Attento® 40/10
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AТТЕNТОâ20/5, AТТЕNТОâ40/5, AТТЕNТОâ40/10 (AТТЕNТОâ20/5, AТТЕNТОâ40/5, AТТЕNТОâ40/10)
Composición:
Principios activos: olmesartán medoxomilo; anlodipino besilato;
Aттентоâ20/5:
1 comprimido recubierto con película contiene olmesartán medoxomilo 20 mg y anlodipino besilato 6,944 mg (equivalente a anlodipino 5 mg);
Aттентоâ40/5:
1 comprimido recubierto con película contiene olmesartán medoxomilo 40 mg y anlodipino besilato 6,944 mg (equivalente a anlodipino 5 mg);
Aттентоâ40/10:
1 comprimido recubierto con película contiene olmesartán medoxomilo 40 mg y anlodipino besilato 13,888 mg (equivalente a anlodipino 10 mg);
Sustancias auxiliares:
almidón pregelatinizado (de maíz), celulosa microcristalina silicatada (contiene 98 % de celulosa microcristalina (Ph.Eur.) y 2 % de dióxido de silicio coloidal anhidro (Ph.Eur.)), croscarmelosa sódica, estearato de magnesio;
recubrimiento de película:
Aттентоâ20/5:
Opadry II 85F18422 blanco (alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol, talco);
Aттентоâ40/5:
Opadry II 85F22093 amarillo (alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), polietilenglicol, talco);
Aттентоâ40/10:
Opadry II 85F25467 rojo (alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), polietilenglicol, talco).
Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.
Propiedades físico-químicas principales.
Aттентоâ20/5:
comprimidos redondos blancos recubiertos con película, con impresión «С73» en un lado;
Aттентоâ40/5:
comprimidos redondos cremas recubiertos con película, con impresión «С75» en un lado;
Aттентоâ40/10:
comprimidos redondos rojo marrón recubiertos con película, con impresión «С77» en un lado.
Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas de la angiotensina II y bloqueadores de canales de calcio.
Código ATC C09D B02.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Attento® es un medicamento combinado que contiene olmesartán medoxomilo, un antagonista de los receptores de la angiotensina II, y amlodipino besilato, un bloqueador de los canales de calcio. La combinación de estas dos sustancias activas produce un efecto sinérgico y provoca una reducción de la presión arterial mayor que cada sustancia activa por separado.
En un estudio factorial, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 8 semanas de duración con la participación de 1940 pacientes (71 % de raza caucásica y 29 % de otras razas), se demostró que el tratamiento con Attento® producía una reducción significativamente mayor de la presión arterial diastólica y sistólica en comparación con la monoterapia con los componentes correspondientes. La reducción media de la presión sistólica/diastólica mostró dependencia de la dosis: -24/-14 mm Hg (20 mg/5 mg), -25/-16 mm Hg (40 mg/5 mg) y -30/-19 mm Hg (40 mg/10 mg).
Attento® 40/5 redujo la presión sistólica/diastólica en posición sentada adicionalmente en 2,5/1,7 mm Hg en comparación con Attento® 20/5. De forma análoga, Attento® 40/10 redujo la presión sistólica/diastólica en posición sentada adicionalmente en 4,7/3,5 mm Hg en comparación con Attento® 40/5.
La proporción de pacientes en los que se lograron los valores objetivo de presión arterial (< 140/90 mm Hg en pacientes sin diabetes y < 130/80 mm Hg en diabéticos) fue del 42,5 %, 51,0 % y 49,1 % con el uso de Attento® 20/5, Attento® 40/5 y Attento® 40/10, respectivamente.
El efecto hipotensor principal de Attento® generalmente se alcanzaba durante las primeras 2 semanas de tratamiento.
En un segundo estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, se evaluó la eficacia de añadir amlodipino al régimen de tratamiento en pacientes caucásicos con respuesta insuficiente a la monoterapia con olmesartán medoxomilo a una dosis de 20 mg durante 8 semanas.
En los pacientes que continuaron recibiendo solo olmesartán medoxomilo a una dosis de 20 mg, la presión sistólica/diastólica disminuyó en 10,6/7,8 mm Hg durante las siguientes 8 semanas. Al añadir 5 mg de amlodipino, se logró una reducción de la presión sistólica/diastólica de -16,2/-10,6 mm Hg en 8 semanas (p = 0,0006).
La proporción de pacientes en los que se lograron los valores objetivo de presión arterial (< 140/90 mm Hg en pacientes sin diabetes y < 130/80 mm Hg en diabéticos) fue del 44,5 % con Attento® 20/5 en comparación con el 28,5 % con 20 mg de olmesartán medoxomilo.
En estudios posteriores, se evaluó la eficacia de añadir diferentes dosis de olmesartán medoxomilo al régimen de tratamiento en pacientes caucásicos con respuesta insuficiente a la monoterapia con amlodipino a una dosis de 5 mg durante 8 semanas.
En los pacientes que continuaron recibiendo solo 5 mg de amlodipino, la presión sistólica/diastólica disminuyó en 9,9/5,7 mm Hg durante las siguientes 8 semanas. La adición de 20 mg de olmesartán medoxomilo provocó una reducción de la presión arterial sistólica/diastólica de -15,3/-9,3 mm Hg, y la adición de 40 mg de olmesartán medoxomilo provocó una reducción de -16,7/-9,5 mm Hg (p < 0,0001).
La proporción de pacientes en los que se lograron los valores objetivo de presión arterial (< 140/90 mm Hg en pacientes sin diabetes y < 130/80 mm Hg en diabéticos) fue del 29,9 % en el grupo de monoterapia con amlodipino 5 mg, del 53,5 % en el grupo Attento® 20/5 y del 50,5 % en el grupo Attento® 40/5.
No existen datos aleatorizados en pacientes con hipertensión arterial no controlada que permitan comparar los resultados del tratamiento combinado con Attento® en dosis medias con el efecto del aumento de la dosis de amlodipino u olmesartán en monoterapia.
Los resultados de tres estudios confirman que el efecto hipotensor de Attento® con una frecuencia de administración de una vez al día se mantuvo durante un intervalo de 24 horas entre dosis, con una relación entre los valores mínimos y máximos de la presión sistólica y diastólica que varió entre el 71 y el 82 %. La eficacia del medicamento durante 24 horas fue confirmada mediante monitoreo ambulatorio de la presión arterial.
El efecto hipotensor de Attento® no dependió de la edad ni del sexo, ni de la presencia de diabetes mellitus en los pacientes.
En dos estudios abiertos no aleatorizados ampliados, la eficacia sostenida de Attento® 40/5 se demostró en el 49-67 % de los pacientes tras un año de uso.
Olmesartán medoxomilo (sustancia activa de Attento®)
Olmesartán medoxomilo, contenido en Attento®, es un antagonista selectivo de los receptores de tipo I de la angiotensina II (AT1). En el organismo, olmesartán medoxomilo se convierte rápidamente en su metabolito farmacológicamente activo, olmesartán. La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona y desempeña un papel importante en la fisiopatología de la hipertensión arterial. La angiotensina II provoca la vasoconstricción, estimula la síntesis y liberación de aldosterona, estimula el corazón y provoca la reabsorción renal de sodio. Olmesartán inhibe los efectos vasoconstrictores y aldosteronosecretores de la angiotensina II bloqueando los receptores AT1 en los tejidos, incluyendo el músculo liso vascular y las glándulas suprarrenales. La acción de olmesartán no depende de la fuente ni de la vía de síntesis de la angiotensina II. El antagonismo selectivo de los receptores AT1 de la angiotensina II conduce a un aumento de la renina en plasma y de las concentraciones de angiotensina I y angiotensina II, así como a una ligera disminución de la concentración de aldosterona en plasma. En la hipertensión arterial, olmesartán medoxomilo provoca una reducción prolongada de la presión arterial dependiente de la dosis.
No se observó hipotensión arterial tras la primera dosis, signos de taquifilaxia con el uso prolongado ni recurrencia de hipertensión arterial tras la interrupción del tratamiento.
