Brutaflam®-90: información detallada

INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BRUTAFLAM®-60 (BRUTAFLAM®-60), BRUTAFLAM®-90 (BRUTAFLAM®-90), BRUTAFLAM®-120 (BRUTAFLAM®-120)

Composición:

Principio activo: etoricoxib (etoricoxib);

1 tableta recubierta con película contiene: 60 mg, 90 mg o 120 mg de etoricoxib;

Sustancias auxiliares: fosfato de calcio hidrógeno anhidro, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa, estearato de magnesio, Opadry II verde 32K510053* (para la dosis de 60 mg), Opadry II blanco 32K580000** (para la dosis de 90 mg), Opadry II verde 32K510054* (para la dosis de 120 mg).

* Opadry II verde 32K510053, Opadry II verde 32K510054: hipromelosa; lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); triacetina; azul FD&C nº 2 / laca de aluminio de indigocarmín (E 132); óxido de hierro amarillo (E 172).

** Opadry II blanco 32K580000: hipromelosa; lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); triacetina.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 60 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película de color verde oscuro, lisas en ambas caras.

Tabletas de 90 mg: tabletas redondas, biconvexas con bordes biselados, recubiertas con película de color blanco, lisas en ambas caras.

Tabletas de 120 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película de color verde claro, lisas en ambas caras.

Grupo farmacoterapéutico. Antiinflamatorios no esteroides y antirreumáticos. Coxibs. Código ATC M01A H05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

El etoricoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) por vía oral dentro del rango de dosis clínicas.

En estudios farmacológicos clínicos, el medicamento Brutfam® inhibió de forma dependiente de la dosis la COX-2 (ciclooxigenasa-2) sin inhibir la COX-1 cuando se administró en dosis de hasta 150 mg/día. El etoricoxib no inhibe la síntesis de prostaglandinas gástricas ni afecta la función plaquetaria.

La ciclooxigenasa es responsable de la formación de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas: COX-1 y COX-2. La COX-2 es la isoforma enzimática inducida por estímulos inflamatorios y se considera el factor principal responsable de la síntesis de mediadores prostanoideos del dolor, la inflamación y la fiebre. La COX-2 también participa en procesos de ovulación, implantación y cierre del conducto arterioso, así como en la regulación de la función renal y del sistema nervioso central (inducción de fiebre, percepción del dolor, función cognitiva). Asimismo, podría participar en el proceso de cicatrización de úlceras. La COX-2 se ha identificado en el tejido periférico a la úlcera gástrica en humanos, aunque su relevancia en la cicatrización de la úlcera no ha sido establecida.

Eficacia

En pacientes con osteoartritis, el etoricoxib a la dosis de 60 mg una vez al día mejora significativamente el dolor y la evaluación del paciente sobre su enfermedad. Estos efectos positivos se observaron ya desde el segundo día del tratamiento y se mantuvieron durante un periodo de hasta 52 semanas. En estudios con etoricoxib a la dosis de 30 mg una vez al día, la eficacia del fármaco superó la del placebo durante 12 semanas de tratamiento (utilizando escalas de evaluación empleadas en otros estudios). En un estudio de selección de dosis, el etoricoxib a la dosis de 60 mg mostró una mejora significativamente mayor que la dosis de 30 mg respecto a las tres variables principales de eficacia tras 6 semanas de tratamiento. No se ha estudiado la dosis de 30 mg en la osteoartritis de la mano.

En pacientes con artritis reumatoide, el etoricoxib a las dosis de 60 mg y 90 mg una vez al día mejoró significativamente la intensidad del dolor, la inflamación y la movilidad. En estudios de evaluación de dosis, los efectos positivos se mantuvieron durante un periodo de 12 semanas de tratamiento. En un estudio comparativo entre las dosis de 60 mg y 90 mg, ambas dosis de etoricoxib — 60 mg una vez al día y 90 mg una vez al día — fueron más eficaces que el placebo. La dosis de 90 mg fue más eficaz que la de 60 mg según la evaluación general del dolor por parte del paciente (escala visual analógica de 0–100 mm), con una mejora media de –2,71 mm (IC del 95 % [intervalo de confianza]: –4,98 mm, –0,45 mm).

En pacientes con brotes agudos de artritis gotosa, el etoricoxib a la dosis de 120 mg una vez al día durante 8 días alivió el dolor articular moderado a severo y la inflamación en comparación con indometacina a 50 mg tres veces al día. La reducción del dolor se observó ya a las 4 horas después del inicio del tratamiento.

En pacientes con espondilitis anquilosante, el etoricoxib a la dosis de 90 mg una vez al día proporciona una mejora significativa del dolor en la columna vertebral, la inflamación, la limitación del movimiento y mejora la capacidad funcional. Los beneficios clínicos del etoricoxib se observaron desde el segundo día tras el inicio del tratamiento y se mantuvieron durante un periodo de 52 semanas. En un segundo estudio de evaluación de dosis (60 mg frente a 90 mg), el etoricoxib a 60 mg una vez al día y a 90 mg una vez al día mostró una eficacia similar a la de naproxeno 1000 mg diarios. En pacientes que no mostraron una respuesta adecuada con la dosis de 60 mg diarios durante 6 semanas, el aumento de la dosis a 90 mg diarios mejoró la evaluación de la intensidad del dolor en la espalda (escala visual analógica de 0–100 mm) en comparación con continuar con 60 mg diarios, con una mejora media de –2,70 mm (IC del 95 %: –4,88 mm, –0,52 mm).

En un estudio clínico sobre dolor dental postoperatorio, el etoricoxib a la dosis de 90 mg se administró una vez al día durante hasta tres días. En el subgrupo de pacientes con dolor moderado al inicio, el etoricoxib a 90 mg mostró un efecto analgésico similar al de ibuprofeno 600 mg (16,11 frente a 16,39; P = 0,722) y superior al de paracetamol/codeína 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) y al placebo (6,84; P < 0,001), medido mediante el índice de alivio total del dolor a las 6 horas (TOPAR6). La proporción de pacientes que informaron sobre el uso de medicamentos analgésicos de rescate durante las 24 horas fue del 40,8 % en el grupo de etoricoxib 90 mg, 25,5 % en el grupo de ibuprofeno 600 mg cada 6 horas, 46,7 % en el grupo de paracetamol/codeína 600 mg/60 mg cada 6 horas, frente al 76,2 % de los pacientes que recibieron placebo. En este estudio, el inicio del efecto analgésico (alivio perceptible del dolor) con 90 mg de etoricoxib se observó ya a los 28 minutos tras la administración del fármaco.

Seguridad

Programa internacional de investigación sobre el uso prolongado de etoricoxib y diclofenaco en artritis (MEDAL)

MEDAL fue un programa prospectivo diseñado para evaluar la seguridad cardiovascular basado en datos combinados de tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con fármaco activo comparador (estudios MEDAL, EDGE II y EDGE).

