Carvedilol Sandoz®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CARVEDILOL SANDOZ®

Composición:

Principio activo: carvedilol;

Cada tableta contiene 12,5 mg o 25 mg de carvedilol;

Excipientes:

Tabletas de 12,5 mg: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, crospovidona, povidona K30, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172);

Tabletas de 25 mg: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, crospovidona, povidona K30, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Principales propiedades físico-químicas:

Carvedilol Sandoz®, tabletas de 12,5 mg: tabletas redondas, biconvexas, de color rosa oscuro, con una línea de división; con la inscripción en relieve C3 en un lado.

Carvedilol Sandoz®, tabletas de 25 mg: tabletas redondas, biconvexas, de color blanco o casi blanco, con una línea de división; con la inscripción en relieve C4 en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Bloqueadores de los receptores α y β adrenérgicos.

Código ATC C07AG02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Carvedilol es un bloqueador de los receptores adrenérgicos que presenta múltiples efectos. Bloquea los receptores α1-, β1- y β2-adrenérgicos. Carvedilol ejerce un efecto protector sobre los órganos. Carvedilol es un potente antioxidante y elimina los radicales libres de oxígeno (función de captación). Carvedilol es una mezcla racémica. Ambos enantiómeros (R[+] y S[-]) poseen propiedades α-bloqueantes y antioxidantes idénticas. Carvedilol tiene un efecto antiproliferativo sobre las células musculares lisas vasculares. Estudios clínicos que midieron diversos marcadores durante el tratamiento prolongado con carvedilol mostraron una reducción del estrés oxidativo en los pacientes.

El efecto beta-bloqueante no es selectivo respecto a los receptores β1 y β2-adrenérgicos y se atribuye al enantiómero S(-).

Carvedilol no tiene actividad simpaticomimética intrínseca. Al igual que el propranolol, tiene propiedades estabilizadoras de membrana. Carvedilol suprime el sistema renina-angiotensina-aldosterona mediante el bloqueo beta, reduciendo la liberación de renina, por lo que la retención de agua es un fenómeno infrecuente.

Carvedilol reduce la resistencia vascular periférica mediante el bloqueo de los receptores α1-adrenérgicos. Carvedilol disminuye la presión arterial elevada inducida por fenilefrina, un agonista del receptor α1, pero no la elevación provocada por la angiotensina II.

Carvedilol no tiene efectos indeseables sobre el perfil lipídico. La relación normal entre lipoproteínas de alta densidad y lipoproteínas de baja densidad (HDL/LDL) no se altera.

Eficacia clínica

Hipertensión arterial

Carvedilol reduce la presión arterial en pacientes con hipertensión arterial gracias a la combinación de bloqueo β y vasodilatación mediada por α1. La reducción de la presión arterial no se asocia con un aumento concomitante de la resistencia periférica total, como se observa con los beta-bloqueadores puros. La frecuencia cardíaca disminuye ligeramente. La perfusión y la función renal se conservan. Se ha demostrado que durante el tratamiento con carvedilol se mantiene el volumen sistólico, mientras que la resistencia periférica total disminuye. Carvedilol no afecta el flujo sanguíneo en órganos y vasos específicos, como riñones, músculos esqueléticos, antebrazo, piernas, piel, cerebro o arterias carótidas. Las extremidades frías y la fatiga precoz durante el esfuerzo físico son fenómenos poco frecuentes. El efecto antihipertensivo prolongado de carvedilol ha sido demostrado en varios estudios controlados dobles ciego.

Enfermedad coronaria

En pacientes con enfermedad coronaria, carvedilol tiene propiedades antiisquémicas (aumento del tiempo total de ejercicio, del tiempo hasta la depresión del segmento ST de 1 mm y del tiempo hasta la aparición de angina de pecho) y antianginosas, que se mantienen durante el tratamiento a largo plazo. Los estudios sobre efectos hemodinámicos agudos mostraron que carvedilol reduce significativamente la demanda miocárdica de oxígeno y la actividad del sistema nervioso simpático. Además, disminuyen la precarga (presión en la arteria pulmonar y presión capilar pulmonar) y la poscarga ventricular (resistencia periférica total).

Indicadores subjetivos

Carvedilol no influyó sobre la calidad de vida relacionada con la salud (punto final primario en un ensayo), medida mediante un cuestionario estandarizado. Sin embargo, en la mayoría de los ensayos se observó una mejora significativa del estado general tanto en la evaluación de los pacientes como en la del investigador.

Alteraciones de la función renal

Un metaanálisis de estudios clínicos controlados con placebo en un gran número de pacientes (>4.000) con disfunción renal leve a moderada indicó beneficios del tratamiento con carvedilol en pacientes con disfunción ventricular izquierda, con o sin insuficiencia cardíaca sintomática, en términos de reducción de la mortalidad total y de la frecuencia de eventos de insuficiencia cardíaca.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral de cápsulas de 25 mg en voluntarios sanos, carvedilol se absorbe rápidamente, alcanzando una concentración máxima en plasma (Cmax) de 21 mg/l aproximadamente a las 1,5 horas (Tmax). Existe una relación lineal entre los valores de Cmax y la dosis.

Tras la administración oral, carvedilol sufre un extenso metabolismo de primer paso, resultando en una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 25 % en voluntarios sanos. Carvedilol es una mezcla racémica, y se ha observado que los enantiómeros S-(-) se metabolizan más rápidamente que los R-(+), lo que da lugar a una biodisponibilidad oral absoluta del 15 % en comparación con el 31 % para los enantiómeros R-(+). La concentración máxima de R-carvedilol en plasma es aproximadamente el doble que la de S-carvedilol.

Los estudios in vitro mostraron que carvedilol es sustrato del transportador de eflujo P-glicoproteína. El papel de la P-glicoproteína en la disponibilidad de carvedilol también fue confirmado in vivo en voluntarios sanos.