Cuando se administra olmesartán medoxomilo una vez al día a pacientes con hipertensión arterial, se produce una reducción eficaz y gradual de la presión arterial durante un intervalo de 24 horas entre dosis.
El nivel de efecto antihipertensivo fue similar con la administración del medicamento una o dos veces al día a la misma dosis diaria. La reducción máxima de la presión arterial se alcanza a las 8 semanas del inicio del tratamiento, aunque un efecto hipotensor significativo ya se observa a las 2 semanas de tratamiento.
No se ha establecido el impacto de olmesartán medoxomilo sobre la morbilidad y mortalidad.
El estudio aleatorizado sobre el uso de olmesartán para la prevención de microalbuminuria diabética (ROADMAP), con 4447 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con niveles normales de albuminuria y al menos un factor de riesgo adicional de enfermedad cardiovascular, tuvo como objetivo determinar si el tratamiento con olmesartán podía retrasar el tiempo hasta la primera aparición de microalbuminuria. Durante un período medio de seguimiento de 3,2 años, los pacientes recibieron olmesartán o placebo además de otros antihipertensivos, excepto inhibidores de la ECA o BRA.
El punto final primario, el tiempo hasta la aparición de microalbuminuria, aumentó un 23 % con olmesartán (riesgo relativo para el inicio de microalbuminuria 0,77; intervalo de confianza [IC] del 95,1 % [0,63–0,94]; p = 0,01). Tras ajustar ligeras diferencias iniciales en el índice de masa corporal, la presión arterial y los niveles de lipoproteínas de alta densidad, el riesgo relativo para el punto final primario fue de 0,75 (IC del 95,1 % [0,62–0,92]; p = 0,006). Resultados similares se obtuvieron en un análisis previamente definido por protocolo y en un análisis post hoc que excluyó a pacientes que interrumpieron prematuramente el tratamiento. La reducción del punto final primario con olmesartán se mantuvo tras ajustar por diferencias en la presión arterial. La microalbuminuria se desarrolló en el 8,2 % (178 de 2160) de los pacientes del grupo olmesartán y en el 9,8 % (210 de 2139) del grupo placebo.
En el punto final secundario, los eventos cardiovasculares se observaron en 96 pacientes (4,3 %) que recibieron olmesartán y en 94 pacientes (4,2 %) que recibieron placebo. La frecuencia de mortalidad por enfermedad cardiovascular fue mayor en el grupo olmesartán que en el grupo placebo (15 pacientes [0,7 %] frente a 3 pacientes [0,1 %]), a pesar de una frecuencia similar de accidente cerebrovascular no fatal (14 pacientes [0,6 %] frente a 8 pacientes [0,4 %]), infarto de miocardio no fatal (17 pacientes [0,8 %] frente a 26 pacientes [1,2 %]) y mortalidad no cardiovascular (11 pacientes [0,5 %] frente a 12 pacientes [0,5 %]). La mortalidad total fue mayor en el grupo olmesartán (26 pacientes [1,2 %] frente a 15 pacientes [0,7 %]), principalmente debido a una mayor mortalidad cardiovascular.
En el estudio ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial), se evaluó el impacto de olmesartán sobre los resultados renales y cardiovasculares en 577 pacientes aleatorizados en Japón y China con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía severa. Durante un período medio de seguimiento de 3,1 años, los pacientes recibieron olmesartán o placebo además de otros antihipertensivos, incluyendo inhibidores de la ECA.
El punto final primario combinado (tiempo hasta el primer doble del nivel de creatinina sérica, enfermedad renal en estadio terminal o muerte por cualquier causa) se alcanzó en 116 pacientes en el grupo olmesartán (41,1 %) y en 129 pacientes que recibieron placebo (45,4 %) (HR 0,97 [IC del 95 % de 0,75 a 1,24]; p = 0,791). El punto final combinado secundario cardiovascular se alcanzó en 40 pacientes que recibieron olmesartán (14,2 %) y en 53 pacientes que recibieron placebo (18,7 %). Este punto final combinado cardiovascular incluyó mortalidad cardiovascular en 10 (3,5 %) pacientes que recibieron olmesartán y en 3 (1,1 %) pacientes que recibieron placebo; la mortalidad total fue del 19 (6,7 %) y 20 (7,0 %), accidente cerebrovascular no fatal del 8 (2,8 %) y 11 (3,9 %) y infarto de miocardio no fatal del 3 (1,1 %) y 7 (2,5 %), respectivamente.
Amlodipino (sustancia activa de Attento®)
Amlodipino, contenido en Attento®, es un bloqueador de los canales de calcio que inhibe el transporte transmembrana de iones de calcio a través de los canales dependientes del potencial de tipo L en el corazón y en el músculo liso. Datos experimentales indican que amlodipino interactúa tanto con los sitios de unión de dihidropiridinas como con otros sitios. Amlodipino tiene una selectividad vascular relativa y afecta principalmente a las células del músculo liso vascular más que a los cardiomiocitos. El efecto hipotensor de amlodipino se debe a la acción relajante directa sobre las células musculares lisas arteriales, lo que reduce la resistencia periférica vascular y, por tanto, disminuye la presión arterial.
En la hipertensión arterial, amlodipino provoca una reducción prolongada de la presión arterial dependiente de la dosis. No se observó hipotensión arterial tras la primera dosis, signos de taquifilaxia con el tratamiento prolongado ni recurrencia de hipertensión arterial tras la interrupción del tratamiento.
Tras la administración en dosis terapéuticas, amlodipino produce una reducción eficaz de la presión arterial en posiciones supina, sentada y de pie en pacientes con hipertensión arterial. El uso prolongado de amlodipino no se asocia con cambios significativos en la frecuencia cardíaca o en los niveles de catecolaminas en plasma. En pacientes con hipertensión arterial y función renal normal, amlodipino en dosis terapéuticas reduce la resistencia vascular renal, aumenta la velocidad de filtración glomerular y la velocidad efectiva del flujo plasmático renal, sin alterar la fracción de filtración ni provocar proteinuria.
En estudios hemodinámicos en pacientes con insuficiencia cardíaca, así como en estudios clínicos con prueba de esfuerzo en insuficiencia cardíaca (clases II-IV según la NYHA), amlodipino no empeoró el estado de los participantes evaluado por la tolerancia al ejercicio, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo ni por signos y síntomas clínicos.
En un estudio controlado con placebo (PRAISE) con pacientes con insuficiencia cardíaca (clases III-IV según la NYHA) que recibían digoxina, diuréticos e inhibidores de la ECA, se demostró que amlodipino no aumenta el riesgo de muerte ni el riesgo de morbilidad y mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca.
En un posterior estudio a largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) con amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca (NYHA III y IV) sin síntomas clínicos u objetivos de enfermedad isquémica coronaria, tratados con inhibidores de la ECA, digitálicos y diuréticos en dosis constantes, amlodipino no afectó la mortalidad total ni la mortalidad cardiovascular específica. En este grupo de pacientes se observó un aumento de casos de edema pulmonar asociado con amlodipino, pero no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en comparación con placebo.
Terapia preventiva del infarto de miocardio (ALLHAT)
Para comparar nuevos tipos de tratamiento farmacológico, se realizó un estudio doble ciego aleatorizado sobre el impacto en morbilidad y mortalidad denominado «Trial Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack» (ALLHAT): amlodipino en dosis de 2,5-10 mg/día (bloqueador de canales de calcio) o lisinopril en dosis de 10-40 mg/día (inhibidor de la ECA) como tratamiento de primera elección y el diurético tiazídico clortalidona en dosis de 12,5-25 mg/día en hipertensión leve a moderada.
Los 33357 pacientes con hipertensión arterial de 55 años o más fueron aleatorizados y observados durante un promedio de 4,9 años. Todos los pacientes tenían al menos un factor de riesgo adicional de enfermedad coronaria, incluyendo infarto de miocardio o accidente cerebrovascular previo (más de 6 meses antes de la selección) o presencia de otras enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas (51,5 % en total), diabetes mellitus tipo 2 (36,1 %), colesterol HDL < 35 mg/dl (11,6 %), hipertrofia del ventrículo izquierdo diagnosticada por electrocardiografía o ecocardiografía (20,9 %), o tabaquismo actual (21,9 %).
