Bageda

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BAGEDA (BAGEDA)

Composición:

Principio activo: leflunomida;

1 comprimido recubierto con película contiene 10 mg o 20 mg de leflunomida;

Sustancias auxiliares: hidroxipropilcelulosa; lactosa monohidrato; lactosa anhidra; almidón de maíz pregelatinizado; povidona K 30; estearato de magnesio; croscarmelosa sódica (tipo A); dióxido de silicio coloidal anhidro;

comprimidos de 10 mg: recubrimiento de película Opadry® II White 85F18422 (alcohol polivinílico; dióxido de titanio (E 171); macrogol; talco);

comprimidos de 20 mg: recubrimiento de película Opadry® II Yellow 85F220095 (alcohol polivinílico; macrogol; dióxido de titanio (E 171); talco; óxido de hierro amarillo (E 172); laca de aluminio del tartrazina (E 102); laca de aluminio del azul brillante FCF (E 110)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales:

comprimidos de 10 mg: comprimidos redondos, biconvexos, lisos en ambas caras, recubiertos con una película de color blanco o casi blanco;

comprimidos de 20 mg: comprimidos redondos, biconvexos, lisos en ambas caras, recubiertos con una película de color amarillo claro.

Grupo farmacoterapéutico.

Inmunosupresores selectivos. Código ATC L04A A13.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El leflunomida pertenece a los medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (MARE) con propiedades antiproliferativas. Posee propiedades inmunomoduladoras/inmunosupresoras, actúa como agente antiproliferativo y también presenta propiedades antiinflamatorias.

El leflunomida es eficaz en modelos animales de artritis y otras enfermedades autoinmunes, así como en trasplantes, principalmente cuando se administra durante la fase de sensibilización. Muestra el mejor efecto protector en modelos animales de enfermedades autoinmunes cuando se administra en una etapa temprana del desarrollo de la enfermedad.

El leflunomida se metaboliza rápidamente y casi por completo en A771726, que se considera responsable del efecto terapéutico. El metabolito activo A771726 inhibe la enzima dihidroorotato deshidrogenasa y, por lo tanto, produce la actividad antiproliferativa.

Farmacocinética.

El leflunomida se transforma rápidamente en el metabolito activo A771726 mediante metabolismo presistémico (apertura del anillo) en las paredes intestinales y en el hígado. Los niveles plasmáticos de leflunomida inalterada rara vez se detectan. El único metabolito detectado en plasma es A771726. Este metabolito es responsable principalmente de toda la actividad del leflunomida en el organismo.

Absorción

Después de la administración oral, la absorción del leflunomida es de al menos 82-95 %. Se transforma rápidamente en el metabolito activo A771726 mediante metabolismo presistémico (apertura del anillo) en las paredes intestinales y en el hígado. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Cmax) del metabolito A771726 en plasma es muy variable: entre 1 y 24 horas tras una dosis única.

El leflunomida puede administrarse con o sin alimentos, ya que el grado de absorción con alimentos o en ayunas es similar.

Debido al período de semivida extremadamente largo del metabolito A771726 (aproximadamente 2 semanas), se utiliza una dosis de carga de 100 mg durante 3 días para alcanzar rápidamente concentraciones plasmáticas estables. Se estima que, sin la dosis de carga, podrían ser necesarios casi 2 meses de tratamiento con leflunomida para alcanzar concentraciones estables en plasma.

Tras la administración repetida en pacientes con artritis reumatoide, los parámetros farmacocinéticos de A771726 en el rango de dosis de 5 a 25 mg fueron lineales, y el efecto clínico estuvo estrechamente relacionado con la concentración plasmática de A771726 y con la dosis diaria de leflunomida.

Con una dosis diaria de leflunomida de 20 mg, la concentración media de A771726 en plasma en estado estacionario es de aproximadamente 35 µg/ml.

Reparto

En plasma humano, el metabolito A771726 se une en gran medida a las proteínas (especialmente a la albúmina). La fracción no unida del metabolito A771726 es aproximadamente 0,62 %. La unión del metabolito A771726 es lineal dentro del rango de concentraciones terapéuticas. En pacientes con artritis reumatoide o insuficiencia renal crónica, la unión plasmática del metabolito A771726 fue ligeramente reducida y más variable. La fuerte unión de A771726 a las proteínas puede provocar el desplazamiento de otros medicamentos que también se unen intensamente a proteínas. Sin embargo, estudios in vitro sobre interacciones en la unión a proteínas con warfarina en dosis clínicamente relevantes no mostraron interacción. Estudios similares demostraron que el ibuprofeno y el diclofenaco no desplazaron a A771726, mientras que en presencia de tolbutamida, la fracción no unida de A771726 aumentó de 2 a 3 veces. A771726 desplazó al ibuprofeno, diclofenaco y tolbutamida, pero la fracción no unida de estos fármacos aumentó solo entre un 10 y un 50 %. No hay evidencia de que estos efectos tengan relevancia clínica. Debido al alto grado de unión a proteínas, el metabolito A771726 tiene un volumen de distribución aparente bajo (aproximadamente 11 litros). No se observa acumulación preferencial en eritrocitos.

