INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO

Atorvastatina Macleods 10 / Atorvastatin Macleods 10
Atorvastatina Macleods 20 / Atorvastatin Macleods 20
Atorvastatina Macleods 40 / Atorvastatin Macleods 40
Atorvastatina Macleods 80 / Atorvastatin Macleods 80

Composición:

Principio activo: atorvastatina;

Cada comprimido contiene atorvastatina cálcica trihidrato equivalente a 10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg de atorvastatina;

Excipientes: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, carbonato de calcio, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, polisorbato 80, estearato de magnesio;

Recubrimiento Instacoat universal White A05G11223: dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol, talco, hipromelosa.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 10 mg – comprimidos bicóncavos, recubiertos con película, de forma ovalada, de color blanco o casi blanco, con la inscripción «M35» grabada en un lado y superficie lisa en el otro;

Comprimidos de 20 mg – comprimidos bicóncavos, recubiertos con película, de forma ovalada, de color blanco o casi blanco, con la inscripción «M36» grabada en un lado y superficie lisa en el otro;

Comprimidos de 40 mg – comprimidos bicóncavos, recubiertos con película, de forma ovalada, de color blanco o casi blanco, con la inscripción «M37» grabada en un lado y superficie lisa en el otro;

Comprimidos de 80 mg – comprimidos bicóncavos, recubiertos con película, de forma ovalada, de color blanco o casi blanco, con la inscripción «M38» grabada en un lado y superficie lisa en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que reducen el nivel de colesterol y triglicéridos en el suero sanguíneo. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10AA05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

La atorvastatina es un medicamento hipolipemiante sintético. Es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima que cataliza la transformación de HMG-CoA en mevalonato, etapa inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol.

La atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima responsable de la velocidad de conversión del coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutárico en mevalonato, precursor de esteroles, incluido el colesterol.

En modelos experimentales animales, la atorvastatina reduce los niveles plasmáticos de colesterol y lipoproteínas mediante la inhibición hepática de la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol, así como mediante el aumento del número de receptores hepáticos de LDL en la superficie celular, lo que potencia la captación y el catabolismo de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). La atorvastatina también disminuye la producción de LDL y el número de estas partículas.

La atorvastatina, al igual que algunos de sus metabolitos, es farmacológicamente activa en humanos. El hígado es el principal sitio de acción de la atorvastatina, órgano que desempeña un papel fundamental en la síntesis del colesterol y en la depuración de lipoproteínas de baja densidad (LDL). La dosis del fármaco, a diferencia de la concentración sistémica del mismo, se correlaciona mejor con la reducción del colesterol-LDL (C-LDL). La selección de la dosis debe realizarse individualmente según la respuesta terapéutica.

Farmacocinética.

Absorción. La atorvastatina se absorbe rápidamente tras la administración oral, alcanzando su concentración máxima en plasma (Cmax) entre 1 y 2 horas. El grado de absorción aumenta proporcionalmente con la dosis del fármaco. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina es aproximadamente del 14 %, y la biodisponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30 %. La baja disponibilidad sistémica del fármaco se atribuye al aclaramiento presistémico en la mucosa del tracto gastrointestinal y/o a la biotransformación presistémica en el hígado. Aunque la comida reduce la velocidad y el grado de absorción del medicamento aproximadamente en un 25 % y 9 %, respectivamente, según los parámetros Cmax y AUC (área bajo la curva concentración-tiempo), la reducción del nivel de C-LDL es similar cuando la atorvastatina se administra con alimentos o en ayunas. Cuando se administra atorvastatina por la noche, su concentración en plasma es más baja (aproximadamente un 30 % menor en Cmax y AUC) que cuando se administra por la mañana. Sin embargo, la reducción del nivel de C-LDL es similar independientemente del momento de la administración del fármaco (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Distribución. El volumen medio de distribución del fármaco es de aproximadamente 381 litros. Más del 98 % del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. La relación concentración sangre/plasma, que es aproximadamente 0,25, indica una escasa penetración del fármaco en los eritrocitos. Basándose en estudios en ratas, se considera que la atorvastatina puede atravesar la leche materna (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Metabolismo. La atorvastatina se metaboliza intensamente en derivados orto- y para-hidroxilados y en diversos productos de la oxidación beta. En estudios in vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y para-hidroxilados es equivalente a la producida por la atorvastatina. Aproximadamente el 70 % de la actividad inhibitoria circulante sobre la HMG-CoA reductasa se debe a metabolitos activos. Los estudios in vitro indican que el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) tiene un papel importante en el metabolismo de la atorvastatina, lo que concuerda con el aumento de la concentración plasmática del fármaco en humanos tras la administración concomitante de eritromicina, un inhibidor conocido de este isoenzima (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Excreción. La atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía biliar tras el metabolismo hepático y/o extrah hepático, aunque este fármaco no parece someterse a recirculación enterohepática. El periodo medio de eliminación del fármaco en plasma humano es de aproximadamente 14 horas, mientras que el periodo de semidesaparición de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas, debido al efecto de los metabolitos activos. Menos del 2 % de la dosis administrada se excreta por orina tras la administración oral.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada. La concentración plasmática de atorvastatina es mayor (aproximadamente un 40 % para Cmax y un 30 % para AUC) en voluntarios sanos de edad avanzada (≥ 65 años) en comparación con adultos jóvenes. Los datos clínicos indican un mayor grado de reducción de LDL con cualquier dosis del fármaco en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes jóvenes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos. El aclaramiento aparente oral de atorvastatina en niños resultó ser similar al de adultos cuando se escaló alométricamente por peso corporal, ya que el peso corporal fue la única covariable significativa en el modelo farmacocinético poblacional de atorvastatina, basado en datos que incluyeron niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 10 a 17 años, n=29), en un estudio abierto de 8 semanas.

Sexo. La concentración plasmática del fármaco en mujeres difiere de la de los hombres (aproximadamente un 20 % más alta en Cmax y un 10 % más baja en AUC). Sin embargo, no existe una diferencia clínicamente relevante en la reducción del nivel de C-LDL al administrar el fármaco en hombres y mujeres.

Alteración de la función renal. Las enfermedades renales no afectan la concentración plasmática de atorvastatina ni la reducción del C-LDL, por lo que no es necesario ajustar la dosis del fármaco en pacientes con alteración de la función renal (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Hemodiálisis. Aunque no se han realizado estudios con pacientes con enfermedad renal en estadio terminal, se considera que la hemodiálisis no aumenta significativamente el aclaramiento del fármaco, ya que este se une intensamente a las proteínas plasmáticas.

Insuficiencia hepática. La concentración plasmática de atorvastatina está notablemente aumentada en pacientes con enfermedad hepática crónica alcohólica. Los valores de Cmax y AUC son 4 veces más altos en pacientes con enfermedad hepática grado A según la clasificación de Child-Pugh. En pacientes con enfermedad hepática grado B según la clasificación de Child-Pugh, los valores de Cmax y AUC aumentan aproximadamente 16 y 11 veces, respectivamente (véase la sección «Contraindicaciones»).

