Atorvastatina Krka
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INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ATORVASTATINA KRKA (Atorvastatin KRKA)
Composición:
Principio activo: atorvastatina;
Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg, o 20 mg, o 40 mg de atorvastatina en forma de calcio de atorvastatina;
Excipientes:
Comprimidos de 10 mg y 20 mg: povidona, laurilsulfato sódico, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, croscarmelosa sódica, estearato magnésico;
Recubrimiento: talco, alcohol polivinílico, macrogol 3000, dióxido de titanio (E 171);
Comprimidos de 40 mg: povidona, laurilsulfato sódico, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, croscarmelosa sódica, crospovidona, estearato magnésico;
Recubrimiento: hipromelosa, macrogol 400, dióxido de titanio (E 171).
Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.
Principales propiedades físico-químicas: comprimidos blancos, redondos, ligeramente convexos, recubiertos con película.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Atorvastatina. Código ATC C10AA05.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
El medicamento contiene la sustancia activa atorvastatina. La atorvastatina es un inhibidor competitivo selectivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que determina la velocidad de conversión de la hidroximetilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor de los esteroles, incluido el colesterol. Los triglicéridos y el colesterol en el hígado se incorporan en las moléculas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), pasan a la sangre plasmática y se transportan a los tejidos periféricos. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de las VLDL y se catabolizan principalmente mediante la interacción con receptores de LDL de alta afinidad (receptores LDL).
La atorvastatina reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol y lipoproteínas en suero mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa, y posteriormente la biosíntesis de colesterol en el hígado, así como mediante el aumento del número de receptores hepáticos de LDL en la superficie celular, lo que conduce a una mayor captación y catabolismo de LDL.
La atorvastatina reduce la formación de LDL y el número de partículas de LDL. La atorvastatina provoca un marcado y sostenido aumento de la actividad de los receptores de LDL en combinación con cambios favorables en la calidad de las partículas de LDL circulantes. La atorvastatina reduce eficazmente los niveles de colesterol (C) de LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, un grupo que no siempre ha respondido al tratamiento con agentes hipolipemiantes.
Además del efecto sobre los lípidos plasmáticos, la atorvastatina tiene otros efectos que potencian su acción antiaterosclerótica. Inhibe la síntesis de isoprenoides, sustancias que actúan como factores de crecimiento para la proliferación de células musculares lisas vasculares, disminuye la viscosidad plasmática y la actividad de algunos factores de coagulación y agregación. Gracias a este efecto, mejora la hemodinámica y favorece la normalización de los procesos de coagulación sanguínea. Además, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa afectan el metabolismo de los macrófagos y, de este modo, inhiben su activación, lo que reduce el riesgo de ruptura de placas ateroscleróticas.
Se ha demostrado que la atorvastatina reduce las concentraciones de colesterol total (30–46 %), C-LDL (41–61 %), apolipoproteína B (34–50 %) y triglicéridos (14–33 %), provocando un aumento variable del nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y apolipoproteína A en un estudio sobre dependencia de la dosis. Estos resultados concuerdan con los datos obtenidos en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia y hiperlipidemia mixta, incluidos pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Se ha demostrado que la reducción de los niveles de colesterol total, C-LDL y apolipoproteína B disminuye el riesgo de complicaciones cardiovasculares y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares.
Farmacocinética.
Absorción
La atorvastatina se absorbe rápidamente tras la administración oral y alcanza la concentración máxima en plasma entre 1 y 2 horas. El grado de absorción y la concentración de atorvastatina en plasma dependen de la dosis. La biodisponibilidad de la atorvastatina en forma de comprimidos y solución es del 95 % y del 99 %, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina es aproximadamente del 12 %, y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30 %. La baja biodisponibilidad sistémica se debe al aclaramiento presistémico en la mucosa gastrointestinal y a la biotransformación durante el primer paso hepático.
Distribución
El volumen medio de distribución de la atorvastatina es de aproximadamente 381 L. La unión a las proteínas plasmáticas es > 98 %.
Metabolismo
La atorvastatina se metaboliza ampliamente por acción del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4), formando derivados orto- y para-hidroxilados y diversos productos de β-oxidación. In vitro, los metabolitos orto- y para-hidroxilados muestran actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa equivalente a la de la atorvastatina. El efecto inhibitorio del medicamento sobre la HMG-CoA reductasa se debe aproximadamente en un 70 % a la actividad de los metabolitos circulantes. Los estudios in vitro confirman la importancia de la biotransformación de la atorvastatina.
Eliminación
La atorvastatina y sus metabolitos se excretan principalmente por la bilis tras la biotransformación hepática y/o extrahepática, sin experimentar recirculación enterohepática. El período medio de semieliminación de la atorvastatina en humanos es de aproximadamente 14 horas. La actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa persiste entre 20 y 30 horas debido a la presencia de metabolitos activos.
La atorvastatina es sustrato de los transportadores hepáticos, el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y el transportador 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también se identifica como sustrato del transportador de eflujo de glicoproteína-P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina.
Uso en grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada
La concentración plasmática de atorvastatina en voluntarios sanos de edad avanzada (≥ 65 años) es mayor que en los más jóvenes, aunque los efectos hipolipemiantes fueron comparables a los observados en pacientes jóvenes.
Pacientes pediátricos
El aclaramiento aparente oral de atorvastatina en niños resultó similar al de adultos cuando se escaló alométricamente por peso corporal, ya que el peso corporal fue la única covariable significativa en el modelo farmacocinético poblacional de atorvastatina con datos que incluyeron niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 6 a 17 años, n = 39), en un estudio abierto de 8 semanas. Se observó una reducción sostenida del colesterol-LDL y del colesterol total durante la exposición a atorvastatina y o-hidroxiatovastatina.
Sexo
La concentración plasmática de atorvastatina en mujeres difiere de la de los hombres (la concentración máxima en plasma (Cmax) es aproximadamente un 20 % mayor, y el área bajo la curva (AUC) un 10 % menor). Sin embargo, estas diferencias no tienen relevancia clínica, y el efecto hipolipemiante del medicamento en hombres y mujeres es casi idéntico.
Insuficiencia renal
La enfermedad renal no afecta la concentración plasmática ni los efectos hipolipemiantes de la atorvastatina ni de sus metabolitos activos.
