INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ATORVASTEROL (ATORVASTEROL®)

Composición:

Principio activo: atorvastatina;

Cada comprimido recubierto con película contiene 10,36, 20,72 ó 41,44 mg de atorvastatina cálcica, equivalente a 10, 20 ó 40 mg de atorvastatina, respectivamente;

Excipientes: manitol (E 421), celulosa microcristalina, carbonato de calcio, povidona, croscarmelosa sódica, laurilsulfato sódico, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 6000, talco.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales características físico-químicas:

10 mg: comprimidos recubiertos con película, de color blanco, redondos, biconvexos, de 7 mm de tamaño;

20 mg: comprimidos recubiertos con película, de color blanco, redondos, biconvexos, de 9 mm de tamaño;

40 mg: comprimidos recubiertos con película, de color blanco, ovalados, biconvexos, de tamaño 8,2×17 mm.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados que reducen el nivel de colesterol y triglicéridos en el suero sanguíneo. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10AA05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La atorvastatina es un medicamento hipolipemiante sintético. La atorvastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato, una etapa temprana en la biosíntesis del colesterol que limita la velocidad de su formación.

La atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima responsable de la velocidad de conversión de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor de esteroles, incluido el colesterol. El colesterol y los triglicéridos circulan en la sangre en forma de lipoproteínas. Estos complejos se separan mediante ultracentrifugación en fracciones de lipoproteínas de alta densidad (HDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Los triglicéridos (TG) y el colesterol en el hígado se incorporan a las VLDL y se liberan en el plasma sanguíneo para su transporte a los tejidos periféricos. Las LDL se forman a partir de las VLDL y se catabolizan mediante interacción con receptores de LDL de alta afinidad. Estudios clínicos y anatomopatológicos demuestran que niveles elevados de colesterol total (CT), colesterol de LDL (C-LDL) y apolipoproteína B (apo B) en el plasma sanguíneo favorecen el desarrollo de aterosclerosis en humanos y son factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares, mientras que niveles elevados de colesterol de HDL se asocian con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular.

Niveles elevados de colesterol total, colesterol de LDL y apo B (complejo de membrana para el colesterol de LDL) provocan el desarrollo de aterosclerosis. De manera similar, niveles bajos de colesterol de HDL (y su complejo transportador, apo A-1) se asocian con el desarrollo de aterosclerosis.

Estudios epidemiológicos han demostrado que la enfermedad cardiovascular y la mortalidad varían directamente con los niveles de colesterol total y colesterol de LDL, e inversamente con los niveles de colesterol de HDL.

La atorvastatina reduce los niveles de colesterol total, colesterol de LDL y apo B en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia y dislipidemia mixta. La atorvastatina también reduce los niveles de colesterol de VLDL y triglicéridos, y provoca un ligero aumento transitorio en los niveles de colesterol de HDL y apolipoproteína A-1. La atorvastatina reduce el colesterol total, colesterol de LDL, colesterol de VLDL, apo B, triglicéridos y colesterol no asociado con HDL, así como aumenta el colesterol de HDL en pacientes con hipertrigliceridemia aislada. La atorvastatina reduce el C-LDL en pacientes con disbetalipoproteinemia.

De forma similar a las LDL, las lipoproteínas enriquecidas en colesterol y triglicéridos, incluidas las VLDL, IDL y los restos, también pueden contribuir al desarrollo de aterosclerosis. Niveles elevados de triglicéridos en plasma frecuentemente se presentan en tríada con niveles bajos de C-HDL, partículas pequeñas de LDL y en combinación con factores metabólicos no lipídicos de riesgo de enfermedad coronaria. No se ha demostrado consistentemente que el nivel total de triglicéridos en plasma por sí solo sea un factor de riesgo independiente de enfermedad coronaria. Además, no se ha establecido un efecto independiente del aumento del nivel de HDL o de la reducción de triglicéridos sobre el riesgo de enfermedad coronaria, cardiovascular y mortalidad.

La atorvastatina, al igual que algunos de sus metabolitos, es farmacológicamente activa en humanos. El principal sitio de acción de la atorvastatina es el hígado, que desempeña un papel fundamental en la síntesis del colesterol y en la depuración de LDL. La dosis del medicamento, a diferencia de la concentración sistémica del fármaco, se correlaciona mejor con la reducción del colesterol de LDL. La selección individual de la dosis debe realizarse según la respuesta terapéutica (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética.

Absorción. La atorvastatina se absorbe rápidamente tras la administración oral, alcanzando concentraciones máximas en plasma en 1-2 horas. El grado de absorción aumenta proporcionalmente con la dosis del medicamento. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina (principio activo original) es aproximadamente del 14 %, y la biodisponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30 %. La baja disponibilidad sistémica del fármaco se asocia con el aclaramiento presistémico en la mucosa del tracto gastrointestinal y/o con la biotransformación presistémica en el hígado. Aunque la comida reduce la velocidad y el grado de absorción del medicamento aproximadamente en un 25 % y 9 % respectivamente, según los parámetros Cmax y AUC, la reducción del colesterol de LDL es similar independientemente de si la atorvastatina se toma con alimentos o por separado. Cuando se administra atorvastatina por la noche, su concentración en plasma es más baja (aproximadamente un 30 % menos para Cmax y AUC) que con la administración matutina. Sin embargo, la reducción del colesterol de LDL es similar independientemente del momento de la toma del medicamento (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Distribución. El volumen medio de distribución del fármaco es aproximadamente de 381 litros. Más del 98 % del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. La relación concentración sangre/plasma, aproximadamente 0,25, indica una baja penetración del fármaco en los eritrocitos. Basándose en observaciones en ratas, se considera que la atorvastatina puede atravesar la leche materna (véase las secciones «Contraindicaciones», «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Precauciones de uso»).

Metabolismo. La atorvastatina se metaboliza intensamente en derivados orto- y para-hidroxilados y en diversos productos de beta-oxidación. En estudios in vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y para-hidroxilados es equivalente a la inhibición por la atorvastatina. Aproximadamente el 70 % de la actividad inhibitoria circulante sobre la HMG-CoA reductasa se debe a metabolitos activos. Estudios in vitro indican la importancia del metabolismo del fármaco por el citocromo P450 3A4 (CYP 3A4), lo que concuerda con el aumento de las concentraciones de atorvastatina en plasma humano tras la administración concomitante de eritromicina, un conocido inhibidor de esta isoenzima (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Excreción. La atorvastatina y sus metabolitos se excretan principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y/o extrahepático, aunque este fármaco aparentemente no sufre recirculación enterohepática. El periodo medio de semivida de eliminación del fármaco en plasma humano es aproximadamente de 14 horas, mientras que el periodo de semidisminución de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Menos del 2 % de la dosis se excreta en orina tras la administración oral.

La atorvastatina es sustrato de los transportadores hepáticos, péptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y transportador 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también se identifica como sustrato de la proteína 1 de resistencia múltiple a fármacos (MDR1) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que podrían limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina.