Reparto

El medicamento Carvedilol Sandoz® es altamente lipofílico, y su unión a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 95 %. Su volumen de distribución (VDss) oscila entre 1,5 y 2 l/kg.

Biocatransformación

En todas las especies animales estudiadas y en humanos, el medicamento Carvedilol Sandoz® se metaboliza casi completamente en el hígado mediante oxidación y conjugación, produciendo varios metabolitos. La desmetilación y la hidroxilación en el anillo fenólico producen tres metabolitos activos con actividad beta-bloqueante. En animales, el metabolito 4’-hidroxifenol tiene una actividad beta-bloqueante 13 veces mayor que carvedilol. En comparación con carvedilol, estos tres metabolitos activos muestran un efecto vasodilatador débil. Los valores de Cmax de los metabolitos activos alcanzaron los siguientes niveles a la 1 hora: M2 3,9 ng/ml, M4 4,1 ng/ml, M5 3,3 ng/ml (aproximadamente el 20 % del valor de carvedilol, Cmax 49 ng/ml).

Además, dos metabolitos hidroxicarbazólicos son antioxidantes muy potentes, cuya actividad es 30-80 veces mayor que la de carvedilol.

Los estudios farmacocinéticos en humanos mostraron que el metabolismo oxidativo de carvedilol es estereoselectivo. Los resultados de estudios in vitro indican que diferentes isoformas del citocromo P450, incluyendo CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 y CYP1A2, pueden estar implicadas en los procesos de oxidación e hidroxilación.

Estudios en voluntarios sanos y pacientes mostraron que los enantiómeros R se metabolizan principalmente por acción de CYP2D6, y los enantiómeros S principalmente por CYP2D6 y CYP2C9.

Polimorfismo genético

Los resultados del estudio de farmacocinética clínica en humanos mostraron que CYP2D6 desempeña un papel importante en el metabolismo de R- y S-carvedilol. Por lo tanto, en metabolizadores lentos de CYP2D6, las concentraciones plasmáticas de R- y S-carvedilol aumentan. La importancia del genotipo CYP2D6 para la farmacocinética de R- y S-carvedilol también fue respaldada por un estudio poblacional de farmacocinética, aunque otros estudios no confirmaron esta observación. Esto indica que el polimorfismo genético de CYP2D6 puede tener una relevancia clínica limitada.

Eliminación

Tras la administración oral, el período de semieliminación del medicamento Carvedilol Sandoz® es de aproximadamente 6-10 horas. Tras la administración de una dosis única de 50 mg de carvedilol, casi el 60 % de la dosis se secreta en la bilis en forma de metabolitos y se elimina en las heces durante 11 días. Tras una administración oral única, solo aproximadamente el 16 % se elimina en la orina en forma de carvedilol. Menos del 2 % de la sustancia inalterada se elimina en la orina. Tras una infusión intravenosa de 12,5 mg en voluntarios sanos, el aclaramiento plasmático de carvedilol es de aproximadamente 600 ml/min, y el período de semieliminación es de casi 2,5 horas. En todos los sujetos, el período de semieliminación de la cápsula de 50 mg fue de aproximadamente 6,5 horas, lo que corresponde al período real de semieliminación de la cápsula. Tras la administración oral, el aclaramiento total de S-carvedilol es aproximadamente el doble que el de R-carvedilol.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Pacientes con alteraciones de la función renal

La terapia a largo plazo con carvedilol no afecta la autorregulación de la perfusión renal ni la filtración glomerular.

En pacientes hipertensos con insuficiencia renal no se observaron cambios significativos en el período de semieliminación ni en la Cmax plasmática. En pacientes con alteraciones de la función renal, el valor del área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo (AUC) aumenta en un 40-50 %, y la eliminación renal de la sustancia original disminuye. Sin embargo, los cambios en los parámetros farmacocinéticos son insignificantes.

Varios estudios abiertos mostraron que carvedilol es un fármaco eficaz en pacientes con hipertensión renal. Lo mismo se aplica a pacientes con insuficiencia renal crónica, pacientes en diálisis y pacientes trasplantados de riñón. Tras la administración oral de 10 mg de carvedilol, la Cmax en plasma se alcanza entre 1 y 5 horas tanto en días de diálisis como en días sin diálisis. A las 24 horas, la sustancia no se detecta en plasma.

Carvedilol provoca una reducción progresiva de la presión arterial tanto en días de diálisis como en días sin diálisis. El efecto hipotensor es comparable al observado en pacientes con función renal normal. Carvedilol no se elimina mediante diálisis, ya que no atraviesa la membrana dialítica, posiblemente debido al alto grado de unión a proteínas plasmáticas.

Los datos obtenidos en un estudio comparativo en pacientes en hemodiálisis muestran que carvedilol supera al diltiazem en eficacia respecto a la isquemia silenciosa.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

Un estudio farmacocinético en pacientes con cirrosis hepática demostró que la AUC de carvedilol en pacientes con alteraciones de la función hepática aumenta 6,8 veces en comparación con voluntarios sanos.

Por lo tanto, carvedilol está contraindicado en pacientes con alteración de la función hepática clínicamente evidente (véanse también las secciones «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración» («Instrucciones especiales para ajuste de dosis»)).

Pacientes con insuficiencia cardíaca

En un estudio con 24 pacientes japoneses con insuficiencia cardíaca, el aclaramiento de R- y S-carvedilol fue significativamente menor que el estimado previamente en voluntarios sanos. Estos resultados indican que la insuficiencia cardíaca tiene un impacto significativo en la farmacocinética de R- y S-carvedilol.

Pacientes de edad avanzada

La farmacocinética del medicamento Carvedilol Sandoz® depende de la edad del paciente. La concentración de carvedilol en plasma en pacientes de edad avanzada es un 50 % mayor que en pacientes jóvenes. En pacientes de edad avanzada, la Cmax y la AUC pueden aumentar. En tales casos, es necesario ajustar la dosis.