Estudios de interacción medicamentosa. La atorvastatina es sustrato de los transportadores hepáticos OATP1B1 y OATP1B3. Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos del transportador OATP1B1. Además, la atorvastatina se identifica como sustrato del transportador de eflujo proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina.

Tabla 1

Efecto de los medicamentos coadministrados sobre la farmacocinética de la atorvastatina

Medicamentos administrados simultáneamente y régimen de dosificación	Atorvastatina
	Dosis (mg)	Relación AUC&	Relación Cmax&
#Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable	10 mg una vez al día durante 28 días	8,69	10,66
#Tipranavir 500 mg dos veces al día/ritonavir 200 mg dos veces al día, 7 días	10 mg, dosis única	9,36	8,58
#Glecaprevir 400 mg una vez al día/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días	10 mg una vez al día durante 7 días	8,28	22,00
#Telaprevir 750 mg cada 8 horas, 10 días	20 mg, dosis única	7,88	10,60
#, ‡Saquinavir 400 mg dos veces al día/ritonavir 400 mg dos veces al día, 15 días	40 mg una vez al día durante 4 días	3,93	4,31
#Elbasvir 50 mg una vez al día/grazoprevir 200 mg una vez al día, 13 días	10 mg, dosis única	1,94	4,34
#Simeprevir 150 mg una vez al día, 10 días	40 mg, dosis única	2,12	1,70
#Claritromicina 500 mg dos veces al día, 9 días	80 mg una vez al día durante 8 días	4,54	5,38
#Darunavir 300 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 9 días	10 mg una vez al día durante 4 días	3,45	2,25
#Itraconazol 200 mg una vez al día, 4 días	40 mg, dosis única	3,32	1,20
Letermovir 480 mg una vez al día, 10 días	20 mg, dosis única	3,29	2,17
#Fosamprenavir 700 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 4 días	2,53	2,84
#Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 4 días	2,30	4,04
#Nelfinavir 1250 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 28 días	1,74	2,22
#Zumo de pomelo, 240 ml una vez al día*	40 mg una vez al día	1,37	1,16
Diltiazem 240 mg una vez al día, 28 días	40 mg una vez al día	1,51	1,00
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días	10 mg una vez al día	1,33	1,38
Amlodipino 10 mg, dosis única	80 mg una vez al día	1,18	0,91
Cimetidina 300 mg cuatro veces al día, 2 semanas	10 mg una vez al día durante 2 semanas	1,00	0,89
Colestipol 10 g dos veces al día, 24 semanas	40 mg una vez al día durante 8 semanas	No aplicable	0,74**
Maalox TC® 30 ml cuatro veces al día, 17 días	10 mg una vez al día durante 15 días	0,66	0,67
Efavirenz 600 mg una vez al día, 14 días	10 mg durante 3 días	0,59	1,01
#Rifampicina 600 mg una vez al día, 7 días (administración simultánea) †	40 mg una vez al día	1,12	2,90
#Rifampicina 600 mg una vez al día, 5 días (dosis separadas) †	40 mg una vez al día	0,20	0,60
#Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días	40 mg una vez al día	1,35	1,00
#Fenofibrato 160 mg una vez al día, 7 días	40 mg una vez al día	1,03	1,02
#Boceprevir 800 mg tres veces al día, 7 días	40 mg una vez al día	2,32	2,66

& Comparación según los métodos de tratamiento (uso concomitante del medicamento con atorvastatina frente al uso de atorvastatina por separado).

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso».

* Se han notificado aumentos mayores del AUC (relación del AUC hasta 2,5) y/o del Cmax (relación del Cmax hasta 1,71) con el consumo excesivo de zumo de pomelo (750 ml – 1,2 litros al día o más).

** Relaciones basadas en una única muestra tomada entre 8 y 16 horas después de la administración de la dosis.

† Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampicina, se recomienda la administración concomitante de atorvastatina con rifampicina, ya que se ha demostrado que la administración retardada de atorvastatina tras la administración de rifampicina se asocia con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina.

‡ La dosis de la combinación de saquinavir + ritonavir en este estudio no es una dosis clínicamente aplicable. El aumento de la exposición a atorvastatina en condiciones clínicas probablemente será mayor que el observado en este estudio. Por tanto, el medicamento debe usarse con precaución y en la dosis más baja necesaria.

Tabla 2

Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos administrados concomitantemente

Atorvastatina	Fármaco concomitante y régimen de dosificación
Atorvastatina	Medicamento/dosis (mg)	Relación AUC	Relación Cmax
80 mg una vez al día durante 15 días	Antipirina 600 mg en dosis única	1,03	0,89
80 mg una vez al día durante 10 días	#Digoxina 0,25 mg una vez al día, 20 días	1,15	1,20
40 mg una vez al día durante 22 días	Anticonceptivos orales una vez al día, 2 meses: norestisterona 1 mg; etinilestradiol 35 µg	1,28 1,19	1,23 1,30
10 mg una vez al día	Tipranavir 500 mg dos veces al día/ritonavir 200 mg dos veces al día, 7 días	1,08	0,96
10 mg una vez al día durante 4 días	Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, 14 días	0,73	0,82
10 mg una vez al día durante 4 días	Fosamprenavir 700 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días	0,99	0,94

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

La administración del medicamento no influyó clínicamente sobre el tiempo de protrombina en pacientes que recibían tratamiento prolongado con warfarina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de enfermedades cardiovasculares en adultos

A pacientes adultos sin enfermedad coronaria isquémica (ECI) clínicamente manifiesta, pero con múltiples factores de riesgo de ECI, tales como edad avanzada, tabaquismo, hipertensión arterial, bajo nivel de lipoproteínas de alta densidad (HDL) o antecedentes familiares de ECI precoz, se indica atorvastatina para:

reducir el riesgo de infarto de miocardio;
reducir el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV);
reducir el riesgo de aparición de angina de pecho y necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica.

A pacientes con diabetes mellitus tipo II sin ECI clínicamente manifiesta, pero con múltiples factores de riesgo de ECI, tales como retinopatía, microalbuminuria, tabaquismo o hipertensión arterial, se indica el medicamento Atorvastatina Macleods para:

reducir el riesgo de infarto de miocardio;
reducir el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV).

A pacientes con ECI clínicamente manifiesta, el medicamento está indicado para:

reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal;
reducir el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal;
reducir el riesgo de necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica;
reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva;
reducir el riesgo de aparición de angina de pecho.

Hiperlipidemia

En adultos

Como complemento de la dieta, para reducir los niveles elevados de colesterol total (CT), colesterol-LDL, apolipoproteína B y triglicéridos, así como para aumentar el nivel de colesterol-HDL en adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson).
Como complemento de la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles elevados de triglicéridos en suero (hipertrigliceridemia (tipo IV según la clasificación de Fredrickson)).
Tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III según la clasificación de Fredrickson) en aquellos casos en que la dieta no es suficientemente eficaz.
Para reducir el CT y el colesterol-LDL como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dichos métodos no están disponibles en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

En niños

Como complemento de la dieta para reducir los niveles de CT, colesterol-LDL y apolipoproteína B en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, cuando tras una terapia dietética adecuada los resultados analíticos son:

a) colesterol-LDL persistente ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l), o

b) colesterol-LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y:

antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz, o
presencia de dos o más factores de riesgo cardiovascular en pacientes pediátricos.

