal.

En caso de alteración de la función renal, se observa un retraso en la eliminación del lisinopril, que se excreta por los riñones. Sin embargo, este retraso solo se vuelve clínicamente significativo cuando la velocidad de filtración glomerular disminuye por debajo de 30 ml/min.

Tabla 1

Parámetros farmacocinéticos del lisinopril tras la administración repetida de 5 mg

en diferentes grupos de pacientes con enfermedad renal

Cuando la depuración de creatinina es de 30-80 ml/min se observa un aumento del valor medio del AUC (área bajo la curva concentración-tiempo) sólo del 13 %; cuando la depuración de creatinina es de 5-30 ml/min se observa un aumento de 4 a 5 veces del valor medio del AUC.

El lisinopril puede eliminarse del organismo mediante hemodiálisis. Tras una sesión de hemodiálisis de 4 horas, se observó una reducción de la concentración plasmática de lisinopril en un 60 % en promedio (con un aclaramiento dialítico de 40-55 ml/min).

Insuficiencia cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca presentan un mayor efecto del lisinopril en comparación con voluntarios sanos (aumento del área bajo la curva AUC en promedio del 125 %), pero según los datos sobre la excreción urinaria de lisinopril, se determinó que su absorción está reducida aproximadamente en un 16 % en comparación con voluntarios sanos.

Pacientes de edad avanzada. Los pacientes de edad avanzada presentan valores más elevados del área bajo la curva AUC en plasma (aumentados aproximadamente en un 60 %) en comparación con voluntarios más jóvenes.

Hidroclorotiazida

Al controlar la concentración de hidroclorotiazida en el plasma sanguíneo durante al menos 24 horas, el período de semivida de eliminación varió entre 5,6 y 14,8 horas.

No menos del 61 % de la sustancia se excreta sin cambios durante las 24 horas siguientes. Tras la administración oral de hidroclorotiazida, el efecto diurético se desarrolla a las 2 horas, alcanza su máximo a las 4 horas y persiste durante 6-12 horas.

La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes con hipertensión arterial de grado leve o moderado, con evolución estable bajo terapia con fármacos individuales en las mismas dosis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes mencionados en la sección «Composición».
• Hipersensibilidad a otros inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA).
• Hipersensibilidad a cualquier derivado de los sulfonamidas.
• Angioedema previo asociado al uso de inhibidores de la ECA.
• Angioedema hereditario o idiopático.
• Embarazo o planificación del embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Alteración grave de la función renal (clearance de creatinina <30 ml/min).
• Anuria.
• Alteración grave de la función hepática.
• No está indicado el uso concomitante del medicamento Co-Diroton**®** con fármacos que contienen aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o alteración de la función renal (velocidad de filtración glomerular <60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Farmacodinamia», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).
• No debe administrarse simultáneamente con sacubitrilo/valsartán; no se debe iniciar el tratamiento con Co-Diroton**®** antes de transcurridas 36 horas desde la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse también las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos hipotensores

La administración concomitante con otros fármacos hipotensores puede potenciar el efecto antihipertensivo. La administración simultánea con nitroglicerina, otros nitratos o vasodilatadores potencia el efecto antihipertensivo.

Debe evitarse la administración de lisinopril en combinación con medicamentos que contengan aliskirén (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Se sabe que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén, se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas, como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo fármaco que actúe sobre el SRAA (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Fármacos que pueden aumentar el riesgo de angioedema

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al aumento del riesgo de angioedema (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración simultánea de inhibidores de la ECA con inhibidores de la mTOR (por ejemplo, temsirolimus, sirolimus, everolimus) o inhibidores de la endopeptidasa neutral (por ejemplo, racecadotril) o activador tisular del plasminógeno o vildagliptina puede aumentar el riesgo de angioedema.

Medicamentos que contienen litio

Durante el uso concomitante de fármacos que contienen litio e inhibidores de la ECA se han notificado casos de aumento reversible de los niveles séricos de litio y signos de toxicidad. Los diuréticos e inhibidores de la ECA reducen el aclaramiento renal del litio, lo que incrementa el riesgo de toxicidad. Por lo tanto, no se recomienda el uso combinado de lisinopril e hidroclorotiazida con medicamentos que contengan litio. Si fuera necesario usar esta combinación, se debe controlar cuidadosamente el nivel sérico de litio (véase la sección «Precauciones de uso»).