Metabolismo

El leflunomida se metaboliza en un metabolito principal (A771726) y varios metabolitos secundarios, incluyendo el 4-trifluorometilanilina (TFMA). La biotransformación metabólica del leflunomida en A771726 y el posterior metabolismo de A771726 están controlados por múltiples enzimas y ocurren en fracciones celulares microsomales y citosólicas. Los resultados de estudios de interacción con cimetidina (inhibidor no específico del citocromo P450) y rifampicina (inductor no específico del citocromo P450) indican que las enzimas CYP participan solo parcialmente en el metabolismo del leflunomida in vivo.

Eliminación

La eliminación del metabolito A771726 es lenta, con un aclaramiento aparente de 31 ml/h. En pacientes, el período de semivida es de aproximadamente 2 semanas. Tras la administración de una dosis marcada con radioisótopo, la radioactividad se observó en cantidades iguales en heces, probablemente debido a la excreción biliar, y en orina. A771726 continuó detectándose en orina y heces hasta 36 días después de una dosis única. Los principales metabolitos excretados en orina fueron productos de glucuronidación, derivados del leflunomida (principalmente en muestras recogidas entre 0 y 24 horas) y derivados del ácido oxalínico del metabolito A771726. El componente principal excretado por vía intestinal fue el metabolito A771726.

Se ha demostrado que la administración oral en humanos de suspensión de carbón activado en polvo o colestiramina provoca un aumento rápido y significativo de la eliminación de A771726 y una reducción de su concentración plasmática (véase la sección «Sobredosificación»). Se considera que este efecto se logra mediante un mecanismo de diálisis enterohepática y/o la interrupción del ciclo metabólico enterohepático.

Pacientes con insuficiencia renal

El leflunomida se administró como dosis oral única de 100 mg a 3 pacientes en hemodiálisis y a 3 pacientes en diálisis peritoneal continua ambulatoria. Los resultados del estudio farmacocinético en este grupo mostraron que la farmacocinética de A771726 en pacientes en diálisis peritoneal continua fue similar a la observada en voluntarios sanos. Se observó una eliminación más rápida del metabolito A771726 en pacientes en hemodiálisis, sin que esto se debiera a la extracción del fármaco en el dializado.

Pacientes con alteración de la función hepática

No hay datos disponibles sobre el tratamiento de pacientes con alteración de la función hepática. El metabolito activo A771726 se une en gran medida a proteínas y se elimina principalmente mediante metabolismo hepático y secreción biliar. Estos procesos pueden verse alterados en caso de disfunción hepática.

Pacientes pediátricos

Los resultados del estudio farmacocinético en este grupo mostraron que los pacientes con peso corporal ≤ 40 kg presentan una exposición sistémica menor (definida como Css) al metabolito A771726 en comparación con pacientes adultos con artritis reumatoide.

Pacientes de edad avanzada

Los datos sobre farmacocinética en personas mayores (> 65 años) son limitados, pero concuerdan con los datos obtenidos en adultos más jóvenes.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Fase activa de artritis reumatoide en adultos (como agente modificador de la enfermedad antirreumático [AMD]).
• Fase activa de artritis psoriásica en adultos.

El tratamiento reciente o simultáneo con AMD hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo, metotrexato) aumenta el riesgo de reacciones adversas graves. Por lo tanto, al prescribir tratamiento con leflunomida, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo.

La transición de leflunomida a otro AMD sin el procedimiento de lavado posterior (ver sección «Instrucciones de uso») también incrementa el riesgo de reacciones adversas graves, incluso mucho tiempo después de la transición.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad (especialmente en caso de antecedentes de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o eritema multiforme) a la leflunomida, al metabolito activo principal teriflunomida o a cualquier otro componente del medicamento.
• Alteraciones de la función hepática.
• Estados inmunodeficientes graves (incluido el SIDA).
• Alteraciones graves de la hematopoyesis medular o anemia grave, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia debidas a otras causas (excepto artritis reumatoide o artritis psoriásica).
• Infecciones graves (ver sección «Instrucciones de uso»).
• Insuficiencia renal moderada o grave (debido a la escasa experiencia clínica en este grupo de pacientes).
• Hipoproteinemia grave (incluido el síndrome nefrótico).
• Embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Uso en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y después del mismo, si el nivel del metabolito activo en plasma es superior a 0,02 mg/l (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Debe descartarse la posibilidad de embarazo antes de iniciar el tratamiento con leflunomida.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con pacientes adultos.

Leflunomida

Agentes hepatotóxicos y hematotóxicos

Puede producirse un aumento de las reacciones adversas si se administra recientemente o simultáneamente con leflunomida agentes hepatotóxicos o hematotóxicos, así como al usar estos agentes tras el tratamiento con leflunomida sin tener en cuenta el período necesario para su eliminación completa del organismo (ver información sobre combinación con otros tratamientos en la sección «Instrucciones de uso»). Por lo tanto, se recomienda un monitoreo más riguroso de las enzimas hepáticas y de los parámetros hematológicos durante las primeras etapas tras la transición.