Pacientes de edad avanzada. Las concentraciones de atorvastatina en plasma son más altas (aproximadamente un 40 % para Cmax y un 30 % para AUC) en pacientes sanos de edad avanzada (de 65 años o más) que en adultos jóvenes. Datos clínicos indican un mayor grado de reducción de LDL con cualquier dosis del fármaco en pacientes de edad avanzada en comparación con personas más jóvenes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pediatría. No existen datos farmacocinéticos disponibles en pacientes pediátricos.

Sexo. Las concentraciones de atorvastatina en plasma en mujeres difieren de las de los hombres (aproximadamente un 20 % más alto para Cmax y un 10 % más bajo para AUC). Sin embargo, no hay diferencias clínicamente relevantes en la reducción del colesterol de LDL entre hombres y mujeres con atorvastatina.

Alteración de la función renal. Las enfermedades renales no afectan las concentraciones de atorvastatina en plasma ni la reducción del C-LDL, por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis del fármaco en pacientes con alteración de la función renal (véase las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Hemodiálisis. Aunque no se han realizado estudios en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal, se considera que la hemodiálisis no aumenta significativamente el aclaramiento del fármaco, ya que este se une intensamente a las proteínas plasmáticas.

Insuficiencia hepática. Las concentraciones de atorvastatina en plasma están notablemente elevadas en pacientes con enfermedad hepática crónica alcohólica. Los valores de Cmax y AUC son cuatro veces más altos en pacientes con enfermedad hepática grado A según la escala de Child-Pugh. En pacientes con enfermedad hepática grado B según la escala de Child-Pugh, los valores de Cmax y AUC aumentan aproximadamente 16 y 11 veces, respectivamente (véase la sección «Contraindicaciones»).

Estudios de interacción medicamentosa. La atorvastatina es sustrato de los transportadores hepáticos OATP1B1 y OATP1B3. Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también se identifica como sustrato del transportador de eflujo proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que podría limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina.

Efecto de medicamentos coadministrados sobre la farmacocinética de la atorvastatina

Tabla 1

Medicamentos concomitantes y régimen de dosificación	Atorvastatina
Medicamentos concomitantes y régimen de dosificación	Dosis (mg)	Relación AUC&	Relación Cmax&
#Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable	10 mg una vez al día durante 28 días	8,69	10,66
#Tipranavir 500 mg dos veces al día/ritonavir 200 mg dos veces al día, 7 días	10 mg dosis única	9,36	8,58
#Glecaprevir 400 mg una vez al día/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días	10 mg una vez al día durante 7 días	8,3	22,00
#Telaprevir 750 mg cada 8 horas, 10 días	20 mg dosis única	7,88	10,60
#Saquinavir 400 mg dos veces al día/ritonavir 400 mg dos veces al día, 15 días	40 mg una vez al día durante 4 días	3,93	4,31
#Elbasvir 50 mg una vez al día/grazoprevir 200 mg una vez al día, 13 días	10 mg dosis única	1,95	4,34
#Simeprevir 150 mg una vez al día, 10 días	40 mg dosis única	2,12	1,70
#Claritromicina 500 mg dos veces al día, 9 días	80 mg una vez al día durante 8 días	4,54	5,38
#Darunavir 300 mg dos veces al día/ ritonavir 100 mg dos veces al día, 9 días	10 mg una vez al día durante 4 días	3,45	2,25
#Itraconazol 200 mg una vez al día, 4 días	40 mg dosis única	3,23	1,20
Letermovir 480 mg una vez al día, 10 días	20 mg dosis única	3,29	2,17
#Fosamprenavir 700 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 4 días	2,53	2,84
#Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 4 días	2,30	4,04
#Nelfinavir 1250 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 28 días	1,74	2,22
#Zumo de pomelo, 240 ml una vez al día*	40 mg una vez al día	1,37	1,16
Diltiazem 240 mg una vez al día, 28 días	40 mg una vez al día	1,51	1,00
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días	10 mg una vez al día	1,33	1,38
Amlodipino 10 mg, dosis única	80 mg una vez al día	1,18	0,91
Cimetidina 300 mg cuatro veces al día, 2 semanas	10 mg una vez al día durante 2 semanas	1,00	0,89
Colestipol 10 g dos veces al día, 24 semanas	40 mg una vez al día durante 8 semanas	No aplicable	0,74**
Maalox TC® 30 ml cuatro veces al día, 17 días	10 mg una vez al día durante 15 días	0,66	0,67
Efavirenz 600 mg una vez al día, 14 días	10 mg durante 3 días	0,59	1,01
#Rifampicina 600 mg una vez al día, 7 días (cuando se administra concomitantemente) †	40 mg una vez al día	1,12	2,90
#Rifampicina 600 mg una vez al día, 5 días (dosis separadas) †	40 mg una vez al día	0,20	0,60
#Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días	40 mg una vez al día	1,35	1,00
#Fenofibrato 160 mg una vez al día, 7 días	40 mg una vez al día	1,03	1,02
#Boceprevir 800 mg tres veces al día, 7 días	40 mg una vez al día	2,32	2,66

& Relación según los métodos de tratamiento (fármaco administrado simultáneamente con atorvastatina frente a atorvastatina administrada por separado).

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véanse las secciones «Características de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción».

* Se han notificado aumentos mayores del AUC (relación del AUC hasta 2,5) y/o del Cmax (relación del Cmax hasta 1,71) con consumo excesivo de zumo de pomelo (750 ml – 1,2 litros al día o más).

** Relaciones basadas en una muestra única tomada entre 8 y 16 horas tras la administración de la dosis.

† Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampicina, se recomienda la administración simultánea de atorvastatina con rifampicina, ya que se ha demostrado que la administración retardada de atorvastatina tras la administración de rifampicina se asocia con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina.

‡ La dosis de la combinación de fármacos saquinavir + ritonavir en este estudio no es una dosis clínicamente aplicable. Es probable que el aumento de la exposición a atorvastatina en condiciones clínicas sea mayor que el observado en este estudio. Por tanto, el fármaco debe administrarse con precaución y en la dosis más baja necesaria.

Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos administrados simultáneamente

Tabla 2

Atorvastatina	Fármaco coadministrado y régimen de dosificación
Atorvastatina	Fármaco/dosis (mg)	Relación AUC	Relación Cmax
80 mg una vez al día durante 15 días	Antipirina 600 mg una dosis única	1,03	0,89
80 mg una vez al día durante 10 días	#Digoxina 0,25 mg una vez al día, 20 días	1,15	1,20
40 mg una vez al día durante 22 días	Anticonceptivos orales una vez al día, 2 meses norethisterona 1 mg etinilestradiol 35 mcg	1,28 1,19	1,23 1,30
10 mg una vez al día	Tipranavir 500 mg dos veces al día / ritonavir 200 mg dos veces al día, 7 días	1,08	0,96
10 mg una vez al día durante 4 días	Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, 14 días	0,73	0,82
10 mg una vez al día durante 4 días	Fosamprenavir 700 mg dos veces al día / ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días	0,99	0,94

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones».