La edad no tuvo un impacto significativo en la farmacocinética de carvedilol en pacientes con hipertensión arterial. En un estudio en pacientes ancianos con hipertensión arterial no se observaron diferencias en el perfil de reacciones adversas en comparación con pacientes jóvenes. Otro estudio, que incluyó pacientes ancianos con enfermedad coronaria, no reveló diferencias respecto a los informes de reacciones adversas en pacientes jóvenes. Por lo tanto, los pacientes de edad avanzada no requieren ajuste de la dosis inicial.

Pacientes pediátricos

Estudios en niños y adolescentes mostraron que el aclaramiento, corregido por masa corporal, es significativamente mayor en niños y adolescentes que en adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión esencial de leve a moderada.

Prevención de infartos cardíacos en angina de pecho crónica.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca estable de leve a grave (clase II-IV según la clasificación NYHA) de origen isquémico o miocárdico, como parte de un tratamiento combinado con terapia estándar (diuréticos, digoxina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [ECA]).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a los excipientes del medicamento.
• Insuficiencia cardíaca crónica descompensada clase II-IV según la NYHA en pacientes que requieran tratamiento inotrópico intravenoso de apoyo.
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
• Asma bronquial (se han registrado 2 casos fatales tras estado asmático – tras la administración de una dosis única).
• Rinitis alérgica.
• Edema de glotis.
• Cor pulmonale.
• Disfunción del nódulo sinusal (incluyendo bloqueo sinoauricular).
• Hipotensión arterial grave (presión arterial sistólica < 85 mmHg).
• Bloqueo auriculoventricular (AV) de grado II y III.
• Bradicardia grave (menos de 45-50 latidos por minuto en reposo).
• Shock cardiogénico.
• Infarto de miocardio con complicaciones.
• Alteración de la función hepática con manifestaciones clínicas.
• Acidosis metabólica.
• Administración concomitante de inhibidores de la MAO (excepto inhibidores de MAO-B).
• Metabolismo lento de la debrisoquina y de la fenitoína.
• Periodo de lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones farmacocinéticas

Efecto del carvedilol sobre la farmacocinética de otros medicamentos

El carvedilol es sustrato e inhibidor de la glucoproteína P. Por lo tanto, cuando se administra concomitantemente con carvedilol, la biodisponibilidad de medicamentos transportados por la glucoproteína P puede aumentar. Además, la biodisponibilidad del carvedilol puede verse alterada por inductores o inhibidores de la glucoproteína P.

Digoxina. En algunos estudios realizados en voluntarios sanos y pacientes con insuficiencia cardíaca se observó un aumento del efecto de la digoxina en un 20 %. A diferencia de las pacientes de sexo femenino, en los pacientes de sexo masculino se observó un efecto más pronunciado. Por lo tanto, se recomienda un monitoreo riguroso y cuidadoso de la concentración plasmática de digoxina al iniciar y finalizar el tratamiento con carvedilol, así como al reducir la dosis (ver sección «Instrucciones de uso»). El carvedilol no influye en la administración intravenosa de digoxina.

Ciclosporina. Dos estudios en pacientes que habían recibido trasplante de riñón y corazón y que recibían ciclosporina por vía oral mostraron un aumento de la concentración plasmática de ciclosporina tras iniciar el tratamiento con carvedilol. El carvedilol aparentemente aumenta el efecto de la ciclosporina oral en aproximadamente un 10-20 %. Para mantener niveles terapéuticos de ciclosporina, es necesario reducir la dosis de ciclosporina en promedio entre un 10-20 %. El mecanismo de esta interacción no se conoce, pero podría incluir la inhibición de la glucoproteína P intestinal. Debido a la gran variabilidad interindividual, se recomienda controlar cuidadosamente la concentración plasmática de ciclosporina tras iniciar el tratamiento con carvedilol y ajustar adecuadamente la dosis de ciclosporina.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del carvedilol

Los inhibidores e inductores del CYP2D6, CYP1A2 y CYP2C9 pueden modificar estereoselectivamente el metabolismo sistémico y/o presistémico del carvedilol, lo que conduce a un aumento o disminución de la concentración plasmática de R- y S-carvedilol (ver secciones «Farmacocinética» y «Metabolismo»). A continuación se presentan algunos ejemplos observados en pacientes y voluntarios sanos. La lista no es exhaustiva.

Rifampicina. En un estudio con 12 voluntarios sanos, durante la administración concomitante de rifampicina, el efecto del carvedilol se redujo casi en un 60 %. Se observó una disminución del efecto del carvedilol sobre la presión arterial sistólica. El mecanismo de esta interacción no se conoce, pero podría basarse en la inducción de la glucoproteína P intestinal por la rifampicina. En pacientes que reciben carvedilol concomitantemente con rifampicina, es necesario controlar cuidadosamente la actividad betabloqueante.

Amiodarona. En pacientes con insuficiencia cardíaca que tomaban simultáneamente carvedilol y amiodarona, las concentraciones plasmáticas mínimas de R- y S-carvedilol se redujeron en un factor de 2,2 en comparación con pacientes que tomaban carvedilol como monoterapia. El efecto sobre el S-carvedilol se atribuye al desetilamiodarona, un metabolito de la amiodarona que es un potente inhibidor del CYP2C9. Estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos mostraron que la amiodarona y la desetilamiodarona inhiben la oxidación de R- y S-carvedilol. En pacientes que reciben tratamiento combinado con carvedilol y amiodarona, se recomienda el monitoreo de la actividad betabloqueante.