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos alimenticios que contienen potasio, sustitutos de la sal y otros medicamentos que pueden aumentar el nivel de potasio en plasma

Aunque el nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, algunos pacientes tratados con lisinopril pueden desarrollar hiperkalemia. Los diuréticos ahorradores de potasio (como espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos alimenticios o sustitutos de la sal que contienen potasio pueden provocar un aumento significativo del nivel sérico de potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal o diabetes mellitus tipo II. Debe tenerse precaución al administrar lisinopril con otros fármacos que aumentan el nivel sérico de potasio, como trimetoprim y co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que se sabe que el trimetoprim tiene un efecto similar al de los diuréticos ahorradores de potasio como el amilorida. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de lisinopril con los medicamentos mencionados anteriormente. Si fuera necesario usarlos simultáneamente, se debe proceder con precaución y realizar un monitoreo periódico del nivel sérico de potasio (véase la sección «Precauciones de uso»).

Heparina

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y heparina puede provocar hiperkalemia. Se recomienda el monitoreo del nivel sérico de potasio.

Medicamentos que pueden provocar taquicardia ventricular tipo torsades de pointes

Debido al riesgo de hipokalemia, debe tenerse precaución al administrar hidroclorotiazida junto con medicamentos que puedan provocar taquicardia ventricular tipo torsades de pointes (algunos antiarrítmicos, fármacos antipsicóticos y otros).

Antidepresivos tricíclicos / fármacos antipsicóticos / anestésicos

La administración concomitante de algunos anestésicos, antidepresivos tricíclicos o fármacos antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede provocar una disminución adicional de la presión arterial (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antiinflamatorios no esteroides (AINE), incluyendo ácido acetilsalicílico

Con el uso prolongado de AINE (inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, ácido acetilsalicílico en dosis > 3 g/día, AINE no selectivos), puede producirse un debilitamiento del efecto antihipertensivo y diurético de los inhibidores de la ECA y de los tiazídicos. La administración concomitante de AINE e inhibidores de la ECA puede provocar un aumento del nivel sérico de potasio y un deterioro de la función renal. Por lo general, estos efectos son reversibles. En casos raros, puede desarrollarse insuficiencia renal, especialmente en caso de alteración de la función renal, por ejemplo en pacientes de edad avanzada o deshidratados.

Preparaciones de oro

En pacientes que reciben inhibidores de la ECA, se han observado con mayor frecuencia reacciones nitroides (vasomotoras) tras la administración de formas inyectables de preparaciones de oro (por ejemplo, tiomalato sódico de oro). Las reacciones nitroides se caracterizan por síntomas de vasodilatación (enrojecimiento de la piel), náuseas, mareos e hipotensión arterial, que puede ser grave.

Simpaticomiméticos

Los simpaticomiméticos pueden reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA. Los tiazídicos pueden disminuir la sensibilidad arterial a la noradrenalina, pero no lo suficiente como para anular el efecto del fármaco que aumenta la presión arterial.

Medicamentos antidiabéticos

El uso de tiazídicos puede empeorar la tolerancia a la glucosa. Este efecto suele manifestarse durante las primeras semanas de terapia combinada en pacientes con alteración de la función renal. Puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos hipoglucemiantes, incluyendo insulina, en pacientes con diabetes mellitus.

Los diuréticos tiazídicos pueden potenciar el efecto hiperglucemiante del diazóxido.

Anfotericina B (para administración parenteral), carbenoxolona, corticosteroides, corticotropina (ACTH) o estimulantes laxantes

Los medicamentos que afectan el nivel de potasio y la hipokalemia (por ejemplo, otros diuréticos potásicos, laxantes, anfotericina B, carbenoxolona, derivados del ácido salicílico) pueden potenciar el efecto hipokalemizante de la hidroclorotiazida.

La hipokalemia puede desarrollarse durante la administración concomitante de esteroides o ACTH.

Sales de calcio

El uso de diuréticos tiazídicos puede provocar un aumento del calcio sérico debido a la reducción de su excreción. Si fuera necesario el uso combinado de suplementos de calcio o vitamina D, se debe realizar un monitoreo cuidadoso del nivel de calcio y ajustar la dosis si fuera necesario.