Insuficiencia hepática
La concentración plasmática de atorvastatina en pacientes con enfermedad hepática crónica alcohólica (Clase B según la escala de Child-Pugh) aumenta notablemente (aproximadamente 16 veces para Cmax y 11 veces para AUC).
Polimorfismo SLCO1B1
El metabolismo de todos los inhibidores de la HMG-CoA reductasa en el hígado, incluida la atorvastatina, depende del transportador OATP1B1. En pacientes con polimorfismo SLCO1B1 existe riesgo de exposición aumentada a atorvastatina, lo que puede provocar un mayor riesgo de rabdomiólisis (véase la sección «Precauciones de uso»). El polimorfismo del gen que codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) se asocia con un aumento de la exposición a atorvastatina (AUC) 2,4 veces mayor que en individuos sin esta variante genotípica (c.521TT). También es posible un trastorno genético del aclaramiento hepático de atorvastatina en estos pacientes. El efecto sobre la eficacia no se conoce.
Características clínicas.
Indicaciones.
Prevención de enfermedades cardiovasculares
A pacientes adultos sin enfermedad coronaria (EC) clínicamente evidente, pero con múltiples factores de riesgo de EC, tales como edad avanzada, tabaquismo, hipertensión arterial, niveles bajos de HDL-C o antecedentes familiares de EC prematura, se indica el medicamento para:
- reducir el riesgo de infarto de miocardio;
- reducir el riesgo de accidente cerebrovascular;
- reducir el riesgo de angina de pecho y la necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica.
A pacientes con diabetes mellitus tipo II y sin enfermedad coronaria clínicamente evidente, pero con múltiples factores de riesgo de EC, tales como retinopatía, microalbuminuria, tabaquismo o hipertensión arterial, se indica el medicamento para:
- reducir el riesgo de infarto de miocardio;
- reducir el riesgo de accidente cerebrovascular.
A pacientes con enfermedad coronaria clínicamente evidente, se indica el medicamento para:
- reducir el riesgo de infarto de miocardio no mortal;
- reducir el riesgo de accidente cerebrovascular mortal y no mortal;
- reducir el riesgo de necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica;
- reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva;
- reducir el riesgo de angina de pecho.
Hiperlipidemia
- Hipercolesterolemia primaria (homocigota familiar y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa e IIb según la clasificación de Fredrickson). Como complemento a la dieta, para reducir los niveles elevados de colesterol total (CT), colesterol de LDL-C, apolipoproteína B y triglicéridos, así como para aumentar el nivel de colesterol de HDL-C.
- Hipertrigliceridemia (tipo IV según la clasificación de Fredrickson). Como complemento a la dieta para tratar a pacientes con niveles elevados de triglicéridos en suero.
- Disbetalipoproteinemia primaria (tipo III según la clasificación de Fredrickson). Para tratar a pacientes en casos en los que la dieta no es suficientemente eficaz.
- Hipercolesterolemia familiar homocigota. Para reducir el CT y el colesterol de LDL-C como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL-C) o cuando tales métodos no están disponibles.
- Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años). Como complemento a la dieta para reducir los niveles de CT, colesterol de LDL-C y apolipoproteína B en adolescentes varones y adolescentes mujeres después del inicio de la menarquia, de 10 a 17 años de edad, cuando, tras una terapia dietética adecuada, los resultados analíticos son:
- a) colesterol de LDL-C persiste ≥ 4,91 mmol/l (≥ 190 mg/dl), o
- b) colesterol de LDL-C ≥ 4,14 mmol/l (≥ 160 mg/dl) y:
- antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura, o
- dos o más factores de riesgo adicionales de enfermedad cardiovascular presentes en el paciente pediátrico.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.
- Enfermedad hepática en fase aguda o elevación persistente (de origen desconocido) de los niveles de transaminasas en sangre tres veces o más.
- Embarazo, lactancia y mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.
- Tratamiento con medicamentos antivirales para hepatitis C – glecaprevir/pibrentasvir.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
Efecto sobre la atorvastatina de medicamentos coadministrados
La atorvastatina se metaboliza mediante CYP3A4 y es sustrato de transportadores hepáticos, específicamente del péptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de la atorvastatina también son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también se identifica como sustrato del transportador de eflujo glucoproteína P (P-gp) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que pueden limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina (ver sección «Farmacocinética»).
La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de CYP3A4 o de proteínas transportadoras puede provocar un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina y un mayor riesgo de miopatía. Este riesgo también puede aumentar con la administración concomitante de atorvastatina con otros medicamentos que pueden causar miopatía, como los derivados del ácido fíbrico y ezetimiba (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
Inhibidores de CYP3A4
Se sabe que los inhibidores potentes de CYP3A4 provocan un aumento significativo de la concentración de atorvastatina (ver tabla 1 e información detallada a continuación). Debe evitarse, siempre que sea posible, la administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, ciertos antivirales para el tratamiento del virus de la hepatitis C (por ejemplo, elbasvir/grazoprevir), antifúngicos azólicos e inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, siméprevir, atazanavir, indinavir, darunavir). Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, debe considerarse el uso de dosis iniciales y máximas más bajas de atorvastatina. Se recomienda realizar un adecuado control clínico del paciente (ver tabla 1).
Los inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina (ver tabla 1). La administración concomitante de eritromicina y estatinas se asocia con un mayor riesgo de miopatía. No se han realizado estudios de interacción farmacológica para evaluar el efecto de la amiodarona o el verapamilo sobre la atorvastatina. Se sabe que la amiodarona y el verapamilo inhiben la actividad de CYP3A4, por lo tanto, la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina puede provocar un aumento del efecto de la atorvastatina. Por consiguiente, al administrar atorvastatina concomitantemente con estos inhibidores moderados de CYP3A4, debe considerarse la conveniencia de reducir las dosis máximas de atorvastatina. También se recomienda realizar un control clínico del paciente tras iniciar el tratamiento con un inhibidor o tras ajustar su dosis (ver secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).
Inductores de CYP3A4
La administración concomitante de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A (por ejemplo, efavirenz, rifampicina, hipérico) puede provocar una disminución inestable de la concentración plasmática de atorvastatina. Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampicina (inducción del citocromo P450 3A e inhibición del transportador hepático OATP1B1), se recomienda la administración concomitante de atorvastatina y rifampicina, ya que la administración de atorvastatina con un gran intervalo tras la rifampicina se asocia con una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Sin embargo, el efecto de la rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en las células hepáticas es desconocido, y si no es posible evitar la administración concomitante, debe observarse cuidadosamente la eficacia del tratamiento del paciente.