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de enfermedades cardiovasculares en adultos

En pacientes adultos sin enfermedad coronaria isquémica clínicamente manifiesta, pero con múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria isquémica, tales como edad, tabaquismo, hipertensión arterial, niveles bajos de HDL-C o antecedentes familiares de enfermedad coronaria isquémica precoz, Atorvasterol está indicado para:

-reducir el riesgo de infarto de miocardio;

-reducir el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV);

-reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina de pecho.

En pacientes adultos con diabetes mellitus tipo II y sin enfermedad coronaria isquémica clínicamente manifiesta, pero con múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria isquémica, tales como retinopatía, microalbuminuria, tabaquismo o hipertensión arterial, el medicamento Atorvasterol está indicado para:

-reducir el riesgo de infarto de miocardio;

-reducir el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV).

En pacientes adultos con enfermedad coronaria isquémica clínicamente manifiesta, Atorvasterol está indicado para:

-reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal;

-reducir el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) fatal y no fatal;

-reducir el riesgo de procedimientos de revascularización;

-reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva;

-reducir el riesgo de angina de pecho.

Hiperlipidemia

En adultos

-Como complemento de la dieta, para reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B y triglicéridos, así como para aumentar el nivel de colesterol HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson).

-Como complemento de la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles elevados de triglicéridos en suero (tipo IV según la clasificación de Fredrickson).

-Para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III según la clasificación de Fredrickson) cuando la dieta no es suficientemente eficaz.

-Para reducir el colesterol total y el colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales métodos no están disponibles.

En niños

*Como complemento de la dieta para reducir los niveles de colesterol total, colesterol LDL y apolipoproteína B en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, cuando tras una terapia dietética adecuada los resultados analíticos son:

a) colesterol LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l), o

b) colesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y:

antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz, o
presencia de dos o más factores de riesgo adicionales de enfermedad cardiovascular en el paciente pediátrico.

Contraindicaciones.

Enfermedad hepática activa, que puede incluir elevaciones persistentes de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida.
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este medicamento.
Tratamiento de la hepatitis C con medicamentos antivirales: glecaprevir/pibrentasvir.
Embarazo.
Lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Efecto sobre atorvastatina de medicamentos tomados simultáneamente

La atorvastatina es metabolizada por el citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) y es sustrato de transportadores hepáticos, el péptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de la atorvastatina también son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también se identifica como sustrato de la proteína 1 de resistencia múltiple a fármacos (MDR1) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina (ver sección «Farmacocinética»). El riesgo de miopatía durante el tratamiento con estatinas aumenta con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico, dosis lipomodificadoras de niacina, ciclosporina o potentes inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) (por ejemplo claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y del virus de la hepatitis C e itraconazol) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Inhibidores potentes del CYP 3A4.

La administración concomitante del medicamento con inhibidores potentes del CYP 3A4 puede provocar un aumento de las concentraciones de atorvastatina en plasma (ver información detallada más abajo). El grado de interacción y potenciación del efecto depende de la variabilidad del efecto sobre el CYP 3A4. Debe evitarse en lo posible la administración concomitante con inhibidores potentes del CYP 3A4 (por ejemplo ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, ciertos antivirales para el tratamiento del virus de la hepatitis C (por ejemplo elbasvir/grazoprevir) e inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, debe considerarse la posibilidad de utilizar dosis iniciales y máximas más bajas de atorvastatina. También se recomienda realizar un adecuado monitoreo clínico del paciente (ver tabla 3).

Los inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar la concentración de atorvastatina en plasma (ver tabla 1). La administración concomitante de eritromicina y estatinas se asocia con un mayor riesgo de miopatía. No se han realizado estudios de interacción de medicamentos para evaluar el efecto de la amiodarona o el verapamilo sobre la atorvastatina. Se sabe que la amiodarona y el verapamilo inhiben la actividad del CYP3A4, por lo tanto, la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina puede provocar un aumento en la exposición a la atorvastatina. Por consiguiente, al administrar atorvastatina concomitantemente con estos inhibidores moderados del CYP3A4, debe considerarse la posibilidad de utilizar dosis máximas más bajas de atorvastatina. También se recomienda realizar monitoreo clínico del paciente. Tras iniciar el tratamiento con un inhibidor o tras ajustar su dosis, se recomienda realizar monitoreo clínico del paciente. Este monitoreo también se recomienda tras iniciar el tratamiento con un inhibidor o tras ajustar su dosis.

Zumo de pomelo. Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP 3A4 y pueden aumentar las concentraciones de atorvastatina en plasma, especialmente con un consumo excesivo de zumo de pomelo (más de 1,2 litros al día).

Claritromicina. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar concomitantemente atorvastatina 80 mg y claritromicina (500 mg dos veces al día) en comparación con la administración de atorvastatina sola (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, en pacientes que toman claritromicina, debe usarse atorvastatina con precaución a dosis superiores a 20 mg (ver secciones «Precauciones de uso» y «Dosificación y modo de administración»).

Combinación de inhibidores de la proteasa. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar concomitantemente el medicamento con varias combinaciones de inhibidores de la proteasa del VIH, así como con el inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C telaprevir, en comparación con la administración de atorvastatina sola (ver sección «Propiedades farmacológicas»). A los pacientes que toman inhibidores de la proteasa del VIH tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir, debe evitarse la administración concomitante con atorvastatina. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes que toman inhibidores de la proteasa del VIH lopinavir + ritonavir, y debe usarse a la dosis más baja necesaria. En pacientes que toman inhibidores de la proteasa del VIH saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir o elbasvir + grazoprevir, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg, y debe administrarse con precaución. En pacientes que toman el inhibidor de la proteasa del VIH nelfinavir o el inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C boceprevir, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 40 mg, y se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso (ver secciones «Precauciones de uso» y «Dosificación y modo de administración»).

Itraconazol. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar concomitantemente atorvastatina 40 mg e itraconazol 200 mg (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, debe tenerse precaución en pacientes que toman itraconazol si la dosis de atorvastatina excede los 20 mg (ver secciones «Precauciones de uso» y «Dosificación y modo de administración»).

Ciclosporina. La atorvastatina es sustrato de transportadores hepáticos. Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos del transportador OATP1B1. Los inhibidores de OATP1B1 (por ejemplo ciclosporina) pueden aumentar la biodisponibilidad de la atorvastatina. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar concomitantemente el medicamento 10 mg con ciclosporina 5,2 mg/kg/día en comparación con la administración de atorvastatina sola (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Debe evitarse la administración concomitante de atorvastatina y ciclosporina (ver sección «Precauciones de uso»).

Las recomendaciones médicas sobre el uso de medicamentos que interactúan se resumen en la tabla 1 (ver también secciones «Dosificación y modo de administración», «Precauciones de uso»).

Letermovir. La administración concomitante de atorvastatina 20 mg y letermovir 480 mg al día provocó un aumento del efecto de la atorvastatina (relación de AUC: 3,29) (ver sección «Farmacocinética»).

