Cardosal® Plus 20/25

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KARDOSSAL® PLUS 20/12,5 / KARDOSSAL® PLUS 20/25 (CARDOSAL® PLUS 20/12.5 / CARDOSAL® PLUS 20/25)

Composición:

Principio activo: olmesartán medoxomilo; hidroclorotiazida;

Cada comprimido recubierto con película contiene olmesartán medoxomilo 20 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg, o bien olmesartán medoxomilo 20 mg e hidroclorotiazida 25 mg;

Excipientes: celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, lactosa monohidrato, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio; recubrimiento Opadry O2A22352 u O2A24576 (hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales.

Cardosall® Plus 20/12,5: comprimidos redondos recubiertos con película, de color amarillo rojizo, con el grabado «C 22» en un lado.

Cardosall® Plus 20/25: comprimidos redondos recubiertos con película, de color rosa pálido, con el grabado «C 24» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas de la angiotensina II y diuréticos. Código ATC C09DA08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Cardosall® plus es un medicamento combinado que contiene el bloqueador de los receptores de la angiotensina II olmesartán medoxomilo y el diurético tiazídico hidroclorotiazida. La combinación de estos componentes produce un efecto antihipertensivo aditivo, por lo que la presión arterial disminuye más intensamente que con la administración de cada componente por separado.

La toma de Cardosall® plus una vez al día proporciona una reducción eficaz y suave de la presión arterial durante 24 horas hasta la siguiente dosis.

Olmesartán medoxomilo.

El olmesartán medoxomilo es un bloqueador selectivo de los receptores de la angiotensina II (tipo AT1), indicado para administración oral. La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que desempeña un papel importante en la fisiopatología de la hipertensión arterial. Provoca la vasoconstricción, induce la síntesis y secreción de aldosterona, estimula la actividad cardíaca y la reabsorción de sodio por los riñones. El olmesartán inhibe los efectos de la angiotensina II dirigidos a la vasoconstricción y a la secreción de aldosterona, bloqueando los receptores AT1 en los tejidos, incluyendo el músculo liso vascular y las glándulas suprarrenales. La acción del olmesartán no depende de la fuente o vía de síntesis de la angiotensina II. La unión selectiva del olmesartán a los receptores AT1 de la angiotensina II provoca un aumento en los niveles de renina y en las concentraciones de angiotensina I y angiotensina II en plasma, así como una ligera disminución en la concentración plasmática de aldosterona.

En pacientes con hipertensión arterial, el olmesartán medoxomilo proporciona una reducción sostenida de la presión arterial, cuyo grado depende de la dosis. No se han observado signos de hipotensión arterial tras la primera administración (efecto de "primera dosis"), taquifilaxia durante el tratamiento prolongado ni hipertensión arterial rebote tras la interrupción brusca del medicamento.

La administración de olmesartán medoxomilo una vez al día proporciona una reducción eficaz y suave de la presión arterial durante 24 horas hasta la siguiente dosis. Al administrar el medicamento una vez al día, su efecto antihipertensivo fue aproximadamente el mismo que con su administración dos veces al día en la misma dosis diaria.

Con tratamiento continuo, la reducción máxima de la presión arterial se alcanza a las 8 semanas del inicio del tratamiento; sin embargo, un efecto antihipertensivo significativo ya se observa a las 2 semanas de tratamiento.

El impacto del olmesartán medoxomilo sobre la mortalidad y la frecuencia de complicaciones no ha sido establecido.

El estudio aleatorizado sobre la aplicación del olmesartán y la prevención de la microalbuminuria diabética (ROADMAP), realizado con 4447 pacientes con diabetes tipo 2 con niveles normales de albuminuria y al menos un factor adicional de riesgo cardiovascular, tuvo como objetivo determinar si la terapia con olmesartán podía retrasar la aparición de microalbuminuria. Durante un período medio de seguimiento de 3,2 años, los pacientes recibieron olmesartán o placebo además de otros medicamentos antihipertensivos, excepto inhibidores de la ECA o BRA.

El punto final primario, el tiempo hasta la aparición de microalbuminuria, aumentó un 23 % con olmesartán (riesgo relativo para el inicio de microalbuminuria 0,77; intervalo de confianza [IC] del 95,1 %, 0,63–0,94; p = 0,01). Tras ajustar pequeñas diferencias iniciales en el índice de masa corporal, la presión arterial y los niveles de lipoproteínas de alta densidad, el riesgo relativo para el punto final primario fue de 0,75 (IC del 95,1 %, 0,62–0,92; p = 0,006). Resultados similares se obtuvieron en un análisis previamente definido según protocolo y en un análisis post hoc que excluyó pacientes que interrumpieron prematuramente el tratamiento estudiado. La reducción del punto final primario con olmesartán permaneció tras ajustar las diferencias en la presión arterial.

En el punto final secundario, los eventos cardiovasculares se observaron en 96 pacientes (4,3 %) que recibieron olmesartán y en 94 pacientes (4,2 %) que recibieron placebo. La frecuencia de mortalidad por enfermedades cardiovasculares fue mayor en el grupo de olmesartán que en el grupo placebo (15 pacientes (0,7 %) frente a 3 pacientes (0,1 %)), a pesar de frecuencias similares de accidente cerebrovascular no fatal (14 pacientes (0,6 %) frente a 8 pacientes (0,4 %)), infarto de miocardio no fatal (17 pacientes (0,8 %) frente a 26 pacientes (1,2 %)) y mortalidad no relacionada con causas cardiovasculares (11 pacientes (0,5 %) frente a 12 pacientes (0,5 %)). La mortalidad total en el grupo de olmesartán fue numéricamente más alta (26 pacientes (1,2 %) frente a 15 pacientes (0,7 %)), principalmente debido a una mayor mortalidad por causas cardiovasculares.

En el ensayo ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial), se estudió el impacto del olmesartán sobre los resultados renales y cardiovasculares en 577 pacientes aleatorizados en Japón y China con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética severa. Durante un período medio de seguimiento de 3,1 años, los pacientes recibieron olmesartán o placebo además de otros medicamentos antihipertensivos, incluyendo inhibidores de la ECA.

El punto final combinado primario (tiempo hasta la primera aparición del doble del nivel sérico de creatinina, enfermedad renal en estadio terminal o muerte por cualquier causa) se alcanzó en 116 pacientes del grupo de olmesartán (41,1 %) y en 129 pacientes que recibieron placebo (45,4 %) (HR 0,97 (IC del 95 %, 0,75–1,24); p = 0,791). El punto final combinado secundario cardiovascular se alcanzó en 40 pacientes que recibieron olmesartán (14,2 %) y en 53 pacientes que recibieron placebo (18,7 %). Este punto final combinado cardiovascular incluyó mortalidad por enfermedades cardiovasculares en 10 (3,5 %) pacientes que recibieron olmesartán y en 3 (1,1 %) pacientes que recibieron placebo; la tasa total de mortalidad fue del 19 (6,7 %) y 20 (7,0 %), accidente cerebrovascular no fatal en 8 (2,8 %) y 11 (3,9 %), infarto de miocardio no fatal en 3 (1,1 %) y 7 (2,5 %), respectivamente.