En el estudio MEDAL, destinado a evaluar el impacto cardiovascular, participaron 17.804 pacientes con osteoartritis (OA) y 5.700 con artritis reumatoide (AR), que recibieron etoricoxib a dosis de 60 mg (OA) o 90 mg (OA y AR), o diclofenaco a dosis de 150 mg/día durante un promedio de 20,3 meses (máximo 42,3 meses, mediana 21,3 meses). En este estudio solo se registraron reacciones adversas graves y la interrupción del tratamiento debido a cualquier reacción adversa.

Los estudios EDGE y EDGE II compararon la tolerancia gastrointestinal del etoricoxib y el diclofenaco. En el estudio EDGE participaron 7.111 pacientes con OA que recibieron etoricoxib 90 mg/día (1,5 veces la dosis recomendada para el tratamiento de OA) o diclofenaco 150 mg/día durante un promedio de 9,1 meses (máximo 16,6 meses, mediana 11,4 meses). En el estudio EDGE II participaron 4.086 pacientes con AR que recibieron tratamiento con etoricoxib 90 mg/día o diclofenaco 150 mg/día durante un promedio de 19,2 meses (máximo 33,1 meses, mediana 24 meses).

En el programa combinado MEDAL participaron 34.701 pacientes con OA y AR que recibieron tratamiento durante un periodo promedio de 17,9 meses (máximo 42,3 meses, mediana 16,3 meses); aproximadamente 12.800 pacientes recibieron tratamiento durante más de 24 meses. Los pacientes incluidos en este programa presentaban diversos factores de riesgo cardiovascular e intestinal iniciales. No se incluyeron pacientes que hubieran sufrido infarto de miocardio, derivación aórtico-coronaria o angioplastia coronaria percutánea en los 6 meses previos al inicio del estudio. En los estudios se permitió el uso de protectores gástricos y ácido acetilsalicílico en dosis bajas.

Seguridad general

No hubo diferencias significativas en la frecuencia de complicaciones cardiovasculares trombóticas entre etoricoxib y diclofenaco. Las reacciones adversas cardio-renales se observaron con mayor frecuencia con etoricoxib que con diclofenaco; este efecto fue dependiente de la dosis (para más detalles, véase más adelante). Las reacciones adversas gastrointestinales y hepáticas ocurrieron significativamente con más frecuencia con diclofenaco que con etoricoxib. La frecuencia de reacciones adversas en los estudios EDGE y EDGE II, así como las reacciones adversas consideradas graves o que llevaron a la interrupción del tratamiento en el estudio MEDAL, fue mayor con etoricoxib que con diclofenaco.

Seguridad cardiovascular

La frecuencia de reacciones adversas cardiovasculares trombóticas graves confirmadas (incluyendo eventos cardíacos, eventos cerebrovasculares y eventos en vasos periféricos) fue comparable entre etoricoxib y diclofenaco (los datos se resumen en la tabla 1). No hubo diferencias significativas en las tasas de complicaciones trombóticas entre etoricoxib y diclofenaco en ninguno de los subgrupos analizados, incluyendo pacientes con riesgo cardiovascular. Al considerar cada evento por separado, el riesgo relativo de reacciones adversas graves trombóticas cardiovasculares confirmadas con etoricoxib a dosis de 60 mg o 90 mg frente a diclofenaco 150 mg fue similar.

Tabla 1

Tasas de complicaciones trombóticas cardiovasculares confirmadas (programa combinado MEDAL)

Complicaciones	Etoricoxib (N = 16819) 25836 paciente-años		Diclofenaco (N = 16483) 24766 paciente-años		Comparación entre grupos de tratamiento
	Tasa† (95 % IC)		Tasa† (95 % IC)		Riesgo relativo (95 % IC)
Reacciones adversas graves trombóticas cardiovasculares confirmadas
Por protocolo	1,24 (1,11; 1,38)		1,30 (1,17; 1,45)		0,95 (0,81; 1,11)
Por intención de tratar	1,25 (1,14; 1,36)		1,19 (1,08; 1,30)		1,05 (0,93; 1,19)
Complicaciones cardiacas confirmadas
Por protocolo	0,71 (0,61; 0,82)		0,78 (0,68; 0,90)		0,90 (0,74; 1,10)
Por intención de tratar	0,69 (0,61; 0,78)		0,70 (0,62; 0,79)		0,99 (0,84; 1,17)
Complicaciones cerebrovasculares confirmadas
Por protocolo	0,34 (0,28; 0,42)	0,32 (0,25; 0,40)		1,08 (0,80; 1,46)
Por intención de tratar	0,33 (0,28; 0,39)	0,29 (0,24; 0,35)		1,12 (0,87; 1,44)
Complicaciones periféricas vasculares confirmadas
Por protocolo	0,20 (0,15; 0,27)	0,22 (0,17; 0,29)		0,92 (0,63; 1,35)
Por intención de tratar	0,24 (0,20; 0,30)	0,23 (0,18; 0,28)		1,08 (0,81; 1,44)
†Casos por 100 paciente-años; IC — intervalo de confianza. N — número total de pacientes en la población por protocolo. Por protocolo: todas las complicaciones durante el tratamiento en estudio o durante los 14 días posteriores a su interrupción (excepto pacientes que tomaron <75 % del fármaco en estudio o que usaron AINE no estudiados durante >10 % del periodo total). Por intención de tratar: todas las complicaciones confirmadas hasta el final del estudio (incluyendo pacientes que pudieron haber recibido intervenciones no relacionadas con el estudio, seguido de la interrupción del fármaco en estudio). Número total de pacientes aleatorizados: 17412 en el grupo de etoricoxib y 17289 en el grupo de diclofenaco.

El índice de mortalidad cardiovascular, al igual que la mortalidad general, fue similar en los grupos tratados con etoricoxib y diclofenaco.

Complicaciones cardio-renales

Aproximadamente el 50 % de los pacientes incluidos en el estudio MEDAL tenían hipertensión arterial en su historial al inicio del estudio. En este estudio, la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas relacionadas con la hipertensión arterial fue estadísticamente significativamente mayor en el grupo tratado con etoricoxib que en el grupo tratado con diclofenaco. La frecuencia de la reacción adversa denominada insuficiencia cardíaca congestiva (interrupción del tratamiento y reacciones graves) fue similar tanto con etoricoxib 60 mg como con diclofenaco 150 mg, pero la frecuencia de estas reacciones fue mayor con etoricoxib 90 mg en comparación con diclofenaco 150 mg (diferencia estadísticamente significativa con etoricoxib 90 mg frente a diclofenaco 150 mg en el grupo de OA del estudio MEDAL). La frecuencia de reacciones adversas confirmadas relacionadas con insuficiencia cardíaca congestiva (eventos graves que requirieron hospitalización o atención de urgencia) fue ligeramente mayor con etoricoxib en comparación con diclofenaco 150 mg, y este efecto fue dependiente de la dosis. La frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas relacionadas con edemas fue significativamente mayor con etoricoxib en comparación con diclofenaco 150 mg, y este efecto fue dependiente de la dosis (diferencia estadísticamente significativa con etoricoxib 90 mg, pero no con etoricoxib 60 mg).