Inhibidores de proteínas transportadoras
Los inhibidores de proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina, letermovir) pueden aumentar el nivel de exposición sistémica a la atorvastatina. La ciclosporina y el letermovir son inhibidores de transportadores que participan en la distribución de la atorvastatina, incluyendo OATP1B1/1B3, P-gp y BCRP, lo que conduce a un aumento (ver tabla 1). El efecto de la inhibición de las proteínas transportadoras acumulativas sobre la exposición a la atorvastatina en las células hepáticas es desconocido. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda reducir la dosis y realizar un control clínico de la eficacia de la atorvastatina (ver tabla 1).
No se recomienda el uso de atorvastatina en pacientes que toman letermovir concomitantemente con ciclosporina (ver sección «Precauciones de uso»).
Gemfibrozilo/derivados del ácido fíbrico
El uso de fíbratos como monoterapia se asocia con eventos musculares, incluyendo rabdomiólisis. El riesgo de tales eventos puede aumentar con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico y atorvastatina. Si no es posible evitar la administración concomitante, debe usarse la dosis más baja posible de atorvastatina para alcanzar la dosis terapéutica y se debe controlar adecuadamente al paciente (ver sección «Precauciones de uso»).
Ezetimiba
El uso de ezetimiba como monoterapia se asocia con eventos musculares, incluyendo rabdomiólisis. Por lo tanto, al administrar ezetimiba concomitantemente con atorvastatina, el riesgo de tales eventos aumenta. Se recomienda realizar un adecuado control clínico de estos pacientes.
Colestipol
La concentración plasmática de atorvastatina y sus metabolitos fue menor (relación de concentración de atorvastatina: 0,74) al administrar atorvastatina con colestipol. Sin embargo, el efecto hipolipemiante de la combinación de atorvastatina y colestipol superó el efecto de cada uno de los medicamentos por separado.
Ácido fusídico
La administración sistémica concomitante de ácido fusídico con estatinas puede aumentar el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico, farmacocinético o ambos) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo con resultado fatal) en pacientes que recibieron esta combinación.
Si es necesario el uso sistémico de ácido fusídico, debe suspenderse la administración de atorvastatina durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico (ver sección «Precauciones de uso»).
Colchicina
Se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con la administración concomitante de atorvastatina y colchicina; por lo tanto, debe administrarse atorvastatina con precaución junto con colchicina.
Daptomicina
Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) con daptomicina. Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado (ver sección «Precauciones de uso»).
Efecto de la atorvastatina sobre medicamentos coadministrados
Digoxina
Con la administración concomitante de dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, las concentraciones plasmáticas en equilibrio de digoxina aumentan ligeramente. Debe controlarse adecuadamente a los pacientes que toman digoxina.
Anticonceptivos orales
La administración concomitante de atorvastatina con anticonceptivos orales provocó un aumento de la concentración plasmática de noretisterona y etinilestradiol.
Warfarina
En un estudio clínico con pacientes en tratamiento prolongado con warfarina, la administración concomitante de 80 mg de atorvastatina diarios con warfarina provocó una reducción leve (aproximadamente 1,7 segundos) del tiempo de protrombina durante los primeros 4 días de tratamiento, aunque este parámetro volvió a la normalidad en los siguientes 15 días de tratamiento con atorvastatina. Aunque solo se han notificado casos muy raros de interacciones anticoagulantes clínicamente significativas, antes de iniciar la terapia con atorvastatina y con frecuencia al comienzo del tratamiento, debe determinarse el tiempo de protrombina en pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos para confirmar la ausencia de cambios significativos. Una vez que se haya establecido un tiempo de protrombina estable, puede controlarse con intervalos similares a los recomendados habitualmente para pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos. Si se suspende el tratamiento o se modifica la dosis de atorvastatina, este procedimiento debe repetirse. En pacientes que no toman anticoagulantes, el tratamiento con atorvastatina no se asoció con hemorragia ni con cambios en el tiempo de protrombina.
Efecto de medicamentos coadministrados sobre la farmacocinética de la atorvastatina Tabla 1
| Medicamentos administrados concomitantemente y régimen de dosificación |
Atorvastatina |
||
| Dosis (mg) |
Relación AUC1 |
Recomendaciones clínicas2 |
|
| Glecaprevir 400 mg una vez al día/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días |
10 mg una vez al día durante 7 días |
8,3 |
La administración concomitante con medicamentos que contienen glecaprevir o pibrentasvir está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones») |
| Tipranavir 500 mg dos veces al día/ritonavir 200 mg dos veces al día, 8 días (del día 14 al 21) |
40 mg una vez al día, dosis única de 10 mg en el día 20 |
9,4 |
Si es necesario administrar atorvastatina concomitantemente, la dosis no debe exceder los 10 mg diarios. Se recomienda el monitoreo clínico de los pacientes. |
| Telaprevir 750 mg cada 8 horas, 10 días |
Dosis única de 20 mg |
7,9 |
|
| Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable |
10 mg una vez al día durante 28 días |
8,7 |
|
| Lopinavir 400 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días |
20 mg una vez al día durante 4 días |
5,9 |
Si es necesario administrar atorvastatina concomitantemente, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina. Cuando la dosificación supere los 20 mg, se recomienda el monitoreo clínico de los pacientes. |
| Claritromicina 500 mg dos veces al día, 9 días |
80 mg una vez al día durante 8 días |
4,5 |
|
| Saquinavir 400 mg dos veces al día/ritonavir (300 mg dos veces al día durante 5-7 días, en el día 8 aumentar la dosis a 400 mg), 4-18 días, 30 minutos después de la administración de atorvastatina |
40 mg una vez al día durante 4 días |
3,9 |
Si es necesario administrar atorvastatina concomitantemente, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina. Cuando la dosificación supere los 40 mg, se recomienda el monitoreo clínico de los pacientes. |