Hidroclorotiazida.

La hidroclorotiazida es un diurético de la serie tiazídica. El mecanismo de acción antihipertensiva de los diuréticos tiazídicos no está completamente elucidado. Los tiazídicos afectan la reabsorción de electrolitos en los túbulos renales, aumentando así la excreción de sodio y cloruro (aproximadamente en el mismo grado). Al actuar como diurético, la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, lo que aumenta la actividad de la renina en plasma y la secreción de aldosterona, incrementa las pérdidas urinarias de potasio y bicarbonato y disminuye su concentración en suero. Dado que la relación entre el nivel de renina y la secreción de aldosterona está mediada por la angiotensina II, en combinación con un bloqueador de los receptores de la angiotensina II, las pérdidas urinarias de potasio inducidas por los diuréticos tiazídicos pueden reducirse. Tras la administración de hidroclorotiazida, el diuresis comienza aproximadamente a las 2 horas, el efecto máximo se alcanza a las 4 horas y la acción persiste entre 6 y 12 horas.

Según datos de estudios epidemiológicos, el uso prolongado de hidroclorotiazida como monoterapia reduce el riesgo de complicaciones cardiovasculares y la muerte por estas.

Eficacia y seguridad clínicas.

Terapia combinada con olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida.

En la terapia combinada con olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida, el efecto antihipertensivo se potencia de forma aditiva y generalmente supera los efectos de cada componente por separado. Según datos combinados de estudios controlados con placebo, con la administración de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida en dosis de 20/12,5 mg y 20/25 mg, la reducción media de la presión arterial sistólica/diastólica al final del intervalo de dosificación (ajustada por el efecto placebo) fue de hasta 12/7 mm Hg y 16/9 mm Hg, respectivamente. La edad y el sexo no mostraron influencia clínicamente significativa sobre la eficacia de la terapia combinada con olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida.

Al administrar hidroclorotiazida en dosis de 12,5 mg y 25 mg a pacientes con eficacia insuficiente de la monoterapia con olmesartán medoxomilo a dosis de 20 mg, se observó una reducción adicional de la presión arterial sistólica/diastólica media, medida mediante monitoreo ambulatorio de la presión arterial (7/5 mm Hg y 12/7 mm Hg respecto a los valores iniciales alcanzados con la monoterapia con olmesartán medoxomilo). Al medir la presión arterial mediante el método tradicional, la reducción adicional media de la presión arterial sistólica/diastólica al final del intervalo de dosificación fue de hasta 11/10 mm Hg y 16/11 mm Hg (respecto a los valores iniciales).

La terapia combinada con olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida permaneció eficaz durante un período prolongado de tratamiento (1 año). Tras la interrupción del olmesartán medoxomilo (ya fuera en combinación con hidroclorotiazida o por separado), no se observó hipertensión arterial rebote.

El impacto del medicamento combinado de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida sobre las complicaciones cardiovasculares y la mortalidad por estas no es conocido actualmente.

Otra información.

La administración conjunta de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II fue estudiada en dos ensayos amplios, aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone y en combinación con Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET fue un estudio realizado con pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares o diabetes tipo 2 con signos de daño en órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio realizado con pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética. Los estudios no demostraron un efecto beneficioso significativo sobre los resultados renales y/o cardiovasculares ni sobre la mortalidad, mientras que, en comparación con la monoterapia, aumentó el riesgo de hiperkalemia, lesión renal aguda y/o hipotensión. Debido a la similitud farmacodinámica, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II.

La administración conjunta de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II está contraindicada en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para detectar un efecto positivo al añadir aliskiren a la terapia estándar con inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de la angiotensina II en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. Este estudio fue interrumpido prematuramente debido al mayor riesgo de eventos adversos. La mortalidad por enfermedades cardiovasculares y la aparición de accidente cerebrovascular fueron más frecuentes en el grupo que recibió aliskiren que en el grupo placebo, y los informes de eventos adversos y eventos adversos graves (hiperkalemia, hipotensión y alteración de la función renal) fueron más frecuentes en el grupo que recibió aliskiren que en el grupo placebo.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM). Los datos epidemiológicos disponibles muestran una relación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el desarrollo de CPNM. Un estudio incluyó una población de 71533 pacientes con carcinoma basocelular (CBC) y 8629 pacientes con carcinoma de células escamosas (CCE), comparados con 1430833 y 172462 participantes del grupo control, respectivamente. El uso de altas dosis de hidroclorotiazida (acumuladas ≥ 50000 mg) se asoció con una razón de odds ajustada (ROA) de 1,29 (IC del 95 %: 1,23–1,35) para CBC y 3,98 (IC del 95 %: 3,68–4,31) para CCE. Se observó una relación clara entre la dosis acumulada y la respuesta tanto para CBC como para CCE. Otro estudio mostró una posible relación entre el cáncer del labio (CCE) y la hidroclorotiazida: 633 pacientes con cáncer del labio se compararon con 63067 participantes del grupo control utilizando una estrategia de muestreo ajustada por riesgo. Se demostró una relación entre la dosis acumulada y la respuesta: la ROA ajustada fue de 2,1 (IC del 95 %: 1,7–2,6), aumentando a ROA 3,9 (3,0–4,9) con dosis altas (~ 25000 mg) y ROA 7,7 (5,7–10,5) con la dosis acumulada más alta (~ 100000 mg) (ver también la sección «Precauciones de uso»).

Farmacocinética.

Absorción y distribución.

Olmesartán medoxomilo.

El olmesartán medoxomilo es un profármaco. Se convierte rápidamente en su metabolito farmacológicamente activo, olmesartán, por acción de las esterasas en la mucosa intestinal y en la sangre portal durante la absorción desde el tracto gastrointestinal. Ni el olmesartán medoxomilo ni el grupo lateral medoxomilo se detectan sin cambios en el plasma ni en los productos de excreción. La biodisponibilidad absoluta media del olmesartán en forma de comprimidos fue del 25,6 %. La concentración máxima media (Cmáx) de olmesartán en plasma se alcanza aproximadamente a las 2 horas tras la administración oral. Tras una dosis única oral de hasta 80 mg, la concentración de olmesartán en plasma aumenta aproximadamente proporcionalmente a la dosis. La comida tiene un efecto mínimo sobre la biodisponibilidad del olmesartán, por lo que el olmesartán medoxomilo puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos. No se han observado diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética del olmesartán entre sexos. El olmesartán se une intensamente a las proteínas plasmáticas (99,7 %), pero el riesgo de interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos por competencia en la unión a proteínas plasmáticas es bajo (confirmado por la ausencia de interacción clínicamente significativa entre olmesartán medoxomilo y warfarina). El olmesartán se une mínimamente a las células sanguíneas. El volumen medio de distribución tras administración intravenosa es pequeño (16–29 l).

Hidroclorotiazida.