Los resultados cardio-renales obtenidos en los estudios EDGE y EDGE II fueron consistentes con los datos informados en el estudio MEDAL.

En los estudios individuales del programa MEDAL, la frecuencia absoluta de interrupción del tratamiento en cualquier grupo tratado con etoricoxib (60 mg o 90 mg) fue hasta un 2,6 % por hipertensión arterial, hasta un 1,9 % por edemas y hasta un 1,1 % por insuficiencia cardíaca congestiva, observándose una mayor frecuencia de suspensión del fármaco con etoricoxib 90 mg que con 60 mg.

Resultados de tolerancia gastrointestinal en el programa MEDAL

Se observó un índice significativamente menor de interrupción del tratamiento debido a cualquier complicación clínica gastrointestinal (por ejemplo, dispepsia, dolor abdominal, úlcera) con etoricoxib en comparación con diclofenaco, en cada uno de los tres estudios del programa MEDAL. Los índices de interrupción del tratamiento debido a reacciones clínicas gastrointestinales por 100 pacientes-año durante todo el período del estudio fueron: 3,23 para etoricoxib y 4,96 para diclofenaco en el estudio MEDAL; 9,12 para etoricoxib y 12,28 para diclofenaco en el estudio EDGE; 3,71 para etoricoxib y 4,81 para diclofenaco en el estudio EDGE II.

Resultados del programa MEDAL sobre seguridad gastrointestinal

Las reacciones generales del tracto gastrointestinal superior se definieron como perforaciones, úlceras y hemorragias. Un subgrupo de reacciones generales del tracto gastrointestinal superior consideradas complicadas incluyó perforaciones, obstrucciones y hemorragias complicadas; un subgrupo de reacciones generales del tracto gastrointestinal superior consideradas no complicadas incluyó hemorragias no complicadas y úlceras no complicadas. Se observó un índice significativamente menor de frecuencia de reacciones generales del tracto gastrointestinal superior con etoricoxib en comparación con diclofenaco. No hubo diferencias significativas entre etoricoxib y diclofenaco respecto al índice de frecuencia de reacciones complicadas. En cuanto al subgrupo de reacciones como hemorragia gastrointestinal superior (combinando complicadas y no complicadas), no hubo diferencias significativas entre etoricoxib y diclofenaco. La ventaja de etoricoxib respecto al efecto sobre el tracto gastrointestinal superior en comparación con diclofenaco no fue estadísticamente significativa en pacientes que tomaban simultáneamente aspirina en dosis bajas (aproximadamente el 33 % de los pacientes).

El índice de frecuencia por 100 pacientes-año de reacciones clínicas confirmadas del tracto gastrointestinal superior (perforaciones, úlceras y hemorragias), tanto complicadas como no complicadas, fue de 0,67 (IC del 95 %: 0,57, 0,77) con etoricoxib y de 0,97 (IC del 95 %: 0,85, 1,10) con diclofenaco, con un riesgo relativo de 0,69 (IC del 95 %: 0,57, 0,83).

Se evaluó el índice de frecuencia de reacciones confirmadas del tracto gastrointestinal superior en pacientes de edad avanzada; la mayor reducción se observó en pacientes de ≥ 75 años (1,35 [IC del 95 %: 0,94, 1,87] por 100 pacientes-año con etoricoxib frente a 2,78 [IC del 95 %: 2,14, 3,56] con diclofenaco).

Los índices de frecuencia de reacciones clínicas confirmadas del tracto gastrointestinal inferior (perforación del intestino delgado o grueso, obstrucción o hemorragia) no difirieron estadísticamente significativamente entre etoricoxib y diclofenaco.

Resultados del programa MEDAL sobre seguridad hepática

Etóricoxxib se asoció con una frecuencia estadísticamente significativamente menor de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas hepáticas en comparación con diclofenaco. En el programa combinado MEDAL, el 0,3 % de los pacientes que recibieron etoricoxib y el 2,7 % de los que recibieron diclofenaco interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas hepáticas. El índice por 100 pacientes-año fue de 0,22 con etoricoxib y de 1,84 con diclofenaco (valor de p < 0,001 para etoricoxib frente a diclofenaco). Sin embargo, en el programa MEDAL, la mayoría de las reacciones adversas hepáticas fueron no graves.

Datos adicionales de seguridad cardiovascular sobre complicaciones trombóticas

En ensayos clínicos, excepto los estudios del programa MEDAL, aproximadamente 3100 pacientes recibieron etoricoxib en dosis ≥ 60 mg/día durante 12 semanas o más. No hubo diferencias significativas en los índices de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves confirmadas en pacientes que tomaron etoricoxib en dosis ≥ 60 mg, placebo u otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE), excepto naproxeno. Sin embargo, la frecuencia de tales reacciones fue mayor en pacientes que recibieron etoricoxib en comparación con aquellos que recibieron naproxeno 500 mg dos veces al día. La diferencia en la actividad antitrombótica entre algunos AINE que inhiben la COX-1 y los inhibidores selectivos de COX-2 podría ser clínicamente relevante en pacientes con riesgo de complicaciones tromboembólicas. Los inhibidores selectivos de COX-2 reducen la formación sistémica (y por tanto, posiblemente endotelial) de prostaciclina sin afectar al tromboxano plaquetario. El significado clínico de estos datos es desconocido.

Datos adicionales sobre seguridad gastrointestinal

Durante dos estudios endoscópicos doble ciego de 12 semanas, la frecuencia acumulada de aparición de úlceras gastroduodenales fue significativamente menor en pacientes que recibieron tratamiento con etoricoxib 120 mg una vez al día, en comparación con pacientes que recibieron tratamiento con naproxeno 500 mg dos veces al día o ibuprofeno 800 mg tres veces al día. La frecuencia de aparición de úlceras fue mayor con etoricoxib que con placebo.

Estudio de la función renal en pacientes de edad avanzada

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con grupos paralelos, se evaluó el efecto del tratamiento de 15 días con etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg dos veces al día), naproxeno (500 mg dos veces al día) y placebo sobre la excreción urinaria de sodio, la presión arterial y otros parámetros de función renal en pacientes de 60 a 85 años que seguían una dieta con contenido de sal de 200 mEq/día. Etóricoxxib, celecoxib y naproxeno tuvieron un efecto similar sobre la excreción urinaria de sodio tras dos semanas de tratamiento. Todos los fármacos activos comparados mostraron un aumento en la presión arterial sistólica respecto al placebo; sin embargo, etoricoxib se asoció con un aumento estadísticamente significativo en el día 14 en comparación con celecoxib y naproxeno (cambio medio en la presión sistólica respecto al valor inicial: etoricoxib 7,7 mm Hg, celecoxib 2,4 mm Hg, naproxeno 3,6 mm Hg).

Farmacocinética.