Glicósidos cardíacos

La hipokalemia puede aumentar la sensibilidad o la respuesta del corazón a los efectos tóxicos de los digitálicos (incluyendo el aumento de la excitabilidad ventricular).

Colestiramina y colestipol

La administración concomitante con colestiramina y colestipol reduce la absorción de hidroclorotiazida. Por lo tanto, los diuréticos sulfonamídicos deben administrarse al menos 1 hora antes o 4-6 horas después de la administración de estos fármacos.

Miorrelajantes no despolarizantes (por ejemplo, cloruro de tubocurarina)

Los tiazídicos pueden aumentar la sensibilidad a los miorrelajantes no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina).

Sotalol

Con la hipokalemia provocada por los tiazídicos, puede aumentar el riesgo de arritmias durante el uso de sotalol.

Allopurinol

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y allopurinol aumenta el riesgo de lesión renal y leucopenia.

Ciclosporina

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y ciclosporina aumenta el riesgo de lesión renal e hiperkalemia. Se recomienda controlar el nivel sérico de potasio.

Lovastatina

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y lovastatina aumenta el riesgo de hiperkalemia.

Citostáticos, inmunodepresores, procainamida

Los tiazídicos pueden reducir la excreción renal de fármacos citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar su efecto mielosupresor (véase la sección «Precauciones de uso»).

Otros medicamentos concomitantes

Los tiazídicos pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas provocadas por amantadina.

El alcohol, los barbitúricos y los anestésicos pueden potenciar la hipotensión ortostática.

Características de aplicación.

Hipotensión arterial sintomática

En casos raros, en pacientes con hipertensión arterial no complicada puede observarse hipotensión arterial sintomática. El riesgo de disminución de la presión arterial es mayor en pacientes con volumen circulante reducido, por ejemplo, durante el tratamiento con diuréticos, con dieta baja en sal, tras hemodiálisis, diarrea o vómitos, o en pacientes con hipertensión grave dependiente de renina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

En tales pacientes se debe controlar regularmente el contenido de electrolitos en el suero sanguíneo. La selección de la dosis y el tratamiento de pacientes con alto riesgo de hipotensión clínicamente significativa debe iniciarse bajo estricta vigilancia médica.

El medicamento debe administrarse con especial precaución a pacientes con enfermedad isquémica cardíaca o enfermedades cerebrovasculares, ya que una disminución excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular agudo.

Si se desarrolla hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición supina y, si es necesario, administrarse una infusión intravenosa de solución fisiológica. La hipotensión transitoria no constituye una contraindicación para la siguiente dosis. Tras la recuperación del volumen circulante y la normalización de la presión arterial, el tratamiento puede reiniciarse con dosis más bajas o comenzar con cualquiera de los componentes del medicamento como monoterapia.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca, pero con presión arterial normal o baja, el uso de lisinopril puede provocar una disminución de la presión arterial sistémica. Este efecto es esperado y generalmente no justifica la interrupción del medicamento. Si se desarrolla hipotensión clínicamente significativa, puede ser necesario reducir la dosis o suspender el tratamiento con lisinopril e hidroclorotiazida.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral/ miocardiopatía hipertrófica

Como otros inhibidores de la ECA, el lisinopril debe administrarse con precaución a pacientes con estenosis de la válvula mitral y con obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, debido a estenosis aórtica o miocardiopatía hipertrófica).

Bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Se sabe que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperpotasemia y alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el bloqueo doble del SRAA mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si el bloqueo doble es absolutamente necesario, debe realizarse bajo supervisión de un especialista y con control regular de la función renal, el contenido de electrolitos y la presión arterial.

No se deben administrar inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II concomitantemente a pacientes con nefropatía diabética.

Alteración de la función renal

Los tiazidas pueden no ser recomendadas para su uso en pacientes con alteración de la función renal; las tiazidas son ineficaces cuando el aclaramiento de creatinina es ≤30 ml/min o menor (lo que corresponde a insuficiencia renal moderada o grave).

No se debe administrar la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida a pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina ≤80 ml/min) hasta que se hayan ajustado las dosis de los componentes individuales a las dosis presentes en el medicamento combinado.