Tras la administración oral de olmesartán medoxomilo en combinación con hidroclorotiazida, la mediana del tiempo para alcanzar la Cmáx de hidroclorotiazida en plasma fue de 1,5–2 horas. La hidroclorotiazida se une a las proteínas plasmáticas en un 68 % y su volumen de distribución aparente es de 0,83–1,14 l/kg.

Biotransformación y eliminación.

Olmesartán medoxomilo.

El aclaramiento total del olmesartán para el plasma es de aproximadamente 1,3 l/h (coeficiente de variación 19 %) y es relativamente bajo en comparación con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Tras una dosis única oral de olmesartán medoxomilo marcado con 14C, se detectó entre el 10 % y el 16 % de la marca radiactiva en la orina (la mayor parte en las primeras 24 horas tras la dosis); el resto de la marca radiactiva se detectó en las heces. Considerando que la biodisponibilidad sistémica del fármaco es del 25,6 %, se puede calcular que el olmesartán absorbido se elimina tanto por vía renal (aproximadamente 40 %) como por vía hepatobiliaria (aproximadamente 60 %). Toda la marca radiactiva detectada en los productos de excreción correspondía al olmesartán. No se detectaron otros metabolitos significativos. El olmesartán prácticamente no participa en el ciclo enterohepático. Dado que una gran parte del olmesartán se excreta por la bilis, está contraindicado su uso en pacientes con obstrucción biliar. El período final de semivida del olmesartán tras administración oral repetida varía entre 10 y 15 horas. Se alcanza el estado estacionario tras las primeras dosis; tras 14 días de administración repetida no se observó acumulación adicional del fármaco. El aclaramiento renal fue de aproximadamente 0,5–0,7 l/h y no dependió de la dosis del fármaco.

Hidroclorotiazida.

La hidroclorotiazida no se metaboliza en el organismo humano y se excreta casi completamente sin cambios en la orina. Tras la administración oral, aproximadamente el 60 % de la dosis se excreta sin cambios en 48 horas. El aclaramiento renal es de aproximadamente 250–300 ml/min. El período final de semivida es de aproximadamente 10–15 horas.

Combinación de olmesartán medoxomilo con hidroclorotiazida.

Cuando se administra hidroclorotiazida en combinación con olmesartán medoxomilo, la biodisponibilidad sistémica de este último se reduce aproximadamente en un 20 %, aunque esta reducción no tiene relevancia clínica. La farmacocinética del olmesartán no cambia cuando se administra en combinación con hidroclorotiazida.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

En pacientes de edad avanzada (65–75 años) con hipertensión arterial, el área bajo la curva farmacocinética (AUC) del olmesartán en estado estacionario fue aproximadamente un 35 % mayor que en pacientes más jóvenes, y en pacientes ≥ 75 años fue aproximadamente un 44 % mayor.

Según los datos disponibles, se considera que en personas de edad avanzada (tanto sanas como con hipertensión arterial) el aclaramiento sistémico de hidroclorotiazida es menor que en voluntarios sanos.

Alteración de la función renal.

En pacientes con alteración leve, moderada y grave de la función renal, la AUC del olmesartán en estado estacionario fue respectivamente un 62 %, 82 % y 179 % mayor que en voluntarios sanos. El período de semivida de la hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con alteración de la función renal.

Alteración de la función hepática.

Tras una dosis única oral, la AUC del olmesartán en pacientes con alteración leve y moderada de la función hepática fue respectivamente un 6 % y 65 % mayor que en voluntarios sanos del grupo control con características demográficas similares. En voluntarios sanos y pacientes con alteración leve y moderada de la función hepática, la fracción no unida de olmesartán a las 2 horas tras la dosis fue de hasta 0,26 %, 0,34 % y 0,41 %, respectivamente. Tras administración repetida, la AUC media del olmesartán en pacientes con alteración moderada de la función hepática fue un 65 % mayor que en voluntarios sanos del grupo control con características demográficas similares. Los valores de Cmáx del olmesartán en pacientes con alteración de la función hepática y voluntarios sanos fueron similares. La eficacia del olmesartán medoxomilo no ha sido determinada en pacientes con alteración grave de la función hepática. La alteración de la función hepática no afectó significativamente la farmacocinética de la hidroclorotiazida.

Interacción con otros medicamentos.

Medicamento que se une a los ácidos biliares: colestivolum.

La administración simultánea de 40 mg de olmesartán medoxomilo y 3750 mg de colestivolum clorhidrato en voluntarios sanos provocó una reducción del 28 % en la Cmáx y del 39 % en la AUC del olmesartán. Un efecto menor, con reducciones del 4 % y 15 % en Cmáx y AUC respectivamente, se observó cuando el olmesartán medoxomilo se administró 4 horas antes del colestivolum clorhidrato. El período de semivida del olmesartán se redujo en un 50–52 %, independientemente de si los medicamentos se administraron conjuntamente o si el olmesartán se administró 4 horas antes del colestivolum clorhidrato.

Datos preclínicos de seguridad.

El efecto tóxico de la combinación de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida se evaluó en estudios con administración oral repetida en ratas y perros (hasta 6 meses).

Como con la administración del fármaco por separado o con otros medicamentos de la misma clase, el efecto tóxico de esta combinación se dirige principalmente a los riñones. Con la combinación de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida se observaron alteraciones funcionales renales (aumento de la urea y creatinina sérica). En ratas y perros que recibieron la combinación con dosis altas de los componentes, se observaron degeneración y regeneración renales, posiblemente debido a alteraciones en la hemodinámica renal (disminución del flujo sanguíneo renal por hipotensión arterial combinada con hipoxia y degeneración de células tubulares). Además, la combinación de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida provocó una reducción en los parámetros de eritrocitos (recuento de eritrocitos, hemoglobina y hematocrito) y una disminución del peso del corazón en ratas. Estos resultados también se observaron con otros bloqueadores de los receptores AT1 e inhibidores de la ECA. Probablemente, están relacionados con el efecto farmacológico del olmesartán medoxomilo en dosis altas y no se observan con el uso del fármaco en dosis terapéuticas recomendadas.

En estudios sobre el efecto genotóxico de la combinación de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida, así como de los componentes por separado, no se detectaron signos de genotoxicidad clínicamente significativa.

No se ha estudiado el efecto carcinogénico de la combinación de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida.

En ratones y ratas que recibieron olmesartán medoxomilo en combinación con hidroclorotiazida, no se detectaron signos de efecto teratogénico. Como era de esperar para medicamentos de esta clase, en ratas que recibieron la combinación de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida durante el embarazo, se observó toxicidad fetal, manifestada en una reducción significativa del peso corporal fetal (ver sección «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión esencial.

El medicamento combinado Cardosal® plus está indicado para pacientes adultos en los que el uso exclusivo de olmesartán medoxomilo no logra reducir la presión arterial al nivel deseado.

Contraindicaciones.

Reacción alérgica (hipersensibilidad) al principio activo, a cualquier excipiente o a otros derivados de las sulfonamidas (el hidroclorotiazida también es un derivado de las sulfonamidas).

Alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Hipocaliemia persistente, hipercalcemia, hiponatremia e hiperuricemia clínicamente manifiesta.

Alteraciones graves de la función hepática, colestasis y enfermedades obstructivas de las vías biliares. Embarazo o planificación del embarazo.

La administración concomitante de Cardosal® plus y medicamentos que contienen aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Existen posibles interacciones relacionadas tanto con el olmesartán medoxomilo como con la hidroclorotiazida.

No se recomienda la administración concomitante

Medicamentos de litio.

Durante la administración concomitante de medicamentos de litio con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y, en ocasiones, con bloqueadores del receptor de angiotensina II, se ha observado un aumento reversible de la concentración de litio en suero y sus efectos tóxicos. Además, en presencia de tiazidas, el aclaramiento renal del litio disminuye, por lo que el riesgo de toxicidad con hidroclorotiazida puede aumentar. Por ello, no se recomienda el uso conjunto de Cardosal® plus con litio. En pacientes en los que sea necesario administrar ambos medicamentos simultáneamente, se recomienda un control riguroso de la concentración de litio en suero durante el tratamiento.

Administración concomitante que requiere precaución

Baclofeno.

Puede potenciarse el efecto hipotensor.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

Los AINE (por ejemplo, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día), inhibidores selectivos de la COX-2 y AINE no selectivos) pueden disminuir el efecto antihipertensivo de las diuréticos tiazídicos y de los bloqueadores del receptor de angiotensina II. En algunos pacientes con alteraciones de la función renal (por ejemplo, pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada con enfermedad renal), el uso concomitante de bloqueadores del receptor de angiotensina II con medicamentos que inhiben la ciclooxigenasa puede agravar estas alteraciones, incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda, generalmente reversible. Por lo tanto, la combinación de estos medicamentos debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben mantener una ingesta adecuada de líquidos. Además, tras el inicio de la terapia combinada y posteriormente con intervalos regulares, debe controlarse la función renal.

Administración concomitante que requiere especial atención

Amifostina.

Puede potenciarse el efecto antihipertensivo.

Otros medicamentos hipotensores.

El efecto antihipertensivo de Cardosal® plus puede potenciarse cuando se administra conjuntamente con otros medicamentos que reducen la presión arterial.

Alcohol etílico, barbitúricos, analgésicos narcóticos y antidepresivos.

Pueden intensificarse los síntomas de hipotensión ortostática.

Potenciales interacciones con olmesartán medoxomilo.

No se recomienda la administración concomitante

Inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina II o aliskiren.

Los datos de ensayos clínicos indican que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), asociado al uso concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina II o aliskiren, incrementa la frecuencia de eventos adversos como hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo fármaco que actúa sobre el SRAA.

Medicamentos que afectan la concentración sérica de potasio.

Debido a la experiencia con otros medicamentos que inhiben el sistema renina-angiotensina, la concentración sérica de potasio puede aumentar al administrar simultáneamente diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal ricos en potasio y otros medicamentos que pueden elevar la concentración de potasio en sangre (como heparina, inhibidores de la ECA). Cuando se administre Cardosal® plus junto con medicamentos que afectan el nivel de potasio, se recomienda controlar la concentración sérica de potasio.

Medicamento colesvelam, ligador de ácidos biliares.

La administración conjunta de colesvelam clorhidrato, ligador de ácidos biliares, reduce el impacto sistémico y la concentración plasmática máxima de olmesartán, así como su período de semivida. La administración de olmesartán medoxomilo al menos 4 horas antes de tomar colesvelam clorhidrato reduce el efecto de la interacción. Se debe considerar la posibilidad de administrar olmesartán medoxomilo al menos 4 horas antes de colesvelam clorhidrato.

Información adicional.

Se ha observado una disminución moderada de la biodisponibilidad de olmesartán medoxomilo tras la administración de antiácidos (hidróxido de aluminio y magnesio). El olmesartán medoxomilo no ejerce un efecto significativo sobre la farmacocinética y farmacodinámica de la warfarina ni sobre la farmacocinética de la digoxina. En voluntarios sanos que tomaron olmesartán medoxomilo junto con pravastatina, no se observaron cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética de estos medicamentos. En estudios in vitro no se detectó una inhibición clínicamente significativa por parte del olmesartán de la actividad de los isoenzimas IA1/2, IIA6, IIC8/9, IIC19, IID6, IIE1 y IIIA4 del citocromo P450 humano; respecto a los isoenzimas del citocromo P450 en animales, el olmesartán ejerció un efecto inductor mínimo o nulo. Por lo tanto, no se esperan interacciones clínicamente significativas entre el olmesartán y medicamentos que se metabolizan mediante estos isoenzimas del citocromo P450.

Potenciales interacciones con hidroclorotiazida.

No se recomienda la administración concomitante

Medicamentos que afectan la concentración sérica de potasio.

El efecto hipokalemizante de la hidroclorotiazida puede potenciarse cuando se administra conjuntamente con otros medicamentos que provocan pérdida de potasio e hipokalemia (por ejemplo, diuréticos potásicos, laxantes, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica y derivados del ácido salicílico). Por lo tanto, no se recomienda administrar hidroclorotiazida conjuntamente con estos medicamentos.

Administración concomitante que requiere precaución

Sales de calcio.

Debido a la disminución de la excreción urinaria de calcio, los diuréticos tiazídicos pueden aumentar su concentración sérica. Si es necesario administrar suplementos de calcio, debe controlarse el nivel sérico de calcio y ajustarse la dosis correspondiente.

Colestiramina y colestipol.

La absorción de hidroclorotiazida se retrasa durante el tratamiento con resinas de intercambio aniónico.

Glucósidos cardíacos.

La hipokalemia e hipomagnesemia provocadas por los diuréticos tiazídicos aumentan el riesgo de arritmias cuando se administran glucósidos cardíacos.

Medicamentos cuya eficacia depende de los cambios en la concentración sérica de potasio. Al administrar Cardosal® plus conjuntamente con medicamentos cuya eficacia depende de los cambios en la concentración sérica de potasio (por ejemplo, glucósidos cardíacos y antiarrítmicos), así como con medicamentos que pueden provocar arritmias del tipo torsades de pointes (taquicardia ventricular), incluyendo algunos antiarrítmicos, se recomienda realizar un control regular de la concentración sérica de potasio y del ECG:

• antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
• algunos antipsicóticos (por ejemplo, tiotixeno, clorpromacina, levomepromacina, trifluoperacina, ciamemazina, sulpirida, sulpirida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol);
• otros (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanilo, eritromicina intravenosa, halofantrina, mezilastina, pentamidina, esparfloxacino, terfenadina, vincaína intravenosa).

Relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina).

La hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de los relajantes musculares no despolarizantes.

Medicamentos anticolinérgicos (por ejemplo, atropina y biperideno).

Al reducir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciamiento gástrico, los medicamentos anticolinérgicos pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos.