Absorción. Etóricoxxib se absorbe bien tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 100 %. Tras la administración de 120 mg una vez al día hasta alcanzar el estado de equilibrio, la concentración máxima en plasma (valor medio geométrico Cmax = 3,6 µg/ml) se observa aproximadamente a las 1 hora (Tmax) tras la dosis en adultos en ayunas. El valor medio geométrico de AUC0–24h es de 37,8 µg×h/ml. Dentro del rango de dosificación clínica, la farmacocinética de etoricoxib es lineal.

La administración del fármaco en dosis de 120 mg con alimentos (dieta rica en grasas) no mostró efecto sobre el grado de absorción de etoricoxib. La velocidad de absorción varió, caracterizada por una reducción del 36 % en la Cmax y un aumento del Tmax en 2 horas. Estos datos no se consideran clínicamente relevantes. Durante los estudios clínicos, etoricoxib se administró independientemente de la ingesta de alimentos.

Dis tribución. Etóricoxxib se une aproximadamente en un 92 % a las proteínas plasmáticas humanas en concentraciones de 0,05 a 5 µg/ml. El volumen de distribución en estado de equilibrio (Vdss) es de aproximadamente 120 l en humanos.

Etóricoxxib atraviesa la barrera placentaria en ratas y conejos, así como la barrera hematoencefálica en ratas.

Metabolismo. Etóricoxxib se metaboliza activamente, y menos del 1 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. La vía principal de metabolismo es la formación del derivado 6'-hidroximetil, catalizada por enzimas del citocromo. CYP3A4 contribuye al metabolismo de etoricoxib in vivo. Estudios in vitro indican que CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19 también podrían catalizar la vía principal de metabolismo, aunque sus contribuciones cuantitativas no se han estudiado in vivo.

En humanos se han identificado 5 metabolitos. El metabolito principal es el derivado ácido 6'-carboxílico de etoricoxib, formado por oxidación adicional del derivado 6'-hidroximetil. Estos metabolitos principales son inactivos o débilmente activos como inhibidores de COX-2. Ninguno de estos metabolitos inhibe COX-1.

Eliminación. Tras una administración intravenosa única de 25 mg de etoricoxib marcado radiactivamente a voluntarios sanos, el 70 % de la radioactividad se excreta por orina y el 20 % por heces, principalmente como metabolitos. Menos del 2 % se excreta sin cambios.

La eliminación de etoricoxib ocurre casi completamente mediante metabolismo seguido de excreción renal. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de etoricoxib se alcanzan tras 7 días con una dosis de 120 mg una vez al día, con un índice de acumulación de aproximadamente 2, lo que corresponde a una semivida de eliminación de aproximadamente 22 horas. El aclaramiento plasmático tras la administración intravenosa de 25 mg es de aproximadamente 50 ml/min.

Grupos de pacientes específicos.

Pacientes de edad avanzada. La farmacocinética en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) es similar a la de pacientes más jóvenes.

Sexo. La farmacocinética de etoricoxib es similar en hombres y mujeres.

Alteración de la función hepática. En pacientes con alteración hepática leve (5-6 puntos en la escala Child-Pugh), tras la administración de etoricoxib 60 mg una vez al día, el valor medio de AUC es aproximadamente un 16 % mayor que en voluntarios sanos con la misma dosis. En pacientes con alteración hepática moderada (7-9 puntos en la escala Child-Pugh), tras la administración de etoricoxib 60 mg cada 48 horas, el valor medio de AUC fue similar al observado en voluntarios sanos que tomaron el fármaco 60 mg una vez al día diariamente; no se estudió la administración de etoricoxib 30 mg una vez al día en este grupo. No existen datos clínicos o farmacocinéticos sobre pacientes con alteración hepática grave (≥ 10 puntos en la escala Child-Pugh).

Alteración de la función renal. La farmacocinética de una dosis única de etoricoxib 120 mg en pacientes con alteración renal moderada o grave, así como en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis, no difiere significativamente de la farmacocinética en voluntarios sanos. El fármaco apenas se elimina durante la hemodiálisis (aclaramiento dialítico aproximadamente 50 ml/min).

Pediátricos. La farmacocinética de etoricoxib en niños (menores de 12 años) no se ha estudiado.

En estudios de farmacocinética (n = 16) realizados con adolescentes (de 12 a 17 años), la farmacocinética en pacientes con peso corporal de 40-60 kg que recibieron etoricoxib 60 mg una vez al día, y en pacientes con peso corporal superior a 60 kg que recibieron el fármaco 90 mg una vez al día, fue similar a la farmacocinética en adultos que tomaron etoricoxib 90 mg una vez al día. La seguridad y eficacia de etoricoxib en niños no han sido establecidas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sintomático del osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, así como del dolor e inflamación asociados con artritis gotosa aguda.

Tratamiento a corto plazo del dolor postoperatorio moderado asociado con intervenciones odontológicas.

La decisión de prescribir un inhibidor selectivo de la COX-2 debe basarse en la evaluación de todos los riesgos individuales del paciente.

Contraindicaciones.

El medicamento Brutfam® está contraindicado:

en caso de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes;
en presencia de úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal activa;
en pacientes que hayan presentado broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales, angioedema, urticaria u otras reacciones alérgicas tras la administración de ácido acetilsalicílico o AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2 (ciclooxigenasa-2);
durante el embarazo y la lactancia;
en casos de alteraciones graves de la función hepática (albúmina sérica < 25 g/l o ≥ 10 puntos según la escala de Child-Pugh);
cuando el aclaramiento renal calculado de creatinina sea < 30 ml/min;
en niños menores de 16 años;
en enfermedades inflamatorias intestinales;
en insuficiencia cardíaca congestiva (clase funcional II-IV según la NYHA [Asociación Cardiológica de Nueva York]);
en pacientes con hipertensión arterial cuyos valores de presión arterial sean persistentemente superiores a 140/90 mmHg y no estén adecuadamente controlados;
en pacientes con enfermedad isquémica coronaria diagnosticada, enfermedad arterial periférica y/o enfermedades cerebrovasculares.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones farmacodinámicas

Anticoagulantes orales. En pacientes estabilizados con tratamiento crónico de warfarina, la administración de 120 mg diarios de etoricoxib se asocia con un aumento del 13 % aproximadamente del tiempo de protrombina / ratio internacional normalizado (INR). Por tanto, en pacientes que toman anticoagulantes orales se debe realizar un control frecuente del tiempo de protrombina / INR, especialmente durante los primeros días de tratamiento con etoricoxib o al cambiar su dosis.

Diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Los medicamentos antiinflamatorios no esteroides pueden reducir el efecto de los diuréticos y otros fármacos antihipertensivos. En algunos pacientes con alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada con función renal disminuida), la administración simultánea de un inhibidor de la ECA o un antagonista de los receptores de la angiotensina II junto con un fármaco que inhibe la ciclooxigenasa puede provocar un deterioro adicional de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, generalmente reversible. Debe considerarse la posibilidad de estas interacciones en pacientes que reciben etoricoxib junto con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Por tanto, estas combinaciones deben administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Se debe realizar una adecuada hidratación y considerar la necesidad de monitorizar la función renal al inicio del tratamiento combinado, así como periódicamente durante el mismo.