Fluoxetina y paroxetina. En un estudio cruzado aleatorizado con 10 pacientes con insuficiencia cardíaca, la administración concomitante de fluoxetina, un potente inhibidor del CYP2D6, provocó una inhibición estereoselectiva del metabolismo del carvedilol, con un aumento del 77 % del valor medio del AUC_0-12 del enantiómero R(+) y un aumento estadísticamente significativo del AUC del enantiómero S(-) del 35 % en comparación con el grupo placebo. Sin embargo, no se observaron diferencias entre los grupos de tratamiento en cuanto a reacciones adversas, presión arterial o frecuencia cardíaca. El efecto de una dosis única de paroxetina, un potente inhibidor del CYP2D6, sobre la farmacocinética del carvedilol oral se estudió en 12 voluntarios sanos tras la administración oral de una dosis única. A pesar del aumento significativo en el efecto de R- y S-carvedilol, no se observaron efectos clínicos en estos voluntarios sanos.

Interacciones farmacodinámicas

Insulina y agentes hipoglucemiantes orales. Los efectos de la insulina y de los agentes hipoglucemiantes orales pueden potenciarse. Los síntomas de hipoglucemia pueden estar enmascarados o atenuados (especialmente la taquicardia). Se recomienda a los pacientes diabéticos un control regular de la glucosa en sangre (ver sección «Precauciones especiales»).

Digoxina. La administración combinada de betabloqueadores y digoxina puede provocar un efecto aditivo en el prolongamiento del tiempo de conducción auriculoventricular (conducción AV).

Verapamilo, diltiazem, amiodarona y otros antiarrítmicos. Como otros betabloqueadores, el verapamilo y el diltiazem (bloqueadores de canales de calcio tipo no dihidropiridina), la amiodarona y otros antiarrítmicos deben administrarse con precaución, ya que su uso combinado puede aumentar el riesgo de alteraciones en la conducción AV. Durante el tratamiento con Carvedilol Sandoz®, no se deben administrar bloqueadores de canales de calcio ni antiarrítmicos por vía intravenosa.

Medicamentos que reducen los niveles de catecolaminas. Debe controlarse cuidadosamente a los pacientes que toman tanto medicamentos con propiedades betabloqueantes como medicamentos que reducen los niveles de catecolaminas (por ejemplo, reserpina e inhibidores de la MAO), debido al riesgo de hipotensión arterial y/o bradicardia grave.

Fármacos hipotensores. Como con otros betabloqueadores, el medicamento Carvedilol Sandoz® puede potenciar los efectos o reacciones adversas de otros fármacos hipotensores.

Nifedipino. La administración concomitante de nifedipino y Carvedilol Sandoz® puede provocar una disminución grave de la presión arterial.

Clonidina. La administración concomitante de clonidina con medicamentos con propiedades betabloqueantes puede potenciar los efectos de reducción de la presión arterial y del ritmo cardíaco. Cuando sea necesario interrumpir el tratamiento concomitante con medicamentos betabloqueantes y clonidina, primero debe suspenderse el betabloqueador. La dosis de clonidina puede reducirse varios días después de finalizar el tratamiento con Carvedilol Sandoz®.

La administración simultánea de Carvedilol Sandoz® y glucósidos cardíacos puede prolongar el tiempo de conducción AV: los inhibidores del metabolismo oxidativo (por ejemplo, cimetidina) aumentan el nivel plasmático de Carvedilol Sandoz® (el valor del AUC del carvedilol aumentó en un 30 %).

Anestésicos. Debido a los efectos sinérgicos negativos inotrópicos e hipotensores de Carvedilol Sandoz® y los anestésicos durante la anestesia, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los signos vitales.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). La administración concomitante de AINE puede aumentar la presión arterial y afectar su control.

Broncodilatadores beta-agonistas. Los betabloqueadores no cardioselectivos antagonizan el efecto de los broncodilatadores beta-agonistas. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes.

Anestesia y cirugía mayor

Si es necesario continuar el tratamiento con Carvedilol Sandoz® durante el período perioperatorio, debe tenerse especial precaución al administrar anestésicos que depriman la función miocárdica, como el éter, el ciclopropano y el tricloroetileno. Para obtener información sobre el tratamiento de la bradicardia y la hipotensión arterial, véase la sección «Sobredosis».

Características de uso.

Se debe tener especial precaución al utilizar el medicamento en las siguientes condiciones:

• Edad pediátrica.
• Hipertensión labil o secundaria.
• Angina inestable.
• Bloqueo completo de la rama del haz de His.
• Estadio terminal de perfusión arterial periférica (por ejemplo, síndrome de Raynaud), ya que los betabloqueantes pueden provocar la aparición o agravamiento de síntomas de insuficiencia arterial.
• Infarto reciente de miocardio.
• Tendencia a la disminución de la presión arterial al cambiar de posición (ortostasia).
• Pacientes que reciben simultáneamente ciertos medicamentos hipotensores (bloqueadores de receptores α1).

Hipersensibilidad

Al usar betabloqueantes existe riesgo de aumento de la sensibilidad a alérgenos y mayor frecuencia de reacciones graves de hipersensibilidad (por ejemplo, alteraciones de la regulación cardiovascular, broncoespasmo, disnea, shock) en pacientes con antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad y en aquellos que están sometidos a terapia de desensibilización. Por ello, en tales casos se recomienda usar el medicamento con precaución.

Reacciones cutáneas graves (SCAR)

Durante el tratamiento con carvedilol se han notificado casos muy raros de reacciones adversas cutáneas graves, tales como necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson (ver sección «Reacciones adversas»). No se debe administrar carvedilol a pacientes que padezcan reacciones cutáneas graves que puedan estar relacionadas con este fármaco.

Psoriasis

A los pacientes con antecedentes de psoriasis se les debe prescribir betabloqueantes, incluido el medicamento Carvedilol Sandoz®, solo tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.