Letermovir es un inhibidor de los transportadores de eflujo P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 y del transportador hepático OATP1B1/1B3, por lo tanto aumenta el efecto de la atorvastatina. La dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg al día (ver sección «Dosificación y modo de administración»).

El grado de interacciones medicamentosas mediadas por CYP3A4 y OATP1B1/1B3 con medicamentos concomitantes puede variar al administrar letermovir con ciclosporina. No se recomienda el uso de atorvastatina en pacientes que toman letermovir concomitantemente con ciclosporina.

Glecaprevir y pibrentasvir, elbasvir y grazoprevir. La administración concomitante de glecaprevir y pibrentasvir o elbasvir y grazoprevir puede provocar un aumento de la concentración de atorvastatina en plasma y un mayor riesgo de miopatía.

Al administrar concomitantemente glecaprevir y pibrentasvir con atorvastatina, la concentración plasmática de atorvastatina aumenta hasta 8,3 veces, parcialmente debido a la inhibición de BCRP, OATP1B1/1B3 y CYP3A4; por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante del medicamento Atorvasterol en pacientes que toman concomitantemente medicamentos que contienen glecaprevir y pibrentasvir.

Al administrar concomitantemente elbasvir y grazoprevir con atorvastatina, la concentración plasmática de atorvastatina aumenta hasta 1,9 veces, parcialmente debido a la inhibición de BCRP, OATP1B1/1B3 y CYP3A4; por lo tanto, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que toman concomitantemente medicamentos que contienen elbasvir y grazoprevir (ver secciones «Dosificación y modo de administración», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Las recomendaciones médicas sobre el uso de medicamentos que interactúan se resumen en la tabla 3 (ver también secciones «Dosificación y modo de administración», «Precauciones de uso», «Propiedades farmacológicas»).

Interacciones de medicamentos relacionadas con un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis

Tabla 3

Medicamentos que interactúan	Recomendaciones médicas sobre el uso
Ciclosporina, tipranavir + ritonavir, letermovir en combinación con ciclosporina	Evitar el uso de atorvastatina
Glecaprevir + pibrentasvir	La administración concomitante con medicamentos que contienen glecaprevir o pibrentasvir está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»)
Claritromicina, itraconazol, saquinavir + ritonavir*, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir, letermovir	No exceder una dosis de 20 mg de atorvastatina por día
Nelfinavir	No exceder una dosis de 40 mg de atorvastatina por día
Lopinavir + ritonavir, simeprevir, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, antifúngicos azólicos, dosis modificadoras del lípido de niacina, colchicina	Utilizar con precaución y en la dosis mínima necesaria

*Aplicar en la dosis más baja necesaria.

Gemfibrozilo. Debido al aumento del riesgo de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y gemfibrozilo, se debe evitar la combinación de atorvastatina con gemfibrozilo (véase la sección «Precauciones de uso»).

Otros fármacos fibratos. Dado que se conoce que el riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa aumenta con la administración concomitante de otros fármacos fibratos, la atorvastatina debe administrarse con precaución cuando se utiliza junto con otros fármacos fibratos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niacina. El riesgo de efectos adversos sobre el músculo esquelético aumenta cuando el medicamento se administra en combinación con niacina; por lo tanto, en tales circunstancias se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de atorvastatina (véase la sección «Precauciones de uso»).

Rifampicina u otros inductores del citocromo P450 3A4. La administración concomitante del medicamento con inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, efavirenz, rifampicina) puede provocar una disminución inestable de la concentración plasmática de atorvastatina. Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampicina, se recomienda la administración concomitante de atorvastatina con rifampicina, ya que se ha demostrado que la administración diferida del medicamento tras la administración de rifampicina se asocia con una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Clorhidrato de diltiazem

La administración concomitante de atorvastatina (40 mg) y diltiazem (240 mg) se asocia con un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina.

Cimetidina

En estudios realizados no se han observado signos de interacción entre atorvastatina y cimetidina.

Antiácidos

La administración oral concomitante de atorvastatina y una suspensión de antiácido que contiene hidróxidos de magnesio y aluminio se asocia con una reducción de aproximadamente el 35 % en la concentración plasmática de atorvastatina. No obstante, la actividad hipolipemiante de la atorvastatina no se modificó.

Colestipol

La concentración plasmática de atorvastatina fue menor (aproximadamente un 25 %) con la administración concomitante de atorvastatina y colestipol. Sin embargo, el efecto hipolipemiante de la combinación de atorvastatina y colestipol fue superior al efecto obtenido con la administración de cada uno de estos medicamentos por separado.

Azitromicina

La administración concomitante de atorvastatina (10 mg una vez al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no se asoció con cambios en la concentración plasmática de atorvastatina.

Inhibidores de proteínas transportadoras

Los inhibidores de proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina, letermovir) pueden aumentar el nivel de exposición sistémica a la atorvastatina. El efecto de la inhibición de las proteínas transportadoras de acumulación en la concentración de atorvastatina en las células hepáticas es desconocido. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda reducir la dosis y realizar un monitoreo clínico de la eficacia de la atorvastatina.

Ezetimiba

El uso de ezetimiba como monoterapia se ha asociado con eventos relacionados con el sistema muscular, incluyendo rabdomiólisis. Por lo tanto, al administrar ezetimiba junto con atorvastatina, el riesgo de tales eventos aumenta. Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado de estos pacientes.

Ácido fusídico

No se han realizado estudios sobre la interacción entre atorvastatina y ácido fusídico. Como ocurre con otras estatinas, durante el período poscomercialización se han observado eventos relacionados con el sistema muscular (incluyendo rabdomiólisis) con la administración concomitante de atorvastatina y ácido fusídico. El mecanismo de esta interacción permanece desconocido. Los pacientes requieren vigilancia estrecha y puede ser necesario suspender temporalmente el tratamiento con atorvastatina.

Digoxina. La administración concomitante de dosis múltiples de atorvastatina y digoxina aumenta las concentraciones plasmáticas en equilibrio de digoxina en aproximadamente un 20 %. Se debe controlar adecuadamente el estado de los pacientes que toman digoxina.

Anticonceptivos orales. La administración concomitante de atorvastatina con anticonceptivos orales aumenta el valor de AUC para noretisterona y etinilestradiol (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Estos aumentos deben tenerse en cuenta al seleccionar un anticonceptivo oral para una mujer que toma atorvastatina.

Warfarina. La atorvastatina no ejerció un efecto clínicamente significativo sobre el tiempo de protrombina en pacientes que recibían tratamiento prolongado con warfarina.

Colchicina. Se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con la administración concomitante de atorvastatina y colchicina; por lo tanto, la atorvastatina debe administrarse con precaución junto con colchicina.

Daptomicina. Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina. Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado (véase la sección «Precauciones de uso»).

Otros medicamentos

Los estudios clínicos han demostrado que la administración concomitante de atorvastatina con antihipertensivos y su uso durante la terapia de reemplazo con estrógenos no se asocia con efectos adversos clínicamente significativos. No se han realizado estudios sobre interacciones con otros medicamentos.

Características de aplicación.

