Axitinib-Mili-1
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INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Axitinib-Mili-1 Axitinib-Mili-5 (AXITINIB-MILI-1) AXITINIB-MILI-5)
Composición:
Principio activo: axitinib;
Cada comprimido recubierto contiene 1 mg o 5 mg de axitinib;
Excipientes: lactosa anhidra, celulosa microcristalina (Grade-102), dióxido de silicio coloidal, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sódica, talco, estearato de magnesio;
Composición del recubrimiento: Opadry rojo (32K550022)*, agua purificada.
* Opadry rojo (32K550022): hipromelosa (E 464), lactosa monohidrato, dióxido de titanio (E 171), triacetina, óxido de hierro rojo (E 172).
Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos.
Características físicas y químicas principales: comprimidos de 1 mg: comprimidos biconvexos rojos en forma de cápsula, recubiertos, con la impresión «S 14» en un lado y lisos en el otro lado;
comprimidos de 5 mg: comprimidos biconvexos rojos de forma triangular, recubiertos, con la impresión «S 15» en un lado y lisos en el otro lado.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antineoplásicos. Inhibidores de proteínas quinasas. Código ATC L01X E17.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinamia.
Mecanismo de acción
Se ha establecido que axitinib, en concentraciones terapéuticas en plasma, inhibe los receptores de tirosina quinasa, incluidos los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3). Estos receptores están implicados en la angiogénesis patológica, el crecimiento tumoral y la progresión de neoplasias malignas. Axitinib inhibe in vitro y en modelos murinos la proliferación y supervivencia de células endoteliales inducidas por el VEGF. En modelos murinos de xenoinjertos tumorales, se ha demostrado que axitinib inhibe el crecimiento tumoral y la fosforilación del VEGFR-2.
Para evaluar el efecto de una dosis oral única de axitinib (5 mg) sobre la duración del intervalo QTc, tanto cuando se administra junto con 400 mg de ketoconazol como en monoterapia, se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado, con dos periodos, en el que participaron 35 voluntarios sanos. Durante las primeras 3 horas tras la administración del fármaco, no se observaron cambios significativos en la duración media del intervalo QTc (es decir, superiores a 20 ms) en comparación con el grupo placebo. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de un ligero alargamiento de la duración media del intervalo QTc (es decir, inferior a 10 ms).
Farmacocinética.
En el análisis farmacocinético poblacional se combinaron datos de 17 estudios, en los que participaron voluntarios sanos y pacientes oncológicos. Las características de la dependencia de la concentración de axitinib respecto al tiempo se describen adecuadamente mediante un modelo de dos compartimentos con absorción de primer orden y un período de latencia.
Absorción y distribución. El Tmax medio tras la administración oral de una dosis única de 5 mg osciló entre 2,5 y 4,1 horas. Según la duración de la semivida de eliminación del plasma, se espera que el estado de equilibrio se alcance en 2–3 días de tratamiento. La administración de axitinib a una dosis de 5 mg dos veces al día provocó una acumulación aproximadamente 1,4 veces mayor del fármaco en comparación con la dosis única. La farmacocinética de axitinib en estado de equilibrio es casi lineal dentro del rango de dosis de 1 a 20 mg. La biodisponibilidad absoluta media de axitinib tras la administración oral de una dosis única de 5 mg es del 58 %.
La ingesta de axitinib con alimentos moderadamente ricos en grasas provocó una reducción de la AUC de aproximadamente el 10 % en comparación con la ingesta en ayunas por la mañana. En contraste, la ingesta con alimentos ricos en grasas y calorías elevadas aumentó la AUC del fármaco en un 19 % en comparación con la ingesta en ayunas por la mañana. Axitinib puede administrarse con alimentos o independientemente de la ingesta de alimentos (véase «Instrucciones de uso y dosis»).
Axitinib se une casi completamente (más del 99 %) a las proteínas del plasma sanguíneo humano, principalmente con albúmina y con unión moderada a la glicoproteína ácida α1. En pacientes con carcinoma de células renales metastásico (n = 20) que recibieron el fármaco a una dosis de 5 mg dos veces al día tras las comidas, los valores geométricos medios de Cmax y AUC0-24 fueron 27,8 ng/ml (79 %) y 265 ng·h/ml (77 %), respectivamente. La depuración y el volumen de distribución aparente fueron 38 l/h (80 %) y 160 l (105 %), respectivamente (los valores entre paréntesis indican el CV %).
Metabolismo y eliminación. El periodo de semivida de eliminación de axitinib del plasma oscila entre 2,5 y 6,1 horas. El metabolismo de axitinib tiene lugar principalmente en el hígado mediante CYP3A4/5. En menor grado, CYP1A2, CYP2C19 y UGT1A1 también participan en el metabolismo de axitinib. Tras la administración oral de 5 mg de axitinib marcado radiactivamente, aproximadamente el 41 % de la radiactividad se excreta por heces y aproximadamente el 23 % por orina. El componente principal detectado en heces fue axitinib sin cambios, correspondiente al 12 % de la dosis administrada. Axitinib sin cambios no se detecta en orina. La mayor parte de la radiactividad en orina se debe a la presencia de metabolitos carboxílicos y sulfóxidos del principio activo. El componente radiactivo principal en plasma es el metabolito N-glucurónico, que representa el 50 % de la radiactividad circulante en plasma. Axitinib sin cambios y el metabolito sulfóxido representan aproximadamente el 20 % cada uno de la radiactividad circulante en plasma.