Medicamentos antidiabéticos (fármacos orales e insulina).

La terapia con tiazidas puede afectar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesaria una corrección de la dosis de los medicamentos hipoglucemiantes.

Metformina.

Debe administrarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica provocada por insuficiencia renal funcional, que a veces se desarrolla tras el uso de hidroclorotiazida.

Bloqueadores beta y diazóxido.

El efecto hiperglucemiante de los bloqueadores beta y del diazóxido puede potenciarse por los diuréticos tiazídicos.

Aminas presoras (por ejemplo, noradrenalina).

La eficacia de las aminas presoras puede disminuir.

Medicamentos utilizados en el tratamiento de la gota (probenecida, sulfipirazona y alopurinol).

Dado que la hidroclorotiazida puede aumentar ocasionalmente la concentración sérica de ácido úrico, puede ser necesaria una corrección de la dosis de los medicamentos uricosúricos para el tratamiento de la gota. Además, a veces es necesario aumentar la dosis de probenecida o sulfipirazona. Cuando se administra alopurinol conjuntamente con tiazidas, puede aumentar la frecuencia de reacciones alérgicas al alopurinol.

Amantadina.

Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas provocadas por la amantadina.

Citostáticos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato).

Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de agentes antineoplásicos y potenciar su efecto supresor sobre la médula ósea.

Salicilatos.

Cuando se administran salicilatos en dosis altas, la hidroclorotiazida puede potenciar su toxicidad sobre el sistema nervioso central.

Metildopa.

En publicaciones se han descrito casos aislados de anemia hemolítica tras la administración conjunta de hidroclorotiazida y metildopa.

Ciclosporina.

La administración concomitante de tiazidas con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones similares a la gota.

Tetraciclinas.

La administración conjunta de tiazidas con tetraciclinas aumenta el riesgo de uremia provocada por tetraciclinas. Este efecto probablemente no afecta a la doxiciclina.

Características de uso.

Disminución del volumen sanguíneo circulante.

En pacientes con disminución del volumen sanguíneo circulante y/o niveles bajos de sodio debidos a un tratamiento intensivo con diuréticos, dieta baja en sal, diarrea o vómitos, puede presentarse una hipotensión arterial clínicamente significativa, especialmente tras la primera dosis del medicamento. Antes de iniciar el tratamiento con Cardosal® plus, deben corregirse estos trastornos mencionados.

Otros trastornos asociados con la estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Los pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen en gran medida de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, en casos de insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal, incluyendo estenosis de la arteria renal) pueden experimentar, al recibir otros medicamentos que actúan sobre este sistema, una hipotensión arterial aguda, azotemia, oliguria o, en casos aislados, insuficiencia renal aguda.

Hipertensión renovascular.

El uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional conlleva un mayor riesgo de hipotensión arterial grave e insuficiencia renal.

Alteraciones de la función renal y trasplante renal.

El medicamento Cardosal® plus está contraindicado en pacientes con alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección «Contraindicaciones»). En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal (aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min, pero < 60 ml/min) no es necesario ajustar la dosis del medicamento. Sin embargo, debe administrarse con precaución, recomendándose el control periódico de las concentraciones séricas de potasio, creatinina y ácido úrico. En pacientes con alteraciones de la función renal, los diuréticos tiazídicos pueden provocar azotemia. Si se observa una insuficiencia renal progresiva, es necesario revisar cuidadosamente el régimen terapéutico y, posiblemente, suspender el diurético. No existe experiencia clínica sobre el uso de Cardosal® plus en pacientes que recientemente han recibido un trasplante renal.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirén (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Farmacodinámica»).

Si la terapia con bloqueo dual es absolutamente necesaria, debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista, con un seguimiento cuidadoso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se debe administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Alteraciones de la función hepática.

No existe experiencia en el uso de olmesartán medoxomilo en pacientes con alteraciones graves de la función hepática. Además, en pacientes con alteraciones de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, alteraciones leves del equilibrio hidroelectrolítico provocadas por los tiazídicos pueden desencadenar coma hepático. Por esta razón, el medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas (ver sección «Posología y forma de administración»). Cardosal® plus está contraindicado en pacientes con alteraciones graves de la función hepática, colestasis u obstrucción biliar (ver secciones «Contraindicaciones», «Farmacocinética»).

Estenosis de la válvula aórtica y estenosis mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Como con otros vasodilatadores, olmesartán medoxomilo debe administrarse con precaución en pacientes con estenosis de la válvula aórtica o estenosis mitral, así como en cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primario.

Los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden a los fármacos antihipertensivos que inhiben el sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Cardosal® plus en estos pacientes.

Efectos metabólicos y endocrinos.

Los medicamentos del grupo de los tiazídicos pueden alterar la tolerancia a la glucosa. En pacientes con diabetes mellitus puede ser necesario ajustar la dosis de insulina o de fármacos hipoglucemiantes orales (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El uso de tiazídicos puede favorecer el desarrollo de diabetes mellitus oculta.

Durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos pueden presentarse reacciones adversas como aumento del colesterol y triglicéridos séricos. En algunos casos, el uso de tiazídicos puede provocar hiperuricemia o gota.

Alteraciones electrolíticas.

Como con cualquier diurético, durante el tratamiento con hidroclorotiazida debe controlarse periódicamente la concentración sérica de electrolitos. Los medicamentos del grupo de los tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden provocar alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (incluyendo hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Los signos de alteraciones hidroelectrolíticas incluyen: sequedad bucal, sed, debilidad, somnolencia prolongada, somnolencia, inquietud, dolor muscular o calambres, fatiga muscular, hipotensión arterial, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales, como náuseas y vómitos (ver sección «Reacciones adversas»). El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en casos de diuresis intensa repentina, en pacientes con ingesta insuficiente de electrolitos por vía oral y cuando se administran corticosteroides o ACTH como medicamentos concomitantes (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por otro lado, debido al bloqueo de los receptores de angiotensina II (AT1) por olmesartán medoxomilo, componente de Cardosal® plus, puede presentarse hiperpotasemia, especialmente en pacientes con alteraciones de la función renal y/o insuficiencia cardíaca, así como en pacientes con diabetes mellitus. En estos pacientes debe controlarse adecuadamente la concentración sérica de potasio. Cardosal® plus debe administrarse con precaución junto con suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal ricos en potasio y otros medicamentos que puedan aumentar la concentración sérica de potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No existen datos que indiquen que olmesartán medoxomilo pueda atenuar o prevenir la hiponatremia inducida por diuréticos. La deficiencia de cloruros suele ser leve y no requiere tratamiento específico. Los tiazídicos pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un ligero y transitorio aumento de su concentración sérica sin alteraciones del metabolismo del calcio. La hipercalcemia puede indicar un hipertiroidismo paratiroideo oculto. Antes de realizar estudios de la función paratiroidea, deben suspenderse los tiazídicos. Los tiazídicos aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia. En pacientes con edemas, en climas cálidos, puede presentarse hiponatremia de dilución.

Medicamentos con litio.