Contraindicaciones.

Enfermedad hepática activa, que puede incluir elevaciones persistentes de transaminasas hepáticas de etiología desconocida.
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.
Embarazo.
Periodo de lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El medicamento Atorvastatina Macleods es sustrato del CYP3A4 y de transportadores (por ejemplo, OATP1B1/1B3, P-gp o BCRP). Los niveles plasmáticos del medicamento pueden aumentar significativamente cuando se administra simultáneamente con inhibidores del CYP3A4 y de transportadores. En la tabla 3 se incluye una lista de medicamentos que pueden aumentar la exposición a Atorvastatina Macleods y el riesgo de miopatía y rabdomiólisis cuando se administran conjuntamente, así como recomendaciones para el manejo y prevención de estos riesgos (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Tabla 3

Interacción con otros medicamentos que puede aumentar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis durante el tratamiento con atorvastatina

Ciclosporina o gemfibrozilo
Impacto clínico	Los niveles plasmáticos de atorvastatina aumentaron significativamente con la administración concomitante de atorvastatina y ciclosporina, un inhibidor del CYP3A4 y del OATP1B1 (ver sección «Propiedades farmacológicas»). La monoterapia con gemfibrozilo puede provocar miopatía. Existe un riesgo aumentado de desarrollar miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de ciclosporina o gemfibrozilo con atorvastatina.
Medidas	No se recomienda la administración concomitante de ciclosporina o gemfibrozilo con atorvastatina.
Medicamentos antivirales
Impacto clínico	Los niveles plasmáticos de atorvastatina aumentaron considerablemente con la administración concomitante de muchos medicamentos antivirales que son inhibidores del CYP3A4 y/o transportadores (por ejemplo, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2 y/o OAT2) (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de la combinación ledipasvir + sofosbuvir con atorvastatina.
Medidas	No se recomienda la administración concomitante de la combinación tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir con atorvastatina. En pacientes que reciben lopinavir + ritonavir o simeprevir, se debe evaluar la relación beneficio/riesgo de su administración concomitante con atorvastatina. En pacientes que reciben saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir o letermovir, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg. En pacientes que reciben nelfinavir, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 40 mg (ver sección «Posología y forma de administración»). Se debe evaluar la relación beneficio/riesgo de la administración concomitante de la combinación ledipasvir + sofosbuvir con atorvastatina. Se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de miopatía en todos los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquier fármaco.
Ejemplos	Tipranavir + ritonavir, glecaprevir + pibrentasvir, lopinavir + ritonavir, simeprevir, saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir, letermovir, nelfinavir y ledipasvir + sofosbuvir.
Antifúngicos azólicos específicos o antibióticos macrólidos
Impacto clínico	Los niveles plasmáticos de atorvastatina aumentaron considerablemente con la administración concomitante de ciertos antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos debido a la inhibición del CYP3A4 y/o de transportadores (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
Medidas	En pacientes que reciben claritromicina o itraconazol, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg (ver sección «Posología y forma de administración»). Se debe evaluar la relación beneficio/riesgo de la administración concomitante de ciertos antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos con atorvastatina. Se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de miopatía en todos los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquier fármaco.
Ejemplos	Eritromicina, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, posaconazol y voriconazol.
Niacina
Impacto clínico	Se han observado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de dosis modificadoras del perfil lipídico de niacina (>1 g/día de niacina) con atorvastatina.
Medidas	Se debe considerar si el beneficio de la administración concomitante de dosis modificadoras del perfil lipídico de niacina con atorvastatina supera el riesgo aumentado de miopatía y rabdomiólisis. Si se decide administrar ambos fármacos conjuntamente, se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de miopatía en los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquiera de los fármacos.
Fibratos (excepto gemfibrozilo)
Impacto clínico	La administración de fibratos como monoterapia puede provocar miopatía. El riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de fibratos con atorvastatina.
Medidas	Se debe considerar si el beneficio de la administración concomitante de fibratos con atorvastatina supera el riesgo aumentado de miopatía y rabdomiólisis. Si se decide administrar ambos fármacos conjuntamente, se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de miopatía en los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquiera de los fármacos.
Colchicina
Impacto clínico	Se han observado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de colchicina con atorvastatina.
Medidas	Se debe considerar la relación beneficio/riesgo de la administración concomitante de colchicina con atorvastatina. Si se decide administrar ambos fármacos conjuntamente, se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de miopatía en los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquiera de los fármacos.
Zumo de pomelo
Impacto clínico	El consumo de zumo de pomelo, especialmente en grandes cantidades (más de 1,2 litros al día), puede provocar un aumento de los niveles plasmáticos de atorvastatina y aumentar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis.
Medidas	Se debe evitar el consumo de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 litros al día) durante el tratamiento con atorvastatina.

Daptomicina. Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) junto con daptomicina. Si no es posible evitar la administración concomitante, se recomienda un monitoreo clínico adecuado (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Rifampicina. La administración concomitante de atorvastatina con rifampicina, un inductor del citocromo P450 3A4 e inhibidor de OATP1B1, puede provocar una reducción inestable de la concentración plasmática de atorvastatina. Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampicina, la administración retardada de atorvastatina tras la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina. Por lo tanto, se recomienda la administración concomitante de atorvastatina y rifampicina.

Digoxina. Cuando se administran múltiples dosis de atorvastatina junto con digoxina, se incrementan las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de digoxina (véase la sección «Farmacocinética»). Se debe controlar adecuadamente el estado de los pacientes que toman digoxina.

Anticonceptivos orales. La administración concomitante de atorvastatina con anticonceptivos orales incrementa el AUC de la noristosterona y del etinilestradiol (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), lo que debe tenerse en cuenta al seleccionar un anticonceptivo oral para una mujer que toma atorvastatina.

Clorhidrato de diltiazem. La administración concomitante de atorvastatina (40 mg) y diltiazem (240 mg) se asocia con un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina.

Cimetidina. En estudios realizados no se han observado signos de interacción entre atorvastatina y cimetidina.

Antiácidos. La administración oral concomitante de atorvastatina y una suspensión de antiácido que contiene hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio se asocia con una reducción del 35 % aproximadamente en la concentración plasmática de atorvastatina. No obstante, la acción hipolipemiante de la atorvastatina no se modificó.

Colestipol. La concentración plasmática de atorvastatina fue más baja (relación de concentraciones de atorvastatina de 0,74) con la administración concomitante de atorvastatina y colestipol. No obstante, el efecto hipolipemiante de la combinación de atorvastatina y colestipol superó el efecto observado con la administración de cada uno de estos medicamentos por separado.

Azitromicina. La administración concomitante de atorvastatina (10 mg una vez al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no se asoció con cambios en la concentración plasmática de atorvastatina.

Inhibidores del transporte. Los inhibidores de las proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina, letermovir) pueden aumentar el nivel de exposición sistémica a atorvastatina (véase la tabla 1). El efecto de la inhibición de las proteínas transportadoras acumulativas sobre la concentración de atorvastatina en las células hepáticas es desconocido. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda reducir la dosis y realizar un monitoreo clínico de la eficacia de la atorvastatina (véase la tabla 1).