Metotrexato

En un pequeño estudio (n = 30) de administración simultánea de leflunomida (en dosis de 10 a 20 mg/día) con metotrexato (en dosis de 10 a 25 mg/semana), se observó un aumento de 2 a 3 veces en los niveles de enzimas hepáticas en 5 de 30 pacientes. Los niveles elevados de enzimas regresaron a la normalidad: en 2 pacientes con la continuación del tratamiento con ambos medicamentos, y en 3 tras la interrupción de la leflunomida. En otros 5 pacientes se observó un aumento de más de 3 veces en los niveles de enzimas hepáticas. Todos ellos continuaron en el estudio: 2 con la continuación de ambos medicamentos y 3 tras la interrupción de la leflunomida. No se detectó interacción farmacocinética entre leflunomida (10–20 mg/día) y metotrexato (10–25 mg/semana) en pacientes con artritis reumatoide.

Vacunación

No existen datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de la vacunación durante el tratamiento con leflunomida; sin embargo, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas. Debe tenerse en cuenta el largo período de semivida de eliminación de la leflunomida al planificar la administración de una vacuna viva tras la interrupción del medicamento.

Warfarina y otros anticoagulantes cumarínicos

Se han notificado casos de aumento del tiempo de protrombina con la administración simultánea de leflunomida y warfarina. En un estudio farmacológico clínico se observó una interacción farmacodinámica entre warfarina y el metabolito A771726 (ver más abajo). Por lo tanto, se recomienda un control riguroso de la razón internacional normalizada (INR) cuando se administren conjuntamente estos medicamentos.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y corticosteroides

Los pacientes que recibían tratamiento con AINE y/o corticosteroides antes del inicio del tratamiento con leflunomida pueden continuar su administración simultáneamente con leflunomida.

Efecto de otros medicamentos sobre la leflunomida

Colestiramina y carbón activado en polvo

No se recomienda el tratamiento con colestiramina o carbón activado en polvo en pacientes que toman leflunomida, ya que provoca una reducción rápida y significativa de la concentración del metabolito A771726 (metabolito activo de la leflunomida) en plasma. Se considera que esto se debe a la alteración de la recirculación enterohepática del metabolito A771726 en el hígado y el intestino delgado y/o a la alteración de su diálisis gastrointestinal.

Inhibidores e inductores del citocromo P450

Estudios in vitro realizados en microsomas hepáticos humanos confirmaron que los isoenzimas del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 y 3A4 participan en el metabolismo de la leflunomida. Un estudio de interacción in vivo entre leflunomida y cimetidina (inhibidor no específico y débil de isoenzimas del citocromo P450) mostró ausencia de efecto significativo de la cimetidina sobre la exposición sistémica del metabolito A771726. Tras la administración de una dosis única de leflunomida a voluntarios que recibían dosis múltiples de rifampicina (inductor no específico del citocromo P450), la Cmáx del metabolito A771726 en plasma aumentó aproximadamente un 40 %, mientras que el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) no cambió significativamente. El mecanismo de este efecto es desconocido.

Efecto de la leflunomida sobre otros medicamentos

Anticonceptivos orales

En un estudio en el que se administró leflunomida simultáneamente con anticonceptivos orales trifásicos que contenían 30 µg de etinilestradiol, no se observó disminución del efecto anticonceptivo de estos últimos, y la farmacocinética del metabolito A771726 se mantuvo dentro de los rangos previstos. Se observó una interacción farmacocinética entre anticonceptivos orales y el metabolito A771726 (ver más abajo).

Metabolito activo principal de la leflunomida A771726

Los estudios descritos a continuación se realizaron para investigar las interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas del metabolito activo principal de la leflunomida A771726. Dado que interacciones similares no pueden descartarse con la administración de leflunomida en las dosis recomendadas, los resultados de estos estudios y las recomendaciones formuladas deben tenerse en cuenta durante el tratamiento con leflunomida.

Repaglinida (substrato del CYP2C8)

Tras dosis repetidas del metabolito A771726, se observó un aumento en los valores promedio de Cmáx y AUC de repaglinida (1,7 y 2,4 veces, respectivamente), lo que confirma que el metabolito A771726 es un inhibidor del isoenzima CYP2C8 in vivo. Por lo tanto, se recomienda monitorear a los pacientes que reciben simultáneamente medicamentos metabolizados por el isoenzima CYP2C8, como repaglinida, paclitaxel, pioglitazona o rosiglitazona, ya que puede aumentar su exposición sistémica.

Efecto sobre la cafeína (substrato del CYP1A2)

La administración de dosis repetidas del metabolito A771726 redujo los valores promedio de Cmáx y AUC de cafeína (substrato del CYP1A2) en un 18 % y 55 %, respectivamente, lo que confirma la hipótesis de que el metabolito A771726 puede ser un inductor débil del isoenzima CYP1A2 in vivo. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar simultáneamente medicamentos metabolizados por el isoenzima CYP1A2, como duloxetina, alosetrón, teofilina y tizanidina, debido a la posible reducción de su eficacia.