Síndrome de retirada

En pacientes con hipertensión arterial e isquemia cardíaca concomitante que requieran suspender el medicamento Carvedilol Sandoz®, se debe reducir gradualmente la dosis, al igual que con todos los demás betabloqueantes.

Bradicardia

En estudios clínicos, se observó bradicardia en el 2 % de los pacientes con hipertensión arterial y en el 9 % de los pacientes con insuficiencia cardíaca. Si la frecuencia cardíaca desciende por debajo de 55 latidos/min, se debe reducir la dosis. La hipotensión arterial se registró en el 9,7 % y la pérdida de conciencia en el 3,4 % de los pacientes con insuficiencia cardíaca, mientras que los valores correspondientes en los pacientes que recibieron placebo fueron del 3,6 % y 2,5 %, respectivamente. El riesgo de presentar estos efectos fue más alto durante los primeros 30 días de tratamiento. Este período corresponde a la fase de titulación (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En pacientes de edad avanzada, la presión arterial alta puede disminuir tras la primera dosis del medicamento Carvedilol Sandoz®.

Hipertiroidismo

Debido a la actividad betabloqueante, carvedilol puede enmascarar síntomas de hipertiroidismo, como la taquicardia. La retirada repentina del medicamento puede provocar un empeoramiento del hipertiroidismo y el desarrollo de una crisis hipertiroides.

Diabetes mellitus

Es necesaria una vigilancia especialmente cuidadosa en pacientes con diabetes mellitus, ya que el uso del medicamento Carvedilol Sandoz® puede afectar los niveles de glucosa en sangre. Los pacientes con diabetes deben informarse de que el medicamento Carvedilol Sandoz® puede aumentar la resistencia a la insulina y enmascarar o atenuar los síntomas de hipoglucemia, especialmente la taquicardia. Los betabloqueantes no selectivos pueden agravar la hipoglucemia inducida por insulina y retrasar la normalización de los niveles de glucosa en suero. Se debe controlar regularmente el nivel de glucosa en sangre y, si es necesario, ajustar las dosis de insulina o de medicamentos hipoglucemiantes orales.

En pacientes con insuficiencia cardíaca y diabetes concomitante, el uso del medicamento Carvedilol Sandoz® puede provocar un empeoramiento de la hiperglucemia, lo que requiere intensificar la terapia hipoglucemiante. Se recomienda vigilar cuidadosamente los niveles de glucosa en sangre durante el tratamiento con Carvedilol Sandoz®, ajustar las dosis o, si es necesario, suspender el medicamento.

En pacientes con hipertensión arterial y diabetes concomitante no dependiente de insulina, carvedilol no afectó los niveles de glucosa en ayunas ni tras la ingesta de alimentos, ni el hemoglobina glucosilada A1. Tampoco fue necesario ajustar la dosis de medicamentos antidiabéticos.

En pacientes diabéticos no dependientes de insulina, carvedilol no tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre los resultados de la prueba de tolerancia a la glucosa. En pacientes con hipertensión arterial sin diabetes pero con respuesta insulínica reducida (síndrome metabólico), carvedilol mejoró ligeramente la respuesta a la insulina. Lo mismo se observó en pacientes con hipertensión arterial y diabetes no dependiente de insulina.

Lentes de contacto

Los pacientes que usan lentes de contacto deben informarse sobre la posible disminución de la producción lagrimal.

Insuficiencia cardíaca

Durante la fase de titulación del medicamento Carvedilol Sandoz® en pacientes con insuficiencia cardíaca se han observado casos de empeoramiento de los síntomas de insuficiencia cardíaca y aparición de edemas. Si aparecen tales síntomas, se debe aumentar la dosis de diuréticos, mientras que la dosis del medicamento Carvedilol Sandoz® debe mantenerse sin cambios hasta que el estado del paciente se estabilice. Puede ser necesario reducir temporalmente la dosis de Carvedilol Sandoz® o suspender el tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Se debe prescribir con precaución el medicamento Carvedilol Sandoz® a pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada que ya estén recibiendo digoxina, diuréticos y/o inhibidores de la ECA, ya que la digoxina y Carvedilol Sandoz® pueden ralentizar la conducción AV, y Carvedilol Sandoz® puede aumentar los niveles de digoxina (ver también sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Función renal en la insuficiencia cardíaca

Durante el tratamiento con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada y presión arterial baja (presión arterial sistólica < 100 mm Hg), enfermedad coronaria u otras alteraciones vasculares y/o insuficiencia renal, se observó una empeoramiento reversible de la función renal. Tras la suspensión del medicamento, los parámetros de función renal volvieron a los niveles iniciales. Durante la fase de titulación se debe controlar la función renal en pacientes con insuficiencia cardíaca que presenten factores de riesgo. Si se observa un empeoramiento, se debe reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Feocromocitoma

El medicamento Carvedilol Sandoz® debe administrarse a pacientes con feocromocitoma solo si existe un bloqueo adecuado de los receptores α. Aunque Carvedilol Sandoz® combina ambas propiedades farmacológicas, aún no existe experiencia clínica suficiente. Por tanto, debe usarse con precaución Carvedilol Sandoz® en pacientes con feocromocitoma.

Angina de Prinzmetal

Los medicamentos con actividad betabloqueante no selectiva pueden provocar dolor torácico en pacientes con angina de Prinzmetal. No existe experiencia clínica con el uso de carvedilol en tales pacientes, aunque su actividad alfa-bloqueante podría prevenir el desarrollo de tales síntomas. Sin embargo, debe usarse con precaución el medicamento Carvedilol Sandoz® en pacientes con sospecha de angina de Prinzmetal.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Los betabloqueantes pueden agravar la obstrucción bronquial, por lo que no se recomienda su uso en pacientes con enfermedad pulmonar crónica. El medicamento Carvedilol Sandoz® puede administrarse con precaución a pacientes con enfermedad pulmonar leve si otros medicamentos no han sido efectivos. Al prescribir este medicamento, se debe usar con precaución la dosis mínima eficaz para reducir la inhibición de los agonistas β endógenos y exógenos. Debido al aumento de la resistencia de las vías respiratorias, puede presentarse dificultad respiratoria.