Ezetimiba. El uso de ezetimiba como monoterapia se ha asociado con el desarrollo de reacciones adversas del sistema muscular, incluyendo rabdomiólisis. Por lo tanto, con la administración concomitante de ezetimiba y atorvastatina, el riesgo de desarrollar estas reacciones adversas aumenta. Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado de estos pacientes.

Ácido fusídico. La administración sistémica concomitante de ácido fusídico con estatinas puede aumentar el riesgo de desarrollar miopatía, incluyendo rabdomiólisis. El mecanismo de esta interacción (si es farmacodinámica, farmacocinética o ambas a la vez) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación de medicamentos.

Si es necesario el uso sistémico de ácido fusídico, se debe suspender la administración de atorvastatina durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Otros medicamentos.

Los estudios clínicos han demostrado que la administración concomitante de atorvastatina con medicamentos antihipertensivos y su uso durante la terapia de reemplazo con estrógenos no se asoció con reacciones adversas clínicamente significativas. No se han realizado estudios sobre interacciones con otros medicamentos.

Características de uso.

Miopatía y rabdomiólisis

Atorvastatina puede causar miopatía (dolor muscular, sensibilidad o debilidad combinada con un aumento de la creatincinasa (CK) superior a 10 veces el límite superior de la normalidad) y rabdomiólisis (con o sin insuficiencia renal aguda debido a mioglobinuria). Se han notificado casos raros de fallecimientos fatales por rabdomiólisis con el uso de estatinas, incluyendo atorvastatina.

El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede aumentar con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina (ver sección «Características de uso»). Se debe considerar la posibilidad de suspender temporalmente el uso del medicamento Atorvastatina Macleods en pacientes que toman daptomicina si el beneficio del tratamiento combinado no supera el riesgo. Si no es posible evitar la administración concomitante, se debe medir el nivel de CK 2-3 veces por semana y observar cuidadosamente al paciente en busca de cualquier signo o síntoma que pueda indicar miopatía.

Factores de riesgo de desarrollo de miopatía

Los factores de riesgo de desarrollo de miopatía incluyen edad de 65 años o más, hipotiroidismo no controlado, disfunción renal, administración concomitante con ciertos medicamentos y dosis elevadas de atorvastatina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Medidas para reducir o prevenir el riesgo de miopatía y rabdomiólisis

La exposición a atorvastatina puede aumentar debido a interacciones con otros medicamentos mediante la inhibición del enzima CYP3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) y/o transportadores (por ejemplo, proteína de resistencia al cáncer de mama [BCRP], péptido transportador de aniones orgánicos [OATP1B1/OATP1B3] y glucoproteína P [P-gp]), lo que conlleva un mayor riesgo de miopatía y rabdomiólisis. No se recomienda la administración concomitante de atorvastatina con ciclosporina, gemfibrozilo, combinaciones de tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. Se recomienda ajustar la dosis de atorvastatina en pacientes que toman ciertos antivirales, agentes antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos (ver sección «Posología y forma de administración»). Se han notificado casos de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de atorvastatina con dosis modificadoras de lípidos (>1 g/día) de niacina, fibratos, colchicina y combinación de ledipasvir + sofosbuvir. Debe evaluarse si el beneficio del uso de estos medicamentos supera el riesgo aumentado de miopatía y rabdomiólisis (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

No se recomienda el consumo simultáneo de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 litros por día) en pacientes que toman atorvastatina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Se debe suspender el uso de atorvastatina si se observa un aumento significativo del nivel de CK o si se diagnostica o se sospecha miopatía. Los síntomas musculares y el aumento de CK desaparecen tras la suspensión de atorvastatina. Se debe suspender temporalmente el uso de atorvastatina en pacientes con una condición aguda o grave con alto riesgo de insuficiencia renal inducida por rabdomiólisis (por ejemplo, sepsis; shock; hipovolemia grave; cirugía mayor; trauma; alteraciones metabólicas, endocrinas o electrolíticas graves; epilepsia no controlada).

Se debe informar a los pacientes sobre el riesgo de miopatía y rabdomiólisis al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis de atorvastatina. Se debe recomendar a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre.

Miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario

Se han notificado casos raros de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario (IMNM), una miopatía autoinmune asociada con el uso de estatinas. La IMNM se caracteriza por debilidad muscular proximal y niveles elevados de creatincinasa en suero que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas; presencia de anticuerpos contra la HMG-CoA reductasa; biopsia muscular que revela miopatía necrotizante y mejoría con el uso de inmunosupresores. Puede ser necesario realizar estudios neuromusculares y serológicos adicionales. Puede ser necesaria la terapia inmunosupresora. Se debe considerar cuidadosamente el riesgo de IMNM antes de iniciar otro estatina. Si se inicia otro estatina, se requiere monitoreo de signos y síntomas de IMNM.

Miastenia grave, miastenia ocular. En varios casos se ha notificado que las estatinas inducen de novo o empeoran una miastenia grave o miastenia ocular preexistente (ver sección «Reacciones adversas»). El tratamiento con este medicamento debe suspenderse si los síntomas empeoran. Se han notificado recurrencias con la (re)administración del mismo o de otro estatina.

Alteraciones de la función hepática

Se ha demostrado que las estatinas, al igual que otros agentes hipolipemiantes terapéuticos, se asocian con alteraciones en los parámetros bioquímicos de función hepática. Un aumento persistente (más de 3 veces el límite superior de la normalidad, ocurrido 2 veces o más) de las transaminasas séricas se observó en el 0,7 % de los pacientes que recibieron atorvastatina en estudios clínicos. La frecuencia de estos casos fue del 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % y 2,3 % para las dosis de 10, 20, 40 y 80 mg, respectivamente.

Durante los estudios clínicos con atorvastatina, un paciente desarrolló ictericia. Los aumentos de las pruebas funcionales hepáticas (PFH) en otros pacientes no estuvieron asociados con ictericia ni con otros síntomas clínicos. Tras la reducción de la dosis, la interrupción temporal o la suspensión del medicamento, los niveles de transaminasas regresaron a los niveles previos al tratamiento o a niveles cercanos sin consecuencias negativas. De los 30 pacientes con aumento persistente de las PFH, 18 continuaron el tratamiento con Atorvastatina Macleods a dosis más bajas.

Antes de iniciar el tratamiento con Atorvastatina Macleods, se recomienda obtener los resultados de las pruebas de enzimas hepáticos y repetirlas según necesidad clínica. Se han notificado casos raros postcomercialización de insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes que toman estatinas, incluyendo atorvastatina. En caso de lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Atorvastatina Macleods, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. Si no se identifica una etiología alternativa, no se debe reiniciar el tratamiento con este medicamento.

Atorvastatina Macleods debe administrarse con precaución en pacientes con abuso de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática. El medicamento está contraindicado en caso de enfermedad hepática activa o aumento persistente de transaminasas hepáticas de etiología desconocida (ver sección «Contraindicaciones»).

Función endocrina

Se ha notificado un aumento de HbA1c y de la concentración de glucosa en suero en ayunas con el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo Atorvastatina Macleods.