El punto final primario del estudio fue la combinación de enfermedad coronaria con resultado fatal o infarto de miocardio no fatal. No hubo diferencias significativas en el punto final primario entre la terapia con amlodipino y clortalidona: OR 0,98 IC del 95 % (0,90-1,07) p = 0,65. En cuanto a los puntos finales secundarios, la frecuencia de insuficiencia cardíaca (componente del punto final combinado de enfermedad cardiovascular) fue significativamente mayor en el grupo amlodipino que en el grupo clortalidona (10,2 % frente a 7,7 %, OR 1,38, IC del 95 % [1,25-1,52], p < 0,001). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en mortalidad por cualquier causa entre la terapia con amlodipino y clortalidona (OR 0,96, IC del 95 % [0,89-1,02], p = 0,20).
Información adicional
La combinación de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II fue estudiada en dos grandes estudios aleatorizados controlados (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone y en combinación con Ramipril Global Endpoint Trial] y VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]).
ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2 con signos de daño en órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio realizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética. Estos estudios no mostraron un impacto favorable significativo en los resultados renales y/o cardiovasculares ni en la mortalidad, mientras que en comparación con la monoterapia se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, daño renal agudo y/o hipotensión. Debido a la similitud de las propiedades farmacodinámicas, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II.
La combinación de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II está contraindicada en pacientes con nefropatía diabética.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio realizado para detectar un efecto positivo de añadir aliskiren a la terapia estándar con inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de la angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas condiciones. Este estudio se interrumpió antes de tiempo debido al mayor riesgo de eventos adversos. La mortalidad cardiovascular y los casos de accidente cerebrovascular fueron más frecuentes en el grupo que tomó aliskiren que en el grupo que tomó placebo, y los informes de eventos adversos y eventos adversos graves (hiperkalemia, hipotensión arterial y alteración de la función renal) fueron más frecuentes en el grupo que tomó aliskiren que en el grupo que tomó placebo.
Farmacocinética.
Tras la administración oral de Attento®, la concentración máxima de olmesartán medoxomilo y amlodipino en plasma se alcanza a las 1,5-2 y 6-8 horas, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción de las dos sustancias activas en Attento® corresponden a la velocidad y absorción con su administración separada. La biodisponibilidad de olmesartán y amlodipino en el medicamento Attento® no depende de la ingestión de alimentos.
Olmesartán medoxomilo (sustancia activa de Attento®)
Absorción y distribución
Olmesartán medoxomilo es un profármaco. Se convierte rápidamente en su metabolito farmacológicamente activo, olmesartán, por acción de esterasas en la mucosa intestinal y en la sangre portal durante la absorción en el tracto gastrointestinal. No se detectó olmesartán medoxomilo sin transformar ni el grupo lateral del medoxomilo en plasma ni en productos de excreción. La biodisponibilidad absoluta media de olmesartán en forma de tabletas fue del 25,6 %.
La concentración máxima media (Cmáx) de olmesartán en plasma se alcanza aproximadamente a las 2 horas tras la administración oral. La concentración de olmesartán en plasma aumenta aproximadamente de forma lineal con el aumento de la dosis única hasta 80 mg.
Los alimentos tienen un efecto mínimo sobre la biodisponibilidad de olmesartán, por lo que olmesartán medoxomilo puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.
No se ha detectado una diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de olmesartán según el sexo del paciente. Olmesartán se une intensamente a las proteínas plasmáticas (99,7 %), pero el riesgo de interacción competitiva clínicamente significativa con otros medicamentos que se unen intensamente a las proteínas plasmáticas es bajo. Esto se confirma por la ausencia de interacción entre olmesartán medoxomilo y warfarina. Olmesartán se une en gran medida a las células sanguíneas. El volumen medio de distribución tras la administración intravenosa es bajo (16-29 l).
Metabolismo y eliminación
La depuración plasmática total de olmesartán generalmente es de 1,3 l/hora (coeficiente de variación 19 %) y es relativamente baja en comparación con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/hora). Tras una dosis oral única de olmesartán medoxomilo marcado con 14C, se observó entre el 10 y el 16 % de la sustancia radiactiva en la orina (la mayor parte en las 24 horas posteriores a la administración), y el resto de la sustancia radiactiva se eliminó por heces. Basándose en la disponibilidad sistémica del 25,6 %, se puede calcular que el olmesartán absorbido se elimina por los riñones (aproximadamente 40 %) y por el sistema hepatobiliar (aproximadamente 60 %). Toda la radiactividad detectada se identificó como olmesartán. No se encontraron otros metabolitos significativos. La recirculación enterohepática de olmesartán es mínima. Dado que la mayor parte de olmesartán se elimina por la bilis, su uso está contraindicado en pacientes con obstrucción biliar (ver sección «Contraindicaciones»).
El período terminal de semivida de eliminación de olmesartán tras la administración oral repetida oscila entre 10 y 15 horas. Se alcanza el estado de equilibrio tras las primeras dosis, y no se observa acumulación adicional tras 14 días de administración repetida. La depuración renal fue aproximadamente de 0,5-0,7 l/hora y no dependió de la dosis del medicamento.
Interacción con otros medicamentos
Medicamento colestiramina, que se une a los ácidos biliares
La administración conjunta de 40 mg de olmesartán medoxomilo y 3750 mg de clorhidrato de colestiramina en voluntarios sanos provocó una reducción del 28 % en Cmáx y del 39 % en AUC para olmesartán. Un efecto menor, con reducciones del 4 % y 15 % en Cmáx y AUC, respectivamente, se observó cuando olmesartán medoxomilo se administró 4 horas antes del clorhidrato de colestiramina. La semivida de eliminación de olmesartán se redujo en un 50-52 %, independientemente de si los medicamentos se administraron conjuntamente o si olmesartán se administró 4 horas antes del clorhidrato de colestiramina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Amlodipino (sustancia activa de Attento®)
Absorción y distribución
Tras la administración oral en dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien, alcanzando la concentración máxima en sangre entre 6 y 12 horas tras la ingestión. La biodisponibilidad absoluta del compuesto sin modificar es aproximadamente del 64-80 %. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/kg. Estudios in vitro mostraron que casi el 97,5 % del amlodipino circulante se une a las proteínas plasmáticas. La ingestión de alimentos no afecta al proceso de absorción de amlodipino.
Metabolismo y eliminación
El período de semivida en plasma oscila entre 35 y 50 horas y permanece sin cambios con la administración diaria única. Amlodipino se metaboliza en gran medida, formando metabolitos inactivos. Aproximadamente el 60 % de la dosis ingerida se elimina por orina, de los cuales el 10 % en forma inalterada.
Olmesartán medoxomilo y amlodipino (sustancias activas de Attento®)
Grupos de pacientes especiales
Pacientes pediátricos (menores de 18 años)
No existen datos sobre farmacocinética en niños.
Pacientes de edad avanzada (65 años o más)
Se ha demostrado que en la hipertensión arterial, el AUC (área bajo la curva de concentración-tiempo) de olmesartán en estado de equilibrio en pacientes de edad avanzada (65-75 años) y ancianos (75 años o más) es mayor en un 35 % y aproximadamente un 44 %, respectivamente, en comparación con pacientes más jóvenes (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Esto puede explicarse por la presencia de insuficiencia renal de grado moderado en estos pacientes. Sin embargo, se recomienda el mismo régimen de dosificación para pacientes de edad avanzada que para otros pacientes, aunque se recomienda aumentar la dosis con precaución.
El tiempo para alcanzar la concentración máxima de amlodipino en plasma es el mismo en pacientes de edad avanzada y jóvenes. En pacientes de edad avanzada se observa una tendencia a la disminución de la depuración de amlodipino, lo que provoca un aumento del AUC y una prolongación del período de semivida. El aumento del AUC y la duración del período de semivida en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva corresponden a las previsiones para pacientes de este grupo de edad (ver sección «Precauciones especiales»).