Como con otros medicamentos que contienen bloqueadores de los receptores de la angiotensina II en combinación con tiazídicos, no se recomienda administrar Cardosal® plus concomitantemente con medicamentos que contienen litio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enteropatía tipo enfermedad celíaca.

En casos muy raros se han notificado casos de diarrea crónica grave con pérdida significativa de peso, que se desarrollaron meses o años después del inicio del tratamiento con olmesartán; probablemente causada por una reacción local de hipersensibilidad retardada. Los resultados de biopsias del intestino delgado en estos pacientes frecuentemente mostraron atrofia de las vellosidades intestinales. Si un paciente desarrolla estos síntomas durante el tratamiento con olmesartán y se descarta otra etiología probable, el tratamiento con olmesartán debe suspenderse inmediatamente y no debe reiniciarse. Si la diarrea no desaparece dentro de una semana tras la suspensión del medicamento, debe consultarse a un especialista (por ejemplo, un gastroenterólogo).

Edema angioneurótico intestinal.

Se han notificado casos de edema angioneurótico intestinal en pacientes que reciben bloqueadores de los receptores de la angiotensina II, [incluyendo olmesartán] (ver sección «Reacciones adversas»). En estos pacientes se observaron dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecieron tras la suspensión de los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II. Si se diagnostica edema angioneurótico intestinal, debe suspenderse el tratamiento con olmesartán y comenzar un seguimiento adecuado hasta la desaparición completa de los síntomas.

Exudado coroideo, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario.

La hidroclorotiazida es un sulfonamida y puede provocar reacciones de idiosincrasia que conducen a exudado coroideo con defecto del campo visual, miopía aguda transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Los síntomas incluyen desarrollo agudo de miopía o dolor ocular y, por lo general, aparecen entre unas horas y varias semanas tras el inicio del tratamiento. Un episodio no tratado de glaucoma de ángulo cerrado agudo puede provocar pérdida permanente de la visión. En primer lugar, debe suspenderse inmediatamente la hidroclorotiazida. Si la presión intraocular no puede controlarse, puede ser necesario tomar decisiones sobre tratamiento terapéutico o quirúrgico inmediato. Un factor de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado puede ser antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM).
En dos estudios epidemiológicos basados en datos del registro nacional danés de cáncer, se observó que con el aumento de la dosis acumulada de hidroclorotiazida aumenta el riesgo de CPNM (carcinoma basocelular [CBC] y carcinoma de células escamosas [CCE]). Los efectos fotosensibilizantes de la hidroclorotiazida podrían ser un mecanismo posible en el desarrollo del CPNM.

A los pacientes que toman hidroclorotiazida se les debe informar sobre el riesgo de CPNM y se les debe recomendar revisar regularmente su piel en busca de nuevas lesiones y notificar inmediatamente cualquier lesión sospechosa. Con el fin de minimizar el riesgo de cáncer de piel, se les debe recomendar medidas preventivas como limitar la exposición a la luz solar y a la radiación UV, y usar protección adecuada cuando haya exposición. Las lesiones cutáneas sospechosas deben evaluarse inmediatamente, incluyendo estudios histológicos de muestras obtenidas mediante biopsia. En pacientes con antecedentes de CPNM, puede ser necesario reconsiderar el uso de hidroclorotiazida (ver también sección «Reacciones adversas»).

Toxicidad respiratoria aguda.

Se han notificado casos raros de toxicidad respiratoria aguda tras la administración de hidroclorotiazida, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la ingestión de hidroclorotiazida. Los primeros síntomas incluyen disnea, fiebre, empeoramiento del estado pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, debe suspenderse inmediatamente el medicamento Cardosal® plus y administrarse el tratamiento adecuado. No debe administrarse hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan presentado SDRA tras su uso.

Diferencias étnicas.

Como con otros bloqueadores de los receptores de la angiotensina II, el efecto antihipertensivo de olmesartán medoxomilo es algo menor en pacientes de raza negra en comparación con otras razas (posiblemente debido a que los pacientes de raza negra tienen con mayor frecuencia niveles bajos de renina).

Pruebas antidopaje.

La hidroclorotiazida, componente de este medicamento, puede dar resultados falsos positivos en pruebas antidopaje.

Embarazo.

Cardosal® plus está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Si se confirma un embarazo durante el tratamiento con Cardosal® plus, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, sustituirse por otro medicamento permitido durante el embarazo.

Otras precauciones.

Una reducción excesiva de la presión arterial en pacientes con aterosclerosis generalizada, cardiopatía isquémica o lesión isquémica cerebral puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

El riesgo de reacciones alérgicas a la hidroclorotiazida es mayor en pacientes con antecedentes de alergia o asma bronquial, aunque estas reacciones pueden ocurrir también en pacientes sin antecedentes de estas enfermedades.

Según la literatura científica, los diuréticos tiazídicos pueden provocar empeoramiento o activación del lupus eritematoso sistémico.

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con galactosemia congénita, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Olmesartán medoxomilo.

El uso de bloqueadores de los receptores de la angiotensina II está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas.

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad asociado al uso de bloqueadores de los receptores de la angiotensina II durante el primer trimestre del embarazo no permiten sacar conclusiones definitivas, aunque no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. En estudios epidemiológicos controlados no se han obtenido datos sobre riesgo teratogénico de estos fármacos, pero no puede descartarse que su uso pueda aumentar el riesgo de efectos similares. Excepto en casos donde los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II se usen por razones vitales, se recomienda que las pacientes que planeen quedar embarazadas cambien a otros antihipertensivos cuya seguridad durante el embarazo esté demostrada. Si se diagnostica un embarazo, los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II deben suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse tratamiento con otros medicamentos.

Se ha establecido que el uso de bloqueadores de los receptores de la angiotensina II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede provocar efectos feto-tóxicos (deterioro de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperpotasemia).

Si se ha usado un bloqueador de los receptores de la angiotensina II durante el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar la función renal y el desarrollo craneal del feto.

Los recién nacidos cuyas madres han recibido bloqueadores de los receptores de la angiotensina II deben vigilarse estrechamente por posible hipotensión arterial.

Hidroclorotiazida.

La experiencia con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre, es limitada. Los estudios experimentales en animales no son suficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Debido al mecanismo de acción de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede provocar alteraciones en el flujo sanguíneo feto-placentario y efectos adversos en el feto y recién nacido, como ictericia, alteraciones electrolíticas y trombocitopenia.

La hidroclorotiazida no está indicada para el tratamiento de edemas en embarazadas, hipertensión arterial del embarazo o preeclampsia, ya que puede reducir el volumen plasmático e hipoperfusión placentaria sin aportar beneficios terapéuticos adecuados.

La hidroclorotiazida tampoco se recomienda para el tratamiento de la hipertensión esencial en embarazadas, excepto en casos excepcionales donde no puedan usarse otros medicamentos.

Medicamento combinado olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida.

Cardosal® plus está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas.

Período de lactancia.

Olmesartán medoxomilo.