Músculo esquelético

Se han notificado raramente casos de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria durante el tratamiento con atorvastatina y otros medicamentos de esta clase. La presencia de antecedentes de alteración de la función renal es un factor de riesgo para el desarrollo de rabdomiólisis. Dichos pacientes requieren un monitoreo más riguroso para detectar trastornos en el músculo esquelético.

La atorvastatina, al igual que otros medicamentos del grupo de las estatinas, ocasionalmente puede causar miopatía, definida como dolor muscular o debilidad muscular combinada con un aumento de la creatinfosfocinasa (CK) superior a 10 veces el límite superior normal. La administración concomitante de dosis más altas de atorvastatina con ciertos medicamentos, como la ciclosporina y potentes inhibidores del CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, itraconazol, inhibidores de la proteasa del VIH y del virus de la hepatitis C), incrementa el riesgo de miopatía/rabdomiólisis.

Se han notificado raramente casos de miopatía necrotizante inmunomediada (MNI), una miopatía autoinmune asociada al uso de estatinas. La MNI se caracteriza por debilidad muscular proximal y niveles elevados de creatincinasa en suero que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; la biopsia muscular revela miopatía necrótica sin inflamación significativa; y se observa una evolución positiva con el uso de inmunosupresores.

La posibilidad de miopatía debe considerarse en cualquier paciente con mialgias difusas, dolor o debilidad muscular y/o un aumento significativo de CK. A los pacientes se les debe recomendar informar inmediatamente sobre cualquier dolor muscular, dolor a la palpación o debilidad muscular de etiología desconocida, especialmente si se acompaña de malestar general, fiebre o si los síntomas musculares persisten tras la interrupción del tratamiento con atorvastatina. El tratamiento debe suspenderse si hay un aumento significativo de CK, diagnóstico o sospecha de miopatía.

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con medicamentos de esta clase aumenta con la administración concomitante de ciertos fármacos, indicados en la tabla 3. Los médicos que consideren la posibilidad de terapia combinada con atorvastatina y cualquiera de estos medicamentos deben evaluar cuidadosamente los beneficios potenciales frente a los riesgos y vigilar estrechamente a los pacientes por cualquier síntoma de dolor, dolor a la palpación o debilidad muscular, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y durante cualquier período de ajuste de dosis con aumento de cualquiera de los medicamentos. Debe considerarse la posibilidad de utilizar dosis iniciales y de mantenimiento bajas de atorvastatina cuando se administre concomitantemente con los medicamentos mencionados anteriormente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). En tales situaciones, puede considerarse la determinación periódica de CK, aunque no hay garantía de que este monitoreo prevenga casos de miopatía grave.

Se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con la administración concomitante de atorvastatina y colchicina; por lo tanto, la atorvastatina debe administrarse con precaución junto con colchicina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

El tratamiento con atorvastatina debe suspenderse temporal o permanentemente en cualquier paciente con un estado agudo grave que sugiera el desarrollo de miopatía, o con factores de riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, infección grave aguda, hipotensión arterial, cirugía, traumatismo, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves, y convulsiones no controladas).

Tras el uso de estatinas se han notificado casos de miastenia gravis de novo o empeoramiento de miastenia gravis preexistente o miastenia ocular (véase la sección «Reacciones adversas»). El uso del medicamento Atorvasterol debe suspenderse si los síntomas empeoran. Se han notificado recurrencias tras la reintroducción del mismo o de otro estatina.

Alteración de la función hepática

Se ha demostrado que las estatinas, al igual que otros agentes hipolipemiantes terapéuticos, están asociadas con alteraciones en los parámetros bioquímicos de función hepática. En estudios clínicos con atorvastatina se observó un aumento persistente de las transaminasas séricas (más de 3 veces el límite superior normal, ocurrido en dos o más ocasiones).

Se registró un caso de ictericia. En otros pacientes, los aumentos en las pruebas funcionales hepáticas (PFH) no se asociaron con ictericia ni otros síntomas clínicos. Tras la reducción de la dosis, la interrupción temporal o la suspensión del tratamiento, los niveles de transaminasas regresaron a los niveles previos al tratamiento o cercanos a ellos, sin secuelas. Más de la mitad de los pacientes con aumento persistente de las PFH continuaron el tratamiento con atorvastatina en dosis más bajas.

Antes de iniciar el tratamiento con atorvastatina, se recomienda obtener los resultados de las pruebas de enzimas hepáticos y repetirlas según necesidad clínica. Se han notificado raramente casos de insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes que recibieron estatinas, incluyendo atorvastatina, tras la comercialización. En caso de lesión hepática grave con síntomas clínicos de hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con atorvastatina, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. Si no se identifica una etiología alternativa, no debe reiniciarse el tratamiento con el medicamento.

La atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes que consumen grandes cantidades de alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática. La atorvastatina está contraindicada en caso de enfermedad hepática activa o aumento persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véase la sección «Contraindicaciones»).

Función endocrina

Se han notificado aumentos de HbA1c y de la concentración de glucosa en suero en ayunas con el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo atorvastatina.

Las estatinas inhiben la síntesis de colesterol y teóricamente podrían reducir la secreción de esteroides suprarrenales y/o gonadales. Estudios clínicos han demostrado que la atorvastatina no disminuye la concentración plasmática basal de cortisol ni afecta la reserva suprarrenal. El efecto de las estatinas sobre la fertilidad espermática no se ha estudiado en un número suficiente de pacientes. No se conoce si el medicamento afecta, o cómo lo hace, al eje hipotálamo-hipófisis-gónadas en mujeres premenopáusicas. Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente un medicamento del grupo de las estatinas con fármacos que puedan reducir los niveles o la actividad de hormonas esteroides endógenas, como el ketoconazol, la espironolactona y la cimetidina.

Uso en pacientes tras un reciente accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio

En un estudio clínico en el que se administró atorvastatina 80 mg a pacientes sin enfermedad coronaria, pero con antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses, se observó una mayor frecuencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg en comparación con el grupo placebo. La frecuencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos fatales fue similar en todos los grupos de tratamiento. La frecuencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos no fatales fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina en comparación con el grupo placebo. Algunas características basales, incluyendo antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o lacunar al inicio del estudio, se asociaron con una mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo que recibió atorvastatina (véase la sección «Reacciones adversas»).

No se observaron diferencias en la seguridad y eficacia del medicamento entre pacientes de 65 a 75 años y mayores de 75 años, ni en la respuesta al tratamiento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes, aunque no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunos pacientes ancianos. Dado que la edad avanzada (≥65 años) es un factor de predisposición a la miopatía, la atorvastatina debe administrarse con precaución en personas mayores.

Insuficiencia hepática

La atorvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo aumento persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Propiedades farmacológicas»).

Antes de iniciar el tratamiento

La atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a desarrollar rabdomiólisis. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas en pacientes con predisposición a rabdomiólisis, debe determinarse el nivel de CK en los siguientes casos:

alteración de la función renal;
hipofunción tiroidea;
trastornos musculares hereditarios en antecedentes personales o familiares;
antecedentes previos de toxicidad muscular por estatinas o fibratos;
antecedentes previos de enfermedad hepática y/o consumo excesivo de alcohol.