La afinidad in vitro de los metabolitos sulfóxido y N-glucurónico por los receptores VEGFR-2 es aproximadamente ≥ 400 veces menor que la de axitinib.
Efecto de otros fármacos sobre axitinib. El metabolismo de axitinib tiene lugar principalmente en el hígado por acción de la enzima CYP3A4/5. Además, la solubilidad de axitinib en agua depende del pH: al aumentar el pH, la solubilidad disminuye. El efecto de un inhibidor potente de CYP3A4/5, un inductor potente de CYP3A4/5 y un antiácido sobre la farmacocinética de axitinib se muestra en la tabla 1 (véanse también las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Efecto sobre la farmacocinética de axitinib de los medicamentos que se administran simultáneamente y alteraciones de la función hepática
Tabla 1
| Característica de la población |
FC |
Rango de cambios y 90 % IC |
Recomendaciones |
| Inhibidor potente de CYP3A4/5: quetoconazol 400 mg 1 vez/día durante 7 días |
Cmax AUC |
Reducir la dosis de axitinib * |
|
| Inductor potente de CYP3A4/5: rifampina 600 mg 1 vez/día durante 9 días |
Cmax AUC |
Evitar la administración |
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| Antiácido: rabeprozol 20 mg 1 vez/día durante 5 días |
Cmax AUC |
No se requiere ajuste de dosis |
|
| Alteración de la función hepática |
|||
| Leve/normal |
Cmax AUC |
No se requiere ajuste de dosis |
|
| Moderada/normal |
Cmax AUC |
Reducir la dosis de axitinib * |
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| Grave/normal |
No existe experiencia |
||
AUC – área bajo la curva de la concentración del fármaco en función del tiempo.
Cmax – concentración máxima.
* Véase la sección «Instrucciones de uso y dosis».
FK – farmacocinética.
DI – intervalo de confianza.
Farmacocinética en grupos especiales de pacientes
Niños. No se han realizado estudios con aksitinib en pacientes menores de 18 años.
Alteración de la función hepática. El impacto de la alteración de la función hepática sobre la farmacocinética de aksitinib se muestra en la tabla 1 (véanse también las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).
Alteración de la función renal. Se realizó un análisis farmacocinético poblacional con 590 voluntarios sanos y pacientes basado en los parámetros de funcionamiento renal. Entre los pacientes analizados, cinco presentaban alteración renal grave (aclaramiento de creatinina entre 15 y < 29 ml/min), 64 tenían alteración renal moderada (entre 30 y < 59 ml/min) y 139 presentaban alteración renal leve (aclaramiento de creatinina entre 60 y < 89 ml/min). Las alteraciones de la función renal, desde leve a grave, no tienen un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de aksitinib. Los datos sobre la administración del fármaco en pacientes con enfermedad renal terminal provienen únicamente de un solo paciente.
Otros factores individuales. Los resultados del análisis farmacocinético poblacional indican que la edad, el sexo, la raza, la masa corporal y la superficie corporal, el genotipo UGT1A1 o el genotipo CYP2C19 no tienen un efecto clínicamente relevante sobre el aclaramiento de aksitinib.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento del carcinoma de células renales avanzado cuando un tratamiento sistémico previo ha sido ineficaz.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al axitinib o a cualquier otro componente del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
Inhibidores de CYP3A4/5
La administración concomitante de ketoconazol (inhibidor potente de CYP3A4/5) incrementó los niveles de exposición al axitinib en plasma en voluntarios sanos. Se debe evitar la administración concomitante de axitinib con inhibidores potentes de CYP3A4/5. El consumo de pomelo o zumo de pomelo también podría aumentar la concentración plasmática de axitinib. Por tanto, también se debe evitar la combinación de estos productos con axitinib. Se recomienda seleccionar un medicamento concomitante que carezca o tenga un potencial mínimo de inhibición de la actividad de CYP3A4/5. Si es necesario administrar axitinib simultáneamente con un inhibidor potente de CYP3A4/5, se deberá reducir la dosis de axitinib (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).
Inhibidores de CYP1A2 y CYP2C19
CYP1A2 y CYP2C19 participan mínimamente (< 10 %) en el metabolismo del axitinib. No se ha estudiado el efecto de inhibidores potentes de estas isoformas sobre la farmacocinética del axitinib. Debido al riesgo de aumento de la concentración plasmática de axitinib, se debe tener precaución al administrar conjuntamente inhibidores potentes de estas isoformas.
Inductores de CYP3A4/5
La administración concomitante de rifampicina (inductor potente de CYP3A4/5) redujo los niveles de exposición al axitinib en plasma en voluntarios sanos. Se debe evitar la administración simultánea de axitinib con inductores potentes de CYP3A4/5 (como rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, hipérico). Para su uso concomitante con axitinib, se recomienda seleccionar un medicamento que carezca o tenga un potencial mínimo de inducción de la actividad de CYP3A4/5. Los inductores moderados de CYP3A4/5 (como bosentán, efavirenz, etravirina, modafinil y nafcilina) también podrían reducir los niveles de exposición al axitinib en plasma. El uso de estos medicamentos también debe evitarse en la medida de lo posible.