Substratos del transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3)

Tras dosis repetidas del metabolito A771726, se observó un aumento en los valores promedio de Cmáx y AUC de cefacloro (1,43 y 1,54 veces, respectivamente), lo que confirma que el metabolito A771726 es un inhibidor del OAT3 in vivo. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar simultáneamente substratos del OAT3, como cefacloro, benzilpenicilina, ciprofloxacino, indometacina, ketoprofeno, furosemida, cimetidina, metotrexato, zidovudina.

Substratos de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y del transportador de aniones orgánicos B1 y B3 (OATP1B1/B3)

Tras dosis repetidas del metabolito A771726, se observó un aumento en los valores promedio de Cmáx y AUC de rosuvastatina (2,65 y 2,51 veces, respectivamente). Sin embargo, no se observó un efecto notable de este aumento en la exposición plasmática de rosuvastatina sobre la actividad de la HMG-CoA reductasa. Al administrar simultáneamente rosuvastatina, la dosis no debe exceder los 10 mg una vez al día. Respecto a otros substratos de BCRP (por ejemplo, metotrexato, topotecán, sulfasalazina, daunorrubicina, doxorrubicina) y a la familia de substratos del transportador de aniones orgánicos (OATP1), especialmente inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinida, repaglinida, rifampicina), también debe tenerse precaución en su administración conjunta. Es necesario un monitoreo riguroso de los pacientes para detectar síntomas de aumento de la exposición sistémica de estos medicamentos y considerar la reducción de sus dosis.

Anticonceptivos orales (que contienen 0,03 mg de etinilestradiol y 0,15 mg de levonorgestrel)

Tras dosis repetidas del metabolito A771726, se observó un aumento en los valores promedio de Cmáx y AUC0-24 de etinilestradiol (1,58 y 1,54 veces, respectivamente) y de Cmáx y AUC0-24 de levonorgestrel (1,33 y 1,41 veces, respectivamente). Aunque no se espera un efecto adverso de esta interacción sobre la eficacia de los anticonceptivos orales, se recomienda considerar el tipo de anticonceptivo oral utilizado.

Warfarina (substrato del CYP2C9)

Las dosis repetidas del metabolito A771726 no afectan la farmacocinética de la S-warfarina, lo que indica que el metabolito A771726 no es un inhibidor ni inductor del isoenzima CYP2C9. Sin embargo, al administrar simultáneamente el metabolito A771726 con warfarina, se observó una reducción del 25 % en los valores máximos de INR en comparación con los obtenidos con warfarina sola. Por lo tanto, debe controlarse cuidadosamente el INR al administrar conjuntamente con warfarina.

Características de uso.

No se recomienda la administración concomitante de FANS hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo, metotrexato).

El metabolito activo de la leflunomida, A771726, tiene un período de semivida largo, que normalmente oscila entre 1 y 4 semanas. Pueden ocurrir reacciones adversas graves (por ejemplo, hepatotoxicidad, hematotoxicidad o reacciones alérgicas) incluso después de la interrupción del tratamiento con leflunomida. Por lo tanto, ante la aparición de tales efectos tóxicos o por cualquier otra causa, se debe eliminar rápidamente A771726 del organismo y realizar el procedimiento de eliminación de la leflunomida (véase más adelante). Este procedimiento puede repetirse según las necesidades clínicas.

Los procedimientos de eliminación y otras medidas recomendadas en caso de embarazo deseado o no planificado se describen en la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia».

Reacciones hepáticas

Durante el tratamiento con leflunomida se han notificado casos raros de daño hepático grave, incluyendo casos con desenlace fatal. La mayoría de estos casos ocurrieron durante los primeros 6 meses de tratamiento. Con frecuencia, en estos casos se administraban simultáneamente otros agentes hepatotóxicos.

Se considera conveniente realizar un monitoreo y cumplir estrictamente con las recomendaciones.

Se debe determinar el nivel de alanina aminotransferasa (ALT) y glutamato piruvato transaminasa (GPT) antes de iniciar el tratamiento, una vez cada 2 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento y cada 8 semanas posteriormente.

Si los niveles de ALT y GPT aumentan entre 2 y 3 veces por encima del límite superior normal, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de 20 mg a 10 mg y realizar un monitoreo semanal. Si el aumento de ALT y GPT persiste más de 2 veces por encima del límite superior normal, o si se observa un aumento de ALT superior a 3 veces el límite superior normal, se debe interrumpir el tratamiento y comenzar el procedimiento de eliminación. Se recomienda continuar el monitoreo de las enzimas hepáticas tras la interrupción del tratamiento hasta que los niveles regresen a la normalidad.

Debido al riesgo de efectos hepatotóxicos adicionales, se recomienda evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con este medicamento.

Dado que el metabolito activo de la leflunomida, A771726, se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y se elimina principalmente mediante metabolismo hepático y secreción biliar, se prevé un aumento de la concentración plasmática de A771726 en pacientes con hipoproteinemia. El medicamento está contraindicado en pacientes con hipoproteinemia grave o alteraciones de la función hepática (véase la sección «Contraindicaciones»).

Reacciones hematológicas

Junto con el control de ALT antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, y una vez cada 2 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento y cada 8 semanas después, se debe realizar un análisis sanguíneo completo, incluyendo la fórmula leucocitaria y el recuento de plaquetas.