Alteración de la función renal
En pacientes con alteración de la función renal, el AUC en estado de equilibrio fue mayor aproximadamente en un 62 %, 82 % y 179 % en casos de alteración leve, moderada y severa, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones especiales»).
Amlodipino se metaboliza en gran medida a metabolitos inactivos. El 10 % de la sustancia se elimina por orina sin cambios. El cambio en la concentración de amlodipino en plasma no se correlaciona con el grado de alteración de la función renal. A estos pacientes se les puede administrar amlodipino en dosis habituales. Amlodipino no se elimina mediante hemodiálisis.
Alteración de la función hepática
Tras una dosis oral única, los valores de AUC de olmesartán fueron un 6 % y un 65 % más altos en pacientes con alteración de la función hepática leve o moderada, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. La fracción no unida de olmesartán a las 2 horas tras la administración en voluntarios sanos, pacientes con alteración leve o moderada de la función hepática fue del 0,26 %, 0,34 % y 0,41 %, respectivamente. Con la administración repetida, el AUC medio de olmesartán en pacientes con alteración de la función hepática moderada fue un 65 % más alto que en voluntarios sanos. Los valores medios de Cmáx de olmesartán en pacientes con alteración de la función hepática y voluntarios sanos fueron similares. Olmesartán medoxomilo no se ha evaluado en pacientes con alteración severa de la función hepática (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones especiales»).
Solo existen datos clínicos muy limitados sobre el uso de amlodipino en pacientes con alteraciones hepáticas graves. En pacientes con alteración de la función hepática se observa una disminución de la depuración de amlodipino y una prolongación del período de semivida, lo que provoca un aumento del AUC aproximadamente del 40-60 % (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones especiales»).
Datos preclínicos de seguridad
Debido al perfil de toxicidad preclínico de cada sustancia activa, no se espera un aumento de toxicidad para el medicamento combinado, ya que estas sustancias afectan a órganos diferentes: olmesartán medoxomilo actúa sobre los riñones y amlodipino sobre el corazón.
En un estudio de toxicidad de 3 meses con el medicamento combinado olmesartán medoxomilo/amlodipino en ratas con administración oral repetida, se observaron los siguientes cambios: disminución de parámetros eritrocíticos y cambios en los riñones (ambos efectos pueden ser provocados por olmesartán medoxomilo), cambios en el intestino (aumento de la luz y engrosamiento difuso de la mucosa del íleon y colon), glándulas suprarrenales (hipertrofia de las células de la zona glomerular de la corteza y vacuolización de las células de la zona fascicular) y también hipertrofia de los conductos de las glándulas mamarias, que puede ser provocada por amlodipino. Estos cambios no complementan los datos previos sobre toxicidad de los componentes individuales del medicamento y no indican la aparición de nuevos efectos tóxicos ni de toxicidad sinérgica.
Olmesartán medoxomilo (sustancia activa de Attento®)
En estudios de toxicidad crónica en ratas y perros, los efectos de olmesartán medoxomilo fueron similares a los de otros antagonistas de los receptores AT1 e inhibidores de la ECA: aumento de urea (BUN) y creatinina en sangre, disminución de la masa cardíaca, disminución de parámetros eritrocíticos (concentración de eritrocitos y hemoglobina, hematocrito), hallazgos histológicos de daño renal (lesiones regenerativas del epitelio renal, engrosamiento de la membrana basal, dilatación de los túbulos). Estas reacciones adversas, provocadas por la acción farmacológica de olmesartán medoxomilo, también se observaron en estudios preclínicos con otros antagonistas del receptor AT1 e inhibidores de la ECA y pueden reducirse mediante la ingestión oral de cloruro de sodio. En ambas especies se observó un aumento de la actividad de renina en plasma y una hipertrofia/hiperplasia de las células yuxtaglomerulares renales. Estos cambios, que son un efecto típico de la clase de inhibidores de la ECA y otros antagonistas del receptor AT1, probablemente no tienen relevancia clínica.
De forma similar a otros antagonistas del receptor AT1, olmesartán medoxomilo aumenta la frecuencia de rupturas cromosómicas en cultivos celulares in vitro. Sin embargo, efectos similares se reprodujeron en varios estudios in vivo en los que olmesartán medoxomilo se administró en dosis orales muy altas, hasta 2000 mg/kg. En general, los datos de un estudio exhaustivo sobre genotoxicidad indican que la acción genotóxica de olmesartán en el uso clínico es poco probable.
En un estudio de 2 años en ratas o un estudio de 6 meses sobre carcinogenicidad en ratones transgénicos, no se detectaron propiedades carcinogénicas de olmesartán medoxomilo.
En estudios de toxicidad sobre órganos reproductivos en ratas, olmesartán medoxomilo no afectó la fertilidad ni tuvo efecto teratogénico. Como con otros antagonistas de los receptores de la angiotensina II, tras la exposición a olmesartán medoxomilo, la supervivencia de la descendencia fue reducida y en hembras que recibieron el medicamento en etapas tardías del embarazo y durante la lactancia se observó dilatación de las pelvis renales. Como con otros medicamentos antihipertensivos, olmesartán medoxomilo fue más tóxico para conejas preñadas que para ratas preñadas, pero no tuvo efecto fetotóxico.
Amlodipino (sustancia activa de Attento®)
Toxicidad reproductiva
Estudios sobre función reproductiva en ratas y ratones mostraron retraso del parto, aumento del tiempo de parto y disminución de la supervivencia de la descendencia con dosis aproximadamente 50 veces superiores a la dosis máxima recomendada para humanos, basada en el cálculo por kg de peso corporal (mg/kg).
Alteración de la fertilidad
No se detectó efecto sobre la fertilidad en ratas que recibieron amlodipino (machos durante 64 días, hembras 14 días antes del apareamiento) en dosis hasta 10 mg/kg/día (8 veces* la dosis máxima recomendada para humanos de 10 mg, ajustada por mg/m²). En otro estudio, en el que machos de rata recibieron amlodipino besilato durante 30 días en dosis comparables a la dosis humana ajustada por mg/m², se observó disminución de las concentraciones de hormona foliculoestimulante y testosterona en plasma, así como disminución de la densidad espermática, reducción del número de espermátides maduras y células de Sertoli.
Carcinogénesis, mutagénesis
Estudios en ratas y ratones que recibieron amlodipino con la dieta durante dos años en concentraciones calculadas para reproducir dosis de 0,5, 1,25 y 2,5 mg/kg/día no mostraron signos de carcinogénesis. La dosis más alta (para ratones equivalente a la dosis máxima recomendada de 10 mg ajustada por mg/m², y para ratas el doble de la dosis máxima recomendada) fue cercana a la dosis máxima tolerada para ratones, pero no para ratas.
Los estudios de mutagenicidad no mostraron efectos relacionados con el medicamento a nivel de genes o cromosomas.
*Si el peso corporal del paciente es de 50 kg.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento de la hipertensión esencial.
Atento® está indicado en adultos cuyo control de la presión arterial no se logra adecuadamente con monoterapia con olmesartán medoxomilo o amlodipino (ver secciones «Forma de administración y dosis», «Farmacodinámica»).
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad a los principios activos, a derivados de dihidropiridinas o a cualquiera de los excipientes (ver sección «Composición»).
- Embarazo y planificación del embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
- Insuficiencia hepática grave y obstrucción biliar (ver sección «Farmacocinética»).
- La administración concomitante de Atento® y medicamentos que contienen aliskirén está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»).
- Debido a la presencia de amlodipino en su composición, el medicamento Atento® también está contraindicado en pacientes con:
- hipotensión arterial grave;
- shock (incluyendo shock cardiogénico);
- obstrucción del flujo sanguíneo desde el ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica grave);
- insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Interacciones potenciales provocadas por la combinación con el medicamento Atento®
Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente
Otros medicamentos antihipertensivos
El efecto antihipertensivo de Atento® puede potenciarse al administrarse conjuntamente con otros medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, alfabloqueantes, diuréticos).