Estudios in vitro de inhibición e inducción de CYP y UGT
Los estudios in vitro mostraron que el axitinib no inhibe CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ni UGT1A1 a concentraciones terapéuticas en plasma.
Los estudios in vitro demostraron que el axitinib podría potencialmente inhibir CYP1A2. Por lo tanto, la administración concomitante de axitinib con sustratos de CYP1A2 podría provocar un aumento de los niveles plasmáticos de estos sustratos (como la teofilina).
Los estudios in vitro también mostraron que el axitinib podría potencialmente inhibir CYP2C8. Sin embargo, la administración concomitante de axitinib con paclitaxel, un sustrato conocido de CYP2C8, no provocó un aumento de la concentración plasmática de paclitaxel en pacientes con cáncer avanzado, lo que indica la ausencia de una inhibición clínicamente relevante de CYP2C8.
Los estudios in vitro en hepatocitos humanos también demostraron que el axitinib no induce CYP1A1, CYP1A2 ni CYP3A4/5. Por tanto, se espera que la administración concomitante de axitinib no reduzca los niveles plasmáticos de sustratos de CYP1A1, CYP1A2 y CYP3A4/5 in vivo.
Estudios in vitro con glucoproteína P
Los estudios in vitro mostraron que el axitinib inhibe la glucoproteína P. No obstante, se espera que el axitinib no tenga un efecto inhibitorio sobre la glucoproteína P a concentraciones terapéuticas en plasma. Por lo tanto, se prevé que la administración concomitante de axitinib no aumente la concentración plasmática de digoxina ni de otros sustratos de glucoproteína P in vivo.
Características de uso.
Hipertensión arterial y crisis hipertensiva
La interrupción del tratamiento con medicamentos que contienen axitinib debido a hipertensión arterial se produjo en 1 de 359 pacientes (< 1 %) que recibieron axitinib, y en ningún paciente que recibió sorafenib (ver sección «Reacciones adversas»). Antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contienen axitinib, se debe asegurar que la presión arterial esté bien controlada. Es necesario monitorear a los pacientes en busca de posibles episodios de hipertensión arterial y tratarla según sea necesario con terapia antihipertensiva estándar. Se debe suspender temporalmente y luego reducir la dosis de axitinib o interrumpir permanentemente el tratamiento según la gravedad de la hipertensión arterial (ver sección «Vía de administración y dosis»). En caso de suspensión temporal del tratamiento con axitinib, se debe controlar a los pacientes que toman simultáneamente medicamentos antihipertensivos para detectar oportunamente episodios de hipotensión (ver sección «Vía de administración y dosis»).
Embolia arterial
Durante los estudios clínicos con axitinib se han registrado casos de tromboembolia arterial (incluyendo accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y oclusión de la arteria retiniana), incluyendo casos con desenlace fatal. Se notificaron eventos cerebrovasculares fatales en 1 de 359 pacientes (< 1 %) que recibieron axitinib, y en ningún paciente que recibió sorafenib (ver sección «Reacciones adversas»).
El axitinib no ha sido estudiado en pacientes que hayan presentado tromboembolia arterial en los últimos 12 meses. En estudios clínicos con axitinib, se registraron eventos tromboembólicos arteriales (incluyendo accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y oclusión de la arteria retiniana) en 17 de 715 pacientes (2 %), con dos casos fatales debido a accidente cerebrovascular.
Se debe interrumpir permanentemente el uso de axitinib si ocurre un evento tromboembólico arterial durante el tratamiento.
Tromboembolia venosa
Durante los estudios clínicos se han notificado casos de tromboembolia venosa (incluyendo embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, oclusión y trombosis de venas retinianas), incluyendo casos con desenlace fatal. Se registró una embolia pulmonar fatal en 1 de 359 pacientes (< 1 %) que recibieron axitinib, y en ningún paciente que recibió sorafenib.
El axitinib no ha sido estudiado en pacientes que hayan presentado un evento tromboembólico venoso (ETV) en los últimos 6 meses. En estudios clínicos con axitinib, se notificaron eventos tromboembólicos venosos en 22 de 715 pacientes (3 %), incluyendo dos casos fatales secundarios a embolia pulmonar.
Se debe realizar monitoreo para detectar signos y síntomas de ETV y embolia pulmonar. Se debe suspender temporalmente el uso de axitinib y luego reanudarlo a la misma dosis o interrumpir permanentemente el tratamiento según la gravedad del ETV.
Aumento de hemoglobina o hematocrito
Durante el tratamiento con axitinib puede producirse un aumento de la hemoglobina o del hematocrito, lo que refleja un incremento en la masa eritrocítica. El aumento de la masa eritrocítica puede incrementar el riesgo de eventos trombóticos y embólicos.
Se debe controlar la hemoglobina o el hematocrito antes del inicio y periódicamente durante todo el tratamiento con axitinib. Si la hemoglobina o el hematocrito superan los niveles normales, se debe tratar al paciente según la práctica médica estándar para reducir estos parámetros a niveles aceptables.