Los pacientes con anemia, leucopenia y/o trombocitopenia, así como aquellos con alteraciones de la función de la médula ósea o con riesgo de supresión medular, tienen un riesgo aumentado de trastornos hematológicos. Ante la aparición de tales efectos, se debe considerar la posibilidad de realizar el procedimiento de eliminación de la leflunomida (véase más adelante) con el fin de reducir la concentración plasmática de A771726.

En caso de efectos hematológicos graves, incluyendo pancitopenia, se debe interrumpir el uso del medicamento y de cualquier otro agente mielosupresor y comenzar el procedimiento de eliminación de la leflunomida.

Combinación con otros medicamentos

La administración conjunta de leflunomida con agentes antimaláricos utilizados en enfermedades reumáticas (por ejemplo, cloroquina e hidroxicloroquina), preparaciones de oro para administración intramuscular o vía oral, D-penicilamina, azatioprina y otros agentes inmunosupresores (excepto metotrexato), incluyendo inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa, no ha sido estudiada hasta la fecha. El riesgo asociado con la terapia combinada, especialmente con tratamiento prolongado, no ha sido evaluado.

Dado que dicha terapia puede provocar toxicidad aditiva o incluso sinérgica (por ejemplo, hepatotoxicidad o hematotoxicidad), no se recomienda la administración concomitante de leflunomida con FANS hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo, metotrexato).

No se recomienda la administración concomitante de teriflunomida con leflunomida, ya que la leflunomida es el compuesto precursor de la teriflunomida.

Cambio a otros tratamientos

Dado que la leflunomida permanece en el organismo durante un período prolongado, cambiar a otro FANS (por ejemplo, metotrexato) sin realizar el procedimiento de eliminación (véase más adelante) aumenta la probabilidad de riesgos adicionales incluso después de un largo período tras el cambio (interacción cinética, efecto tóxico sobre órganos).

Asimismo, un tratamiento reciente con medicamentos hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo, metotrexato) puede provocar un aumento de las reacciones adversas. Por lo tanto, se debe iniciar el tratamiento tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo, y se recomienda un monitoreo riguroso del paciente en las etapas iniciales tras el cambio.

Reacciones cutáneas

En caso de desarrollo de estomatitis ulcerosa, se debe interrumpir el uso del medicamento Bageda.

Durante el tratamiento con este medicamento se han notificado casos muy raros de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Si aparecen reacciones en la piel y/o mucosas que sugieran el desarrollo de tales reacciones graves, se debe interrumpir inmediatamente el uso del medicamento y de cualquier otro fármaco que pueda estar relacionado, y comenzar inmediatamente el procedimiento de eliminación de la leflunomida. En tales casos, la eliminación completa es de gran importancia, y la reutilización de la leflunomida está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Durante el uso de leflunomida también se han notificado casos de psoriasis pustulosa y empeoramiento de la psoriasis preexistente. En tal caso, se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento, teniendo en cuenta la enfermedad y la historia clínica del paciente.

Durante el tratamiento con leflunomida pueden aparecer úlceras cutáneas en los pacientes. Si se sospecha de una úlcera cutánea relacionada con la leflunomida, o si las úlceras cutáneas persisten a pesar del tratamiento adecuado, se debe considerar la posibilidad de interrumpir y suspender definitivamente el tratamiento con leflunomida. La decisión sobre la reanudación del tratamiento con leflunomida tras las úlceras cutáneas debe basarse en la evaluación clínica de la cicatrización adecuada de las heridas.

Los datos obtenidos de estudios observacionales, literatura, notificaciones espontáneas y considerando el mecanismo de acción probable indican que el uso de leflunomida puede empeorar la cicatrización de heridas tras intervenciones quirúrgicas.

Riesgo de infecciones

Se sabe que los medicamentos con propiedades inmunosupresoras, similares a la leflunomida, pueden aumentar la susceptibilidad de los pacientes a enfermedades infecciosas, incluyendo infecciones oportunistas. Las enfermedades infecciosas pueden ser más graves y, por lo tanto, pueden requerir un tratamiento precoz e intensivo. En caso de infecciones graves no controladas, puede ser necesario suspender temporalmente el tratamiento y realizar el procedimiento de eliminación de la leflunomida.

Durante el uso de leflunomida junto con otros agentes inmunosupresores se han notificado casos raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).

Antes de iniciar el tratamiento, todos los pacientes deben ser evaluados para detectar tuberculosis activa o inactiva (latente). Esto puede incluir historia clínica, posibles contactos previos con portadores de tuberculosis y/o, si es necesario, evaluación clínica (radiografía de tórax, prueba de tuberculina y/o análisis de interferón-gamma). Los profesionales sanitarios deben tener en cuenta el riesgo de resultados falsos negativos en la prueba cutánea de tuberculina, especialmente en pacientes gravemente enfermos o con enfermedades inmunodeficientes.

Se debe realizar un monitoreo cuidadoso de los pacientes con reactividad tuberculínica debido al riesgo de reactivación de la tuberculosis.