Las estatinas interfieren con la síntesis del colesterol y teóricamente podrían reducir la secreción de esteroides suprarrenales y/o esteroides gonadales. Estudios clínicos han demostrado que Atorvastatina Macleods no disminuye la concentración basal de cortisol plasmático ni afecta la reserva adrenal. El efecto de las estatinas sobre la fertilidad espermática no se ha estudiado en un número suficiente de pacientes. No se sabe cómo afecta ni si afecta el medicamento al eje «glándulas sexuales-hipófisis-hipotálamo» en mujeres premenopáusicas. Se debe tener precaución al administrar simultáneamente un medicamento del grupo de las estatinas con medicamentos que puedan reducir el nivel o la actividad de hormonas esteroides endógenas, como ketoconazol, espironolactona y cimetidina.

Uso en pacientes con episodios recientes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT)

En un análisis post-hoc del estudio SPARCL (Prevención de accidente cerebrovascular mediante una reducción agresiva de los niveles de colesterol), en el que se administró atorvastatina 80 mg frente a placebo a 4731 pacientes sin enfermedad coronaria, que tenían antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT en los últimos 6 meses, se observó una mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg en comparación con el grupo placebo (55 casos, 2,3 % en el grupo atorvastatina frente a 33 casos, 1,4 % en el grupo placebo; RR: 1,68, IC 95 %: 1,09; 2,59; p=0,0168). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico fatal fue similar en todos los grupos de tratamiento (17 y 18 en los grupos atorvastatina y placebo, respectivamente). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no fatal fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina (38, 1,6 %) en comparación con el grupo placebo (16, 0,7 %). Algunas características basales, incluyendo antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico y lacunar al inicio del estudio, se asociaron con una mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo que recibió atorvastatina (ver sección «Reacciones adversas»).

Pacientes de edad avanzada

De los 39.828 pacientes que recibieron atorvastatina en estudios clínicos, 15.813 (40 %) tenían 65 años o más y 2800 (7 %) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia del uso entre estos pacientes y los más jóvenes, ni la experiencia clínica registrada ha revelado diferencias en la respuesta entre pacientes mayores y más jóvenes, aunque no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunos pacientes de edad avanzada. Dado que la edad avanzada (≥ 65 años) es un factor de riesgo para miopatía, Atorvastatina Macleods debe administrarse con precaución en personas mayores.

Insuficiencia hepática

Atorvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedades hepáticas activas, que pueden incluir aumento persistente de transaminasas hepáticas (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Contraindicaciones»).

Antes de iniciar el tratamiento

Atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición al desarrollo de rabdomiólisis. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas en pacientes con predisposición a rabdomiólisis, se debe determinar el nivel de CK en caso de:

disfunción renal;
hipotiroidismo;
trastornos musculares hereditarios en la historia familiar o personal;
antecedentes previos de toxicidad muscular por estatinas o fibratos;
antecedentes previos de enfermedad hepática y/o abuso de alcohol.

Para pacientes de edad avanzada (≥ 70 años), la necesidad de estas medidas debe evaluarse considerando la presencia de otros factores de predisposición a rabdomiólisis.

El aumento de la concentración del fármaco en plasma es posible, especialmente por interacciones (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones») y en poblaciones especiales de pacientes (ver sección «Farmacocinética»), incluyendo pacientes con enfermedades hereditarias.

En tales casos, se recomienda evaluar la relación riesgo-beneficio esperado del tratamiento y realizar monitoreo clínico del paciente. Si antes del inicio del tratamiento el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el límite superior de la normalidad), no se debe iniciar el tratamiento.

Determinación del nivel de creatincinasa

El nivel de creatincinasa no debe determinarse tras ejercicio físico intenso o en presencia de cualquier causa alternativa posible de aumento de CK, ya que esto podría dificultar la interpretación de los resultados. Si al inicio se observa un aumento significativo de CK (más de 5 veces el límite superior de la normalidad), se debe repetir la determinación tras 5-7 días para confirmar el resultado.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben saber que deben informar inmediatamente sobre cualquier dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre.

Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento con atorvastatina, se debe determinar el nivel de CK en ese paciente. Si el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el límite superior de la normalidad), el tratamiento debe suspenderse.

La conveniencia de suspender el tratamiento también debe considerarse si el aumento de CK no alcanza el umbral de cinco veces el límite superior de la normalidad, pero los síntomas musculares son graves y causan malestar diario.

Tras la desaparición de los síntomas y la normalización del nivel de CK, puede considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento con atorvastatina o iniciar otro estatina, siempre que se use la dosis mínima posible y con vigilancia cuidadosa del paciente.

El tratamiento con atorvastatina debe suspenderse si se observa un aumento clínicamente significativo del nivel de CK (más de 10 veces el límite superior de la normalidad) o si se diagnostica o se sospecha rabdomiólisis.

Uso concomitante con otros medicamentos

El riesgo de rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de atorvastatina con ciertos medicamentos que pueden aumentar la concentración de atorvastatina en plasma. Ejemplos incluyen inhibidores potentes de CYP3A4 o proteínas transportadoras: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir e inhibidores de proteasas del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir. El riesgo de miopatía también aumenta con la administración concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, boceprevir, eritromicina, niacina, ezetimiba, telaprevir o combinación telaprevir/ritonavir. Si es posible, se deben usar otros medicamentos que no interactúen con atorvastatina en lugar de los mencionados.

Si es necesario administrar simultáneamente atorvastatina y estos medicamentos, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio frente al riesgo. Si los pacientes toman medicamentos que aumentan la concentración de atorvastatina en plasma, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina al mínimo. Además, al usar inhibidores potentes de CYP3A4, se debe considerar el uso de una dosis inicial más baja de atorvastatina. También se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado en estos pacientes.

No se debe administrar atorvastatina simultáneamente con ácido fusídico administrado por vía sistémica ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que se considere necesario el uso sistémico de ácido fusídico, el tratamiento con estatinas debe suspenderse durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Al paciente se le debe recomendar que busque atención médica inmediatamente si presenta síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular.

El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando se requiera un tratamiento sistémico prolongado con ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar simultáneamente Atorvastatina Macleods y ácido fusídico debe evaluarse individualmente y realizarse bajo estricta supervisión médica.

Enfermedad pulmonar intersticial

Durante el tratamiento con ciertas estatinas (especialmente con tratamiento prolongado), se han descrito casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial. Entre las manifestaciones de esta enfermedad se incluyen disnea, tos no productiva y empeoramiento general del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, se debe suspender el tratamiento con estatinas.

Excipientes

El medicamento Atorvastatina Macleods contiene lactosa. Este medicamento no debe tomarse en pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

La terapia con medicamentos modificadores de lípidos debe ser parte de un tratamiento integral en pacientes con alto riesgo de enfermedades ateroscleróticas vasculares debido a hipercolesterolemia. La terapia farmacológica se recomienda como complemento de la dieta cuando los resultados de la dieta restrictiva en grasas saturadas y colesterol, así como otras medidas no farmacológicas, han sido insuficientes. En pacientes con EAC o múltiples factores de riesgo de EAC, el tratamiento con Atorvastatina Macleods puede iniciarse simultáneamente con la dieta.