Interacciones potenciales relacionadas con el componente olmesartán medoxomilo de Atento®
No se recomienda la administración concomitante
Inhibidores de la ECA, bloqueantes de los receptores de la angiotensina II o aliskirén
Los datos de ensayos clínicos muestran que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), asociado con la administración conjunta de inhibidores de la ECA y bloqueantes de los receptores de la angiotensina II o aliskirén, conlleva un aumento en la frecuencia de eventos adversos, tales como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo fármaco que actúa sobre el SRAA (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Farmacodinámica»).
Medicamentos que afectan los niveles de potasio
La administración simultánea con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u otros medicamentos que pueden aumentar los niveles de potasio (por ejemplo, heparina, inhibidores de la ECA) puede provocar un aumento de la concentración sérica de potasio (ver sección «Precauciones de uso»). Cuando se prescriban medicamentos que afectan los niveles de potasio en combinación con Atento®, se recomienda el control de la concentración sérica de potasio.
Medicamentos de litio
Con la administración conjunta de litio con inhibidores de la ECA y, raramente, con antagonistas de los receptores de la angiotensina II, se ha observado un aumento reversible de la concentración sérica de litio y toxicidad de sus preparaciones. Por ello, no se recomienda la administración conjunta de Atento® y medicamentos de litio (ver sección «Precauciones de uso»). Si fuera necesaria la administración simultánea de Atento® y medicamentos de litio, se recomienda el control regular de los niveles séricos de litio.
La administración conjunta requiere precaución
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINE no selectivos
Cuando se administran antagonistas de la angiotensina II conjuntamente con AINE, puede producirse una disminución del efecto antihipertensivo. Además, la administración simultánea de antagonistas de la angiotensina II y AINE puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal y provocar un aumento de la concentración sérica de potasio. Por tanto, en este tipo de terapia combinada se recomienda inicialmente evaluar regularmente la función renal y asegurar una adecuada hidratación del paciente.
Medicamento colestiramina, que se une a los ácidos biliares
La administración conjunta del clorhidrato de colestivelam, que se une a los ácidos biliares, reduce el impacto sistémico y la concentración máxima de olmesartán en plasma, así como disminuye su semivida de eliminación. La administración de olmesartán medoxomilo al menos 4 horas antes del clorhidrato de colestivelam reduce el efecto de la interacción medicamentosa. Se debe considerar la posibilidad de administrar olmesartán medoxomilo al menos 4 horas antes del clorhidrato de colestivelam (ver sección «Farmacocinética»).
Información adicional
Se ha observado una disminución moderada de la biodisponibilidad de olmesartán medoxomilo tras el tratamiento con antiácidos (hidróxidos de magnesio y aluminio).
Olmesartán medoxomilo no afecta significativamente la farmacocinética y farmacodinámica de la warfarina ni la farmacocinética de la digoxina. La administración conjunta de olmesartán medoxomilo con pravastatina no provoca cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética de estos medicamentos en voluntarios sanos.
No se ha observado en estudios in vitro una inhibición clínicamente relevante de olmesartán sobre las enzimas CYP1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 del citocromo P450 en humanos, y se ha observado un efecto inductor mínimo o nulo sobre la actividad del citocromo P450 en ratas. Por lo tanto, no se esperan interacciones clínicamente relevantes entre olmesartán y medicamentos cuyo metabolismo está mediado por las enzimas del citocromo P450 mencionadas anteriormente.
Interacciones potenciales relacionadas con el componente amlodipino del medicamento Atento®
Efecto de otros medicamentos sobre la acción del amlodipino
Inhibidores de CYP3A4
Cuando se administra amlodipino conjuntamente con inhibidores fuertes o moderados de CYP3A4 (inhibidores de proteasas, antifúngicos azólicos, macrólidos tipo eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem), el efecto del amlodipino puede aumentar significativamente, lo que también puede incrementar el riesgo de hipotensión. Las manifestaciones clínicas de estas variaciones farmacocinéticas en pacientes ancianos pueden ser más pronunciadas. Existe un riesgo aumentado de hipotensión. Se recomienda una evaluación cuidadosa de los pacientes. Por ello, puede ser necesaria la observación clínica y la ajuste de la dosis.
Inductores de CYP3A4
Cuando se administra conjuntamente con inductores conocidos de CYP3A4, la concentración plasmática de amlodipino puede variar. Por lo tanto, se debe controlar la presión arterial y ajustar la dosis tanto durante como después del tratamiento concomitante, especialmente con inductores fuertes de CYP3A4 (como rifampicina, hipérico).
No se recomienda el consumo de amlodipino junto con pomelo o zumo de pomelo, ya que en algunos pacientes puede aumentar la biodisponibilidad del fármaco, manifestándose en un aumento de su efecto antihipertensivo.
Dantroleno (infusión): en estudios con animales de laboratorio, tras la administración de verapamilo y dantroleno por vía intravenosa, se observó fibrilación ventricular y colapso cardiovascular con desenlace letal debido al desarrollo de hiperkalemia. Debido al riesgo de hiperkalemia en pacientes predispuestos a desarrollar hipertermia maligna, así como durante el tratamiento de la hipertermia maligna, se recomienda evitar la administración simultánea de bloqueantes de los canales de calcio, como el amlodipino.
Efecto del amlodipino sobre la acción de otros medicamentos
El efecto antihipertensivo del amlodipino se suma al efecto antihipertensivo de otros medicamentos que reducen la presión arterial.
En estudios clínicos sobre interacciones medicamentosas, el amlodipino no afectó la farmacocinética de la atorvastatina, la digoxina ni la warfarina.
Simvastatina. La administración concomitante de dosis múltiples de amlodipino 10 mg y simvastatina 80 mg se caracterizó por un aumento del 77 % en la exposición a simvastatina en comparación con la administración de simvastatina sola. La dosis de simvastatina en pacientes que toman amlodipino no debe exceder los 20 mg al día.
Tacrolimus. Existe riesgo de aumento de los niveles sanguíneos de tacrolimus al administrarse conjuntamente con amlodipino. Para evitar efectos tóxicos del tacrolimus durante la administración concomitante con amlodipino, es necesario realizar un monitoreo regular de los niveles sanguíneos de tacrolimus y, si es necesario, ajustar la dosis.
Inhibidores de mTOR (diana de la rapamicina). Los inhibidores de mTOR, como sirolimus, temsirolimus y everolimus, son sustratos de CYP3A. El amlodipino es un inhibidor débil de CYP3A. Cuando se administra conjuntamente con inhibidores de mTOR, el amlodipino puede aumentar el efecto de estos últimos.
Ciclosporina. En un estudio clínico prospectivo con pacientes trasplantados de riñón, se observó un aumento promedio del 40 % en la concentración mínima de ciclosporina al administrarse conjuntamente con amlodipino. La administración concomitante de Atento® con ciclosporina puede potenciar el efecto de esta última. Al administrarse conjuntamente con amlodipino, debe considerarse la necesidad de controlar la concentración mínima de ciclosporina en sangre y, si es necesario, reducir la dosis de ciclosporina.
Características de uso.
Pacientes con hipovolemia o déficit de sodio
En pacientes con hipovolemia y/o hiponatremia provocadas por un tratamiento intensivo con diuréticos, restricción de la ingesta de sal en la dieta, diarrea o vómitos, puede presentarse hipotensión sintomática, especialmente tras la primera dosis. Se recomienda corregir estas condiciones antes de iniciar el tratamiento con AttenTo® o establecer una observación cuidadosa del paciente al comienzo del tratamiento.
Otros estados asociados con la estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona
Los pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependen en gran medida de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal, incluyendo estenosis de la arteria renal) pueden presentar, en respuesta a otros medicamentos que actúan sobre este sistema (como los antagonistas del receptor de la angiotensina II), hipotensión aguda, azotemia, oliguria o rara vez insuficiencia renal aguda.
Hipertensión renovascular
El uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón funcional se asocia con un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal.