Sangrado
Se han notificado casos de sangrado, como hemorragia intracerebral, hematuria, hemoptisis, sangrado gastrointestinal bajo y melena, incluyendo casos con desenlace fatal. Se notificaron sangrados fatales en 1 de 359 pacientes (< 1 %) que recibieron axitinib (hemorragia gástrica) y en 3 de 355 pacientes (1 %) que recibieron sorafenib.
El axitinib no ha sido estudiado en pacientes con metástasis cerebrales no tratadas o con reciente sangrado gastrointestinal activo, y no debe administrarse a tales pacientes. Se debe suspender temporalmente, reducir la dosis o interrumpir permanentemente el tratamiento con axitinib según la gravedad y persistencia del sangrado.
Insuficiencia cardíaca
En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento del carcinoma de células renales, la insuficiencia cardíaca se observó en 6 de 359 pacientes (2 %) que recibieron axitinib, y en 3 de 355 pacientes (1 %) que recibieron sorafenib. La insuficiencia cardíaca grado 3/4 se observó en 2 de 359 pacientes (1 %) que recibieron axitinib, y en 1 de 355 pacientes (< 1 %) que recibieron sorafenib. Se observó insuficiencia cardíaca con desenlace fatal en 2 de 359 pacientes (1 %) que recibieron axitinib, y en 1 de 355 pacientes (< 1 %) que recibieron sorafenib. Se debe monitorear a los pacientes en busca de signos o síntomas de insuficiencia cardíaca durante todo el tratamiento con axitinib. El tratamiento de la insuficiencia cardíaca puede requerir reducción de dosis, suspensión temporal o interrupción definitiva del axitinib (ver sección «Vía de administración y dosis»).
Perforaciones del tracto gastrointestinal y fístulas
Durante los estudios clínicos se han registrado casos de perforación del tracto gastrointestinal, incluyendo un caso con desenlace fatal. También se han notificado casos de fístulas.
Durante el tratamiento con axitinib se debe realizar control periódico para detectar signos de perforación gastrointestinal o formación de fístulas.
Disfunción tiroidea
Antes del inicio y periódicamente durante el tratamiento con axitinib, se debe controlar la función tiroidea. El hipotiroidismo e hipertiroidismo que puedan desarrollarse durante el tratamiento deben tratarse según las normas médicas estándar para mantener una función tiroidea normal en el paciente.
Retraso en la cicatrización de heridas
Puede observarse retraso en la cicatrización de heridas en pacientes que reciben medicamentos que inhiben la vía de señalización del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Por lo tanto, el axitinib puede afectar negativamente la cicatrización de heridas.
El tratamiento con axitinib debe suspenderse al menos 2 días antes de una cirugía programada. No se debe administrar el medicamento al menos durante 2 semanas después de una cirugía mayor y hasta que la herida haya cicatrizado adecuadamente. Se puede reanudar el tratamiento con axitinib a una dosis reducida o interrumpirlo definitivamente según la gravedad y persistencia de los trastornos en la cicatrización. No se ha establecido la seguridad de reiniciar el tratamiento con axitinib tras la resolución de complicaciones en la cicatrización de heridas (ver sección «Vía de administración y dosis»).
Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)
El SLPR es un trastorno neurológico que puede manifestarse con cefalea, convulsiones, somnolencia, confusión mental, ceguera, alteraciones visuales y otros trastornos neurológicos. También puede presentarse hipertensión arterial de cualquier grado (leve a grave). Para confirmar el diagnóstico de SLPR se requiere resonancia magnética (RM). Se debe interrumpir permanentemente el uso de axitinib en pacientes que desarrollen SLPR. No se ha establecido la seguridad de reanudar el tratamiento con axitinib en pacientes con antecedentes previos de SLPR (ver sección «Vía de administración y dosis»).
Proteinuria
Se recomienda monitorear la proteinuria antes del inicio y periódicamente durante el tratamiento con axitinib. En pacientes que desarrollen proteinuria moderada o grave, se debe suspender temporalmente y luego reducir la dosis de axitinib (ver sección «Vía de administración y dosis»).
Aumento de la actividad de las enzimas hepáticas
Antes del inicio y periódicamente durante el tratamiento con axitinib, se deben controlar los niveles de ALT, AST y bilirrubina.
Alteraciones de la función hepática
En un estudio especializado en pacientes con alteración de la función hepática, los niveles de exposición sistémica tras una dosis única de axitinib en pacientes con alteración hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh) no difirieron de los observados en pacientes con función hepática normal, mientras que en pacientes con alteración hepática moderada (Clase B según Child-Pugh) la exposición sistémica al axitinib fue mayor que en pacientes con función hepática normal. Si se prescribe axitinib a pacientes con alteración hepática moderada (Clase B según Child-Pugh), se recomienda reducir la dosis inicial del medicamento. No se ha estudiado el uso de axitinib en pacientes con alteración hepática grave (Clase C según Child-Pugh) (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Farmacocinética»).
Axitinib en combinación con avelumab o con pembrolizumab
La combinación de axitinib con avelumab o con pembrolizumab puede provocar hepatotoxicidad con una frecuencia mayor de lo esperado de elevación de ALT y AST grados 3 y 4. Se debe realizar monitoreo de las enzimas hepáticas antes del inicio y periódicamente durante el tratamiento. Se debe considerar la posibilidad de un monitoreo más frecuente de las enzimas hepáticas en comparación con la monoterapia. En caso de elevación de las enzimas hepáticas, se debe suspender temporalmente o interrumpir permanentemente el tratamiento con axitinib y avelumab o pembrolizumab, y administrar corticosteroides según sea necesario (ver sección «Vía de administración y dosis»).