| Darunavir 300 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 9 días |
10 mg una vez al día durante 4 días |
3,4 |
|
| Itraconazol 200 mg una vez al día, 4 días |
Dosis única de 40 mg |
3,3 |
|
| Fosamprenavir 700 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días |
10 mg una vez al día durante 4 días |
2,5 |
|
| Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, 14 días |
10 mg una vez al día durante 4 días |
2,3 |
|
| Elbasvir 50 mg una vez al día/grazoprevir 200 mg una vez al día, 13 días |
Dosis única de 10 mg |
1,95 |
La dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg diarios cuando se administre concomitantemente con medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir. |
| Simeprevir 150 mg una vez al día, 10 días |
Dosis única de 40 mg |
2,12 |
La dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg diarios cuando se administre concomitantemente con medicamentos que contienen simeprevir. |
| Letermovir 480 mg una vez al día, 10 días |
Dosis única de 20 mg |
3,29 |
La dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg diarios cuando se administre concomitantemente con medicamentos que contienen letermovir. |
| Nelfinavir 1250 mg dos veces al día, 14 días |
10 mg una vez al día durante 28 días |
1,74 |
No hay recomendaciones específicas. |
| Jugo de toronja3 240 ml una vez al día |
Dosis única de 40 mg |
1,37 |
No se recomienda la administración concomitante de grandes cantidades de jugo de toronja con atorvastatina. |
| Diltiazem 240 mg una vez al día, 28 días |
Dosis única de 40 mg |
1,51 |
Tras iniciar o ajustar la dosis de diltiazem, se recomienda el monitoreo clínico adecuado de los pacientes. |
| Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días |
Dosis única de 10 mg |
1,33 |
Se recomienda reducir la dosis máxima y realizar monitoreo clínico de los pacientes. |
| Amlodipino 10 mg, dosis única |
Dosis única de 80 mg |
1,18 |
No hay recomendaciones específicas. |
| Cimetidina 300 mg cuatro veces al día, 2 semanas |
10 mg una vez al día durante 2 semanas |
1 |
No hay recomendaciones específicas. |
| Colestipol 10 g dos veces al día, 24 semanas |
40 mg una vez al día durante 8 semanas |
0,744 |
No hay recomendaciones específicas. |
| Suspensión de antiácido5 que contiene hidróxido de magnesio y aluminio 30 ml cuatro veces al día, 17 días |
10 mg una vez al día durante 15 días |
0,66 |
No hay recomendaciones específicas. |
| Efavirenz 600 mg una vez al día, 14 días |
10 mg durante 3 días |
0,59 |
No hay recomendaciones específicas. |
| Rifampicina 600 mg una vez al día, 7 días (administración simultánea) |
Dosis única de 40 mg |
1,12 |
Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda el monitoreo clínico de los pacientes. |
| Rifampicina 600 mg una vez al día, 5 días (dosis separadas) |
Dosis única de 40 mg |
0,20 |
|
| Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días |
Dosis única de 40 mg |
1,35 |
Se recomienda la dosis inicial más baja y el monitoreo clínico de los pacientes. |
| Fenofibrato 160 mg una vez al día, 7 días |
Dosis única de 40 mg |
1,03 |
Se recomienda la dosis inicial más baja y el monitoreo clínico de los pacientes. |
| Boceprevir 800 mg tres veces al día, 7 días |
Dosis única de 40 mg |
2,3 |
Se recomienda la dosis inicial más baja y el monitoreo clínico de los pacientes. La dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg diarios durante la administración concomitante con boceprevir. |
1 Índice de relación entre los casos de uso de combinaciones de medicamentos con atorvastatina y monoterapia con atorvastatina.
2 Para obtener información sobre la relevancia clínica, véanse las secciones «Propiedades farmacodinámicas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».
3 Contiene uno o varios componentes que inhiben el CYP3A4 y pueden aumentar la concentración en plasma de medicamentos metabolizados por CYP3A4. El consumo de un solo vaso (240 ml) de zumo de pomelo también provocó una reducción del 20,4 % en el AUC del metabolito ortohidroxilado activo. Una cantidad elevada de zumo de pomelo (más de 1,2 l por día durante 5 días) incrementó el AUC de atorvastatina en 2,5 veces y el AUC de inhibidores activos de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina y sus metabolitos) en 1,3 veces.
4 Muestra única tomada entre 8 y 16 horas después de la administración de la dosis.
5 Acompañado por una reducción de aproximadamente el 35 % en la concentración plasmática de atorvastatina, aunque el efecto hipolipemiante de la atorvastatina no se modificó.
Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de medicamentos concomitantes
Tabla 2
| Atorvastatina |
Fármaco coadministrado y régimen de dosificación |
||
| Medicamento/dosis (mg) |
Relación AUC1 |
Recomendaciones clínicas |
|
| 80 mg una vez al día durante 10 días |
Digoxina 0,25 mg una vez al día, 20 días |
1,15 |
Se recomienda realizar un monitoreo clínico en los pacientes. |
| 40 mg una vez al día durante 22 días |
Anticonceptivos orales una vez al día, 2 meses
|
1,28 1,19 |
No existen recomendaciones específicas. |
| 80 mg una vez al día durante 15 días |
Fenazona 600 mg dosis única2 |
1,03 |
No existen recomendaciones específicas. |
| 10 mg una vez al día |
Tipranavir 500 mg dos veces al día/ritonavir 200 mg dos veces al día, 7 días |
1,08 |
No existen recomendaciones específicas. |
| 10 mg una vez al día durante 4 días |
Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, 14 días |
0,73 |
No existen recomendaciones específicas. |
| 10 mg una vez al día durante 4 días |
Fosamprenavir 700 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días |
0,99 |
No existen recomendaciones específicas. |
1 Índice de la relación entre los casos de uso de combinación de medicamentos con atorvastatina y monoterapia con atorvastatina.
2 Al administrar simultáneamente varias dosis de atorvastatina y fenazona, los cambios en el aclaramiento de la fenazona son insignificantes o no detectados.
Características de aplicación.
Miopatía y rabdomiólisis
El medicamento puede provocar miopatía (dolor muscular, sensibilidad o debilidad combinada con un aumento de la creatincinasa (CK) superior a 10 veces el límite superior normal) y rabdomiólisis (con insuficiencia renal aguda por mioglobinuria o sin ella). Se han notificado casos raros de fallecimiento como consecuencia de rabdomiólisis durante el uso de estatinas, incluyendo atorvastatina.