Los pacientes con EPOC fueron incluidos en estudios clínicos solo si no requerían tratamiento oral o inhalado para esta enfermedad. Se debe seguir estrictamente la dosis recomendada, que debe reducirse si se sospecha broncoespasmo durante la fase de titulación (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteración de la función hepática

Durante el tratamiento con carvedilol, ocasionalmente se ha observado un leve daño celular hepático. En estudios controlados, la frecuencia de alteración de la función hepática como reacción adversa notificada fue del 1,1 % (13 de 1142 personas) en pacientes que recibieron carvedilol y del 0,9 % (4 de 462 personas) en pacientes que recibieron placebo. Un paciente que recibió carvedilol en un estudio controlado con placebo fue excluido debido a disfunción hepática.

En estudios controlados en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, la frecuencia de alteración de la función hepática como efecto adverso notificado fue del 5,0 % (38 de 765 personas) en pacientes que recibieron carvedilol y del 4,6 % (20 de 437 personas) en pacientes que recibieron placebo.

Tres pacientes tratados con carvedilol (0,4 %) y dos pacientes tratados con placebo (0,5 %) fueron excluidos de estudios controlados con placebo debido a disfunción hepática.

Se ha demostrado que el daño hepático es reversible y aparece con síntomas clínicos leves tras terapia corta o prolongada. No se ha registrado ningún caso fatal por disfunción hepática. Se deben realizar pruebas de laboratorio si aparecen los primeros síntomas o signos de disfunción hepática (por ejemplo, prurito, orina oscura, anorexia persistente, ictericia, dolor a la palpación en el cuadrante superior derecho o síntomas similares a los de la gripe de causa desconocida). Si los resultados de laboratorio confirman daño hepático o ictericia, se debe suspender el tratamiento con carvedilol y no reiniciarlo.

Se deben dar al paciente las siguientes recomendaciones:

• No debe interrumpir ni suspender el medicamento Carvedilol Sandoz® sin consultar al médico.
• Los pacientes con insuficiencia cardíaca deben acudir al médico si notan signos o síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (aumento de peso o disnea).
• Los pacientes pueden experimentar disminución de la presión arterial al estar de pie, lo que puede provocar mareo e, incluso, pérdida de conciencia; ante tales síntomas, deben sentarse o tumbarse.
• Los pacientes que experimenten fatiga o mareo no deben conducir ni operar maquinaria compleja; esto también se aplica a todos los pacientes al inicio del tratamiento y durante el período de titulación de la dosis.
• Los pacientes deben acudir al médico si notan mareo o pérdida de conciencia durante la fase de titulación.
• El medicamento Carvedilol Sandoz® debe tomarse con las comidas.
• Los pacientes con diabetes deben informar al médico de cualquier cambio en los niveles de glucosa en sangre.
• Los pacientes que usan lentes de contacto deben informarse sobre la posible disminución de la producción lagrimal.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

La experiencia clínica con carvedilol en mujeres embarazadas es limitada. Los estudios en animales muestran toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Salvo que sea absolutamente necesario, carvedilol no debe usarse durante el embarazo.

Los betabloqueantes reducen la perfusión placentaria, lo que puede provocar muerte fetal intrauterina, aborto o parto prematuro. Además, el feto y el recién nacido pueden presentar efectos adversos (especialmente hipoglucemia y bradicardia). Los recién nacidos pueden tener un mayor riesgo de complicaciones cardíacas y pulmonares en el período posnatal. Los estudios en animales no han demostrado teratogenicidad con carvedilol.

Carvedilol está contraindicado durante la lactancia. Durante el tratamiento con carvedilol, debe suspenderse la lactancia. Los estudios en animales han demostrado que carvedilol y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas. No se sabe si carvedilol se excreta en la leche materna humana. La mayoría de los betabloqueantes, especialmente las sustancias lipofílicas, pasan a la leche humana en distintas cantidades.

El tratamiento con betabloqueantes debe suspenderse entre 48 y 72 horas antes de la fecha prevista de parto. Si esto no es posible, se debe vigilar al recién nacido durante las primeras 48-72 horas de vida.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios al respecto. Debido a posibles reacciones adversas (por ejemplo, mareo, fatiga) durante el uso del medicamento Carvedilol Sandoz®, se debe abstener de conducir y de trabajar con maquinaria potencialmente peligrosa. Se debe prestar especial atención al inicio del tratamiento, tras aumentar la dosis, al usar otros medicamentos o al combinar con alcohol.

Vía de administración y dosis.

Hipertensión esencial

Adultos

La dosis inicial es de 12,5 mg una vez al día durante los primeros dos días. Posteriormente, se recomienda el tratamiento con una dosis de 25 mg una vez al día. Si el efecto es insuficiente, la dosis diaria puede aumentarse gradualmente hasta un máximo de 50 mg en una o dos tomas diarias (con intervalos de al menos 2 semanas). La dosis máxima en la hipertensión arterial es de 50 mg.

Pacientes de edad avanzada

Dosis inicial: 12,5 mg una vez al día. Para algunos pacientes, esta dosis es suficiente para controlar adecuadamente la presión arterial. Si el efecto es insuficiente, la dosis diaria puede aumentarse gradualmente hasta un máximo de 50 mg en una o dos tomas diarias.

Angina de pecho

La dosis inicial del medicamento es de 12,5 mg dos veces al día durante los primeros dos días. Posteriormente, se recomienda el tratamiento con una dosis de 25 mg dos veces al día. Si el efecto es insuficiente, la dosis diaria puede aumentarse gradualmente hasta un máximo de 100 mg en dos tomas (con intervalos de al menos 2 semanas).