Con la combinación de axitinib y avelumab, se notificó elevación de ALT grados 3 y 4 y elevación de AST en un 9 % y 7 % de los pacientes, respectivamente. En pacientes con ALT ≥ 3 veces el límite superior normal (LSN) (grados 2-4, n=82), la ALT disminuyó a grados 0-1 en un 92 %. Entre 73 pacientes a quienes se reasignó avelumab (n=3) o axitinib (n=25) como monoterapia o ambos medicamentos (n=45), no se observó recurrencia de ALT ≥ 3 LSN en ningún paciente que recibió avelumab, en 6 pacientes que recibieron axitinib y en 15 pacientes que recibieron tanto avelumab como axitinib. Veintidós (88 %) pacientes con recurrencia de ALT ≥ 3 LSN recuperaron posteriormente hasta grados 0-1 tras el evento. Se notificó hepatitis inmunomediada en un 7 % de los pacientes, incluyendo un 4,9 % con hepatitis inmunomediada grados 3 o 4. La hepatotoxicidad provocó la interrupción permanente del tratamiento en un 7 %, y la hepatitis inmunomediada provocó la interrupción permanente del tratamiento con avelumab o axitinib en un 5 % de los pacientes. Treinta y cuatro pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides y un paciente recibió tratamiento con un inmunosupresor no esteroideo. El desarrollo de hepatitis ocurrió en 31 de 35 pacientes al momento de la interrupción del seguimiento.
Con la combinación de axitinib y pembrolizumab, se observó elevación de ALT grados 3 y 4 (20 %) y elevación de AST (13 %). El 59 % de los pacientes con elevación de ALT recibieron corticosteroides sistémicos. En pacientes con ALT ≥ 3 veces el LSN (grados 2-4, n=116), la ALT disminuyó a grados 0-1 en un 94 %. Entre 92 pacientes a quienes se reasignó pembrolizumab (n=3) o axitinib (n=34) como monoterapia o ambos medicamentos (n=55), se observó recurrencia de ALT ≥ 3 LSN en 1 paciente que recibió pembrolizumab, en 16 pacientes que recibieron axitinib y en 24 pacientes que recibieron tanto pembrolizumab como axitinib. Todos los pacientes con recurrencia de ALT ≥ 3 LSN recuperaron posteriormente.
Pacientes de edad avanzada y raza
En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento del carcinoma de células renales, el 34 % de los pacientes en el grupo tratado con axitinib eran de edad avanzada. La mayoría de los pacientes eran de raza caucásica (77 %) o de origen asiático (21 %). Aunque no puede descartarse completamente una mayor sensibilidad al medicamento en pacientes mayores o asiáticos, en general no se observaron diferencias en los parámetros de seguridad y eficacia del axitinib entre pacientes mayores y más jóvenes, ni entre caucásicos y otras razas.
No se requiere ajuste de dosis según la edad del paciente o la raza (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Farmacocinética»).
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
No existen datos suficientes en humanos para establecer el riesgo del uso del medicamento. Debido al mecanismo de acción y a los resultados de estudios en animales, el axitinib puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. En estudios de toxicidad en el desarrollo animal, el axitinib mostró efectos teratogénicos, embriotóxicos y fetotóxicos a niveles de exposición en animales inferiores a los niveles de exposición en humanos con las dosis iniciales recomendadas.
Se debe informar a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto y la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con axitinib y durante una semana después de la última dosis. Los hombres con parejas fértiles deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con axitinib y durante una semana después de la última dosis. Estudios en animales han demostrado que el axitinib puede afectar la fertilidad en mujeres y hombres con potencial reproductivo.
Actualmente no hay información sobre la presencia de axitinib en la leche materna humana ni sobre su efecto en el lactante o en la producción de leche. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves en lactantes amamantados expuestos al axitinib, se recomienda a las madres interrumpir la lactancia durante el tratamiento y durante 2 semanas después de la última dosis.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo, somnolencia o alteraciones visuales durante el uso de axitinib, y se les debe recomendar que, si presentan estos síntomas, no conduzcan vehículos ni manejen maquinaria (ver secciones «Reacciones adversas» y «Características de uso»).
Vía de administración y dosis.
La dosis oral recomendada de axitinib es de 5 mg dos veces al día. Los intervalos entre dosis de axitinib deben ser aproximadamente de 12 horas; el medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos (ver sección «Farmacodinámica»). Las tabletas deben tragarse enteras, acompañadas de un vaso de agua.
Si se produce vómito tras la ingestión de una dosis o si se olvida una dosis, no se debe tomar una dosis adicional. Se debe tomar la siguiente dosis programada en el momento adecuado.
Recomendaciones sobre ajustes de la dosis.
El aumento o la reducción de la dosis deben realizarse según los parámetros individuales de seguridad y tolerabilidad del medicamento.