Restricciones de uso

Atorvastatina Macleods no ha sido estudiada en condiciones en las que la principal alteración lipoproteica es el aumento de quilomicrones (tipos I y V según la clasificación de Fredrickson).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Evaluación de riesgos

Atorvastatina Macleods está contraindicado en mujeres embarazadas, ya que no se ha establecido la seguridad de su uso durante el embarazo y no hay beneficio evidente del uso de medicamentos hipolipemiantes durante esta etapa. Dado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa reducen la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, atorvastatina podría tener efectos adversos sobre el feto. El tratamiento debe suspenderse tan pronto como se confirme el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

El riesgo basal estimado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos en la población indicada no se conoce. En la población general de EE. UU., el riesgo basal estimado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2–4 % y del 15–20 %, respectivamente.

Anticoncepción

Atorvastatina Macleods puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben informarse sobre la necesidad de usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con este medicamento.

Datos clínicos

Los datos publicados limitados de estudios observacionales, metanálisis y casos clínicos sobre el uso de atorvastatina cálcica no han mostrado un riesgo aumentado de malformaciones congénitas graves o abortos espontáneos.

Se han notificado casos raros de anomalías congénitas tras exposición intrauterina a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Un estudio prospectivo de aproximadamente 100 embarazos en mujeres tratadas con simvastatina o lovastatina mostró que la frecuencia de anomalías congénitas fetales, abortos espontáneos y muertes intrauterinas/nacimientos muertos no superó la frecuencia esperada en la población general. El número de casos es suficiente para descartar un aumento de 3-4 veces en anomalías congénitas fetales en comparación con la frecuencia basal. En el 89 % de las embarazadas seguidas prospectivamente, el tratamiento comenzó antes del embarazo y se suspendió durante el primer trimestre tras el diagnóstico de embarazo.

Período de lactancia

El medicamento está contraindicado durante la lactancia. No existe información sobre el efecto del medicamento en el lactante o sobre la lactancia. No se sabe si atorvastatina pasa a la leche materna, aunque se ha demostrado que otro medicamento de esta clase pasa a la leche materna; atorvastatina está presente en la leche de ratas. Dado que las estatinas pueden causar reacciones adversas graves en lactantes amamantados, las mujeres que requieran tratamiento con este medicamento no deben amamantar (ver sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Atorvastatina tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Hiperlipidemia y dislipidemia mixta

La dosis recomendada inicial de atorvastatina es de 10 mg o 20 mg una vez al día. En pacientes que requieran una reducción importante de los niveles de C-LDL (más del 45 %), el tratamiento puede iniciarse con una dosis de 40 mg una vez al día. El rango de dosis del medicamento oscila entre 10 y 80 mg una vez al día. El medicamento puede administrarse en una sola dosis a cualquier hora del día, independientemente de la ingesta de alimentos. La dosis inicial y de mantenimiento debe individualizarse según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente. Tras el inicio del tratamiento y/o tras el ajuste de la dosis, se deben analizar los niveles de lípidos entre 2 y 4 semanas después y ajustar la dosis en consecuencia.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad)

La dosis recomendada inicial de atorvastatina es de 10 mg al día; la dosis máxima recomendada es de 20 mg al día (dosis superiores a 20 mg no se han estudiado en este grupo de pacientes). Las dosis deben individualizarse. El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota oscila entre 10 y 80 mg al día. La atorvastatina debe utilizarse como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dichos métodos no estén disponibles.

Terapia hipolipemiante combinada

El medicamento puede administrarse junto con secuestrantes de ácidos biliares. La combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y fibratos debe emplearse generalmente con precaución (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de empleo»).

Dosis en pacientes con alteración de la función renal

La enfermedad renal no afecta ni la concentración plasmática ni la reducción del C-LDL con atorvastatina; por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función renal (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de empleo»).

Dosis en pacientes que toman ciclosporina, claritromicina, itraconazol, letermovir o ciertos inhibidores de proteasas

Debe evitarse el uso de Atorvastatina Macleods en pacientes que toman ciclosporina o el inhibidor de proteasa del VIH tipranavir + ritonavir, o el inhibidor de proteasa del virus de la hepatitis C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir cuando se administra concomitantemente con ciclosporina. En pacientes con VIH que toman lopinavir + ritonavir, Atorvastatina Macleods debe administrarse en la dosis más baja necesaria. En pacientes que toman claritromicina, itraconazol, elbasvir + grazoprevir, o en pacientes con VIH que toman combinaciones de saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dosis terapéutica de Atorvastatina Macleods debe limitarse a 20 mg; también se recomienda realizar exámenes clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis más baja necesaria. En pacientes que toman el inhibidor de proteasa del VIH nelfinavir, el tratamiento con Atorvastatina Macleods debe limitarse a una dosis de hasta 40 mg (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de empleo»).

Pacientes pediátricos.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

Se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de atorvastatina en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, como complemento a la dieta para reducir el colesterol total, los niveles de LDL y el nivel de apolipoproteína B, cuando tras un intento adecuado de tratamiento dietético se observan:

a) colesterol LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l), o
b) colesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y:

antecedentes familiares de hipercolesterolemia familiar o enfermedad cardiovascular precoz en parientes de primer o segundo grado, o
presencia de dos o más factores de riesgo cardiovascular adicionales.

La indicación para el uso de atorvastatina se ha confirmado basándose en estudios:

Estudio clínico aleatorizado y controlado con placebo de 6 meses de duración con 187 niños y niñas postmenarquiales de 10 a 17 años. Los pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina en dosis de 10 mg o 20 mg diarios tuvieron un perfil de reacciones adversas generalmente similar al de los pacientes que recibieron placebo. En este estudio controlado y limitado, no se observó un efecto significativo de la atorvastatina sobre el crecimiento ni sobre la maduración sexual en niños, ni sobre la duración del ciclo menstrual en niñas.
Estudio abierto y no controlado de tres años con 163 niños de 10 a 15 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, en los que se ajustó la dosis para alcanzar un nivel objetivo de C-LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La seguridad y eficacia del uso de atorvastatina para reducir el C-LDL generalmente fueron comparables a las observadas en adultos, a pesar de las limitaciones del diseño de un estudio no controlado.

Es necesaria la consulta sobre anticoncepción en niñas postmenarquiales, si es pertinente para la paciente.

No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con atorvastatina iniciado en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

No se ha establecido la seguridad ni eficacia del tratamiento con atorvastatina en niños menores de 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La eficacia clínica de la atorvastatina en dosis de hasta 80 mg al día durante 1 año fue evaluada en un estudio no controlado en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, que incluyó a 8 niños.

Sobredosis.

No existe tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. En caso de sobredosis, se debe tratar al paciente sintomáticamente y tomar medidas de soporte según sea necesario. Debido al alto grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas, se espera que la hemodiálisis no aumente significativamente el aclaramiento de la atorvastatina.