Pacientes de edad avanzada

Generalmente, no se debe superar la dosis de 25 mg dos veces al día.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca de leve a grave (clase II-IV según la NYHA)

La dosis debe ajustarse individualmente y el estado del paciente debe controlarse cuidadosamente durante la fase de titulación.

La dosis de digitalis, diuréticos e inhibidores de la ECA debe estabilizarse antes de iniciar el tratamiento con Carvedilol Sandoz®.

La dosis recomendada al inicio del tratamiento es de 3,125 mg dos veces al día durante dos semanas. Si esta dosis es bien tolerada, puede aumentarse gradualmente (con intervalos de al menos 2 semanas) a 6,25 mg dos veces al día, luego a 12,5 mg dos veces al día (2 veces 1 comprimido de Carvedilol Sandoz® 12,5 mg) y finalmente a 25 mg dos veces al día (2 veces 1 comprimido de Carvedilol Sandoz® 25 mg). La dosis debe titularse hasta la dosis más alta que el paciente tolere bien.

La dosis máxima recomendada es de 25 mg dos veces al día en pacientes con un peso corporal inferior a 85 kg y de 50 mg dos veces al día en pacientes con un peso corporal superior a 85 kg.

Antes de aumentar la dosis, el médico debe examinar al paciente para detectar síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, vasodilatación (pérdida de presión arterial, mareo) o bradicardia. Una exacerbación temporal de la insuficiencia cardíaca o edemas debe tratarse con dosis aumentadas de diuréticos. Sin embargo, puede ser necesario reducir la dosis de Carvedilol Sandoz® o suspender temporalmente el tratamiento.

Si Carvedilol Sandoz® ha sido suspendido durante más de dos semanas, el tratamiento debe reiniciarse con una dosis de 3,125 mg y aumentarse gradualmente (con intervalos de al menos 2 semanas), tal como se describió anteriormente. Los síntomas de vasodilatación deben tratarse inicialmente reduciendo la dosis de diuréticos. Si los síntomas persisten, debe reducirse la dosis de inhibidores de la ECA y posteriormente la dosis de Carvedilol Sandoz®. En estas circunstancias, no se debe aumentar la dosis de este medicamento hasta que cesen los síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y de vasodilatación.

Instrucciones especiales para el ajuste de la dosis

Pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y alteraciones de la función renal

La dosis debe determinarse individualmente para cada paciente. De acuerdo con los parámetros farmacocinéticos de Carvedilol Sandoz®, los pacientes con insuficiencia cardíaca y alteraciones moderadas o graves de la función renal no requieren ajuste de la dosis de Carvedilol Sandoz® (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con alteraciones de la función hepática

La administración de Carvedilol Sandoz® está contraindicada en caso de manifestaciones clínicas de alteración de la función hepática (ver también secciones «Farmacocinética» y «Contraindicaciones»).

Vía de administración

Los comprimidos deben tragarse con una cantidad suficiente de líquido.

No es necesario tomar los comprimidos con las comidas. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia cardíaca deben tomar los comprimidos con las comidas para retrasar la absorción y reducir la frecuencia de efectos ortostáticos. El tratamiento con Carvedilol Sandoz® suele ser prolongado. Como con otros betabloqueantes, la suspensión de carvedilol no debe ser brusca, sino que debe realizarse mediante una reducción gradual de la dosis durante varios días (por ejemplo, reducir la dosis a la mitad con intervalos de 3 días). Esto es especialmente importante en pacientes con enfermedad coronaria isquémica asociada.

Niños

No se ha investigado la seguridad y eficacia del uso de Carvedilol Sandoz® en pacientes menores de 18 años, por lo que no se recomienda su uso en niños.

Sobredosis.

Síntomas

La sobredosis puede provocar hipotensión arterial grave, bradicardia, insuficiencia cardíaca, shock cardiogénico y paro cardíaco. Además, pueden presentarse alteraciones respiratorias, broncoespasmo, vómitos, alteración del estado de conciencia y convulsiones generalizadas.

Tratamiento

Además de las medidas terapéuticas habituales, es necesario controlar los signos vitales del paciente y, si es necesario, corregirlos en condiciones de terapia intensiva. En ciertos casos, puede ser necesaria la ventilación artificial.

La absorción de carvedilol en el tracto gastrointestinal puede reducirse mediante lavado gástrico, administración de carbón activado y agentes purgantes.

El paciente debe colocarse en posición supina.

Como antídoto, pueden utilizarse los siguientes medicamentos:

En caso de bradicardia

Atropina: 0,5-2 mg por vía intravenosa; la bradicardia refractaria al tratamiento puede requerir el uso de un estimulador cardíaco.

En caso de hipotensión arterial y estado de shock

Si es necesario, sustitutos del plasma y simpaticomiméticos.

El efecto betabloqueante de Carvedilol Sandoz® puede atenuarse y revertirse mediante la administración lenta por vía intravenosa de simpaticomiméticos en dosis variables según el peso corporal, como isoproterenol, dobutamina, orciprenalina o adrenalina. Este efecto depende de la dosis. Si es necesario administrar fármacos con acción inotrópica positiva, deben prescribirse inhibidores de la fosfodiesterasa, por ejemplo milrinona. Si es necesario, puede administrarse glucagón (de 1 a 10 mg por vía intravenosa) seguido de infusión continua de 2 a 5 mg/hora.

Si la vasodilatación periférica es la reacción predominante de la intoxicación, durante el control continuo de las enfermedades cardiovasculares puede ser necesario administrar noradrenalina o norepinefrina.