Factores de riesgo de desarrollo de miopatía
Los factores de riesgo de desarrollo de miopatía incluyen edad ≥65 años, hipotiroidismo no controlado, alteración de la función renal, administración concomitante con ciertos medicamentos y el uso de dosis elevadas del medicamento Atorvastatina KRKA (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Medidas para evitar o reducir el riesgo de miopatía y rabdomiólisis
La exposición al medicamento Atorvastatina KRKA puede aumentar debido a interacciones con otros fármacos mediante la inhibición del enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y/o transportadores (por ejemplo, proteína de resistencia al cáncer de mama [BCRP], péptido transportador de aniones orgánicos [OATP1B1/OATP1B3], glucoproteína P [P-gp]), lo que incrementa el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. No se recomienda la administración concomitante con el medicamento Atorvastatina KRKA de ciclosporina, gemfibrozilo, combinaciones de tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. Se recomienda modificar la dosis del medicamento en pacientes que toman ciertos antivirales, agentes antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos (véase la sección «Posología y forma de administración»). Se han notificado casos de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de atorvastatina con dosis modificadoras de lípidos (>1 g/día) de niacina, fibratos, colchicina y la combinación ledipasvir + sofosbuvir. Debe evaluarse si el beneficio del uso de estos medicamentos supera el riesgo aumentado de miopatía y rabdomiólisis (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
No se recomienda el consumo simultáneo de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 litros al día) en pacientes que toman atorvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Debe suspenderse la administración del medicamento Atorvastatina KRKA si se observa un aumento significativo del nivel de CK o si se diagnostica miopatía o se sospecha su aparición. Los síntomas musculares y el aumento del nivel de CK desaparecen tras la interrupción de atorvastatina. Debe suspenderse temporalmente Atorvastatina KRKA en pacientes con estado agudo o grave con alto riesgo de insuficiencia renal inducida por rabdomiólisis (por ejemplo, sepsis; shock; hipovolemia grave; cirugía mayor; traumatismo; alteraciones metabólicas, endocrinas o electrolíticas graves; epilepsia no controlada).
Se debe informar a los pacientes sobre el riesgo de miopatía y rabdomiólisis al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis del medicamento Atorvastatina KRKA. Deben recomendarse a los pacientes que informen inmediatamente de cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre.
Miopatía necrotizante mediada inmunológicamente
Se han notificado casos raros de miopatía necrotizante mediada inmunológicamente (MNM) durante o después del tratamiento con ciertas estatinas. Clínicamente, la MNM se caracteriza por debilidad persistente de los músculos proximales y aumento de la creatincinasa en suero, que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; presencia de anticuerpos positivos contra la HMG-CoA reductasa; biopsia muscular que revela miopatía necrotizante y mejoría con el uso de inmunosupresores. Puede ser necesario realizar estudios neuromusculares y serológicos adicionales. Puede requerirse terapia inmunosupresora. Debe evaluarse cuidadosamente el riesgo de MNM antes de iniciar otro tratamiento con estatina. Si se inicia terapia con otra estatina, debe realizarse un monitoreo de signos y síntomas de MNM.
Efecto sobre el hígado
Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento, se recomienda obtener los resultados de los análisis de enzimas hepáticos y realizar controles periódicos posteriormente. En pacientes que presenten síntomas que sugieran afectación hepática, debe realizarse un análisis de la función hepática. En pacientes con aumento de transaminasas, debe controlarse la función hepática hasta que las anomalías se resuelvan. Si se produce un aumento persistente de los niveles séricos de transaminasas de 3 o más veces el límite superior normal (LSN), se recomienda interrumpir el tratamiento con el medicamento (véase la sección «Reacciones adversas»).
La atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes con abuso de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática.
Prevención del accidente cerebrovascular mediante reducción intensiva del colesterol (SPARCL)
En un análisis post hoc de subtipos de accidente cerebrovascular en pacientes sin cardiopatía isquémica (CIE) que habían sufrido recientemente un accidente cerebrovascular o una isquemia transitoria (AIT), se observó un mayor número de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos con atorvastatina 80 mg en comparación con el grupo placebo. El riesgo aumentado fue especialmente notable en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o infarto lacunar al momento de inclusión en el estudio. En pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o infarto lacunar, el balance entre riesgo y beneficio con atorvastatina 80 mg no está definido, por lo que debe evaluarse cuidadosamente el riesgo potencial de accidente cerebrovascular hemorrágico antes de iniciar el tratamiento (véase la sección «Reacciones adversas»).
Huesos y músculos esqueléticos
La atorvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede en casos aislados afectar al músculo esquelético y provocar mialgias, miositis y miopatía, que pueden progresar a rabdomiólisis, un estado potencialmente mortal caracterizado por un aumento notable de la creatincinasa (CK) (>10 veces el valor normal), mioglobinemia y mioglobinuria, que pueden conducir a insuficiencia renal.
Existen informes muy raros de miopatía necrótica mediada inmunológicamente (MNM) durante o después del tratamiento con ciertas estatinas; resultados positivos para anticuerpos contra la HMG-CoA reductasa y mejoría con inmunosupresores. La MNM se caracteriza clínicamente por debilidad muscular proximal persistente y aumento de la creatincinasa en suero, que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas.
Miastenia gravis
En casos aislados se ha notificado que las estatinas pueden inducir miastenia gravis de novo o exacerbar una miastenia gravis preexistente o miastenia ocular (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe interrumpirse la administración de atorvastatina. Se han notificado recurrencias con la reutilización de la misma o de otra estatina.
Antes de iniciar el tratamiento
La atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a rabdomiólisis. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas en pacientes con predisposición a rabdomiólisis, debe determinarse el nivel de CK en los siguientes casos:
- alteración de la función renal;
- hipofunción tiroidea;
- trastornos musculares hereditarios en antecedentes personales o familiares;
- episodios previos de efecto tóxico de estatinas o fibratos sobre los músculos;
- enfermedad hepática previa y/o abuso de alcohol.
En pacientes de edad avanzada (más de 70 años), la necesidad de estas medidas debe evaluarse considerando la presencia de otros factores de predisposición a rabdomiólisis.
El aumento de la concentración del medicamento en plasma puede ocurrir, especialmente en caso de interacciones o en grupos especiales de pacientes, incluyendo pacientes con enfermedades hereditarias (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
En tales casos, se recomienda evaluar cuidadosamente la relación riesgo-beneficio del tratamiento y realizar un monitoreo clínico del paciente. Si antes de iniciar el tratamiento el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el LSN), no debe comenzarse el tratamiento.
Medición del nivel de creatincinasa
El nivel de creatincinasa no debe determinarse tras ejercicios físicos intensos ni en presencia de cualquier causa alternativa posible de aumento de CK, ya que esto podría dificultar la interpretación de los resultados. Si al inicio el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el LSN), debe repetirse la determinación tras 5-7 días para confirmar el resultado.