En pacientes de edad avanzada (≥70 años), la necesidad de estas medidas debe evaluarse considerando la presencia de otros factores de predisposición a rabdomiólisis.

El aumento de la concentración del medicamento en plasma es posible, especialmente por interacciones o en poblaciones especiales de pacientes, incluyendo pacientes con enfermedades hereditarias.

En tales casos, se recomienda evaluar la relación riesgo-beneficio del tratamiento y realizar un monitoreo clínico adecuado. Si antes del inicio del tratamiento el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el límite superior normal), no debe iniciarse el tratamiento.

Determinación del nivel de creatincinasa

El nivel de creatincinasa no debe determinarse tras ejercicio físico intenso o en presencia de cualquier causa alternativa posible de aumento de CK, ya que esto podría dificultar la interpretación de los resultados. Si al inicio se observa un aumento significativo de CK (más de 5 veces el límite superior normal), debe repetirse la determinación tras 5-7 días para confirmar el resultado.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben estar informados sobre la necesidad de notificar inmediatamente cualquier dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre.

Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento con atorvastatina, debe determinarse el nivel de CK en el paciente. Si el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el límite superior normal), el tratamiento debe suspenderse.

Debe considerarse también la suspensión del tratamiento si el aumento de CK no alcanza 5 veces el límite superior normal, pero los síntomas musculares son graves y causan malestar diariamente.

Tras la desaparición de los síntomas y la normalización del nivel de CK, puede considerarse la reanudación del tratamiento con atorvastatina o el inicio con una estatina alternativa, siempre que se use la dosis mínima posible y con vigilancia estrecha.

El tratamiento con atorvastatina debe suspenderse si se observa un aumento clínicamente significativo de CK (más de 10 veces el límite superior normal) o si se diagnostica rabdomiólisis (o hay sospecha de rabdomiólisis).

Uso concomitante con otros medicamentos

El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede aumentar con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el medicamento Atorvasterol en pacientes que reciben daptomicina, a menos que el beneficio supere el riesgo. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe controlarse el nivel de creatincinasa 2-3 veces por semana, y los pacientes deben estar bajo vigilancia estrecha para detectar cualquier signo o síntoma de miopatía.

El riesgo de rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de atorvastatina con ciertos medicamentos que pueden incrementar su concentración plasmática. Ejemplos incluyen potentes inhibidores del CYP3A4 o de proteínas transportadoras: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir e inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir. El riesgo de miopatía también aumenta con la administración concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, antivirales para hepatitis C (por ejemplo, boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina o ezetimiba. Si es posible, deben usarse otros medicamentos (que no interactúen con atorvastatina) en lugar de los mencionados.

Si es necesario administrar atorvastatina concomitantemente con estos medicamentos, debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio-riesgo. Si los pacientes reciben medicamentos que aumentan la concentración plasmática de atorvastatina, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina a la mínima. Además, con potentes inhibidores del CYP3A4, debe considerarse una dosis inicial más baja de atorvastatina. También se recomienda un monitoreo clínico adecuado.

La atorvastatina no debe administrarse concomitantemente con ácido fusídico sistémico, ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del ácido fusídico. En pacientes que requieran ácido fusídico sistémico, el tratamiento con estatinas debe suspenderse durante todo el período de uso. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo fatales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Al paciente debe recomendarse buscar atención médica inmediata ante cualquier síntoma de debilidad, dolor o sensibilidad dolorosa muscular.

El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando se requiera uso sistémico prolongado de ácido fusídico (por ejemplo, para infecciones graves), la necesidad de administrar conjuntamente Atorvasterol y ácido fusídico debe evaluarse individualmente y bajo supervisión médica estrecha.

Enfermedad pulmonar intersticial

Durante el tratamiento con algunas estatinas (especialmente con tratamiento prolongado), se han descrito casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial. Sus manifestaciones incluyen disnea, tos no productiva y deterioro general del estado de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el tratamiento con estatinas.

El tratamiento con medicamentos modificadores de lípidos debe ser un componente de la terapia integral en pacientes con alto riesgo de enfermedades ateroscleróticas vasculares debido a hipercolesterolemia. La terapia farmacológica se recomienda como complemento a la dieta cuando los resultados de una dieta baja en grasas saturadas y colesterol, y otras medidas no farmacológicas, son insuficientes. En pacientes con enfermedad coronaria o múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, el tratamiento con atorvastatina puede iniciarse simultáneamente con la dieta.

Restricciones de uso

La atorvastatina no ha sido estudiada en condiciones en las que la principal alteración lipoproteica es el aumento de quilomicrones (tipos I y V según la clasificación de Fredrickson).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

La atorvastatina está contraindicada en mujeres embarazadas y en mujeres que puedan quedar embarazadas, ya que no se ha establecido la seguridad de su uso durante el embarazo y no hay beneficio claro del uso de medicamentos hipolipemiantes durante esta etapa. Dado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa reducen la síntesis de colesterol y posiblemente la de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, Atorvasterol podría tener efectos adversos sobre el feto. El tratamiento con Atorvasterol debe suspenderse tan pronto como se confirme el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Atorvasterol está contraindicado durante el embarazo. El riesgo basal estimado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos en esta población no se conoce. En la población general de EE. UU., el riesgo basal estimado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4 % y del 15-20 %, respectivamente.

Anticoncepción

Atorvasterol puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben informarse sobre la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con este medicamento.

Datos clínicos

Datos limitados publicados de estudios observacionales, metaanálisis y casos clínicos sobre el uso de atorvastatina cálcica no han mostrado un riesgo aumentado de malformaciones congénitas graves ni abortos espontáneos.

Se han notificado raramente anomalías congénitas tras exposición intrauterina a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Un estudio prospectivo de aproximadamente 100 embarazos en mujeres tratadas con simvastatina o lovastatina mostró que la frecuencia de anomalías congénitas fetales, abortos espontáneos y muertes intrauterinas/nacimientos muertos no superó la esperada en la población general. El número de casos es suficiente para descartar un aumento de 3-4 veces en anomalías congénitas fetales en comparación con la tasa basal. En el 89 % de los embarazos seguidos prospectivamente, el tratamiento comenzó antes del embarazo y se suspendió durante el primer trimestre tras el diagnóstico de embarazo.

Período de lactancia

Atorvasterol está contraindicado durante la lactancia. No hay información sobre el efecto del medicamento en el lactante o en la lactancia. No se sabe si la atorvastatina pasa a la leche materna, aunque se sabe que una pequeña cantidad de otro medicamento de esta clase pasa a la leche materna; la atorvastatina está presente en la leche de ratas. Dado que las estatinas podrían causar reacciones adversas graves en lactantes, las mujeres que requieran tratamiento con atorvastatina no deben amamantar (véase la sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El efecto sobre la velocidad de reacción durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria es insignificante.

Vía de administración y dosis.