No existe información sobre el uso de Cardosal® plus durante la lactancia, por lo que no debe administrarse a mujeres que amamantan. En su lugar, pueden usarse otros medicamentos cuya seguridad durante la lactancia esté demostrada, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o prematuros.

Hidroclorotiazida.

La hidroclorotiazida pasa en pequeñas cantidades a la leche materna. Dosis altas de tiazídicos que provocan diuresis intensa pueden suprimir la producción de leche. Si su uso es absolutamente necesario, debe suspenderse la lactancia.

No se recomienda el uso de Cardosal® plus durante la lactancia. Si se utiliza Cardosal® plus durante la lactancia, la dosis debe ser la mínima posible.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento Cardosal® plus puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. En ocasiones, los pacientes que toman antihipertensivos pueden experimentar mareos y fatiga, lo que puede reducir su capacidad de reacción.

Vía de administración y dosis.

Adultos.

Cardosal® plus no es un medicamento de primera elección. Está indicado para pacientes en los que la administración de olmesartán medoxomilo en dosis de 20 mg no proporciona el nivel deseado de presión arterial.

Las tabletas de Cardosal® plus se toman una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Cuando existan indicaciones clínicas, se permite la transición directa del paciente desde la monoterapia con olmesartán medoxomilo a dosis de 20 mg a la terapia combinada. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el efecto hipotensor máximo del olmesartán medoxomilo se alcanza tras 8 semanas de tratamiento.

Se recomienda la titulación de la dosis de cada uno de los componentes.

Olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida en dosis de 20/12,5 mg puede administrarse a pacientes en los que el uso exclusivo de olmesartán medoxomilo a dosis de 20 mg no logra alcanzar el nivel deseado de presión arterial.

Olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida en dosis de 20/25 mg puede administrarse a pacientes en los que el uso de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida en dosis de 20/12,5 mg no logra alcanzar el nivel deseado de presión arterial.

Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años).

Se recomienda administrar a los pacientes de edad avanzada la misma dosis que a los adultos.

Alteraciones de la función renal.

En pacientes con alteraciones de la función renal de grado leve a moderado (clearance de creatinina de 30–60 ml/min), se recomienda realizar controles periódicos de la función renal durante el tratamiento con Cardosal® plus. Cardosal® plus está contraindicado en pacientes con alteraciones graves de la función renal (clearance de creatinina < 30 ml/min).

Alteraciones de la función hepática.

Cardosal® plus debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función hepática de grado leve a moderado. En pacientes con alteraciones de la función hepática de grado moderado, se recomienda iniciar el tratamiento con olmesartán medoxomilo a dosis de 10 mg una vez al día, y la dosis máxima no debe exceder los 20 mg una vez al día. En pacientes con alteraciones de la función hepática que ya estén tomando diuréticos y/o otros fármacos antihipertensivos, se recomienda un control riguroso de la presión arterial y de la función renal. No existen datos sobre el uso de olmesartán medoxomilo en pacientes con alteraciones graves de la función hepática. Cardosal® plus está contraindicado en pacientes con alteraciones graves de la función hepática, así como en aquellos con colestasis u obstrucción de los conductos biliares.

Niños.

La seguridad y eficacia de Cardosal® plus en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Vía de administración.

Las tabletas deben tragarse enteras, acompañadas de suficiente cantidad de líquido (por ejemplo, un vaso de agua). No deben masticarse. Se recomienda tomar el medicamento diariamente a la misma hora.

Niños.

La seguridad y eficacia de Cardosal® plus en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosis.

No existe información específica sobre los síntomas o el tratamiento de la sobredosis con Cardosal® plus.

Debe realizarse una observación cuidadosa del paciente y un tratamiento sintomático de soporte. El tratamiento es sintomático y depende del tiempo transcurrido desde la ingestión del medicamento y de la gravedad de los síntomas. Pueden recomendarse eméticos y/o lavado gástrico. En ocasiones, se recomienda el uso de carbón activado. Debe controlarse regularmente el nivel de electrolitos y creatinina en suero. En caso de hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal y administrarse rápidamente una infusión intravenosa de solución isotónica de cloruro de sodio.

Los efectos más probables de la sobredosis con olmesartán medoxomilo son hipotensión arterial y taquicardia; asimismo, puede presentarse bradicardia. La sobredosis con hidroclorotiazida se asocia con alteraciones electrolíticas (hipokalemia, hipocloremia) y deshidratación debida a un exceso de diuresis. Las manifestaciones más frecuentes de sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipokalemia puede provocar espasmos musculares y/o agravar arritmias provocadas por fármacos concomitantes (glicósidos cardíacos o ciertos antiarrítmicos).

No se sabe si el olmesartán o la hidroclorotiazida se eliminan mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con este medicamento son cefalea (2,9 %), mareo (1,9 %) y fatiga (1,0 %).

La hidroclorotiazida puede causar o agravar hipovolemia, lo que puede conducir a alteraciones del equilibrio electrolítico (ver sección «Precauciones de uso»).

En estudios clínicos realizados con 1155 pacientes que recibieron olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida en dosis de 20/12,5 mg o 20/25 mg, y 466 pacientes que recibieron placebo (con una duración del tratamiento de hasta 21 meses), la frecuencia general de reacciones adversas con la terapia combinada de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida fue aproximadamente la misma que con placebo. La frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas fue similar en el grupo de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida 20/12,5 mg–20/25 mg (2 %) y en el grupo de placebo (3 %). En general, la frecuencia de reacciones adversas con la terapia combinada de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida (en comparación con placebo) no dependió de la edad (pacientes menores de 65 años frente a pacientes de 65 años o más), sexo o raza de los pacientes, aunque el mareo fue ligeramente más frecuente en pacientes de 75 años o más.

Además, la seguridad del medicamento con dosis más altas fue evaluada en estudios clínicos que incluyeron a 3709 pacientes que recibieron olmesartán medoxomilo en combinación con hidroclorotiazida en dosis de 40 mg/12,5 mg y 40 mg/25 mg. Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos, los estudios poscomercialización o reportadas espontáneamente, así como las reacciones adversas observadas con los componentes individuales del medicamento —olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida— se presentan en la tabla siguiente.