Ácido acetilsalicílico. En un estudio realizado con voluntarios sanos, la administración en estado de equilibrio de etoricoxib a una dosis de 120 mg una vez al día no afectó la actividad antiagregante del ácido acetilsalicílico (81 mg una vez al día). El etoricoxib puede administrarse simultáneamente con ácido acetilsalicílico en dosis utilizadas para la prevención de enfermedades cardiovasculares (uso de ácido acetilsalicílico en dosis bajas). Sin embargo, la administración conjunta de dosis bajas de ácido acetilsalicílico y etoricoxib puede aumentar la frecuencia de aparición de úlceras del tracto gastrointestinal y otras complicaciones en comparación con la monoterapia con etoricoxib. No se recomienda la administración conjunta de etoricoxib con dosis de ácido acetilsalicílico superiores a las profilácticas, ni con otros antiinflamatorios no esteroideos.

Ciclosporina y tacrolimus. Aunque no se ha estudiado la interacción entre etoricoxib y estos fármacos, la administración simultánea de cualquier antiinflamatorio no esteroideo con ciclosporina o tacrolimus puede potenciar el efecto nefrotóxico de estos últimos. Se debe controlar la función renal cuando se administre etoricoxib junto con cualquiera de estos fármacos.

Interacciones farmacocinéticas

Efecto del etoricoxib sobre la farmacocinética de otros fármacos.

Litio. Los antiinflamatorios no esteroideos reducen la eliminación renal del litio, aumentando así la concentración plasmática de litio. Si es necesario, se debe realizar un control cuidadoso de los niveles séricos de litio y ajustar la dosis de litio durante la administración conjunta de estos fármacos, así como al interrumpir el tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos.

Metotrexato. En dos estudios se evaluaron los efectos del etoricoxib administrado en dosis de 60, 90 o 120 mg una vez al día durante 7 días en pacientes con artritis reumatoide que recibían metotrexato semanalmente en dosis de 7,5 a 20 mg. El etoricoxib en dosis de 60 y 90 mg no afectó la concentración plasmática ni el aclaramiento renal del metotrexato. En un estudio, con la dosis de 120 mg de etoricoxib no se observó efecto sobre la concentración plasmática ni el aclaramiento renal del metotrexato, mientras que en otro estudio, con la misma dosis, la concentración plasmática de metotrexato aumentó un 28 % y su aclaramiento renal disminuyó un 13 %. Al administrar conjuntamente etoricoxib y metotrexato, se debe realizar un monitoreo adecuado para detectar posibles efectos tóxicos del metotrexato.

Anticonceptivos orales. El etoricoxib en dosis de 60 mg administrado conjuntamente con anticonceptivos orales que contienen 35 µg de etinilestradiol y 0,5–1 mg de noretindrona durante 21 días provocó un aumento del 37 % del AUC0–24h en estado de equilibrio del etinilestradiol. El etoricoxib en dosis de 120 mg administrado conjuntamente o con un intervalo de 12 horas respecto a los anticonceptivos orales mencionados anteriormente aumentó en estado de equilibrio el valor del AUC0–24h del etinilestradiol entre un 50 y un 60 %. Este aumento en la concentración de etinilestradiol debe tenerse en cuenta al seleccionar un anticonceptivo oral con diferente contenido de etinilestradiol que se vaya a administrar conjuntamente con etoricoxib. El aumento en la exposición al etinilestradiol puede incrementar la frecuencia de reacciones adversas asociadas con el uso de anticonceptivos orales (por ejemplo, tromboembolismo venoso en mujeres de riesgo).

Terapia de reemplazo hormonal (TRH). La administración de 120 mg de etoricoxib junto con terapia de reemplazo hormonal que incluye estrógenos conjugados (0,625 mg de Premarin™) durante 28 días aumentó el AUC0–24h medio en estado de equilibrio del estrona no conjugada (en un 41 %), equilenina (en un 76 %) y 17-β-estradiol (en un 22 %). No se ha estudiado el efecto de las dosis de etoricoxib recomendadas para uso prolongado (30, 60 y 90 mg). En comparación con el aumento de la dosis de 0,625 a 1,25 mg con monoterapia con Premarin™, el efecto del etoricoxib a la dosis de 120 mg sobre la exposición (AUC0–24h) de los componentes estrogénicos de Premarin™ fue menor que la mitad. El significado clínico de este aumento es desconocido, y no se ha estudiado la administración conjunta de dosis altas de Premarin™ con etoricoxib. Debe considerarse este aumento en la concentración de estrógenos al seleccionar un fármaco hormonal para su uso en la posmenopausia cuando se administre conjuntamente con etoricoxib, ya que el aumento de la exposición a estrógenos incrementa el riesgo de reacciones adversas asociadas con la terapia hormonal sustitutiva.

Prednisona/prednisolona. En estudios de interacción, el etoricoxib no mostró un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la prednisona/prednisolona.

Digoxina. En voluntarios sanos, la administración de etoricoxib a 120 mg una vez al día durante 10 días no afectó al AUC0–24h en estado de equilibrio ni a la excreción renal de digoxina. Se observó un aumento del valor de Cmax de digoxina (aproximadamente un 33 %). Este aumento generalmente no es relevante en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, se debe vigilar a los pacientes con alto riesgo de toxicidad por digoxina cuando se administren conjuntamente etoricoxib y digoxina.

Efecto del etoricoxib sobre fármacos metabolizados por sulfotransferasas

El etoricoxib es un inhibidor de la actividad de la sulfotransferasa humana, especialmente de la SULT1E1, y también puede aumentar la concentración sérica de etinilestradiol. Dado que actualmente hay insuficientes datos sobre el efecto de numerosas sulfotransferasas y los efectos clínicos de muchos fármacos aún están en estudio, es recomendable tener precaución al administrar etoricoxib conjuntamente con otros fármacos que se metabolizan principalmente por sulfotransferasas humanas (por ejemplo, salbutamol oral y minoxidil).

Efecto del etoricoxib sobre fármacos metabolizados por isoformas CYP

Según estudios in vitro, no se espera la inhibición de las citocromos P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. En estudios con voluntarios sanos, la administración diaria de etoricoxib a 120 mg no afectó la actividad hepática de la CYP3A4, determinada mediante la prueba respiratoria con eritromicina.

Efecto de otros fármacos sobre la farmacocinética del etoricoxib

La vía principal del metabolismo del etoricoxib depende de las enzimas CYP. La CYP3A4 contribuye al metabolismo del etoricoxib in vivo. Estudios in vitro indican que las CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19 también podrían catalizar el metabolismo del etoricoxib, aunque sus características cuantitativas no han sido estudiadas in vivo.