Reacciones respiratorias

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial, así como casos aislados de hipertensión pulmonar durante el tratamiento con leflunomida (véase la sección «Reacciones adversas»). El riesgo de desarrollar estas enfermedades es mayor en pacientes con antecedentes de dicha enfermedad. La enfermedad pulmonar intersticial puede tener un desenlace fatal y puede desarrollarse agudamente durante la terapia. Síntomas respiratorios como tos y disnea pueden ser motivo para interrumpir el tratamiento y, según la situación, realizar estudios complementarios.

Riesgo de neuropatía periférica

Se han descrito casos de neuropatía periférica en pacientes que recibieron leflunomida. La mayoría de los casos mejoraron tras la interrupción del medicamento. Sin embargo, las consecuencias de la neuropatía periférica pueden variar. En particular, en algunos pacientes los síntomas de neuropatía desaparecen completamente, mientras que en otros persisten. La edad del paciente mayor de 60 años, la administración concomitante de agentes neurotóxicos y la diabetes mellitus aumentan el riesgo de desarrollar neuropatía periférica. En caso de desarrollarse neuropatía periférica, se debe considerar la interrupción del tratamiento y la realización del procedimiento de eliminación (véase la sección «Características de uso»).

Efecto sobre la presión arterial

Se debe controlar la presión arterial del paciente antes de iniciar el tratamiento con leflunomida y periódicamente durante el tratamiento.

Riesgo de colitis

Durante el uso de leflunomida se han notificado casos de colitis, incluyendo colitis microscópica. En pacientes con diarrea crónica de etiología desconocida se deben realizar procedimientos diagnósticos adecuados.

Procedimiento de eliminación

Tras la interrupción del tratamiento con leflunomida:

• se administra colestiramina a una dosis de 8 g, 3 veces al día durante 11 días

o

• se administra carbón activado en polvo a una dosis de 50 g, 4 veces al día durante 11 días.

La duración puede variar según indicadores clínicos o de laboratorio. Este procedimiento puede repetirse según las necesidades clínicas.

Efecto sobre el sistema reproductivo (recomendaciones para hombres)

Los pacientes de sexo masculino deben ser conscientes del posible riesgo de efectos tóxicos sobre el feto. Durante el tratamiento con este medicamento se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz.

No existen datos concluyentes sobre el riesgo de efectos tóxicos sobre el feto tras el uso de leflunomida por parte del hombre. No se han realizado estudios en animales dirigidos a evaluar este riesgo específico.

Para minimizar cualquier riesgo, los hombres que deseen tener hijos deben considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con leflunomida y realizar el procedimiento de eliminación. En cualquier caso, se debe determinar dos veces (inmediatamente tras la interrupción del medicamento y con un intervalo de al menos 14 días) la concentración de A771726 en plasma. Si ambos valores de concentración en plasma son inferiores a 0,02 mg/l, y tras un período de espera (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia. Período de espera») de al menos 3 meses, el riesgo de efectos tóxicos sobre el feto es muy bajo.

Efecto sobre los resultados de la determinación del calcio iónico en plasma

Durante el uso de leflunomida y/o teriflunomida (metabolito activo de la leflunomida), dependiendo del analizador utilizado (por ejemplo, analizador de gases en sangre), pueden observarse resultados falsos en la determinación del calcio iónico en plasma, manifestándose como una disminución errónea de este parámetro. Por lo tanto, una disminución del calcio iónico en pacientes tratados con leflunomida o teriflunomida puede no reflejar la realidad. En caso de resultados dudosos, se recomienda determinar la concentración de calcio en plasma (ajustada al albúmina total).

Precauciones especiales respecto a ciertos excipientes del medicamento

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o alteración en la absorción de glucosa-galactosa.

El medicamento contiene laca de aluminio de tartrazina (E 102) y laca de aluminio amarillo FCF (E 110), que pueden provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Período de embarazo

Se sospecha que el metabolito activo de la leflunomida, A771726, es la causa de defectos graves en el desarrollo fetal cuando se usa leflunomida durante el embarazo. El medicamento Bageda está contraindicado durante el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante 2 años tras la finalización del tratamiento (véase «Período de espera» más adelante) o hasta 11 días tras la finalización del tratamiento (véase «Procedimiento de eliminación» más adelante).

Se debe advertir a la paciente que, ante un retraso menstrual o la presencia de otros signos que sugieran embarazo, debe informar inmediatamente a su médico para confirmar el embarazo. Si la prueba es positiva, el médico debe discutir con la paciente los riesgos del tratamiento con leflunomida para el feto. El riesgo para el feto por el uso de leflunomida puede reducirse mediante la administración del procedimiento de eliminación en caso de retraso menstrual.

A las mujeres que toman leflunomida y desean quedar embarazadas se les recomienda realizar uno de los procedimientos descritos a continuación con el fin de minimizar al máximo el posible efecto tóxico de A771726 sobre el feto (una concentración de A771726 inferior a 0,02 mg/l se considera mínimamente riesgosa para el feto).