Para la clasificación de la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utilizó la siguiente terminología: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Órganos y sistemas según MedDRA	Reacciones adversas	Frecuencia
		Cardosal® plus	Olmesartán	Hidroclorotiazida
Enfermedades infecciosas y parasitarias	Sialadenitis			Raramente
Neoplasias benignas, malignas e identificadas (incluidas quistes y pólipos)	Cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas)			Desconocido
Del sistema sanguíneo y linfático	Anemia aplásica			Raramente
	Depresión de la médula ósea			Raramente
	Anemia hemolítica			Raramente
	Leucopenia			Raramente
	Neutropenia/agranulocitosis			Raramente
	Trombocitopenia		No frecuente	Raramente
Del sistema inmune	Reacciones anafilácticas		No frecuente	No frecuente
Alteraciones del metabolismo y nutrición	Anorexia			No frecuente
	Glucosuria			Frecuente
	Hipercalemia			Frecuente
	Hipercolesterolemia	No frecuente		Muy frecuente
	Hiperglucemia			Frecuente
	Hiperkalemia		Raramente
	Hipertrigliceridemia	No frecuente	Frecuente	Muy frecuente
	Hiperuricemia	No frecuente	Frecuente	Muy frecuente
	Hipocloremia			Frecuente
	Alcalosis hipoclorémica			Muy raramente
	Hipokalemia			Frecuente
	Hipomagnesemia			Frecuente
	Hiponatremia			Frecuente
	Hiperamilasemia			Frecuente
Del sistema psíquico	Apatía			Raramente
	Depresión			Raramente
	Inquietud			Raramente
	Alteraciones del sueño			Raramente
Del sistema nervioso	Confusión mental			Frecuente
	Convulsiones			Raramente
	Alteración de la conciencia, por ejemplo pérdida de conciencia	Raramente
	Sensación de mareo / mareo	Frecuente	Frecuente	Frecuente
	Cefalea	Frecuente	Frecuente	Raramente
	Pérdida de apetito			No frecuente
	Parestesias			Raramente
	Mareo postural	No frecuente
	Somnolencia	No frecuente
	Síncope	No frecuente
Del ojo	Disminución de la secreción lagrimal			Raramente
	Borrosidad visual transitoria			Raramente
	Aumento de la miopía preexistente			No frecuente
	Miopía aguda, glaucoma agudo de ángulo cerrado			Desconocido
	Exudado coroideo			Desconocido
	Xantopsia			Raramente
Del oído y laberinto	Vértigo	No frecuente	No frecuente	Raramente
Del corazón	Angina de pecho		No frecuente
	Alteraciones del ritmo cardíaco			Raramente
	Palpitaciones	No frecuente
Del sistema vascular	Embolia			Raramente
	Hipotensión arterial	No frecuente	Raramente
	Angitis necrotizante (vasculitis)			Raramente
	Hipotensión ortostática	No frecuente		No frecuente
	Trombosis			Raramente
De las vías respiratorias, órganos torácicos y mediastino	Bronquitis		Frecuente
	Tos	No frecuente	Frecuente
	Disnea			Raramente
	Neumonía intersticial			Raramente
	Faringitis		Frecuente
	Edema pulmonar			Raramente
	Insuficiencia respiratoria			No frecuente
	Rinitis		Frecuente
	Síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) (ver «Características de uso»)			Muy raramente
Del aparato gastrointestinal	Dolor abdominal	No frecuente	Frecuente	Frecuente
	Estreñimiento			Frecuente
	Diarrea	No frecuente	Frecuente	Frecuente
	Irritación de la mucosa gástrica			Frecuente
	Dispepsia	No frecuente	Frecuente
	Gastroenteritis		Frecuente
	Flatulencia			Frecuente
	Náuseas	No frecuente	Frecuente	Frecuente
	Pancreatitis			Raramente
	Obstrucción intestinal paralítica			Muy raramente
	Vómitos	No frecuente	No frecuente	Frecuente
	Angioedema intestinal		Raramente
	Enteropatía similar a la enfermedad celíaca		Muy raramente
Del hígado y vías biliares	Colecistitis aguda			Raramente
	Ictericia (por colestasis intrahepática)			Raramente
	Hepatitis autoinmune*		Desconocido
De la piel y tejido subcutáneo	Dermatitis alérgica		No frecuente
	Manifestaciones cutáneas anafilácticas			Raramente
	Angioedema	Raramente	Raramente
	Reacciones con manifestaciones cutáneas de lupus eritematoso sistémico			Raramente
	Ecema	No frecuente
	Eritema			No frecuente
	Exantema		No frecuente
	Reacciones de fotosensibilización			No frecuente
	Picazón		No frecuente	No frecuente
	Erupciones hemorrágicas (púrpura)			No frecuente
	Erupción cutánea	No frecuente	No frecuente	No frecuente
	Exacerbación de la forma cutánea de lupus eritematoso sistémico			Raramente
	Necrólisis epidérmica tóxica			Raramente
	Urticaria	Raramente	No frecuente	No frecuente
Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Artalgia	No frecuente
	Artritis		Frecuente
	Dolor de espalda	No frecuente	Frecuente
	Calambres musculares	No frecuente	Raramente
	Debilidad muscular			Raramente
	Mialgia	No frecuente	No frecuente
	Dolor en extremidades	No frecuente
	Parálisis			Raramente
	Dolor óseo		Frecuente
De los riñones y vías urinarias	Insuficiencia renal aguda	Raramente	Raramente
	Hematuria	No frecuente	Frecuente
	Nefritis intersticial			Raramente
	Insuficiencia renal		Raramente
	Disfunción renal			Raramente
	Infección del tracto urinario		Frecuente
De los órganos reproductores y glándula mamaria	Disfunción eréctil	No frecuente		No frecuente
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración	Debilidad	Frecuente	No frecuente
	Dolor torácico	Frecuente	Frecuente
	Edema facial		No frecuente
	Cansancio	Frecuente	Frecuente
	Sensación de calor			Raramente
	Síntomas similares a los de la gripe		Frecuente
	Somnolencia		Raramente
	Malestar general	Raramente	No frecuente
	Dolor		Frecuente
	Edema periférico	Frecuente	Frecuente
	Debilidad	No frecuente
Resultados de estudios adicionales	Aumento de la actividad de la alanina aminotransferasa	No frecuente
	Aumento de la actividad de la aspartato aminotransferasa	No frecuente
	Aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa en sangre		Frecuente
	Hipercalemia	No frecuente
	Hipercreatininemia	No frecuente	Raramente	Frecuente
	Hiperglucemia	No frecuente
	Disminución del nivel de hematocrito en sangre	Raramente
	Hipohemoglobinemia	Raramente
	Hiperlipidemia	No frecuente
	Hipokalemia	No frecuente
	Hiperkalemia	No frecuente
	Aumento del nivel de urea en sangre	No frecuente	Frecuente	Frecuente
	Aumento del nivel de nitrógeno de urea en sangre	Raramente
	Hiperuricemia	Raramente
	Aumento del nivel de gammaglutamiltransferasa	No frecuente
	Aumento de los niveles de enzimas hepáticas		Frecuente

* En el período poscomercialización se han notificado casos de hepatitis autoinmune con un período de latencia de varios meses a años, que fueron reversibles tras la retirada del olmesartán.

Se han notificado varios casos de rabdomiólisis que presentaron una relación temporal con el uso de los antagonistas del receptor de la angiotensina II.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM): según datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha observado una asociación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el CPNM (véanse también las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

Es muy importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales del sector sanitario deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez.

5 años. No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

14 comprimidos recubiertos con película en blíster; 1 o 2 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

BERLIN-CHEMIE AG.

Menarini von Heyden GmbH.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlín, Alemania.

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresde, Alemania.

Titular del registro.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Domicilio del titular del registro.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburgo, Luxemburgo.