La hipotensión arterial que se produce tras el inicio del tratamiento con inhibidores de la ECA en pacientes con insuficiencia cardíaca puede provocar un deterioro adicional de la función renal. En algunos casos se ha informado de insuficiencia renal aguda (generalmente reversible).

En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un solo riñón, el uso de inhibidores de la ECA puede provocar un aumento de la concentración de urea y creatinina en el suero sanguíneo, generalmente reversible tras la suspensión del tratamiento. La probabilidad de este estado es mayor en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con hipertensión vasorrenal existe un mayor riesgo de hipotensión arterial grave e insuficiencia renal. El tratamiento de estos pacientes debe iniciarse bajo estricta vigilancia médica con dosis bajas del medicamento y posterior ajuste cuidadoso de la dosis. Durante las primeras semanas de tratamiento con la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida, debe controlarse cuidadosamente la función renal, ya que los diuréticos favorecen el desarrollo de los cambios mencionados anteriormente.

En algunos pacientes con hipertensión arterial (sin enfermedades renales evidentes), la administración concomitante de lisinopril y un diurético puede provocar un aumento de la concentración de urea y creatinina en el suero sanguíneo. La probabilidad de estas alteraciones es mayor en pacientes con antecedentes de insuficiencia renal. En tales casos puede ser necesario reducir la dosis y/o suspender el tratamiento con lisinopril y/o el diurético.

Tratamiento previo con diuréticos

El uso de diuréticos debe suspenderse 2-3 días antes de iniciar la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida. Si esto no es posible, el tratamiento debe comenzar con monoterapia de lisinopril a una dosis de 5 mg.

Estado tras trasplante renal

Dado que no existen datos sobre el uso de lisinopril en pacientes tras un trasplante renal, no se recomienda el uso del medicamento Co-Diroton**®** en este grupo de pacientes.

Reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a hemodiálisis

La combinación de lisinopril e hidroclorotiazida no está indicada para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal que requieran hemodiálisis.

Se han notificado casos de reacciones anafilactoides en pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante ciertos tipos de hemodiálisis (por ejemplo, con membranas de alto flujo AN69 y durante aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con dextrano sulfato). En tales casos, se deben utilizar membranas de diálisis de otro tipo o emplear antihipertensivos de otras clases.

Reacciones anafilactoides durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)

En casos aislados, en pacientes que reciben inhibidores de la ECA, se han observado reacciones anafilácticas potencialmente mortales durante la aféresis de LDL con dextrano sulfato. Para prevenir estas reacciones, se debe suspender temporalmente el tratamiento con inhibidores de la ECA antes de cada procedimiento de aféresis.

Enfermedad hepática

Los diuréticos tiazídicos deben usarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeños cambios en el equilibrio hidroelectrolítico pueden provocar coma hepático (véase la sección «Contraindicaciones»). En casos raros, durante el uso de inhibidores de la ECA se ha observado síndrome de ictericia colestásica o hepatitis que puede evolucionar a necrosis hepática fulminante, a veces con desenlace fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. Si durante el tratamiento con la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida se observa aparición de ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas, se debe suspender el medicamento Co-Diroton**®**; el paciente debe permanecer bajo estricta vigilancia médica.

Intervenciones quirúrgicas y anestesia

Durante intervenciones quirúrgicas o anestesia con agentes que provocan hipotensión arterial, el lisinopril puede bloquear la formación de angiotensina II en respuesta a la liberación compensadora de renina. Si se desarrolla hipotensión arterial que puede explicarse por este mecanismo, está indicada la reposición del volumen circulante.

Efecto sobre el metabolismo y el sistema endocrino

Durante el uso de inhibidores de la ECA y tiazidas puede producirse alteración de la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis de medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina. En pacientes con diabetes mellitus que reciben medicamentos orales antidiabéticos o insulina, debe controlarse cuidadosamente el nivel de glucemia durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA.

El uso de diuréticos tiazídicos puede provocar la transición de diabetes mellitus latente a forma manifiesta.

Durante el tratamiento con tiazidas puede aumentar la concentración de colesterol y triglicéridos.

En algunos pacientes, el tratamiento con tiazidas puede provocar hiperuricemia y/o gota. Sin embargo, el lisinopril puede acelerar la excreción de ácido úrico por los riñones, atenuando así el efecto hiperuricémico de la hidroclorotiazida.