Ketoconazol. El ketoconazol es un potente inhibidor de la CYP3A4. En voluntarios sanos, la administración de ketoconazol a 400 mg una vez al día durante 11 días no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del etoricoxib en una dosis única de 60 mg (aumento del AUC en un 43 %).

Voriconazol y miconazol. La administración conjunta de voriconazol oral o miconazol en forma de gel oral para uso local (inhibidores potentes de la CYP3A4) con etoricoxib provocó un ligero aumento de la exposición al etoricoxib, que sin embargo no se consideró clínicamente significativo según los datos publicados.

Rifampicina. La administración conjunta de etoricoxib y rifampicina (potente inductor de las enzimas CYP) provocó una reducción del 65 % en la concentración plasmática de etoricoxib. Esto podría asociarse con la reaparición de síntomas durante el tratamiento combinado con etoricoxib. Aunque estos datos podrían indicar la necesidad de aumentar la dosis, no se recomienda administrar etoricoxib en dosis superiores a las indicadas para cada indicación, ya que no se ha estudiado la administración combinada de rifampicina y etoricoxib en dichas dosis.

Antiácidos. Los medicamentos antiácidos no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del etoricoxib.

Características de aplicación.

Efecto sobre el sistema gastrointestinal

Se han notificado complicaciones en las partes superiores del tracto gastrointestinal (perforaciones, úlceras o hemorragias), a veces con desenlace fatal, en pacientes que recibieron etoricoxib.

Debe prescribirse con precaución los medicamentos no esteroides antiinflamatorios a pacientes con riesgo aumentado de complicaciones gastrointestinales; pacientes de edad avanzada, pacientes que toman cualquier otro medicamento no esteroide antiinflamatorio o ácido acetilsalicílico simultáneamente, o pacientes con antecedentes de enfermedades gastrointestinales, especialmente úlceras y hemorragias gastrointestinales previas.

Existe un riesgo adicional de desarrollar efectos adversos gastrointestinales (úlcera gastrointestinal u otras complicaciones gastrointestinales) con la administración concomitante de etoricoxib y ácido acetilsalicílico (incluso en dosis bajas). En estudios clínicos prolongados no se observaron diferencias significativas en la seguridad gastrointestinal entre el uso de un inhibidor selectivo de la COX-2 + ácido acetilsalicílico y los antiinflamatorios no esteroides + ácido acetilsalicílico.

Efecto sobre el sistema cardiovascular

Los estudios clínicos indican que el uso de medicamentos de la clase de inhibidores selectivos de la COX-2 puede estar asociado con un riesgo de complicaciones trombóticas (especialmente infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) en comparación con placebo y algunos antiinflamatorios no esteroides. Dado que el riesgo de complicaciones cardiovasculares aumenta con la dosis y la duración del tratamiento con etoricoxib, el medicamento debe administrarse durante el período más corto posible y en las dosis diarias más bajas eficaces. Se debe revisar periódicamente la necesidad del paciente de alivio sintomático del dolor y su respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes con osteoartritis.

El etoricoxib debe administrarse a pacientes con factores de riesgo cardiovasculares significativos (por ejemplo, hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo) solo tras una evaluación cuidadosa del riesgo de complicaciones.

Los inhibidores selectivos de la COX-2 no sustituyen el uso de ácido acetilsalicílico para la prevención de enfermedades cardiovasculares tromboembólicas, ya que no tienen efecto antiagregante. Por lo tanto, no se deben suspender los medicamentos antiagregantes.

Efecto sobre los riñones

Las prostaglandinas renales pueden desempeñar un papel compensador en el mantenimiento de la perfusión renal. Por lo tanto, en estados asociados con deterioro de la perfusión renal, la administración de etoricoxib puede provocar una reducción en la síntesis de prostaglandinas y, como consecuencia, del flujo sanguíneo renal, empeorando así la función renal. El riesgo elevado de esta reacción existe en pacientes con disfunción renal significativa ya presente, insuficiencia cardíaca descompensada o cirrosis. En tales pacientes se debe controlar la función renal.

Retención de líquidos, edemas e hipertensión arterial

Al igual que con otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, se han observado retención de líquidos, edemas e hipertensión arterial en pacientes que recibieron etoricoxib. Todos los antiinflamatorios no esteroides, incluido el etoricoxib, pueden provocar el desarrollo o recidiva de insuficiencia cardíaca congestiva. Para información sobre la dependencia de la dosis, véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica». El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca, disfunción del ventrículo izquierdo o antecedentes de hipertensión arterial, así como a pacientes con edemas debidos a cualquier otra causa. Ante signos clínicos de empeoramiento del estado de tales pacientes, se deben tomar las medidas adecuadas, incluida la suspensión de etoricoxib.

El etoricoxib, especialmente en dosis altas, puede provocar hipertensión arterial más frecuente y grave en comparación con algunos otros antiinflamatorios no esteroides e inhibidores selectivos de la COX-2. Por lo tanto, la hipertensión arterial debe controlarse antes de iniciar el tratamiento con etoricoxib, y debe prestarse especial atención al control de la presión arterial durante el tratamiento. La presión arterial debe controlarse durante las primeras 2 semanas tras el inicio del tratamiento y luego periódicamente. Si la presión arterial aumenta significativamente, se debe considerar la posibilidad de un tratamiento alternativo.

Efecto sobre el hígado

Se observó un aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) (aproximadamente 3 veces o más respecto al límite superior normal) en aproximadamente el 1 % de los pacientes que participaron en estudios clínicos y que tomaron etoricoxib en dosis de 30, 60 y 90 mg/día durante un período de hasta 1 año.

Se debe observar cuidadosamente a todos los pacientes con síntomas de alteración de la función hepática, así como a pacientes con indicadores anormales de función hepática. Si aparecen signos de alteración de la función hepática o cambios persistentes en los indicadores de función hepática (3 veces por encima del límite superior normal), se debe suspender el etoricoxib.

Instrucciones generales

Si durante el tratamiento el paciente presenta un deterioro de la función de cualquiera de los sistemas orgánicos mencionados anteriormente, se deben tomar las medidas adecuadas y considerar la suspensión de etoricoxib. Se debe garantizar una observación médica adecuada al administrar etoricoxib a pacientes de edad avanzada y a pacientes con disfunción renal, hepática o cardíaca.

Debe iniciarse el tratamiento con etoricoxib con precaución en pacientes deshidratados. Se recomienda realizar una rehidratación antes de comenzar la administración de etoricoxib.

Durante el uso de antiinflamatorios no esteroides y algunos inhibidores selectivos de la COX-2, en la vigilancia poscomercialización se han notificado muy raramente reacciones cutáneas graves, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, en algunos casos con desenlace fatal (véase la sección «Reacciones adversas»). El riesgo más alto de desarrollar tales reacciones se presenta al inicio del tratamiento, y la mayoría de los casos comienzan durante el primer mes de tratamiento. Se han observado reacciones graves de hipersensibilidad (como anafilaxia y angioedema) en pacientes que toman etoricoxib. Algunos inhibidores selectivos de la COX-2 aumentan el riesgo de reacciones cutáneas en pacientes con antecedentes de reacción alérgica a cualquier medicamento. El etoricoxib debe suspenderse ante la primera aparición de erupciones cutáneas, lesiones de las membranas mucosas u otras señales de hipersensibilidad.