Hiperlipidemia (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipo IIa e IIb según la clasificación de Fredrickson)

La dosis inicial recomendada de atorvastatina es de 10 o 20 mg una vez al día. En pacientes que requieran una reducción considerable del colesterol LDL (más del 45 %), el tratamiento puede iniciarse con dosis de 40 mg una vez al día. El rango de dosis del medicamento está entre 10 y 80 mg una vez al día. El medicamento puede administrarse en una dosis única a cualquier hora del día, independientemente de la ingesta de alimentos. La dosis inicial y de mantenimiento debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente. Tras el inicio del tratamiento y tras el ajuste de la dosis de atorvastatina, deben evaluarse los niveles de lípidos entre 2 y 4 semanas después y ajustar la dosis en consecuencia.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (10-17 años)

La dosis inicial recomendada del medicamento es de 10 mg/día; la dosis máxima recomendada es de 20 mg/día (no se han estudiado dosis superiores a 20 mg en este grupo de pacientes). La dosis debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico recomendado. El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis del medicamento en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota oscila entre 10 y 80 mg al día. La atorvastatina debe utilizarse como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o como terapia principal si no están disponibles otros métodos hipolipemiantes.

Tratamiento hipolipemiante combinado

La atorvastatina puede administrarse junto con secuestrantes de ácidos biliares. La combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y fibratos debe emplearse generalmente con precaución (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dosis en pacientes con alteración de la función renal

La enfermedad renal no afecta ni a las concentraciones plasmáticas ni a la reducción del colesterol LDL con atorvastatina; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis del medicamento en pacientes con alteración de la función renal (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Dosis en pacientes que toman ciclosporina, claritromicina, itraconazol, letermovir o ciertos inhibidores de proteasas

Debe evitarse el tratamiento con atorvastatina en pacientes que toman ciclosporina, inhibidores de proteasas del VIH (tipranavir + ritonavir) o inhibidores de proteasas del virus de la hepatitis C (telaprevir). La atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes con VIH que toman lopinavir + ritonavir, y debe utilizarse en la dosis más baja necesaria. En pacientes que toman claritromicina o itraconazol, y en pacientes con VIH que toman en combinación saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir, la dosis terapéutica de atorvastatina debe limitarse a 20 mg, y se recomienda realizar exámenes clínicos adecuados para determinar la dosis mínima necesaria de atorvastatina. En pacientes que toman el inhibidor de proteasas del virus de la hepatitis C elbasvir/grazoprevir junto con atorvastatina, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg/día (véase la sección «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes que toman el inhibidor de proteasas del VIH nelfinavir o el inhibidor de proteasas del virus de la hepatitis C boceprevir, el tratamiento con atorvastatina debe limitarse a una dosis de hasta 40 mg, y se recomienda realizar exámenes clínicos adecuados para determinar la dosis mínima necesaria de atorvastatina (véase la sección «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes pediátricos.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

La seguridad y eficacia del medicamento Atorvasterol han sido establecidas en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, como complemento a la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y el nivel de apolipoproteína B, cuando tras un intento adecuado de tratamiento dietético se observan:

colesterol LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l), o
colesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y

o antecedentes familiares de hipercolesterolemia familiar o enfermedad cardiovascular prematura en parientes de primer o segundo grado, o

o presencia de dos o más factores de riesgo cardiovascular adicionales.

La indicación para el uso de Atorvasterol se ha confirmado basándose en estudios:

un estudio clínico aleatorizado controlado con placebo de 6 meses de duración con 187 niños y niñas postmenarquia de 10 a 17 años. Los pacientes que recibieron tratamiento con Atorvasterol en dosis de 10 mg o 20 mg diarios tuvieron un perfil general de reacciones adversas similar al de los pacientes que recibieron placebo. En este estudio controlado y limitado, no se observó un efecto significativo del medicamento sobre el crecimiento ni sobre la maduración sexual en niños ni sobre la duración del ciclo menstrual en niñas;
un estudio abierto no controlado de tres años con 163 niños de 10 a 15 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, en los que se ajustó la dosis para alcanzar un nivel objetivo de colesterol LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La seguridad y eficacia de Atorvasterol en la reducción del colesterol LDL generalmente coinciden con las observadas en pacientes adultos, a pesar de las limitaciones del diseño del estudio no controlado.

Se recomienda asesorar a las niñas postmenarquia sobre anticoncepción, si es pertinente para la paciente.

No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con Atorvasterol iniciado en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

La seguridad y eficacia del tratamiento con Atorvasterol no han sido establecidas en niños menores de 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La eficacia clínica del medicamento en dosis de hasta 80 mg/día durante 1 año fue evaluada en un estudio no controlado en 8 niños con hipercolesterolemia familiar homocigota.

Sobredosis.

No existe tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, aplicar medidas de soporte. Debido al alto grado de unión del medicamento a las proteínas plasmáticas, no se espera un aumento significativo del aclaramiento de atorvastatina mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes tratados con atorvastatina que provocaron la interrupción del tratamiento y que se presentaron con mayor frecuencia que en el grupo placebo fueron: mialgia, diarrea, náuseas, aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT) y enzimas hepáticos.

Entre los pacientes tratados con atorvastatina, las reacciones adversas más frecuentemente observadas (independientemente de la relación causal) fueron: nasofaringitis, artralgia, diarrea, dolor en las extremidades e infección del tracto urinario.

Otras reacciones adversas incluyen:

Alteraciones generales: sensación de malestar, fiebre;

Del sistema digestivo: molestias gastrointestinales, eructos, meteorismo, hepatitis, colestasis, dispepsia;

Del sistema músculo-esquelético: dolor músculo-esquelético, fatiga muscular aumentada, dolor en el cuello, hinchazón articular, rotura muscular, tendinopatía (a veces complicada con rotura del tendón), calambres musculares, síndrome lúpico; frecuencia desconocida: miastenia grave.

Del metabolismo y nutrición: aumento de transaminasas, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa, hiperglucemia;

Del sistema nervioso: pesadillas, insomnio;

Del sistema respiratorio: epistaxis;

De la piel y sus anexos: urticaria;

De los órganos de la visión: visión borrosa, alteraciones visuales;

De los órganos del oído y del equilibrio: acúfenos;

Del sistema urinario: leucocituria;

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: ginecomastia.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se definió de la siguiente manera: frecuentes (> 1/100, < 1/10); infrecuentes (> 1/1000, < 1/100); raras (> 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000).

Del sistema nervioso: frecuentes: cefalea; infrecuentes: vértigo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, amnesia; raras: neuropatías periféricas.

Del tracto gastrointestinal: frecuentes: estreñimiento; infrecuentes: pancreatitis, vómitos.

Del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo: frecuentes: dolor articular, dolor de espalda; raras: miopatía, miositis, rabdomiólisis.

Alteraciones generales: infrecuentes: astenia, dolor torácico, edemas periféricos, fatiga aumentada.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: infrecuentes: hipoglucemia, aumento de peso corporal, anorexia.