Período de espera

Se espera que la concentración del metabolito A771726 en plasma permanezca superior a 0,02 mg/l durante un período prolongado. Se considera que su concentración disminuye por debajo de 0,02 mg/l aproximadamente 2 años tras la interrupción del tratamiento con leflunomida. La concentración de A771726 en plasma se mide por primera vez tras completar el período de espera de 2 años. La concentración de A771726 en plasma se determina nuevamente al menos 14 días después. Si los valores de concentración de A771726 en ambas determinaciones son inferiores a 0,02 mg/l, no se espera riesgo teratogénico.

Procedimiento de eliminación

Tras la interrupción del tratamiento con leflunomida:

• se administra colestiramina a una dosis de 8 g, 3 veces al día durante 11 días

o

• se administra carbón activado en polvo a una dosis de 50 g, 4 veces al día durante 11 días.

La duración puede variar según indicadores clínicos o de laboratorio. Este procedimiento puede repetirse según las necesidades clínicas.

Independientemente del método de eliminación elegido, antes de la concepción se debe determinar dos veces, con un intervalo mínimo de 14 días, la concentración de A771726 en plasma, y esperar 45 días desde el momento en que por primera vez se registra una concentración de A771726 inferior a 0,02 mg/l antes de intentar la concepción.

Se debe informar a las mujeres en edad fértil que deben esperar 2 años tras la suspensión del medicamento antes de intentar el embarazo. Si el período de espera de aproximadamente 2 años bajo anticoncepción eficaz se considera inaceptable, se debe recomendar realizar el procedimiento de eliminación de la leflunomida.

Tanto la colestiramina como el carbón activado pueden afectar la absorción de estrógenos y progestágenos, por lo que los anticonceptivos orales no ofrecen una garantía del 100 % durante el período del procedimiento de eliminación de la leflunomida. Se recomienda utilizar métodos anticonceptivos alternativos.

Período de lactancia

La leflunomida y sus metabolitos atraviesan la leche materna. El uso del medicamento durante la lactancia está contraindicado.

Efecto sobre la fertilidad

Los estudios en animales no mostraron efecto alguno sobre la fertilidad masculina o femenina. Sin embargo, en estudios de toxicidad de dosis repetidas se observaron reacciones adversas en el sistema reproductivo masculino.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

En caso de presentarse reacciones adversas como mareo, los pacientes deben abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con leflunomida debe ser prescrito y supervisado por un especialista con experiencia en el tratamiento de la artritis reumatoide y artritis psoriásica.

Debe evaluarse el nivel de ALT, AST y el hemograma completo, incluyendo el recuento diferencial de leucocitos y plaquetas, con la siguiente frecuencia:

• antes del inicio del tratamiento;
• 1 vez cada 2 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento;
• 1 vez cada 8 semanas posteriormente.

El medicamento está indicado para administración oral. Las tabletas deben tragarse enteras, sin masticar, y tomarse con suficiente cantidad de agua. El grado de absorción de la leflunomida no depende de la ingesta de alimentos (ver sección «Precauciones de uso»).

Artritis reumatoide

La dosis de carga del medicamento es de 100 mg una vez al día durante 3 días.

La dosis de mantenimiento recomendada del medicamento es de 10 a 20 mg una vez al día, según la gravedad (actividad) de la enfermedad.

Si no se utiliza la dosis de carga, se reduce el riesgo de reacciones adversas (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Artritis psoriásica

La dosis de carga del medicamento es de 100 mg una vez al día durante 3 días.

La dosis de mantenimiento recomendada del medicamento es de 20 mg una vez al día.

El efecto terapéutico comienza a manifestarse a las 4–6 semanas después del inicio del tratamiento y puede intensificarse durante los 4–6 meses siguientes desde el inicio de la administración del medicamento.

Pacientes con alteración de la función hepática

La administración de leflunomida está contraindicada en estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal

No es necesaria la corrección de la dosis del medicamento en pacientes con insuficiencia renal leve. La administración de leflunomida está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave.

Pacientes de edad avanzada

No es necesaria la corrección de la dosis del medicamento en estos pacientes.

Niños

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del uso de leflunomida en la artritis reumatoide juvenil (ARJ). No se recomienda el uso del medicamento en niños.

Sobredosis.

Síntomas

Se han notificado casos de sobredosis crónica en pacientes que tomaron leflunomida en dosis diarias hasta 5 veces superiores a las recomendadas, así como casos de sobredosis aguda en adultos y niños. En la mayoría de los casos no se observaron reacciones adversas. Las reacciones adversas observadas fueron compatibles con el perfil de seguridad de la leflunomida: dolor abdominal, náuseas, diarrea, aumento de los niveles de enzimas hepáticas, anemia, leucopenia, prurito y erupción cutánea.

Tratamiento

En caso de sobredosis, se recomienda el uso de colestiramina o carbón activado para acelerar la eliminación de la leflunomida del organismo. La colestiramina administrada por vía oral a una dosis de 8 g tres veces al día durante 24 horas en tres voluntarios sanos redujo el nivel de A771726 en plasma aproximadamente en un 40 % a las 24 horas y entre un 49–65 % a las 48 horas. Se ha demostrado que la administración de carbón activado (polvo en forma de suspensión) por vía oral o mediante sonda nasogástrica (50 g cada 6 horas durante 24 horas) reduce la concentración del metabolito activo A771726 en plasma en un 37 % a las 24 horas y en un 48 % a las 48 horas. Si clínicamente es necesario, el procedimiento de eliminación puede repetirse.