Durante el tratamiento
- Los pacientes deben saber que deben informar inmediatamente de cualquier dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre.
- Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento con atorvastatina, debe determinarse el nivel de CK del paciente. Si el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el LSN), debe interrumpirse el tratamiento.
- Debe considerarse también la interrupción del tratamiento si el aumento de CK no alcanza el umbral de 5 veces el LSN, pero los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias.
- Tras la desaparición de los síntomas y la normalización del nivel de CK, puede considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento con atorvastatina o iniciar con una estatina alternativa, siempre que se use la dosis mínima posible de atorvastatina y se realice un seguimiento clínico cuidadoso.
- El tratamiento con atorvastatina debe interrumpirse si se observa un aumento clínicamente significativo del nivel de CK (más de 10 veces el LSN) o si se diagnostica rabdomiólisis (o se sospecha su desarrollo).
Uso concomitante con otros medicamentos
El riesgo de rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de atorvastatina con ciertos medicamentos que pueden incrementar su concentración en plasma. Ejemplos de tales medicamentos son inhibidores potentes del CYP3A4 o de proteínas transportadoras: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letinavir e inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, entre otros. El riesgo de miopatía también puede aumentar con la administración concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fibrico, antivirales para el tratamiento de la hepatitis C (por ejemplo, boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina o ezetimiba. Siempre que sea posible, deben usarse otros medicamentos (que no interactúen con atorvastatina) en lugar de los mencionados.
Si es necesario administrar atorvastatina junto con estos medicamentos, debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio-riesgo. Si los pacientes toman medicamentos que aumentan la concentración de atorvastatina en plasma, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina a la mínima. Además, en caso de usar inhibidores potentes del CYP3A4, debe considerarse una dosis inicial más baja de atorvastatina y realizar un monitoreo clínico adecuado (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
La atorvastatina no debe usarse junto con medicamentos sistémicos de ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que el tratamiento con ácido fusídico sea necesario, debe suspenderse la terapia con estatinas durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos fatales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas simultáneamente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes deben acudir inmediatamente al médico si presentan signos de debilidad, dolor o sensibilidad muscular.
La terapia con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.
En casos excepcionales, cuando sea necesaria una terapia prolongada con ácido fusídico (por ejemplo, para tratar infecciones graves), la posibilidad de uso concomitante de atorvastatina y ácido fusídico debe evaluarse caso por caso y bajo supervisión médica continua.
El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede aumentar con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el medicamento Atorvastatina KRKA en pacientes que toman daptomicina, a menos que el beneficio supere el riesgo. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe controlarse el nivel de creatincinasa 2-3 veces por semana y los pacientes deben estar bajo observación cuidadosa para detectar cualquier signo o síntoma de miopatía.
Enfermedad pulmonar intersticial
Durante el tratamiento con ciertas estatinas (especialmente con tratamiento prolongado) se han descrito casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial (véase la sección «Reacciones adversas»). Entre las manifestaciones de esta enfermedad se incluyen disnea, tos no productiva y deterioro general del estado de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el tratamiento con estatinas.
Uso en niños
Los datos de estudios de tres años basados en la evaluación del desarrollo general del niño indican que la atorvastatina no tiene un impacto clínicamente significativo sobre la estatura, el peso corporal ni la maduración sexual (según la escala de Tanner) (véase la sección «Reacciones adversas»).
Diabetes mellitus
Algunos datos indican que las estatinas como clase aumentan los niveles de HbA1c y glucosa en suero y, en algunos pacientes con alto riesgo de diabetes, pueden provocar hiperglucemia que requiera tratamiento antidiabético. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo vascular gracias al uso de estatinas, por lo que no constituye motivo para interrumpir el tratamiento. De acuerdo con las normas nacionales, debe realizarse monitoreo clínico y bioquímico en pacientes de riesgo (glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l, índice de masa corporal >30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión).
Sustancias auxiliares
El medicamento contiene lactosa. Este medicamento no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
El tratamiento con medicamentos modificadores de lípidos debe ser un componente integral del tratamiento combinado en pacientes con alto riesgo de enfermedades ateroscleróticas vasculares debido a hipercolesterolemia. La terapia farmacológica se recomienda como complemento de la dieta cuando los resultados de la dieta restrictiva en grasas saturadas y colesterol, así como otras medidas no farmacológicas, han sido insuficientes. En pacientes con cardiopatía isquémica o múltiples factores de riesgo de cardiopatía isquémica, el medicamento puede iniciarse simultáneamente con la dieta.
Limitaciones de uso
No se ha estudiado el medicamento en condiciones en las que la principal alteración lipoproteica es el aumento de quilomicrones (tipos I y V según la clasificación de Fredrickson).
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Durante el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados (véase la sección «Contraindicaciones»). Si una paciente decide quedar embarazada durante el tratamiento con atorvastatina, debe suspender el medicamento al menos un mes antes del embarazo planeado.
Embarazo
La atorvastatina está contraindicada durante el embarazo, ya que no se ha establecido su seguridad y no existen estudios controlados sobre su uso en mujeres embarazadas. Se han notificado raramente malformaciones congénitas tras exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los estudios en animales mostraron efectos tóxicos sobre la función reproductiva.
El tratamiento con atorvastatina puede reducir los niveles intrauterinos de mevalonato, necesario para la biosíntesis del colesterol. Dado que la aterosclerosis es un proceso crónico, la interrupción del tratamiento hipolipemiante durante el embarazo no debería tener un impacto significativo en los resultados del tratamiento a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria.
Por tanto, no debe administrarse atorvastatina a mujeres embarazadas ni a aquellas que planean o sospechan estar embarazadas. El tratamiento con atorvastatina debe interrumpirse durante el embarazo o hasta que se confirme que la mujer no está embarazada (véase la sección «Contraindicaciones»).
Lactancia
No se sabe si atorvastatina y sus metabolitos pasan a la leche materna humana, aunque se sabe que una pequeña cantidad de atorvastatina o sus metabolitos pasa a la leche de ratas. Dado el riesgo potencial de efectos adversos graves, las mujeres que toman atorvastatina deben interrumpir la lactancia (véase la sección «Contraindicaciones»).
La atorvastatina está contraindicada durante la lactancia (véase la sección «Contraindicaciones»).