En caso de broncoespasmo, deben aplicarse betasimpatomiméticos (por inhalación o por vía intravenosa si el efecto es insuficiente) o aminofilina por vía intravenosa mediante inyección lenta o infusión. En caso de convulsiones, administrar lentamente por vía intravenosa diazepam o clonazepam.

Carvedilol no puede eliminarse mediante diálisis, ya que el principio activo no se dializa, probablemente debido al alto grado de unión a las proteínas plasmáticas.

Nota importante

Dado que en casos graves de sobredosis con síntomas de shock puede prolongarse el período de semivida del medicamento desde los depósitos tisulares, es necesario continuar la terapia de soporte durante un tiempo prolongado. La duración de la terapia de desintoxicación de soporte depende de la gravedad de la sobredosis y debe mantenerse hasta la estabilización del estado del paciente.

Reacciones adversas.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas no depende de la dosis, excepto en el caso de mareo, alteraciones visuales y bradicardia.

La frecuencia de reacciones adversas se evalúa de la siguiente manera:

muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 - < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 - < 1/100); ocasionales (≥ 1/10000 - < 1/1000); raras (< 1/10000).

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes: anemia.

Ocasionales: trombocitopenia.

Poco frecuentes: leucopenia.

Trastornos del sistema cardiovascular

Muy frecuentes: insuficiencia cardíaca.

Frecuentes: bradicardia, edema, hipervolemia, retención de líquidos.

Poco frecuentes: bloqueo auriculoventricular, angina de pecho.

Trastornos oculares

Frecuentes: alteraciones visuales, disminución de la secreción lagrimal (sequedad ocular), irritación ocular.

Trastornos del sistema gastrointestinal

Frecuentes: náuseas, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal.

Poco frecuentes: estreñimiento.

Ocasionales: sequedad bucal.

Trastornos generales

Muy frecuentes: astenia (fatiga).

Frecuentes: edema, dolor.

Trastornos del sistema hepatobiliar

Poco frecuentes: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y gamma-glutamil transferasa (GGT).

Trastornos del sistema inmunitario

Poco frecuentes: hipersensibilidad (reacciones alérgicas).

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: neumonía, bronquitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes: aumento de peso, hipercolesterolemia, alteraciones en el control de la glucosa en sangre (hiperglucemia, hipoglucemia) en pacientes con diabetes preexistente.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo

Frecuentes: dolor en las extremidades.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: mareo, cefalea.

Frecuentes: síncope, estado presincopal.

Poco frecuentes: parestesia.

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes: depresión, estado depresivo.

Poco frecuentes: trastornos del sueño, pesadillas, alucinaciones, pérdida de conciencia.

Poco frecuentes: psicosis.

Trastornos renales y del tracto urinario

Frecuentes: insuficiencia renal y alteraciones de la función renal en pacientes con enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal preexistente.

Ocasionales: alteraciones en la micción.

Poco frecuentes: incontinencia urinaria en mujeres.

Trastornos del sistema reproductivo y de la mama

Poco frecuentes: disfunción eréctil.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino

Frecuentes: disnea, edema pulmonar, asma en pacientes predispuestos.

Ocasionales: congestión nasal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: reacciones cutáneas (por ejemplo, exantema alérgico, dermatitis, urticaria, picor, lesiones cutáneas tipo psoriasis o liquen).

Poco frecuentes: reacciones cutáneas graves (por ejemplo, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica).

Trastornos vasculares

Muy frecuentes: hipotensión arterial.

Frecuentes: hipotensión ortostática, alteraciones de la circulación periférica (extremidades frías, enfermedad vascular periférica, empeoramiento de la claudicación intermitente y síndrome de Raynaud), hipertensión arterial.

Descripción de reacciones adversas específicas

El mareo, el síncope, la cefalea y la astenia suelen ser de carácter leve y ocurren más frecuentemente al inicio del tratamiento.

En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, pueden presentarse empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y retención de líquidos durante el aumento de la dosis de carvedilol (ver sección «Advertencias y precauciones especiales»).

La insuficiencia cardíaca fue un evento adverso común en pacientes que recibieron placebo y carvedilol (14,5 % y 15,4 %, respectivamente), en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo tras un infarto agudo de miocardio.

Se ha observado empeoramiento reversible de la función renal durante el tratamiento con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, presión arterial baja, cardiopatía isquémica, enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal de base (ver sección «Advertencias y precauciones especiales»).

Además, se han observado los siguientes eventos:

• aumento de síntomas en pacientes con claudicación intermitente o síndrome de Raynaud,
• empeoramiento de la insuficiencia cardíaca diagnosticada en casos aislados,
• lesión hepática leve (casos ocasionales) (ver sección «Precauciones especiales de uso»),
• lesiones cutáneas similares a las del liquen plano rojo,
• inicio o empeoramiento de la psoriasis,
• dificultad respiratoria o crisis de asma debido al posible aumento de la resistencia de las vías respiratorias en pacientes predispuestos a reacciones broncoespásticas (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Experiencia postcomercialización

Durante el período postcomercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas con carvedilol. Dado que los informes proceden de grupos de pacientes de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con el medicamento.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Debido a sus propiedades β-bloqueantes, el medicamento puede provocar la aparición de diabetes latente, empeoramiento de la diabetes preexistente y alteraciones en el control de la glucosa en sangre (ver sección «Advertencias y precauciones especiales»). Se ha observado alteración en la regulación de la glucosa en sangre (hipoglucemia).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia. Reacciones cutáneas graves, tales como necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Trastornos renales y del tracto urinario

En casos aislados se ha notificado incontinencia urinaria en mujeres. El síntoma desaparece tras la interrupción del medicamento.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia a través del Sistema Automatizado de Información en Farmacovigilancia, disponible en: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC. Conservar el blíster en su caja original para protegerlo de la luz. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Salutas Pharma GmbH.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179, Barleben, Sajonia-Anhalt, Alemania.