Alteraciones de la función renal y trasplante renal
En pacientes con alteraciones de la función renal, se recomienda realizar controles periódicos de la concentración sérica de potasio y creatinina durante el tratamiento con AttenTo®. No se recomienda el uso de AttenTo® en casos de alteración grave de la función renal (clearance de creatinina < 20 ml/min). No existe experiencia con el uso de AttenTo® en pacientes que han recibido recientemente un trasplante renal ni en pacientes con insuficiencia renal terminal (por ejemplo, clearance de creatinina < 12 ml/min) (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Existen evidencias de que la administración conjunta de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskireno incrementa el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por tanto, el bloqueo dual del SRAA mediante la administración conjunta de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskireno no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Si la terapia con bloqueo dual es absolutamente necesaria, debe administrarse únicamente bajo supervisión de un especialista, con un seguimiento cuidadoso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.
La administración conjunta de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II está contraindicada en pacientes con nefropatía diabética.
Alteraciones de la función hepática
En pacientes con alteración de la función hepática, aumenta la exposición a amlodipino y olmesartán medoxomilo (ver sección «Farmacocinética»). AttenTo® debe administrarse con precaución en pacientes con alteración hepática leve o moderada. En pacientes con alteración hepática moderada, la dosis de olmesartán medoxomilo no debe exceder los 20 mg (ver sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración hepática, el tratamiento con amlodipino debe iniciarse con la dosis más baja posible y debe mantenerse precaución tanto al inicio del tratamiento como al aumentar la dosis. AttenTo® está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función hepática (ver sección «Contraindicaciones»).
Hiperkalemia
Como con otros antagonistas de la angiotensina II e inhibidores de la ECA, durante el tratamiento con AttenTo® puede presentarse hiperkalemia, especialmente en presencia de alteración de la función renal y/o insuficiencia cardíaca (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se recomienda un control frecuente de los niveles séricos de potasio en pacientes de este grupo de riesgo.
Se debe tener precaución al administrar el medicamento junto con suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u otros medicamentos que puedan elevar los niveles de potasio (heparina, etc.); en estos casos, se recomienda un control regular de los niveles séricos de potasio.
Medicamentos con litio
Como con otros antagonistas de la angiotensina II, no se recomienda la administración concomitante de AttenTo® y medicamentos con litio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Estenosis de la válvula aórtica o mitral; miocardiopatía hipertrófica obstructiva
Debido a la presencia de amlodipino en AttenTo®, al igual que con otros fármacos vasodilatadores, se recomienda especial precaución al administrar este medicamento a pacientes con estenosis de la válvula aórtica o mitral o miocardiopatía hipertrófica obstructiva.
Hiperaldosteronismo primario
Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden a los medicamentos antihipertensivos que inhiben el sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de AttenTo® en estos pacientes.
Insuficiencia cardíaca
Debido a la supresión del sistema angiotensina-aldosterona, puede presentarse alteración de la función renal en pacientes predispuestos. En pacientes con insuficiencia cardíaca grave, en los que la función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y antagonistas de los receptores de la angiotensina puede asociarse con oliguria y/o azotemia progresiva y, raramente, insuficiencia renal aguda y/o muerte.
El tratamiento en pacientes con insuficiencia cardíaca debe realizarse con precaución. En un estudio a largo plazo controlado con placebo sobre el amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (NYHA III y IV), se notificó una mayor incidencia de edema pulmonar en el grupo tratado con amlodipino en comparación con el grupo placebo (ver sección «Farmacodinámica»). Los bloqueadores de los canales de calcio, incluyendo el amlodipino, deben administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que estos medicamentos pueden aumentar el riesgo futuro de eventos cardiovasculares y mortalidad.
Enteropatía tipo sprue
En casos muy raros, se han notificado casos de diarrea crónica grave con pérdida significativa de peso corporal, que se desarrolló varios meses o años después del inicio del tratamiento en pacientes que tomaban olmesartán; probablemente, la causa sea una reacción de hipersensibilidad local retardada. Los resultados de la biopsia de la mucosa intestinal en estos pacientes a menudo muestran atrofia de las vellosidades intestinales. Si aparecen tales síntomas durante el tratamiento con olmesartán y no hay otras causas evidentes, se debe suspender inmediatamente el olmesartán y no reiniciar su uso. Si la diarrea no cede dentro de una semana tras la suspensión del medicamento, se debe considerar la necesidad de consultar a un especialista adecuado (por ejemplo, un gastroenterólogo).
Angioedema intestinal
Se han notificado casos de angioedema intestinal en pacientes que utilizaban bloqueadores de los receptores de la angiotensina II, [incluyendo olmesartán] (ver sección «Reacciones adversas»). En estos pacientes se observaron dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecieron tras la suspensión de los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II. Si se diagnostica angioedema intestinal, se debe suspender el olmesartán y comenzar un monitoreo adecuado hasta la desaparición completa de los síntomas.
Diferencias étnicas
Como con otros antagonistas de los receptores de la angiotensina II, el efecto antihipertensivo de AttenTo® puede ser algo menor en pacientes de raza negra en comparación con otros pacientes, posiblemente debido a una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en esta población.
Pacientes de edad avanzada
La dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada debe aumentarse con precaución (ver sección «Farmacocinética»).
Embarazo
Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II no deben iniciarse durante el embarazo. A las pacientes que planean quedar embarazadas se les debe cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad demostrado durante el embarazo. Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Otro
Como con otros medicamentos antihipertensivos, la reducción excesiva de la presión arterial en pacientes con enfermedad isquémica del corazón o trastornos del flujo sanguíneo cerebral puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido recubierto con película, por lo que se considera prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo (ver sección «Contraindicaciones»)
No existen datos sobre el uso de AttenTo® en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva de AttenTo® en animales.
Olmesartán medoxomilo (principio activo de AttenTo®)
El uso de antagonistas de la angiotensina II está contraindicado durante el embarazo y en mujeres que planean quedar embarazadas (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).
Los datos epidemiológicos sobre el riesgo teratogénico de los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no permiten conclusiones definitivas, aunque no puede descartarse completamente el riesgo de tales efectos. Se puede suponer un riesgo similar con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, ya que no se han realizado estudios epidemiológicos controlados con estos fármacos. Se recomienda a las pacientes que planean quedar embarazadas que cambien a otros medicamentos antihipertensivos cuya seguridad durante el embarazo esté demostrada, salvo que haya una necesidad urgente de usar antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Si se detecta un embarazo, se debe suspender inmediatamente el uso de antagonistas de los receptores de la angiotensina II y, si es necesario, iniciar un tratamiento alternativo.
Durante el segundo y tercer trimestre, los antagonistas de los receptores de la angiotensina II ejercen efectos tóxicos sobre el feto (supresión de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación de los huesos del cráneo) y sobre el recién nacido (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia) (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»).
Si se toman antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el segundo o tercer trimestre, se debe realizar un control ecográfico de la función renal y del proceso de osificación de los huesos del cráneo del feto. Los recién nacidos cuyas madres han tomado antagonistas de los receptores de la angiotensina II deben ser observados por posible hipotensión arterial (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).
Amlodipino (principio activo de AttenTo®)
Los datos obtenidos en un número limitado de mujeres embarazadas no indican que el amlodipino ni otros antagonistas de los canales de calcio tengan efectos perjudiciales sobre el feto. Sin embargo, existe el riesgo de prolongación del parto.
Debido a lo anterior, AttenTo® está contraindicado durante el embarazo o en mujeres que planean quedar embarazadas (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).
Lactancia
Olmesartán penetra en la leche de ratas lactantes. No se sabe si olmesartán pasa a la leche materna en mujeres. Amlodipino se excreta en la leche materna humana. La fracción de la dosis materna recibida por el lactante se estimó en un rango intercuartílico del 3−7 %, con un máximo del 15 %. El efecto del amlodipino sobre el lactante es desconocido. Durante la lactancia, no se recomienda el uso de AttenTo® y se prefiere un tratamiento alternativo con un perfil de seguridad mejor establecido durante la lactancia, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o lactantes prematuros.