Alteración del equilibrio electrolítico

Durante el tratamiento con diuréticos se recomienda la determinación regular del contenido de electrolitos en el suero sanguíneo. Con el uso de tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, puede producirse alteración del equilibrio hídrico o electrolítico (hipopotasemia, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica). Los signos de alteración del equilibrio hídrico o electrolítico incluyen: sequedad en la boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, dolor muscular o calambres, fatiga muscular, hipotensión arterial, oliguria, taquicardia, alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos). En pacientes con edemas durante clima caluroso puede desarrollarse hiponatremia hipervolémica. La deficiencia de cloruros suele ser leve y no requiere tratamiento. Se sabe que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un ligero aumento periódico del contenido de calcio en el suero sanguíneo. Una hipercalcemia marcada puede ser un signo de hiperaldosteronismo encubierto. Antes de estudiar la función de las glándulas paratiroideas, se debe suspender el uso de diuréticos tiazídicos.

Hiperpotasemia

Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperpotasemia, ya que inhiben la secreción de aldosterona. Generalmente, este efecto es clínicamente insignificante en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en pacientes con alteración de la función renal, diabetes mellitus tipo II y/o en pacientes que toman suplementos dietéticos que contienen potasio (incluyendo sustitutos de sal), diuréticos ahorradores de potasio, así como en pacientes que toman medicamentos que pueden aumentar el nivel de potasio en el suero sanguíneo (como heparina, trimetoprim o el medicamento combinado co-trimoxazol, conocido como trimetoprim/sulfametoxazol y, especialmente, antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina), puede desarrollarse hiperpotasemia. Si es necesario el uso concomitante de estos medicamentos, se recomienda controlar regularmente el contenido de potasio en el suero sanguíneo y la función renal (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes con diabetes mellitus

En pacientes con diabetes mellitus que reciben medicamentos orales antidiabéticos o insulina, debe controlarse cuidadosamente el nivel de glucemia durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipersensibilidad, angioedema

Inhibidores de la ECA

Durante el uso de inhibidores de la ECA, incluyendo lisinopril, en casos aislados puede desarrollarse angioedema de la cara, extremidades, labios, lengua, garganta y/o laringe en cualquier momento del tratamiento. El angioedema puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Si se desarrolla esta reacción, se debe suspender inmediatamente el lisinopril; el paciente debe recibir tratamiento adecuado y permanecer bajo vigilancia médica hasta la desaparición completa de los síntomas. Incluso cuando solo se observa hinchazón de la lengua (sin alteración de la función respiratoria), se requiere observación prolongada, ya que el uso de antihistamínicos y corticosteroides puede ser ineficaz.

En casos raros, el angioedema de la laringe o la lengua puede provocar un desenlace fatal. La hinchazón de la lengua, cuerdas vocales o laringe puede provocar obstrucción de las vías respiratorias, especialmente en pacientes que han sido sometidos a cirugía en órganos respiratorios. En tales casos está indicado tratamiento de emergencia. Puede ser necesario administrar solución de adrenalina y/o asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias. El paciente debe permanecer bajo estricta vigilancia médica hasta la desaparición completa y estable de los síntomas.

En pacientes de raza negra que toman inhibidores de la ECA, el angioedema se observa con mayor frecuencia que en representantes de otras razas.

Los pacientes que tienen antecedentes de angioedema no relacionado con el uso de inhibidores de la ECA pueden tener mayor predisposición al desarrollo de angioedema durante el tratamiento con inhibidores de la ECA (véase la sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al aumento del riesgo de angioedema. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de lisinopril. El tratamiento con lisinopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina puede aumentar el riesgo de angioedema (por ejemplo, hinchazón de las vías respiratorias o de la lengua con o sin insuficiencia respiratoria) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se debe iniciar el tratamiento con racécadotril, inhibidores mTOR y vildagliptina con precaución en pacientes que ya están tomando inhibidores de la ECA.

Tiazidas

En pacientes que reciben tiazidas, las reacciones de hipersensibilidad pueden desarrollarse independientemente de la presencia de alergia o asma bronquial en la historia clínica. Se han descrito casos de aparición o exacerbación de lupus eritematoso sistémico durante el uso de diuréticos tiazídicos.