Se puede aumentar la dosis de axitinib en pacientes que hayan tolerado bien el tratamiento durante al menos dos semanas consecutivas sin presentar reacciones adversas de grado 2 o superior (según los Criterios Comunes de Valoración de Toxicidad para eventos adversos), que tengan una presión arterial normal y que no estén tomando medicamentos antihipertensivos. Si se recomienda un aumento de dosis a partir del régimen de 5 mg dos veces al día, la dosis de axitinib puede aumentarse a 7 mg dos veces al día. Posteriormente, puede considerarse un aumento adicional a 10 mg dos veces al día, utilizando los mismos criterios que para el aumento previo.
Durante el tratamiento con axitinib, el manejo de ciertas reacciones adversas puede requerir la interrupción temporal o permanente del tratamiento y/o la reducción de la dosis. Si se necesita reducir la dosis de 5 mg administrada dos veces al día, la dosis recomendada es de 3 mg dos veces al día. Si fuera necesaria una reducción adicional de la dosis, la dosis recomendada sería de 2 mg dos veces al día.
Las recomendaciones para el ajuste de la dosis en caso de reacciones adversas al axitinib se presentan en la tabla 2.
Tabla 2
Recomendaciones para el ajuste de la dosis de axitinib en caso de reacciones adversas
| Reacción adversa |
Grado de gravedad |
Cambio en la dosis de axitinib |
| Hipertensión arterial [ver «Precauciones de uso»] |
Presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg, a pesar del tratamiento con antihipertensivos |
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| Presión arterial sistólica > 160 mmHg o presión arterial diastólica > 105 mmHg |
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| Grado 4 o crisis hipertensiva |
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| Hemorragia [ver «Precauciones de uso»] |
Grado 3 o 4 |
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| Insuficiencia cardíaca [ver «Precauciones de uso»] |
Cardiomiopatía asintomática (fracción de eyección del ventrículo izquierdo más de un 20 %, pero menos de un 50 % por debajo del valor basal o por debajo del límite inferior normal si no se midió el valor basal) |
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| Insuficiencia cardíaca congestiva con manifestaciones clínicas |
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| Alteraciones en la cicatrización de heridas [ver «Precauciones de uso»] |
Cualquier grado |
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| Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible [ver «Precauciones de uso»] |
Cualquier grado |
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| Proteinuria [ver «Precauciones de uso»] |
2 g de proteína en orina o más en 24 horas |
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| Otras reacciones adversas |
Grado 3 |
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| Grado 4 |
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Cambios en la dosificación en función de la interacción con otros medicamentos
Inhibidores potentes del CYP3A4/5.
Debe evitarse la administración concomitante del medicamento con inhibidores potentes del CYP3A4/5 (tales como ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol). Para su uso concomitante con axitinib, se recomienda seleccionar un medicamento alternativo que carezca de potencial inhibidor o que presente un potencial mínimo de inhibición de la actividad del CYP3A4/5. No se han investigado posibilidades de ajuste de la dosis de axitinib en pacientes que reciben inhibidores potentes del CYP3A4/5 concomitantemente. Sin embargo, si fuera necesario administrar axitinib junto con un inhibidor potente del CYP3A4/5, se recomienda reducir la dosis de axitinib aproximadamente a la mitad, ya que se considera que esta reducción permite restaurar los valores del AUC dentro del rango observado durante la administración del medicamento sin inhibidores. Posteriormente, puede considerarse un aumento o disminución de la dosis de axitinib en función de los parámetros individuales de seguridad y tolerabilidad del paciente. Tras finalizar la administración concomitante del inhibidor potente (transcurridos 3-5 períodos de semivida del inhibidor), la dosis de axitinib debe volver a aumentarse al nivel previamente prescrito antes del inicio del inhibidor potente del CYP3A4/5 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Alteración de la función hepática.
En pacientes con alteración hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh), no es necesario reducir la dosis inicial de axitinib. Debido a los datos farmacocinéticos disponibles, en pacientes con alteración hepática moderada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh) se recomienda reducir la dosis inicial de axitinib aproximadamente a la mitad al inicio del tratamiento. Posteriormente, puede considerarse un aumento o disminución de la dosis de axitinib en función de los parámetros individuales de seguridad y tolerabilidad del paciente. No se ha estudiado la administración de axitinib en pacientes con alteración hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh) (véase la sección «Precauciones de uso» y «Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes»).
Alteración de la función renal.
No se han realizado estudios específicos sobre el uso de axitinib en pacientes con alteración de la función renal. Los resultados de los análisis poblacionales de farmacocinética mostraron que en pacientes con alteración renal leve, moderada o grave (aclaramiento de creatinina desde ≤ 15 ml/min hasta < 89 ml/min) no hubo desviaciones significativas en los parámetros de aclaramiento de axitinib (véase la sección «Farmacocinética»). Los pacientes con alteración renal leve, moderada o grave no requieren ajuste de la dosis inicial. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min).
Uso en pacientes de edad avanzada
Los pacientes de edad avanzada no requieren ajuste de la dosis del medicamento (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).
Niños.
La seguridad y eficacia del axitinib en niños no han sido establecidas en condiciones clínicas reales.