Fertilidad
Se han notificado casos de alteraciones bioquímicas reversibles en la cabeza de los espermatozoides en algunos pacientes que toman bloqueadores de los canales de calcio. No hay datos clínicos suficientes sobre el posible efecto del amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en ratas se observó un efecto adverso sobre la fertilidad masculina (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»).
Capacidad para conducir y usar máquinas.
AttenTo® puede afectar ligeramente o moderadamente la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.
En ocasiones, los pacientes que toman medicamentos antihipertensivos pueden experimentar cefalea, mareo, náuseas y fatiga, lo que puede reducir su capacidad de reacción. Se debe tener precaución, especialmente al inicio del tratamiento.
Vía de administración y dosis.
Adultos
La dosis recomendada del medicamento Attento® es de 1 comprimido al día.
Attento®20/5 puede administrarse a pacientes con respuesta insuficiente al tratamiento con monoterapia con olmesartán medoxomilo en dosis de 20 mg o con amlodipino en dosis de 5 mg.
Attento®40/5 puede administrarse a pacientes con respuesta insuficiente al tratamiento con Attento®20/5.
Attento®40/10 puede administrarse a pacientes con respuesta insuficiente al tratamiento con Attento®40/5.
Antes de prescribir un medicamento combinado con dosis fijas de los principios activos, se recomienda ajustar previamente las dosis de cada componente como monoterapia. Si es necesario, puede realizarse un cambio directo de los medicamentos individuales al medicamento combinado.
Por comodidad, los pacientes que reciben olmesartán medoxomilo y amlodipino como comprimidos separados pueden pasar a tomar los comprimidos de Attento® que contienen estos componentes en dosis equivalentes.
El medicamento Attento® puede tomarse independientemente de la ingestión de alimentos.
Pacientes de edad avanzada (65 años o más)
En general, no se requiere ajuste de la dosis recomendada en pacientes de edad avanzada; sin embargo, el aumento de la dosis debe hacerse con precaución (ver secciones «Precauciones de uso», «Farmacocinética»).
Al aumentar la dosis de olmesartán medoxomilo hasta la dosis máxima (40 mg al día), debe controlarse cuidadosamente la presión arterial del paciente.
Alteraciones de la función renal
La dosis máxima de olmesartán medoxomilo en pacientes con alteración renal de leve a moderada (clearance de creatinina de 20-60 ml/min) es de 20 mg una vez al día, ya que la experiencia con dosis más altas en este grupo de pacientes es limitada. Attento® no se recomienda en pacientes con alteración renal grave (clearance de creatinina < 20 ml/min) (ver secciones «Precauciones de uso», «Farmacocinética»).
En pacientes con alteración renal de grado moderado, se recomienda controlar la concentración sérica de potasio y creatinina durante el tratamiento.
Alteraciones de la función hepática
Attento® debe administrarse con precaución en pacientes con alteración hepática de leve a moderada (ver secciones «Precauciones de uso», «Farmacocinética»).
En caso de alteración hepática moderada, la dosis inicial de olmesartán medoxomilo debe ser de 10 mg una vez al día. La dosis máxima en estos pacientes no debe exceder los 20 mg una vez al día. En pacientes con alteración hepática que reciben tratamiento concomitante con diuréticos y (o) otros medicamentos antihipertensivos, se recomienda una vigilancia cuidadosa de la presión arterial y de la función renal. No existen datos sobre el uso de olmesartán medoxomilo en pacientes con alteración hepática grave.
Como con otros antagonistas del calcio, en pacientes con disfunción hepática se prolonga el tiempo de semivida de eliminación del amlodipino; no se han establecido recomendaciones específicas de dosificación. Por ello, Attento® debe administrarse con precaución en estos pacientes. La farmacocinética del amlodipino en pacientes con alteración hepática grave no ha sido estudiada. El tratamiento con amlodipino en pacientes con alteración hepática grave debe iniciarse con la dosis más baja posible y aumentarse gradualmente. Attento® está contraindicado en pacientes con alteración hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»).
Vía de administración
Los comprimidos deben tragarse enteros, con una cantidad suficiente de líquido (por ejemplo, un vaso de agua). No se deben masticar. Se recomienda tomar el medicamento diariamente a la misma hora.
Pacientes pediátricos
No se ha evaluado la seguridad ni la eficacia del uso de Attento® en niños y adolescentes (menores de 18 años). No existen datos disponibles.
Sobredosis.
Síntomas
No se han registrado casos de sobredosis con el medicamento Attento®. Los efectos más probables de una sobredosis de olmesartán medoxomilo son hipotensión y taquicardia; también puede presentarse bradicardia si hay estimulación parasimpática (nervio vago). La sobredosis de amlodipino puede provocar una vasodilatación periférica excesiva, acompañada de una marcada disminución de la presión arterial y, posiblemente, taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión generalizada grave y prolongada, incluso hasta shock con resultado fatal.
Rara vez se ha informado de edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de sobredosis de amlodipino, que puede presentarse con retraso (24-48 horas después de la ingestión) y requerir ventilación mecánica.
Las primeras medidas de reanimación (incluyendo sobrecarga de líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco pueden actuar como factores desencadenantes.
Tratamiento
Si el medicamento ha sido ingerido recientemente, está indicado el lavado gástrico. En voluntarios sanos, la administración de carbón activado inmediatamente o dentro de las 2 horas posteriores a la ingestión oral de amlodipino reduce significativamente su absorción.
Ante la aparición de hipotensión clínicamente significativa tras una sobredosis de Attento®, es necesaria una terapia de soporte activa del sistema cardiovascular, que incluya monitoreo cuidadoso de la función cardíaca y pulmonar, colocación de las extremidades inferiores en posición elevada, control del volumen sanguíneo circulante y del diuresis. Para restaurar el tono vascular y la presión arterial, puede ser útil el uso de fármacos vasoconstrictores, en ausencia de contraindicaciones. Para revertir el bloqueo de los canales de calcio, se recomienda la administración intravenosa de gluconato de calcio.
Debido a que el amlodipino se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, su eliminación mediante diálisis es poco probable. No existe información sobre la posibilidad de eliminar olmesartán mediante diálisis.
Efectos adversos
Attento®
Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante el uso del medicamento Attento® fueron edemas periféricos (11,3 %), cefalea (5,3 %) y vértigo (4,5 %).
A continuación se presenta en la tabla una relación de las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos y los estudios poscomercialización sobre seguridad con Attento®, así como las reacciones adversas notificadas espontáneamente. Además, en la tabla se incluyen las reacciones adversas observadas con cada uno de los principios activos del medicamento por separado (olmesartán medoxomilo y amlodipino), considerando su perfil de seguridad establecido.
Para la clasificación de la frecuencia de aparición de las reacciones adversas se utilizó la siguiente terminología: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse la frecuencia a partir de los datos disponibles).