Toxicidad respiratoria aguda

Se han notificado casos raros y graves de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), tras la administración de hidroclorotiazida. El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la administración de hidroclorotiazida. Al principio, los síntomas incluyen disnea, fiebre, empeoramiento del estado pulmonar e hipotensión arterial. Si se sospecha SDRA, se debe suspender Co-Diroton**®** y administrar tratamiento adecuado. No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes con antecedentes de SDRA tras la administración de hidroclorotiazida.

Desensibilización

En pacientes que reciben inhibidores de la ECA, pueden ocurrir reacciones anafilactoides durante procedimientos de desensibilización (por ejemplo, con veneno de himenópteros). Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el inhibidor de la ECA, aunque las reacciones adversas pueden reaparecer si el medicamento se receta accidentalmente.

Cáncer de piel no melanoma

En dos estudios epidemiológicos realizados utilizando el Registro Nacional Danés de Pacientes con Neoplasias Malignas, se observó un aumento del riesgo de carcinoma no melanoma (CMM) (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) con el aumento de la dosis acumulada de hidroclorotiazida. La acción fotosensibilizante de la hidroclorotiazida podría ser un mecanismo posible en el desarrollo de CMM.

Se debe informar a los pacientes que toman hidroclorotiazida sobre el riesgo de CMM, la necesidad de revisiones regulares de la piel para detectar nuevas lesiones y la importancia de informar inmediatamente sobre cualquier lesión sospechosa. Con el fin de minimizar el riesgo de cáncer de piel, se debe recomendar a los pacientes adoptar medidas preventivas, como limitar la exposición a la luz solar y a la radiación UV, y usar protectores adecuados si hay exposición. Cualquier lesión sospechosa en la piel debe examinarse rápidamente, incluyendo estudio histológico del material de biopsia. Además, se debe reconsiderar la posibilidad de usar hidroclorotiazida en pacientes con antecedentes de CMM (véase la sección «Contraindicaciones»).

Neutropenia, agranulocitosis

En pacientes que reciben inhibidores de la ECA se han notificado casos de neutropenia (agranulocitosis), trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y en ausencia de otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. La neutropenia y la agranulocitosis son reversibles y desaparecen tras la suspensión del inhibidor de la ECA. El lisinopril debe administrarse con extrema precaución a pacientes con enfermedades sistémicas del tejido conectivo, durante tratamiento inmunosupresor, con alopurinol o procainamida, o con combinación de estos factores agravantes, especialmente en pacientes con alteración de la función renal. A veces, en este grupo de pacientes se han observado infecciones graves, incluyendo aquellas que no responden a antibióticos intensivos. Al prescribir lisinopril a estos pacientes se recomienda controlar periódicamente el contenido de leucocitos en sangre. Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar inmediatamente cualquier signo de infección.

Exudado coroideo, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario

Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa exudado coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y, por lo general, aparecen en cuestión de horas o semanas tras el inicio del tratamiento. Si no se trata, el glaucoma de ángulo cerrado agudo puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal consiste en suspender lo antes posible el medicamento. Si la presión intraocular permanece fuera de control, puede ser necesario aplicar tratamientos médicos, farmacológicos o quirúrgicos. Un factor de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado agudo es la alergia a sulfonamidas o penicilina en la historia clínica.

Pertenencia étnica

En pacientes de raza negra que toman inhibidores de la ECA, el angioedema se observa con mayor frecuencia que en representantes de otras razas.

Como otros inhibidores de la ECA, el lisinopril reduce menos la presión arterial en pacientes de raza negra en comparación con pacientes de otras razas. Probablemente esto se relaciona con niveles predominantemente bajos de renina en pacientes de raza negra con hipertensión arterial.

Tos

Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA puede desarrollarse tos. La tos es no productiva, persistente y cesa tras la suspensión del tratamiento. En el diagnóstico diferencial debe considerarse la tos provocada por inhibidores de la ECA.

Medicamentos de litio

Generalmente no se recomienda la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos de litio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Prueba antidopaje

El medicamento Co-Diroton**®** contiene hidroclorotiazida, cuyo uso puede provocar resultados positivos en pruebas antidopaje.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Inhibidores de la ECA

El uso de inhibidores de la ECA durante el embarazo está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de efectos teratogénicos de los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no permiten conclusiones definitivas. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de riesgo. A las pacientes que planean quedar embarazadas se debe prescribir una terapia antihipertensiva alternativa con perfil de seguridad demostrado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, el inhibidor de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es posible, iniciarse una terapia alternativa.