La seguridad y eficacia han sido evaluadas en condiciones clínicas reales, pero no establecidas, en dos estudios abiertos: un estudio de determinación de dosis de axitinib como monoterapia en 17 niños de 5 a < 17 años con tumores sólidos recidivantes o refractarios (ADVL1315, NCT02164838) y un estudio aleatorizado sobre el uso de axitinib como monoterapia o en combinación en 7 niños de 7 a < 17 años (AREN1721, NCT03595124).
En estos estudios, no se observaron eventos adversos nuevos en los niños.
La exposición en niños que recibieron axitinib a la dosis máxima tolerada fue inferior a la observada previamente en adultos que recibieron la dosis inicial recomendada aprobada.
Sobredosis.
En caso de sobredosis con axitinib, no existe antídoto específico.
En un ensayo clínico controlado para el tratamiento del carcinoma de células renales, un paciente tomó accidentalmente el medicamento a una dosis de 20 mg dos veces al día durante 4 días y experimentó mareo leve.
En un ensayo clínico cuyo objetivo era determinar la dosis de axitinib, en participantes que recibieron dosis iniciales de 10 o 20 mg dos veces al día, se presentaron reacciones adversas que incluyeron hipertensión arterial, convulsiones asociadas con hipertensión arterial y hemoptisis con desenlace letal.
Si se sospecha sobredosis con axitinib, debe suspenderse la administración del medicamento y comenzar un tratamiento sintomático.
Reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas clínicamente relevantes se describen con mayor detalle en la sección «Precauciones de uso»:
- hipertensión arterial y crisis hipertensiva;
- tromboembolismo arterial;
- tromboembolismo venoso;
- hemorragia;
- insuficiencia cardíaca;
- perforación del tracto gastrointestinal y formación de fístulas;
- disfunción tiroidea;
- síndrome de encefalopatía leucoencefálica posterior (PRES);
- proteinuria;
- aumento de los niveles de enzimas hepáticas;
- alteración de la función hepática.
Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, la frecuencia de reacciones adversas registradas durante los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con la frecuencia de reacciones adversas observadas en estudios clínicos de otro medicamento; asimismo, esta frecuencia podría no reflejar la observada en la práctica clínica.
La seguridad del uso de axitinib se evaluó en estudios de monoterapia con la participación de 715 pacientes, de los cuales 537 tenían carcinoma de células renales avanzado. Los datos presentados en la sección «Reacciones adversas» corresponden al uso de axitinib en 359 pacientes con carcinoma de células renales avanzado que participaron en un estudio clínico aleatorizado en el que se comparó axitinib con sorafenib.
Experiencia clínica durante los estudios clínicos
La duración media del tratamiento fue de 6,4 meses (rango de 0,03 a 22 meses) en los pacientes que recibieron axitinib y de 5 meses (rango de 0,03 a 20,1 meses) en los que recibieron sorafenib. Fue necesario modificar la dosis o suspender temporalmente el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas en 199 de 359 pacientes (55 %) que recibieron axitinib y en 220 de 355 pacientes (62 %) que recibieron sorafenib. El tratamiento se interrumpió definitivamente debido a reacciones adversas en 34 de 359 pacientes (9 %) que recibieron axitinib y en 46 de 355 pacientes (13 %) que recibieron sorafenib.
Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia ≥ 20 %) observadas con el uso de axitinib fueron: diarrea, hipertensión arterial, fatiga, disminución del apetito, náuseas, disfonía, síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), pérdida de peso, vómitos, astenia y estreñimiento.
En la tabla 2 se muestran las reacciones adversas registradas en ≥ 10 % de los pacientes que recibieron axitinib o sorafenib.
Tabla 2
| Reacciones adversasа |
Axitinib |
Sorafenib |
||
| (N=359) |
(N=355) |
|||
| Todos los gradosб |
Grado 3 o 4 |
Todos los gradosб |
Grado 3 o 4 |
|
| % |
% |
% |
% |
|
| Diárea |
55 |
11 |
53 |
7 |
| Hipertensión arterial |
40 |
16 |
29 |
11 |
| Cansancio |
39 |
11 |
32 |
5 |
| Pérdida de apetito |
34 |
5 |
29 |
4 |
| Náuseas |
32 |
3 |
22 |
1 |
| Disfonía |
31 |
0 |
14 |
0 |
| Síndrome mano-pie eritrodisestésico |
27 |
5 |
51 |
16 |
| Pérdida de peso |
25 |
2 |
21 |
1 |
| Vómitos |
24 |
3 |
17 |
1 |
| Astenia |
21 |
5 |
14 |
3 |
| Estreñimiento |
20 |
1 |
20 |
1 |
| Hipotiroidismo |
19 |
<1 |
8 |
0 |
| Tos |
15 |
1 |
17 |
1 |
| Inflamación de la mucosa |
15 |
1 |
12 |
1 |
| Artralgia |
15 |
2 |
11 |
1 |
| Estomatitis |
15 |
1 |
12 |
<1 |
| Disnea |
15 |
3 |
12 |
3 |
| Dolor abdominal |
14 |
2 |
11 |
1 |
| Dolor de cabeza |
14 |
1 |
11 |
0 |
| Dolor en extremidades |
13 |
1 |
14 |
1 |
| Erupción cutánea |
13 |
<1 |
32 |
4 |
| Proteinuria |
11 |
3 |
7 |
2 |
| Disgeusia |
11 |
0 |
8 |
0 |
| Piel seca |
10 |
0 |
11 |
0 |
| Dispepsia |
10 |
0 |
2 |
0 |
| Prurito |
7 |
0 |
12 |
0 |
| Alopecia |
4 |
0 |
32 |
0 |
| Eritema |
2 |
0 |
10 |
<1 |
| а Expresado como porcentaje de todos los tipos de reacciones que ocurrieron durante el tratamiento. б Criterios de la terminología generalizada de eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 3.0. |
||||
Las reacciones adversas siguientes (de todos los grados de gravedad) que se presentaron con una frecuencia < 10 % en pacientes que recibieron tratamiento con axitinib son: vértigo (9 %), dolor en la parte superior del abdomen (8 %), mialgia (7 %), deshidratación (6 %), epistaxis (6 %), anemia (4 %), hemorroides (4 %), hematuria (3 %), acúfeno (3 %), aumento de los niveles de lipasa (3 %), glossodinia (3 %), embolia pulmonar (2 %), sangrado rectal (2 %), hemoptisis (2 %), trombosis venosa profunda (1 %), oclusión/trombosis venosa retiniana (1 %), policitemia (1 %) y ataque isquémico transitorio (1 %).