El metabolito principal de la leflunomida no se elimina mediante diálisis, ni durante hemodiálisis ni durante diálisis peritoneal ambulatoria crónica.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con leflunomida son: leve aumento de la presión arterial, leucopenia, parestesia, cefalea, mareo, diarrea, náuseas, vómitos, alteraciones de la mucosa oral (por ejemplo, estomatitis aftosa, úlceras orales), dolor abdominal, caída excesiva del cabello, eccema, erupción cutánea (incluyendo erupción maculopapular), prurito, sequedad de la piel, tenosinovitis, aumento de los niveles de CK (creatinfosfocinasa), anorexia, pérdida de peso (generalmente leve), astenia, reacciones alérgicas leves y elevación de las pruebas hepáticas (transaminasas (especialmente ALT), rara vez gamma-GT, fosfatasa alcalina, bilirrubina).

Criterios para la evaluación de la frecuencia de aparición de reacciones adversas: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones:

raras – desarrollo de infecciones graves, incluyendo sepsis, incluso con desenlace fatal.

Como otros inmunosupresores, la leflunomida puede aumentar la susceptibilidad de los pacientes a diversas infecciones, incluyendo infecciones oportunistas (ver sección «Precauciones de uso»). Por lo tanto, aumenta el riesgo de infecciones, especialmente rinitis, bronquitis y neumonía.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (quistes y pólipos):

con el uso de algunos inmunosupresores se incrementa el riesgo de desarrollar neoplasias malignas, particularmente linfoproliferativas.

Sistema hematológico y linfático:

frecuentes – leucopenia (leucocitos > 2 g/l); poco frecuentes – anemia, trombocitopenia leve (plaquetas < 100 g/l); raras – eosinofilia, leucopenia (leucocitos < 2 g/l), pancitopenia (aparentemente debido al efecto antiproliferativo); muy raras – agranulocitosis.

La administración reciente, simultánea o posterior de agentes potencialmente mielotóxicos puede estar asociada con un mayor riesgo de efectos hematológicos.

Sistema inmunitario:

frecuentes – reacciones alérgicas leves; muy raras – reacciones anafilácticas/anafilactoides graves, vasculitis, incluyendo vasculitis necrotizante cutánea.

Metabolismo y nutrición:

frecuentes – aumento del nivel de creatinfosfocinasa; poco frecuentes – hipokalemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia; raras – aumento del nivel de lactato deshidrogenasa; frecuencia desconocida – hipouricemia.

Psiquiatría:

poco frecuentes – ansiedad.

Sistema nervioso:

frecuentes – cefalea, mareo, parestesia, neuropatía periférica.

Cardiovascular:

frecuentes – leve aumento de la presión arterial; raras – marcado aumento de la presión arterial.

Aparato respiratorio, órganos torácicos y mediastino:

raras – proceso intersticial pulmonar (incluyendo neumonitis intersticial) con posible desenlace fatal; frecuencia desconocida – hipertensión pulmonar.

Aparato digestivo:

frecuentes – colitis, incluyendo colitis linfocítica o colágena (colitis microscópica), diarrea, náuseas, vómitos, alteraciones de la mucosa oral (por ejemplo, estomatitis aftosa, úlceras), dolor abdominal; poco frecuentes – alteraciones del gusto; muy raras – pancreatitis.

Sistema hepatobiliar:

frecuentes – elevación de las pruebas de función hepática: transaminasas (especialmente ALT, rara vez gamma-glutamil transferasa y fosfatasa alcalina, hiperbilirrubinemia); raras – hepatitis, ictericia/colestasis; muy raras – lesiones hepáticas graves, como insuficiencia hepática, necrosis hepática aguda, incluso con desenlace fatal.

Piel y tejidos subcutáneos:

frecuentes – caída excesiva del cabello, eccema, sequedad de la piel, erupciones cutáneas (incluyendo maculopapulares), prurito; poco frecuentes – urticaria; muy raras – necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme; frecuencia desconocida – lupus eritematoso discoide, psoriasis pustulosa o empeoramiento de la psoriasis, erupción medicamentosa con eosinofilia y síndromes sistémicos (DRESS), úlcera cutánea.

Aparato osteomuscular y tejidos conjuntivos:

frecuentes – tenosinovitis; poco frecuentes – rotura tendinosa.

Riñón y vías urinarias:

frecuencia desconocida – insuficiencia renal.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias:

frecuencia desconocida – no puede descartarse la posibilidad de una disminución mínima (reversible) de la concentración de espermatozoides, el número total de espermatozoides y su movilidad.

Trastornos generales:

frecuentes – anorexia, pérdida de peso (generalmente leve), astenia.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos recubiertos con película en blíster; 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

UORL D MEDICIN ILAC SAN. VE TİC. A.Ş., Turquía /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turkey.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.