Reacciones adversas

Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas observadas en los ensayos clínicos de otro fármaco, y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

En la base de datos de ensayos clínicos controlados con placebo de atorvastatina, 16.066 pacientes (8755 en atorvastatina frente a 7311 en placebo; rango de edad de 10 a 93 años, 39 % mujeres; 91 % caucásicos, 3 % afrodescendientes, 2 % asiáticos, 4 % otros), con una duración mediana del tratamiento de 53 semanas, el 9,7 % de los pacientes que recibieron atorvastatina y el 9,5 % de los que recibieron placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, independientemente de la causalidad. Las cinco reacciones adversas más frecuentes en pacientes que recibieron atorvastatina, que condujeron a la interrupción del tratamiento y que se observaron con una frecuencia superior a la del grupo placebo, fueron: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), náuseas (0,4 %), aumento de alanina aminotransferasa (0,4 %) y aumento de enzimas hepáticos (0,4 %).

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas (frecuencia ≥ 2 % y mayor que con placebo), independientemente de la causalidad, en pacientes que recibieron atorvastatina en estudios controlados con placebo (n = 8755), fueron: nasofaringitis (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolor en extremidades (6,0 %) e infecciones del tracto urinario (5,7 %).

En la Tabla 4 se resume la frecuencia de reacciones adversas clínicas, independientemente de la causalidad, notificadas en ≥ 2 % y con una tasa superior a la del placebo, en pacientes que recibieron atorvastatina (n = 8755) en diecisiete estudios controlados con placebo.

Tabla 4

Reacciones adversas clínicas que ocurren en ≥ 2 % de los pacientes que recibieron cualquier dosis de atorvastatina y con frecuencia mayor que con placebo, independientemente de la causalidad (% de pacientes)

Reacción adversa*	Cualquier dosis n=8755	10 mg, n=3908	20 mg, n=188	40 mg, n=604	80 mg, n=4055	Placebo, n=7311
Nasofaringitis	8,3	12,9	5,3	7,0	4,2	8,2
Artalgia	6,9	8,9	11,7	10,6	4,3	6,5
Diárea	6,8	7,3	6,4	14,1	5,2	6,3
Dolor en las extremidades	6,0	8,5	3,7	9,3	3,1	5,9
Infecciones del tracto urinario	5,7	6,9	6,4	8,0	4,1	5,6
Dispepsia	4,7	5,9	3,2	6,0	3,3	4,3
Náuseas	4,0	3,7	3,7	7,1	3,8	3,5
Dolor en el sistema músculo-esquelético	3,8	5,2	3,2	5,1	2,3	3,6
Calambres musculares	3,6	4,6	4,8	5,1	2,4	3,0
Mialgia	3,5	3,6	5,9	8,4	2,7	3,1
Insomnio	3,0	2,8	1,1	5,3	2,8	2,9
Dolor de garganta y faringe	2,3	3,9	1,6	2,8	0,7	2,1
* Reacción adversa ≥ 2 % en cualquier dosis, superior al placebo

A las demás reacciones adversas notificadas durante estudios controlados con placebo pertenecen:

Trastornos generales: sensación de malestar, pirexia.

Trastornos del sistema digestivo: molestias gastrointestinales, eructación, flatulencia, hepatitis, colestasis.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: dolor musculoesquelético, fatiga muscular, dolor de cuello, hinchazón articular, tendinopatía (a veces complicada con rotura de tendón).

Trastornos del metabolismo y nutrición: aumento de transaminasas, desviación de las pruebas funcionales hepáticas de la normalidad, aumento de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa, hiperglucemia.

Trastornos del sistema nervioso: pesadillas, miastenia grave.

Trastornos del sistema respiratorio: epistaxis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: urticaria, reacción medicamentosa licoidea.

Trastornos oculares: visión borrosa, alteración visual, miastenia ocular.

Trastornos del oído y del laberinto: acúfenos.

Trastornos del sistema urinario y genital: leucocituria.

Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: ginecomastia.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se determinó de la siguiente manera: frecuente (>1/100, <1/10); infrecuente (>1/1000, <1/100); raro (>1/10000, <1/1000); muy raro (<1/10000).

Trastornos del sistema nervioso: frecuente – cefalea; infrecuente – vértigo, parestesia, hipestesia, disgeusia, amnesia; raro – neuropatía periférica; frecuencia desconocida – miastenia grave.

Trastornos del sistema digestivo: frecuente – estreñimiento; infrecuente – pancreatitis, vómitos.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: frecuente – dolor articular, dolor de espalda; raro – miopatía, miositis, rabdomiólisis.

Trastornos generales: infrecuente – astenia, dolor de pecho, edema periférico, fatiga.

Trastornos del metabolismo y nutrición: infrecuente – hipoglucemia, aumento de peso, anorexia.

Trastornos hepáticos y de la vesícula biliar: muy raro – insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: infrecuente – erupción cutánea, prurito, alopecia; raro – angioedema, dermatitis ampollosa (incluida eritema multiforme), síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica; raro – reacción medicamentosa licoidea inducida por fármacos.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuente – dolor de garganta y faringe.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: raro – trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario: frecuente – reacciones alérgicas; muy raro – anafilaxia.

Trastornos del sistema cardiovascular: raro – vasculitis.

Trastornos oculares: infrecuente – visión borrosa; frecuencia desconocida – miastenia ocular.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: frecuente – alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa en sangre; infrecuente – resultado positivo en el análisis de leucocitos en orina.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en pacientes que recibieron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de las transaminasas en suero. Estos cambios generalmente fueron leves, transitorios y no requirieron intervención ni tratamiento. Un aumento clínicamente significativo de la actividad de las transaminasas en suero (más de 3 veces por encima del límite superior normal, LSN) se observó en el 0,8 % de los pacientes que recibieron atorvastatina. Este aumento mostró un carácter dependiente de la dosis y fue reversible en todos los pacientes.

En el 2,5 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de la creatincinasa en suero superior a 3 veces el LSN. Esto concuerda con las observaciones durante el uso de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en estudios clínicos. En el 0,4 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observaron niveles que superaron el LSN más de 10 veces.

En el estudio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), que incluyó a 10305 participantes (rango de edad 40-80 años, 19 % mujeres; 94,6 % de raza caucásica, 2,6 % de raza negra, 1,5 % de origen surasiático y 1,3 % de origen mixto/otros), que recibieron tratamiento con atorvastatina a una dosis de 10 mg diarios (n=5168) o placebo (n=5137), el perfil de seguridad y tolerabilidad del fármaco en los pacientes que recibieron atorvastatina fue comparable al del grupo placebo durante el período de seguimiento con una mediana de duración de 3,3 años.

En el estudio CARDS (Estudio Colaborativo de Atorvastatina en Diabetes), que incluyó a 2838 pacientes (rango de edad 39-77 años, 32 % mujeres; 94,3 % de raza caucásica, 2,4 % de origen surasiático, 2,3 % de origen afrocaribeño y 1 % otros) con diabetes tipo 2 que recibieron tratamiento con atorvastatina a una dosis de 10 mg diarios (n=1428) o placebo (n=1410), no se observó ninguna diferencia en la frecuencia general de reacciones adversas ni en reacciones adversas graves entre los grupos de tratamiento durante el período de seguimiento con una mediana de duración de 3,9 años. No se notificaron casos de rabdomiólisis.