En la Tabla 3 se muestran las alteraciones de laboratorio más frecuentes registradas en ≥ 10 % de los pacientes que recibieron axitinib o sorafenib.
Tabla 3
| Desviación del parámetro de laboratorio |
N |
Axitinib |
N |
Sorafenib |
||
| Todos los gradosa |
Grado 3 o 4 |
Todos los gradosa |
Grado 3 o 4 |
|||
| % |
% |
% |
% |
|||
| Parámetros clínicos de sangre |
||||||
| Disminución del nivel de hemoglobina |
320 |
35 |
<1 |
316 |
52 |
4 |
| Disminución (absoluta) del número de linfocitos |
317 |
33 |
3 |
309 |
36 |
4 |
| Disminución del número de plaquetas |
312 |
15 |
<1 |
310 |
14 |
0 |
| Disminución del número de leucocitos |
320 |
11 |
0 |
315 |
16 |
<1 |
| Parámetros bioquímicos de sangre |
||||||
| Aumento del nivel de creatinina |
336 |
55 |
0 |
318 |
41 |
<1 |
| Disminución del nivel de bicarbonato |
314 |
44 |
<1 |
291 |
43 |
0 |
| Hipocalcemia |
336 |
39 |
1 |
319 |
59 |
2 |
| Aumento del nivel de FAL |
336 |
30 |
1 |
319 |
34 |
1 |
| Hiperglucemia |
336 |
28 |
2 |
319 |
23 |
2 |
| Aumento del nivel de lipasa |
338 |
27 |
5 |
319 |
46 |
15 |
| Aumento de la actividad de amilasa |
338 |
25 |
2 |
319 |
33 |
2 |
| Aumento del nivel de ALT |
331 |
22 |
<1 |
313 |
22 |
2 |
| Aumento del nivel de AST |
331 |
20 |
<1 |
311 |
25 |
1 |
| Hiperkalemia |
333 |
15 |
1 |
314 |
13 |
1 |
| Hipoalbuminemia |
337 |
15 |
<1 |
319 |
18 |
1 |
| Hiperkalemia |
333 |
15 |
3 |
314 |
10 |
3 |
| Hipoglucemia |
336 |
11 |
<1 |
319 |
8 |
<1 |
| Hiponatremia |
338 |
13 |
4 |
319 |
11 |
2 |
| Hipofosfatemia |
336 |
13 |
2 |
318 |
49 |
16 |
a Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 3.0:
FA – fosfatasa alcalina; ALT – alanina aminotransferasa; AST – aspartato aminotransferasa.
Se observaron cambios en parámetros de laboratorio individuales (todos los grados de severidad) en < 10 % de los pacientes que recibieron axitinib, incluyendo el aumento de los niveles de hemoglobina por encima del límite superior normal (9 % en el grupo axitinib frente al 1 % en el grupo sorafenib) e hipercalcemia (6 % en el grupo axitinib frente al 2 % en el grupo sorafenib).
Experiencia poscomercialización
Las reacciones adversas que se indican a continuación se han notificado durante la experiencia poscomercialización con axitinib. Dado que estos informes se reciben de forma espontánea de una población de tamaño indefinido, no es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al medicamento.
Trastornos del sistema vascular: aneurismas (incluidos aórticos), disecciones y roturas arteriales.
Trastornos hepáticos y de la vía biliar: frecuentes: colecistitis.
Notificación de reacciones adversas sospechosas.
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Duración del medicamento. 2 años.
Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase. Comprimidos recubiertos con película, de 1 mg: 10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja de cartón; comprimidos recubiertos con película, de 5 mg: 14 comprimidos por blíster, 4 blísteres por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante. Shilpa Medíkea Límíted / Shilpa Medicare Limited.
Domicilio del fabricante y dirección de su lugar de actividad.
Unidad 4, Zona Especial de Formulaciones Farmacéuticas, Parcelas S-20 a S-26, Zona Especial Farmacéutica, TSIIC, Parque Industrial Verde, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India / Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabооbnagar, Telangana, 509301, India.