Fertilidad
En estudios en animales, la atorvastatina no afectó la fertilidad de machos ni hembras.
Capacidad para conducir y usar máquinas.
La atorvastatina tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos a motor o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Dosificación
Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento, se debe determinar el grado de hipercolesterolemia y controlar el cumplimiento de una dieta adecuada, la actividad física, la reducción del peso corporal en pacientes con obesidad y el tratamiento de otros problemas médicos subyacentes. Durante la toma del medicamento, el paciente debe seguir una dieta estándar que reduzca el colesterol.
Hiperlipidemia (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa e IIb según la clasificación de Fredrickson)
La dosis recomendada inicial de atorvastatina es de 10 mg o 20 mg una vez al día. En pacientes que requieran una reducción sustancial del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) superior al 45 %, el tratamiento puede iniciarse con una dosis de 40 mg una vez al día. El rango de dosis del medicamento oscila entre 10 y 80 mg una vez al día. El medicamento puede tomarse en una sola dosis a cualquier hora del día, independientemente de la ingesta de alimentos. La dosis inicial y de mantenimiento debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente. Tras el inicio del tratamiento y/o tras el ajuste de la dosis, deben evaluarse los niveles de lípidos entre 2 y 4 semanas después y ajustarse la dosis en consecuencia.
Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad)
La dosis inicial recomendada de atorvastatina es de 10 mg/día; la dosis máxima recomendada es de 20 mg/día (dosis superiores a 20 mg no se han estudiado en este grupo de pacientes). Las dosis deben ajustarse individualmente. El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más.
Hipercolesterolemia familiar homocigota
La dosis de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota oscila entre 10 y 80 mg al día. Atorvastatina KRKA debe utilizarse como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dichos métodos no estén disponibles.
Tratamiento hipolipemiante concomitante
El medicamento puede administrarse junto con secuestrantes de ácidos biliares. La combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y fibratos debe emplearse generalmente con precaución (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de empleo»).
Dosificación en pacientes con alteración de la función renal
La enfermedad renal no afecta ni a las concentraciones plasmáticas ni a la reducción del C-LDL con atorvastatina; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis del medicamento en pacientes con alteración de la función renal (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de empleo»).
Dosificación en pacientes que toman ciclosporina, claritromicina, itraconazol o ciertos inhibidores de la proteasa
Debe evitarse el tratamiento con atorvastatina en pacientes que toman ciclosporina o inhibidores de la proteasa del VIH (tipranavir + ritonavir), o inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C (telaprevir). Debe prescribirse atorvastatina con precaución en pacientes con VIH que toman lopinavir + ritonavir, utilizando la dosis mínima necesaria. En pacientes que toman claritromicina, itraconazol, elbasvir + grazoprevir, o en pacientes con VIH que toman combinaciones de saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir, la dosis terapéutica del medicamento debe limitarse a 20 mg, y deben realizarse controles clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria. En pacientes que toman el inhibidor de la proteasa del VIH nelfinavir o el inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C boceprevir, el tratamiento con el medicamento debe limitarse a una dosis de hasta 40 mg. Cuando se administre atorvastatina concomitantemente con otros inhibidores de la proteasa, se recomienda realizar controles clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de empleo»).
Pacientes pediátricos.
Hipercolesterolemia familiar heterocigota
La seguridad y eficacia del uso de atorvastatina han sido establecidas en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota como complemento a la dieta para reducir el colesterol total, el C-LDL y el apolipoproteína B, cuando tras un intento adecuado de tratamiento dietético persisten:
- a) niveles de colesterol-LDL ≥ 4,91 mmol/l (≥ 190 mg/dl), o
- b) niveles de colesterol-LDL ≥ 4,14 mmol/l (≥ 160 mg/dl) y:
o antecedentes familiares de hipercolesterolemia familiar o enfermedad cardiovascular prematura en parientes de primer o segundo grado, o
o presencia de dos o más factores de riesgo cardiovascular adicionales.
La indicación para el uso de atorvastatina ha sido confirmada basándose en estudios:
- Estudio clínico aleatorizado controlado con placebo de 6 meses de duración con 187 niños y niñas post-menarquia de 10 a 17 años de edad. Los pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina en dosis de 10 mg o 20 mg diarios tuvieron un perfil general de reacciones adversas similar al de los pacientes que recibieron placebo. En este estudio controlado y limitado, no se observó un efecto significativo de atorvastatina sobre el crecimiento ni sobre la maduración sexual en niños, ni sobre la duración del ciclo menstrual en niñas.
- Estudio abierto no controlado de tres años con 163 niños de 10 a 15 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, en los que se ajustó la dosis para alcanzar un nivel objetivo de colesterol-LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La seguridad y eficacia de atorvastatina en la reducción del colesterol-LDL generalmente correspondieron a los observados en pacientes adultos, a pesar de las limitaciones del diseño del estudio no controlado.
Es necesario asesorar a las niñas post-menarquia sobre anticoncepción, si procede según el caso del paciente.
No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con atorvastatina iniciado en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.
La seguridad y eficacia del tratamiento con atorvastatina no han sido establecidas en niños menores de 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota.
Hipercolesterolemia familiar homocigota
La eficacia clínica de atorvastatina en dosis de hasta 80 mg/día durante 1 año fue evaluada en un estudio no controlado en 8 niños con hipercolesterolemia familiar homocigota.
Sobredosis.
No existe un tratamiento específico para la sobredosis con este medicamento. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, se deben aplicar medidas de soporte. Debido al alto grado de unión del medicamento a las proteínas plasmáticas, no se espera un aumento significativo del aclaramiento de atorvastatina mediante hemodiálisis.
Reacciones adversas.
Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones diferentes, la frecuencia de aparición de reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con las cifras obtenidas en estudios clínicos de otro fármaco, y puede no coincidir con las frecuencias observadas en la práctica clínica.
Según los datos de estudios clínicos en pacientes que recibieron atorvastatina, las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la interrupción del tratamiento con atorvastatina y que ocurrieron con mayor frecuencia que en el grupo placebo (> 2 %) fueron: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), náuseas (0,4 %), aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT) (0,4 %) y aumento de enzimas hepáticos (0,4 %).
Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 % en comparación con placebo), independientemente de la causa, en pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina (n = 8755), fueron: nasofaringitis (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolor en las extremidades (6,0 %) e infección del tracto urinario (5,7 %).