En el estudio TNT (Estudio Tratamiento hacia Nuevos Objetivos), que incluyó a 10001 pacientes (rango de edad 29-78 años, 19 % mujeres; 94,1 % de raza caucásica, 2,9 % de raza negra, 1,0 % de raza mongoloide y 2,0 % otros) con enfermedad coronaria clínicamente manifiesta que recibieron atorvastatina a una dosis de 10 mg diarios (n=5006) o a una dosis de 80 mg diarios (n=4995), se observaron más reacciones adversas graves y casos de interrupción del tratamiento por reacciones adversas en el grupo que recibió dosis altas de atorvastatina (92, 1,8 %; 497, 9,9 % respectivamente), en comparación con el grupo que recibió dosis bajas (69, 1,4 %; 404, 8,1 % respectivamente), durante el período de seguimiento con una mediana de duración de 4,9 años. Aumentos persistentes de transaminasas (3 veces o más por encima del LSN, en dos ocasiones con intervalos de 4-10 días) se observaron en 62 (1,3 %) personas que recibieron atorvastatina 80 mg y en 9 (0,2 %) personas que recibieron atorvastatina 10 mg. Los aumentos de CK (10 veces o más por encima del LSN) fueron generalmente bajos, pero más elevados en el grupo que recibió dosis altas de atorvastatina (13, 0,3 %), en comparación con el grupo que recibió dosis bajas (6, 0,1 %).

En el estudio IDEAL (Estudio de Disminución Incremental de Eventos mediante una Reducción Agresiva del Lípido), que incluyó a 8888 pacientes (rango de edad 26-80 años, 19 % mujeres; 99,3 % de raza caucásica, 0,4 % de raza mongoloide, 0,3 % de raza negra y 0,04 % otros) que recibieron atorvastatina 80 mg diarios (n=4439) o simvastatina 20-40 mg diarios (n=4449), no se observó ninguna diferencia en la frecuencia general de reacciones adversas ni en reacciones adversas graves entre los grupos de tratamiento durante el período de seguimiento con una mediana de duración de 4,8 años.

En el estudio SPARCL (Prevención de Accidente Cerebrovascular mediante una Reducción Agresiva de los Niveles de Colesterol), que incluyó a 4731 pacientes (rango de edad 21-92 años, 40 % mujeres; 93,3 % de raza caucásica, 3,0 % de raza negra, 0,6 % de raza mongoloide y 3,1 % otros) sin enfermedad coronaria clínicamente manifiesta, pero con antecedente de accidente cerebrovascular o AIT en los últimos 6 meses, que recibieron atorvastatina 80 mg (n=2365) o placebo (n=2366), durante el período de seguimiento con una mediana de duración de 4,9 años se observó una mayor frecuencia de casos de aumento persistente de transaminasas hepáticas (3 veces o más por encima del LSN en dos ocasiones con intervalos de 4-10 días) en el grupo que recibió atorvastatina (0,9 %), en comparación con el grupo placebo (0,1 %). Los casos de aumento de creatincinasa (10 veces por encima del LSN) fueron raros, pero se observaron más frecuentemente en el grupo que recibió atorvastatina (0,1 %) que en el grupo placebo (0,0 %). La diabetes mellitus se registró como reacción adversa en 144 pacientes (6,1 %) del grupo que recibió atorvastatina y en 89 pacientes (3,8 %) del grupo placebo (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

En un análisis post hoc se demostró que atorvastatina 80 mg redujo la frecuencia de accidente cerebrovascular isquémico (218 de 2365, 9,2 % frente a 274 de 2366, 11,6 %) y aumentó la frecuencia de casos de accidente cerebrovascular hemorrágico (55 de 2365, 2,3 % frente a 33 de 2366, 1,4 %) en comparación con placebo. La frecuencia de casos de accidente cerebrovascular hemorrágico letal fue similar entre los grupos (17 casos en el grupo atorvastatina frente a 18 casos en el grupo placebo). La frecuencia de casos de accidente cerebrovascular hemorrágico no letal fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina (38 casos de accidente cerebrovascular hemorrágico no letal) en comparación con el grupo placebo (16 casos de accidente cerebrovascular hemorrágico no letal). Se encontró que los pacientes que ingresaron al estudio con antecedente de accidente cerebrovascular hemorrágico tuvieron un riesgo incrementado de accidente cerebrovascular hemorrágico (7 (16 %) en atorvastatina frente a 2 (4 %) en placebo).

No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento respecto a la mortalidad por todas las causas: 216 (9,1 %) en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg diarios frente a 211 (8,9 %) en el grupo placebo. La proporción de pacientes fallecidos por enfermedad cardiovascular fue numéricamente menor en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg (3,3 %) que en el grupo placebo (4,1 %). La proporción de pacientes fallecidos por causas no cardiovasculares fue numéricamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg (5,0 %) que en el grupo placebo (4,0 %).

Reacciones adversas durante estudios clínicos en niños

Durante un estudio controlado de 26 semanas en niños y niñas posmenarquiales con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 10 a 17 años de edad) (n=140, 31 % mujeres; 92 % de raza caucásica, 1,6 % de raza negra, 1,6 % de raza mongoloide y 4,8 % de otros grupos étnicos), el perfil de seguridad y tolerabilidad de atorvastatina en dosis de 10 a 20 mg diarios como complemento a la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y la apolipoproteína B fue generalmente similar al del placebo.

Experiencia poscomercialización

Durante la experiencia poscomercialización, se han detectado las siguientes reacciones adversas con atorvastatina. Dado que estos eventos se notifican de forma voluntaria desde una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar su frecuencia de forma fiable ni establecer una relación causal con la administración del fármaco.

Entre las reacciones adversas notificadas tras la comercialización del fármaco, independientemente de la evaluación de causalidad, se incluyen: anafilaxia, angioedema, erupciones ampollosas (incluyendo eritema multiforme exudativo, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiólisis, miositis, fatiga, rotura de tendón, insuficiencia hepática letal y no letal, vértigo, depresión, neuropatía periférica, pancreatitis y enfermedad pulmonar intersticial.

Se han recibido informes raros de casos de miopatía necrotizante inmunomediada asociada al uso de estatinas (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Se han recibido informes raros poscomercialización sobre trastornos cognitivos (como pérdida de memoria, amnesia, alteración de la memoria, confusión mental) asociados al uso de estatinas. Estos trastornos cognitivos se han notificado con todas las estatinas. En general, no fueron reacciones adversas graves, fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con estatinas, presentaron un tiempo variable hasta la aparición (de 1 día a varios años) y hasta la resolución (la mediana de duración fue de 3 semanas).

Durante el uso de ciertas estatinas se han descrito reacciones adversas como alteración de la función sexual; casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante tratamientos prolongados.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante la vigilancia poscomercialización.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones alérgicas, anafilaxia (incluyendo shock anafiláctico).

Trastornos del metabolismo y nutrición: aumento de peso.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea, hipestesia, disgeusia.

Trastornos del sistema digestivo: dolor abdominal.

Trastornos del oído y del laberinto: acúfenos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: urticaria.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: artralgia, dolor de espalda.

Trastornos generales: dolor de pecho, edema periférico, malestar, fatiga.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: aumento de la actividad de alanina aminotransferasa, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa en sangre.

Período de validez: 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a temperatura no superior a 30 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 ó 9 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Village Theda, PO Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.