Se sabe que durante el uso de inhibidores de la ECA en el segundo y tercer trimestre del embarazo pueden observarse fenómenos de toxicidad fetal (deterioro de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación de los huesos craneales) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperpotasemia). Si se ha usado un inhibidor de la ECA desde el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía de los riñones y huesos craneales del feto. Los recién nacidos cuyas madres han tomado inhibidores de la ECA deben permanecer bajo estricta vigilancia médica debido al posible desarrollo de hipotensión arterial (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de aplicación»).

Hidroclorotiazida

La experiencia con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo (especialmente en el primer trimestre) es limitada. Los estudios en animales no son suficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria. Debido al mecanismo farmacológico de acción de la hidroclorotiazida, su uso en el segundo y tercer trimestre del embarazo puede provocar alteración de la circulación en el complejo feto-placentario, así como ictericia, alteración del equilibrio electrolítico y trombocitopenia en el recién nacido.

No se debe usar hidroclorotiazida para edemas gestacionales, hipertensión arterial del embarazo o preeclampsia, ya que existe riesgo de disminución del volumen plasmático y desarrollo de hipoperfusión placentaria, sin ningún efecto positivo sobre la evolución de la enfermedad.

No se debe usar hidroclorotiazida para tratar la hipertensión arterial esencial en embarazadas, excepto en casos raros cuando no es posible un tratamiento alternativo.

Período de lactancia

Inhibidores de la ECA

Debido a la falta de información sobre el uso de la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida durante la lactancia, no se recomienda el uso de esta combinación (véase la sección «Contraindicaciones»). Durante la lactancia deben usarse medicamentos con un perfil de seguridad mejor estudiado, especialmente durante el cuidado de un recién nacido o un bebé prematuro.

Hidroclorotiazida

En pequeñas cantidades, la hidroclorotiazida atraviesa a la leche materna. Dosis altas de tiazidas provocan diuresis intensa y pueden suprimir la producción de leche materna. No se recomienda el uso de la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida durante la lactancia. Si la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida se usa durante la lactancia, este medicamento combinado debe administrarse en la dosis más baja posible.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Durante el tratamiento con antihipertensivos (incluyendo la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida) puede observarse un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. Las dificultades al conducir vehículos o trabajar con mecanismos son individuales y ocurren más frecuentemente al inicio del tratamiento o al cambiar la dosis del medicamento, así como tras el consumo de alcohol.

Al conducir un automóvil o trabajar con mecanismos, debe tenerse en cuenta que durante el uso del medicamento Co-Diroton**®** puede presentarse mareo y fatiga (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

Hipertensión arterial esencial

La administración de un medicamento combinado con dosis fija no es adecuada para iniciar la terapia. El medicamento combinado con dosis fija puede sustituir la combinación de 10 mg o 20 mg de lisinopril y 12,5 mg de hidroclorotiazida en pacientes cuyo estado ha sido estabilizado con el tratamiento con los principios activos individuales en las mismas dosis, administrados como medicamentos separados. La dosis habitual es de 1 comprimido una vez al día. Como cualquier otro medicamento que se toma una vez al día, Co-Diroton**®** debe administrarse aproximadamente a la misma hora cada día.

Si no se logra el efecto terapéutico deseado tras 2-4 semanas de tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta 2 comprimidos una vez al día.

Alteración de la función renal

No se recomienda el uso de diuréticos tiazídicos en pacientes con alteración de la función renal; los diuréticos tiazídicos son ineficaces cuando el aclaramiento de creatinina es de 30 ml/min o inferior (es decir, en insuficiencia renal moderada o grave).

Co-Diroton**®** no debe utilizarse como terapia inicial en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con aclaramiento de creatinina > 30 y < 80 ml/min, Co-Diroton**®** solo puede administrarse tras la selección individual de la dosis de cada uno de los componentes del medicamento. La dosis recomendada de lisinopril cuando se utiliza como monoterapia en insuficiencia renal leve es de 5-10 mg.