El uso de etoricoxib puede enmascarar manifestaciones de fiebre y otros signos de proceso inflamatorio.

Debe administrarse con precaución la combinación simultánea de etoricoxib con warfarina u otros anticoagulantes orales.

El uso de etoricoxib, al igual que otros medicamentos que inhiben la ciclooxigenasa/síntesis de prostaglandinas, no se recomienda en mujeres que planean quedar embarazadas.

El medicamento Brutaflam®, comprimidos recubiertos con película, contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos clínicos sobre el uso de etoricoxib durante el embarazo. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para las embarazadas es desconocido. El uso de etoricoxib durante el tercer trimestre del embarazo, al igual que otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, puede provocar ausencia de contracciones uterinas y cierre prematuro del conducto arterioso. Se han notificado casos de alteración de la función renal fetal que conduce a una disminución del volumen de líquido amniótico (oligohidramnios) en mujeres embarazadas que tomaron antiinflamatorios no esteroides (AINE) a partir de la semana 20 de embarazo o después. En algunos casos, esto puede provocar alteración de la función renal en recién nacidos. Dichos efectos pueden ocurrir poco después del inicio del tratamiento con AINE; el oligohidramnios suele ser reversible tras la interrupción del tratamiento.

El uso de etoricoxib está contraindicado durante el embarazo. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente el etoricoxib.

Lactancia

No se sabe si el etoricoxib pasa a la leche materna. En ratas, el etoricoxib se excreta en la leche. Las mujeres que toman etoricoxib no deben amamantar.

Fertilidad

El uso de etoricoxib, al igual que otros medicamentos que inhiben la COX-2, no se recomienda en mujeres que planean quedar embarazadas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otras máquinas.

Los pacientes que experimenten mareo, vértigo o somnolencia durante el tratamiento con etoricoxib no deben conducir vehículos de motor ni operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Brutaflam® se administra por vía oral. El medicamento puede tomarse independientemente de la ingestión de alimentos. Sin embargo, el inicio del efecto es más rápido si se toma antes de las comidas. Esto debe tenerse en cuenta cuando se requiere una rápida reducción de los síntomas.

Dado que el riesgo de trastornos cardiovasculares aumenta con la dosis y la duración del tratamiento con etoricoxib, deben emplearse los periodos de tratamiento más cortos posibles y las dosis diarias más bajas eficaces. Se debe evaluar periódicamente la necesidad de aliviar los síntomas y la respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes con osteoartritis.

Osteoartritis

La dosis recomendada es de 30 mg* una vez al día. En algunos pacientes, si los síntomas no se alivian adecuadamente, aumentar la dosis hasta 60 mg una vez al día puede mejorar la eficacia. Si no hay mejoría, se deben considerar otros métodos terapéuticos.

Artritis reumatoide

La dosis recomendada es de 60 mg una vez al día. En algunos pacientes, si los síntomas no se alivian adecuadamente, aumentar la dosis hasta 90 mg una vez al día puede mejorar el efecto terapéutico. Tras alcanzar la estabilidad clínica del paciente, se recomienda reducir la dosis a 60 mg una vez al día. Si no hay mejoría, se deben considerar otras opciones terapéuticas.

Espondilitis anquilosante

Dolor agudo

En caso de dolor agudo, el etoricoxib debe administrarse únicamente durante el periodo sintomático agudo.

Artritis gotosa aguda

La dosis recomendada es de 120 mg una vez al día. En estudios clínicos sobre artritis gotosa aguda, el etoricoxib se administró durante 8 días.

Dolor postoperatorio asociado con intervenciones odontológicas

La dosis recomendada es de 90 mg una vez al día durante un máximo de 3 días. Algunos pacientes pueden requerir analgesia postoperatoria adicional.

Las dosis que exceden las recomendadas para cada indicación no han demostrado mayor eficacia o no han sido estudiadas. Por lo tanto:

la dosis en osteoartritis no debe exceder los 60 mg al día;
la dosis en artritis reumatoide y espondilitis anquilosante no debe exceder los 90 mg al día;
la dosis en gota aguda no debe exceder los 120 mg al día durante un periodo máximo de tratamiento de 8 días;
la dosis en dolor agudo tras intervención odontológica no debe exceder los 90 mg al día durante un periodo máximo de 3 días.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, como ocurre con otros medicamentos, Brutaflam® debe administrarse con precaución en pacientes ancianos.

Alteración de la función hepática

Independientemente de la indicación, en pacientes con alteración hepática leve (5-6 puntos según la escala Child-Pugh) no se debe exceder una dosis de 60 mg una vez al día. En pacientes con alteración hepática moderada (7-9 puntos según la escala Child-Pugh) no se debe exceder una dosis de 30 mg una vez al día, independientemente de la indicación.

La experiencia clínica es limitada, especialmente en pacientes con alteración hepática moderada; por lo tanto, el medicamento debe administrarse con precaución. No existe experiencia clínica en pacientes con alteración hepática grave (≥ 10 puntos según la escala Child-Pugh); por consiguiente, Brutaflam® está contraindicado en estos pacientes.

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min. El uso de etoricoxib está contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.

* Para asegurar una dosificación adecuada, utilizar etoricoxib en otra forma farmacéutica.

Niños

El etoricoxib está contraindicado en niños menores de 16 años.

Sobredosis.

Durante estudios clínicos, la administración de una dosis única de hasta 500 mg de etoricoxib o dosis múltiples de hasta 150 mg al día durante 21 días no provocó efectos tóxicos significativos. Se han notificado casos de sobredosis aguda de etoricoxib, aunque en la mayoría de los casos no se informó de reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes observadas fueron consistentes con el perfil de seguridad del etoricoxib (tales como reacciones gastrointestinales, cardiacas y renales).

En caso de sobredosis, se recomiendan medidas de soporte habituales, como la eliminación del fármaco no absorbido del tracto gastrointestinal, el seguimiento clínico y, si es necesario, el tratamiento de soporte.

El etoricoxib no se elimina mediante hemodiálisis; no se sabe si se elimina mediante diálisis peritoneal.

Reacciones adversas

La seguridad del uso de la etoricoxiba fue evaluada en ensayos clínicos con participación de 9295 pacientes, incluyendo 6757 pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide, dolor crónico en la parte baja de la espalda o espondilitis anquilosante (aproximadamente 600 pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide recibieron tratamiento durante 1 año o más).

Durante los estudios clínicos, el perfil de eventos adversos fue similar en pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide que utilizaron etoricoxiba durante 1 año o más.