| Órganos o sistemas orgánicos (según MedDRA) |
Reacciones adversas |
Frecuencia |
||
| Combinación de olmesartán y amlodipino |
Olmesartán |
Amlodipino |
||
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Leucopenia |
Muy raro |
||
| Trombocitopenia |
Infrecuente |
Muy raro |
||
| Trastornos del sistema inmunitario |
Reacciones alérgicas/reacciones de hipersensibilidad |
Infrecuente |
Muy raro |
|
| Reacción anafiláctica |
Infrecuente |
|||
| Trastornos del metabolismo y nutrición |
Hiperglucemia |
Muy raro |
||
| Hiperkalemia |
Infrecuente |
Raro |
||
| Hipertrigliceridemia |
Frecuente |
|||
| Hiperuricemia |
Frecuente |
|||
| Trastornos del estado psíquico |
Confusión |
Raro |
||
| Depresión |
Infrecuente |
|||
| Insomnio |
Infrecuente |
|||
| Irritabilidad |
Infrecuente |
|||
| Disminución de la libido |
Infrecuente |
|||
| Cambios del estado de ánimo, incluyendo ansiedad |
Infrecuente |
|||
| Trastornos del sistema nervioso |
Vertigo |
Frecuente |
Frecuente |
Frecuente |
| Disgeusia |
Infrecuente |
|||
| Cefalea |
Frecuente |
Frecuente |
Frecuente (especialmente al inicio del tratamiento) |
|
| Hipertonia |
Muy raro |
|||
| Hipoestesia |
Infrecuente |
Infrecuente |
||
| Somnolencia |
Infrecuente |
|||
| Parastesia |
Infrecuente |
Infrecuente |
||
| Neuropatía periférica |
Muy raro |
|||
| Vertigo postural |
Infrecuente |
|||
| Trastornos del sueño |
Infrecuente |
|||
| Somnolencia |
Frecuente |
|||
| Síncope |
Raro |
Infrecuente |
||
| Tremor |
Infrecuente |
|||
| Trastornos extrapiramidales |
No conocido |
|||
| Trastornos oculares |
Alteraciones visuales (incluyendo diplopía) |
Frecuente |
||
| Trastornos del oído y del laberinto |
Zumbidos en los oídos |
Infrecuente |
||
| Vertigo |
Infrecuente |
Infrecuente |
||
| Trastornos cardíacos |
Angina de pecho |
Infrecuente |
Infrecuente (incluyendo empeoramiento) |
|
| Arritmias (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilación auricular) |
Infrecuente |
|||
| Infarto de miocardio |
Muy raro |
|||
| Palpitaciones |
Infrecuente |
Frecuente |
||
| Taquicardia |
Infrecuente |
|||
| Trastornos vasculares |
Hipotensión arterial |
Infrecuente |
Raro |
Infrecuente |
| Hipotensión ortostática |
Infrecuente |
|||
| Bochornos |
Raro |
Frecuente |
||
| Vasculitis |
Muy raro |
|||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Bronquitis |
Frecuente |
||
| Tos |
Infrecuente |
Frecuente |
Infrecuente |
|
| Disnea |
Infrecuente |
Frecuente |
||
| Faringitis |
Frecuente |
|||
| Rinitis |
Frecuente |
Infrecuente |
||
| Trastornos gastrointestinales |
Dolor abdominal |
Frecuente |
Frecuente |
|
| Alteraciones intestinales (incluyendo estreñimiento y diarrea) |
Frecuente |
|||
| Estreñimiento |
Infrecuente |
|||
| Diarréa |
Infrecuente |
Frecuente |
||
| Sequedad de boca |
Infrecuente |
Infrecuente |
||
| Dispepsia |
Infrecuente |
Frecuente |
Frecuente |
|
| Gastritis |
Muy raro |
|||
| Gastroenteritis |
Frecuente |
|||
| Hiperplasia gingival |
Muy raro |
|||
| Náuseas |
Infrecuente |
Frecuente |
Frecuente |
|
| Pancreatitis |
Muy raro |
|||
| Dolor en la parte superior del abdomen |
Infrecuente |
|||
| Vómitos |
Infrecuente |
Infrecuente |
Infrecuente |
|
| Angioedema intestinal |
Raro |
|||
| Enteropatía tipo enfermedad celíaca (véase la sección «Instrucciones de uso») |
Muy raro |
|||
| Alteraciones hepáticas y de las vías biliares |
Aumento de los niveles de enzimas hepáticas |
Frecuente |
Muy raro (en su mayoría en contexto de colestasis) |
|
| Hepatitis |
Muy raro |
|||
| Ictericia |
Muy raro |
|||
| Hepatitis autoinmune* |
No conocido |
|||
| Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos |
Alopecia |
Infrecuente |
||
| Edema angioneurótico |
Infrecuente |
Muy raro |
||
| Dermatitis alérgica |
Infrecuente |
|||
| Eritema multiforme |
Muy raro |
|||
| Exantema |
Infrecuente |
Infrecuente |
||
| Dermatitis exfoliativa |
Muy raro |
|||
| Sudoración excesiva |
Infrecuente |
|||
| Fotosensibilización |
Muy raro |
|||
| Prurito |
Infrecuente |
Infrecuente |
||
| Erupciones hemorrágicas |
Infrecuente |
|||
| Edema de angioedema de Quincke |
Muy raro |
|||
| Erupción cutánea |
Infrecuente |
Infrecuente |
Infrecuente |
|
| Cambio en el color de la piel |
Infrecuente |
|||
| Síndrome de Stevens-Johnson |
Muy raro |
|||
| Necrólisis epidérmica tóxica |
No conocido |
|||
| Urticaria |
Raro |
Infrecuente |
Infrecuente |
|
| Alteraciones del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo |
Edema de piernas |
Frecuente |
||
| Artalgias |
Infrecuente |
|||
| Artritis |
Frecuente |
|||
| Dolor de espalda |
Infrecuente |
Frecuente |
Infrecuente |
|
| Espasmo muscular |
Infrecuente |
Raro |
Frecuente |
|
| Mialgia |
Infrecuente |
Infrecuente |
||
| Dolor en las extremidades |
Infrecuente |
|||
| Dolor óseo |
Frecuente |
|||
| Alteraciones renales y de las vías urinarias |
Insuficiencia renal aguda |
Raro |
||
| Hematuria |
Frecuente |
|||
| Aumento de la frecuencia urinaria |
Infrecuente |
|||
| Alteraciones en la micción |
Infrecuente |
|||
| Nicturia |
Infrecuente |
|||
| Polaciuria |
Infrecuente |
|||
| Insuficiencia renal |
Raro |
|||
| Infecciones del tracto urinario |
Frecuente |
|||
| Alteraciones del sistema reproductor y de las glándulas mamarias |
Disfunción eréctil/impotencia |
Infrecuente |
Infrecuente |
|
| Ginecomastia |
Infrecuente |
|||
| Alteraciones generales |
Astenia |
Infrecuente |
Infrecuente |
Frecuente |
| Dolor en el pecho |
Frecuente |
Infrecuente |
||
| Edema facial |
Raro |
Infrecuente |
||
| Cansancio |
Frecuente |
Frecuente |
Frecuente |
|
| Estado tipo gripe |
Frecuente |
|||
| Somnolencia |
Raro |
|||
| Malestar general |
Infrecuente |
Infrecuente |
||
| Edema |
Frecuente |
Muy frecuente |
||
| Dolor |
Frecuente |
Infrecuente |
||
| Edema periférico |
Frecuente |
Frecuente |
||
| Edema de tejidos blandos |
Frecuente |
|||
| Resultados de pruebas complementarias |
Aumento de los niveles de creatinina en sangre |
Infrecuente |
Raro |
|
| Aumento de los niveles de creatinfosfocinasa en sangre |
Frecuente |
|||
| Disminución de los niveles de potasio en sangre |
Infrecuente |
|||
| Aumento de los niveles de urea en sangre |
Frecuente |
|||
| Aumento de los niveles de ácido úrico en sangre |
Infrecuente |
|||
| Aumento de los niveles de gamma-glutamil transferasa en sangre |
Infrecuente |
|||
| Disminución del peso corporal |
Infrecuente |
|||
| Aumento del peso corporal |
Infrecuente |
* Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de hepatitis autoinmune con un período de latencia de varios meses a años, que fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con olmesartán.
Se han notificado varios casos de rabdomiólisis que temporalmente coincidieron con la administración de bloqueantes del receptor de la angiotensina II. En pacientes que recibieron amlodipino, se han notificado varios casos de aparición de síndrome extrapiramidal.
Notificación de reacciones adversas potenciales
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez.
5 años.
Condiciones de conservación.
No requiere condiciones especiales de conservación.
Envase.
14 comprimidos por blíster; 1 ó 2 blísteres por estuche de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricantes.
Daiichi Sankyo Europe GmbH.
BERLIN-CHEMIE AG.
Laboratorios Menarini S.A.
Domicilio de los fabricantes y direcciones de sus lugares de actividad.
Ludwigshöhe 1, 85276 Pfaffenhofen, Alemania.
Glienicker Weg 125, 12489 Berlín, Alemania.
Alfonso XII, 587, Badalona, Barcelona, 08918, España.
Titular de la autorización de comercialización.
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
Domicilio del titular.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburgo, Luxemburgo.
Bajo licencia de Daiichi Sankyo Europe GmbH.