Tratamiento previo con diuréticos

Tras la administración de la primera dosis de Co-Diroton**®, puede desarrollarse hipotensión arterial sintomática. El riesgo de presentar este estado es mayor en pacientes con alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico debido a un tratamiento previo con diuréticos. Se debe suspender el uso de diuréticos 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con Co-Diroton®**. Si esto no es posible, el tratamiento debe comenzarse con monoterapia de lisinopril a una dosis de 5 mg.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Se sabe que los índices de eficacia y tolerabilidad de lisinopril e hidroclorotiazida cuando se administran conjuntamente son similares en pacientes ancianos y más jóvenes con hipertensión arterial. La eficacia de lisinopril en dosis de 20 a 80 mg fue comparable en pacientes ancianos (mayores de 65 años) y en pacientes más jóvenes; la monoterapia con lisinopril también redujo eficazmente la presión arterial diastólica, al igual que la monoterapia con hidroclorotiazida o atenolol. Según los resultados conocidos de estudios clínicos, la edad no influye en la tolerabilidad de lisinopril.

Niños

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de este medicamento para el tratamiento de niños.

Sobredosificación.

Los datos sobre sobredosificación en humanos son limitados. En caso de sobredosificación con inhibidores de la ECA, pueden observarse los siguientes síntomas: hipotensión arterial, shock circulatorio, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.

En caso de sobredosificación, está indicada la infusión de solución fisiológica. Si se desarrolla hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición supina. Si es necesario, está indicada la infusión de angiotensina II y/o la administración intravenosa de catecolaminas. Si el medicamento ha sido ingerido recientemente, están indicadas medidas dirigidas a eliminar el lisinopril (por ejemplo, estimulación del vómito, lavado gástrico, administración de agentes absorbentes y sulfato de sodio).

El lisinopril puede eliminarse de la circulación sistémica mediante hemodiálisis (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). En caso de bradicardia resistente al tratamiento, está indicada la implantación de un marcapasos artificial. Deben controlarse cuidadosamente los signos vitales, así como los niveles séricos de electrolitos y creatinina.

Los síntomas de sobredosificación con hidroclorotiazida incluyen aumento de la diuresis, depresión del nivel de conciencia (hasta coma), convulsiones, parálisis, alteraciones del ritmo cardíaco e insuficiencia renal.

Para corregir la bradicardia o reacciones vagales marcadas, está indicada la administración de atropina.

La hipokalemia puede provocar el agravamiento de arritmias en pacientes que reciben digoxina.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas que se enumeran a continuación fueron registradas durante el uso de lisinopril y (o) hidroclorotiazida, y se clasifican según su frecuencia de aparición de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Entre las reacciones adversas, las más frecuentes fueron tos, mareo, hipotensión arterial y cefalea (ocurrieron en el 1-10 % de los pacientes). Según los datos de los estudios clínicos, las reacciones adversas fueron generalmente leves, de carácter transitorio y en la mayoría de los casos no requirieron la interrupción del tratamiento.

Lisinopril

*En casos raros se han notificado casos de hepatitis que posteriormente progresaron a insuficiencia hepática. Si durante el tratamiento con la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida aparece ictericia o un aumento significativo de la actividad de las enzimas hepáticas, se debe interrumpir el tratamiento; el paciente debe permanecer bajo estricta vigilancia médica.

**Se han notificado casos de un síndrome que incluye uno o varios de los siguientes síntomas: fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia (artritis), aumento de los niveles de anticuerpos antinucleares (ANA), aceleración de la velocidad de sedimentación eritrocítica (VSG), eosinofilia, leucocitosis, erupción cutánea, fotosensibilización o demás reacciones cutáneas.

Hidroclorotiazida

Descripción de algunos efectos adversos

Cáncer de piel no melanoma (CPNM): según los datos disponibles procedentes de estudios epidemiológicos, se ha descrito una relación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el CPNM (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Notificación de posibles reacciones adversas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Plazo de caducidad.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster. 1 blíster (10×1) o 3 blísteres (10×3) por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Sp. z o.o. «Gedeon Richter Polonia».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle kn. J. Poniatowskiego, 5, Grodzisk Mazowiecki, 05-825, Polonia.

Fabricante.

JSC «Gedeon Richter».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

H-1103 Budapest, calle Demény, 19-21, Hungría.

Titular del registro.

JSC «Gedeon Richter».

Domicilio del titular del registro.

H-1103 Budapest, calle Demény, 19-21, Hungría.