En un estudio clínico con pacientes con artritis gotosa aguda, se administró etoricoxiba a una dosis de 120 mg una vez al día durante 8 días. El perfil de eventos adversos en este estudio fue en general similar al observado en estudios con pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide y dolor crónico en la parte baja de la espalda.

En el programa de evaluación de seguridad cardiovascular, basado en datos de tres estudios controlados con comparador activo, 17412 pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide recibieron etoricoxiba (en dosis de 60 mg u 80 mg) durante un período promedio de aproximadamente 18 meses. La información sobre seguridad y datos adicionales sobre este programa se presentan en la sección «Propiedades farmacológicas».

En estudios clínicos con pacientes con dolor agudo postoperatorio tras intervenciones quirúrgicas dentales, que incluyeron a 614 pacientes que recibieron etoricoxiba (en dosis de 90 mg o 120 mg), el perfil de eventos adversos fue en general similar al observado en estudios con pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide y dolor crónico en la parte baja de la espalda.

Las reacciones adversas que se indican a continuación se notificaron con mayor frecuencia con etoricoxiba que con placebo en estudios clínicos con pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide, dolor crónico en la parte baja de la espalda o espondilitis anquilosante, que recibieron etoricoxiba en dosis de 30 mg, 60 mg o 90 mg durante 12 semanas (estudios del programa MEDAL, estudios a corto plazo para dolor agudo y experiencia poscomercialización).

Tabla 2

Sistemas de órganos	Reacciones adversas	Categoría de frecuencia*
Infecciones e invasiones	osteítis alveolar	frecuente
Infecciones e invasiones	gastroenteritis, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario	infrecuente
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático	anemia (principalmente como resultado de hemorragia gastrointestinal), leucopenia, trombocitopenia	infrecuente
Alteraciones del sistema inmunitario	hipersensibilidad‡ ß	infrecuente
Alteraciones del sistema inmunitario	angioedema, reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluido shock‡	raro
Alteraciones del metabolismo y nutrición	edemas / retención de líquidos	frecuente
Alteraciones del metabolismo y nutrición	disminución o aumento del apetito, aumento de peso corporal	infrecuente
Alteraciones psiquiátricas	ansiedad, depresión, deterioro de la función cognitiva, alucinaciones‡	infrecuente
Alteraciones psiquiátricas	confusión mental‡, inquietud‡	raro
Alteraciones del sistema nervioso	mareo, dolor de cabeza	frecuente
Alteraciones del sistema nervioso	disgeusia, insomnio, parestesia/hipoestesia, somnolencia	infrecuente
Alteraciones del órgano de la vista	visión borrosa, conjuntivitis	infrecuente
Alteraciones del oído y del laberinto	acúfenos, mareo	infrecuente
Alteraciones cardiacas	palpitaciones, arritmia‡	frecuente
Alteraciones cardiacas	fibrilación auricular, taquicardia‡, insuficiencia cardíaca congestiva, cambios inespecíficos en el ECG, angina de pecho‡, infarto de miocardio§	infrecuente
Alteraciones del sistema vascular	hipertensión	frecuente
Alteraciones del sistema vascular	oleadas de calor, alteraciones de la circulación cerebral§, ataque isquémico transitorio, crisis hipertensiva‡, vasculitis‡	infrecuente
Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino	broncoespasmo‡	frecuente
	tos, disnea, epistaxis	infrecuente
Alteraciones gastrointestinales	dolor abdominal	muy frecuente
	estreñimiento, flatulencia, gastritis, acidez / reflujo ácido, diarrea, dispepsia / molestias en la región epigástrica, náuseas, vómitos, esofagitis, úlceras en la cavidad oral	frecuente
	distensión abdominal, cambios en el carácter de la peristalsis intestinal, sequedad de boca, úlceras gastroduodenales, úlceras pépticas, incluyendo perforación y hemorragia gastrointestinal, síndrome del intestino irritable, pancreatitis‡	infrecuente
Alteraciones del sistema hepatobiliar	aumento de los niveles de ALT, aumento de los niveles de AST	frecuente
	hepatitis‡	raro
	insuficiencia hepática‡, ictericia‡	raro†
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo	equimosis	frecuente
	edema facial, picazón, erupción cutánea, eritema‡, urticaria‡	infrecuente
	síndrome de Stevens-Johnson‡, necrólisis epidérmica tóxica‡, eritema multiforme persistente‡	raro†
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	espasmos/crampes musculares, dolor/rigidez musculoesquelética	infrecuente
Alteraciones renales y del tracto urinario	proteinuria, aumento de la creatinina sérica, insuficiencia renal/disfunción renal‡ (ver sección “Instrucciones de uso”)	infrecuente
Alteraciones generales y alteraciones relacionadas con la vía de administración	astenia/fatiga, síntomas similares a los de la gripe	frecuente
	dolor torácico	infrecuente
Pruebas de laboratorio	aumento de la urea sanguínea, aumento de la creatinfosfocinasa, hipercalcemia, aumento del ácido úrico	infrecuente
Pruebas de laboratorio	disminución del nivel de sodio en sangre	raro

* La categoría de frecuencia se define para cada término de reacción adversa según la frecuencia en la base de datos de los estudios clínicos: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100, <1/10); poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100); rara (≥ 1/10000, < 1/1000); muy rara (< 1/10000).

‡ Reacción adversa identificada durante la vigilancia poscomercialización. La frecuencia se determinó según la frecuencia máxima observada en los estudios clínicos (datos recopilados según indicaciones y dosis aprobadas).

† La categoría de frecuencia "rara" se determinó de acuerdo con la Guía sobre el resumen de las características del producto (SmPC) (2ª revisión, septiembre de 2009), basándose en el cálculo del límite superior del intervalo de confianza del 95 % para 0 eventos, considerando el número de participantes que recibieron el medicamento Arcoxia® en el análisis combinado de datos de la fase III, agrupados por dosis e indicación (n = 15470).

ß Hipersensibilidad incluye los términos: alergia, alergia medicamentosa, hipersensibilidad medicamentosa, hipersensibilidad, hipersensibilidad no especificada, reacción de hipersensibilidad y alergia no especificada.

§ Según los resultados del análisis de estudios clínicos prolongados, controlados con placebo y con comparadores activos, se ha asociado a los inhibidores selectivos de la COX-2 un aumento del riesgo de complicaciones trombóticas arteriales graves, incluyendo infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. En base a los datos disponibles, es poco probable que el aumento del riesgo absoluto de estos eventos supere el 1 % anual (poco frecuente). fuente

Se han notificado reacciones adversas graves con el uso de AINEs, como nefrotoxicidad, incluyendo nefritis intersticial y síndrome nefrótico, por lo que no puede descartarse su aparición con el uso de etoricoxib.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios cualificados deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC en el envase original, en un lugar protegido de la humedad y la luz.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante. Mankind Pharma Limited, Unit-II.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Village Kishanpura, P.O. Jamnivalla, Tehsil Paonta Sahib, District Sirmaur 173025, Himachal Pradesh, India.