Del hígado y vesícula biliar: muy raras: insuficiencia hepática.

De la piel y tejido conectivo: erupciones cutáneas, prurito, alopecia; raras: angioedema, dermatitis ampollar (incluida eritema multiforme), síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, reacción liquenoide inducida por fármacos.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: frecuentes: dolor de garganta y faringe.

Del sistema vascular: raras: vasculitis.

Del sistema sanguíneo y linfático: raras: trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: frecuentes: reacciones alérgicas; muy raras: anafilaxia.

De los órganos de la visión: infrecuentes: visión nublada; frecuencia desconocida: miastenia ocular.

Alteraciones en los resultados de análisis de laboratorio: frecuentes: alteraciones en los resultados de las pruebas funcionales hepáticas, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa en sangre; infrecuentes: resultado positivo en el análisis de leucocitos en orina.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en pacientes que tomaron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de las transaminasas en suero. Estos cambios fueron generalmente leves, transitorios y no requirieron intervención ni tratamiento. Se observó un aumento clínicamente significativo de la actividad de las transaminasas en suero (más de tres veces el límite superior normal) en pacientes tratados con atorvastatina. Este aumento mostró un carácter dependiente de la dosis y fue reversible en todos los pacientes.

En algunos pacientes que tomaron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de la creatina cinasa en suero superior a tres veces el límite superior normal. Este fenómeno también se ha observado con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. En otros pacientes tratados con atorvastatina se observaron niveles que superaron el límite superior normal en más de diez veces.

Reacciones adversas observadas durante estudios clínicos: infección del tracto urinario, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular.

En el estudio ASCOT, los pacientes recibieron tratamiento con atorvastatina en dosis de 10 mg diarios o placebo. El perfil de seguridad y tolerabilidad en el grupo tratado con atorvastatina fue comparable al del grupo placebo.

En el estudio CARDS, los pacientes recibieron tratamiento con atorvastatina en dosis de 10 mg diarios o placebo. No se observó diferencia alguna en la frecuencia total de reacciones adversas ni en las reacciones adversas graves entre ambos grupos. No se notificaron casos de rabdomiólisis.

En el estudio TNT, en pacientes con enfermedad coronaria clínicamente manifiesta que recibieron atorvastatina en dosis de 10 mg/día o atorvastatina en dosis de 80 mg/día, se observaron reacciones adversas más graves y casos de interrupción del tratamiento por reacciones adversas en el grupo que recibió dosis altas de atorvastatina en comparación con el grupo que recibió dosis bajas. Elevaciones persistentes de transaminasas (tres veces o más el límite superior normal, dos veces en un intervalo de 4 a 10 días) se observaron en pacientes que recibieron atorvastatina a dosis de 80 mg y 10 mg. Los aumentos de creatincinasa (diez veces o más el límite superior normal) fueron generalmente bajos, pero fueron más frecuentes en el grupo que recibió dosis altas de atorvastatina en comparación con el grupo que recibió dosis bajas.

En el estudio IDEAL no se observó diferencia alguna en la frecuencia total de reacciones adversas ni en las reacciones adversas graves entre los grupos.

En el estudio SPARCL, realizado en pacientes sin enfermedad coronaria clínicamente manifiesta, pero con antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT) en los últimos 6 meses, que recibieron atorvastatina 80 mg o placebo, se observó una mayor frecuencia de elevaciones persistentes de transaminasas hepáticas (tres veces o más el límite superior normal, dos veces en un intervalo de 4 a 10 días) en el grupo tratado con atorvastatina en comparación con el grupo placebo. Los casos de aumento de creatincinasa (diez veces el límite superior normal) fueron raros, pero se observaron con mayor frecuencia en el grupo tratado con atorvastatina que en el grupo placebo. La diabetes mellitus se registró como reacción adversa en pacientes del grupo tratado con atorvastatina y en pacientes del grupo placebo (ver sección «Precauciones de uso»).

Un análisis retrospectivo demostró que la atorvastatina en dosis de 80 mg redujo la frecuencia de accidente cerebrovascular isquémico y aumentó la frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en comparación con el placebo.

No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en cuanto a mortalidad por todas las causas. El número de pacientes fallecidos por causas no cardiovasculares fue numéricamente mayor en el grupo tratado con atorvastatina 80 mg que en el grupo placebo.

Experiencia poscomercialización.

Durante el uso poscomercialización de atorvastatina se han detectado las reacciones adversas que se indican a continuación. Dado que los informes sobre estas reacciones se han realizado de forma voluntaria y el tamaño de la población de pacientes es desconocido, no siempre es posible evaluar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso del medicamento.

Entre las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con atorvastatina notificadas tras la comercialización, independientemente de la evaluación de la relación causal, se incluyen: anafilaxia, angioedema, erupciones ampollosas (incluida eritema multiforme exudativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiólisis, fatiga aumentada, rotura de tendones, insuficiencia hepática fatal y no fatal, vértigo, depresión, neuropatía periférica, pancreatitis y enfermedad pulmonar intersticial.

Se han recibido informes raros sobre casos de miopatía necrotizante inmunomediada asociada al uso de estatinas (ver sección «Precauciones de uso»).

Se han recibido informes poscomercialización raros sobre trastornos cognitivos (por ejemplo, pérdida de memoria, amnesia, confusión mental) asociados al uso de estatinas. Estos trastornos cognitivos se han registrado con todos los fármacos de la clase de las estatinas. Las reacciones adversas generalmente no fueron graves y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con estatinas, con un tiempo variable hasta la aparición de los síntomas (desde 1 día hasta varios años) y hasta la desaparición de los síntomas (la mediana de duración fue de 3 semanas).

Durante el uso de ciertas estatinas se han descrito eventos adversos como alteraciones de la función sexual; casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante tratamientos prolongados.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante la vigilancia poscomercialización:

Del sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: reacciones alérgicas, anafilaxia (incluido shock anafiláctico).

Alteraciones del metabolismo y nutrición: aumento de peso corporal.

Del sistema nervioso: cefalea, hipoestesia, disgeusia.

Del tracto gastrointestinal: dolor abdominal.

Del oído y laberinto: acúfenos.

De la piel y tejido subcutáneo: urticaria.

Del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo: artralgia, dolor de espalda, síndrome lúpico, rotura muscular.

Alteraciones generales: dolor torácico, edema periférico, malestar, fatiga.

Alteraciones en los resultados de análisis de laboratorio: aumento de la actividad de alanina aminotransferasa, aumento de la actividad de creatinfosfocinasa en sangre.

Pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad)

Durante un estudio controlado de 26 semanas en varones y niñas después del inicio de la menstruación, el perfil de seguridad y tolerabilidad de la atorvastatina en dosis de 10 a 20 mg/día fue generalmente similar al del placebo (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Pacientes pediátricos»).

Periodo de validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster. 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Fábrica Farmacéutica «Polpharma» S.A., Polonia /
Pharmaceutical Works «Polpharma» S.A., Poland.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle Pelplinska 19, 83-200, Starogard Gdanski, Polonia /
19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.

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