Entre otras reacciones adversas notificadas durante estudios controlados con placebo se incluyen:
Trastornos generales: malestar general, fiebre.
Del aparato gastrointestinal: molestias gastrointestinales, eructos, flatulencia, hepatitis, colestasis.
Del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo: dolor músculo-esquelético, fatiga muscular aumentada, dolor cervical, hinchazón articular, tendinopatía (a veces complicada por rotura del tendón).
Del metabolismo y de la nutrición: aumento de transaminasas, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa, hiperglucemia.
Del sistema nervioso: frecuencia desconocida: pesadillas.
Del sistema respiratorio: epistaxis.
De la piel y del tejido subcutáneo: urticaria.
De los órganos de la visión: frecuencia desconocida: visión borrosa, trastornos visuales; frecuencia desconocida: miastenia ocular.
De los órganos de la audición y del equilibrio: acúfenos.
Del sistema vascular: vasculitis.
Del sistema urinario y genital: leucocituria.
Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: ginecomastia.
La frecuencia de aparición de reacciones adversas se determinó de la siguiente manera: frecuente (≥ 1/100, ≤ 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, ≤ 1/100), rara (≥ 1/10000, ≤ 1/1000), muy rara (≤ 1/10000), frecuencia desconocida (≤ 1/100000).
Del sistema inmunitario: frecuente: reacciones alérgicas; muy rara: nasofaringitis, anafilaxia.
Del sistema nervioso: frecuente: cefalea; poco frecuente: parestesia, vértigo, hipoestesia, disgeusia, amnesia; rara: neuropatía periférica; frecuencia desconocida: miastenia grave.
Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuente: dolor de garganta y de laringe.
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: rara: trombocitopenia.
De los órganos de la audición y del equilibrio: poco frecuente: acúfenos.
Del metabolismo y de la nutrición: poco frecuente: hipoglucemia, aumento de peso, anorexia.
Del tracto gastrointestinal: frecuente: estreñimiento; poco frecuente: pancreatitis, vómitos.
Trastornos hepatobiliares: muy rara: insuficiencia hepática.
De la piel y de los tejidos subcutáneos: poco frecuente: erupciones cutáneas, prurito, alopecia; rara: angioedema, dermatitis ampollosa, incluyendo eritema multiforme exudativo, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción liquenoide inducida por fármacos.
Del sistema músculo-esquelético: frecuente: mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, calambres musculares, hinchazón articular; poco frecuente: dolor de espalda, dolor cervical, debilidad muscular; rara: miopatía, miositis, rabdomiólisis, rotura muscular, tendinopatía (a veces complicada por rotura del tendón) y orina de color rojo-marrón; muy rara: síndrome del lúpulo; frecuencia desconocida: miopatía necrotizante inmunomediada (ver sección «Precauciones de uso»).
Trastornos generales: poco frecuente: astenia, dolor torácico, edemas periféricos, fatiga.
Pruebas de laboratorio: frecuente: alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento del nivel de creatincinasa en sangre; poco frecuente: presencia de leucocitos en la orina.
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en pacientes que tomaron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de las transaminasas en suero. Estos cambios fueron generalmente leves, transitorios y no requirieron intervención ni tratamiento. Un aumento clínicamente significativo de la actividad de las transaminasas en suero (más de 3 veces el límite superior normal) se observó en el 0,8 % de los pacientes que tomaron atorvastatina. Este aumento mostró un carácter dependiente de la dosis y fue reversible en todos los pacientes.
En el 2,5 % de los pacientes que tomaron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de la creatincinasa en suero superior a 3 veces el límite superior normal. Esto concuerda con las observaciones durante el uso de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en estudios clínicos.
En el 0,4 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observaron niveles superiores a 10 veces el límite superior normal (ver sección «Precauciones de uso»).
Reacciones adversas observadas durante estudios clínicos: infección del tracto urinario, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular.
Niños (10–17 años)
Los niños de 10 a 17 años que recibieron atorvastatina tuvieron un perfil de seguridad y tolerabilidad similar al del grupo placebo. Las reacciones adversas más frecuentes detectadas en ambos grupos, independientemente de la evaluación de causalidad, fueron infecciones. Los datos de estudios de tres años basados en la escala de Tanner, que evalúa el desarrollo general del niño, indican la ausencia de efecto clínicamente significativo de la atorvastatina sobre el crecimiento, el peso corporal y la maduración sexual. El perfil de seguridad y tolerabilidad de la atorvastatina en niños fue similar al de los pacientes adultos.
La base de datos del perfil de seguridad incluye a 520 niños que recibieron atorvastatina, de los cuales 7 pacientes tenían < 6 años, 121 pacientes tenían entre 6 y 9 años, y 392 pacientes tenían entre 10 y 17 años. Según los datos disponibles, la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en niños son análogas a las de los adultos.
Experiencia tras la comercialización de atorvastatina
Dado que los informes sobre estas reacciones se han recibido de forma voluntaria en una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso del medicamento.
Entre las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con atorvastatina, independientemente de la evaluación de causalidad, se incluyen: anafilaxia, angioedema, erupciones ampollosas (incluyendo eritema multiforme exudativo, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiólisis, miositis, fatiga aumentada, rotura del tendón, insuficiencia hepática fatal y no fatal, vértigo, depresión, neuropatía periférica, pancreatitis y enfermedad pulmonar intersticial.
Se han recibido informes raros de casos de miopatía necrotizante inmunomediada asociada al uso de estatinas (ver sección «Precauciones de uso»).
Se han recibido informes raros tras la comercialización sobre trastornos cognitivos (como pérdida de memoria, amnesia, alteraciones de la memoria, confusión mental) asociados al uso de estatinas. Estos trastornos cognitivos se han registrado con todas las estatinas. En general, no se consideraron reacciones adversas graves y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con estatinas, con un tiempo variable hasta la aparición (de 1 día a varios años) y desaparición (la duración mediana fue de 3 semanas).
Durante el uso de ciertas estatinas se han descrito efectos adversos como disfunción sexual; casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante tratamiento prolongado.
Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas:
Del sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia.
Del sistema inmunitario: reacciones alérgicas, anafilaxia (incluyendo shock anafiláctico).
Del metabolismo y nutrición: aumento de peso.
Del sistema nervioso: cefalea, hipoestesia, disgeusia.
Del tracto gastrointestinal: dolor abdominal.
De los órganos auditivos y del laberinto: acúfenos.
De la piel y tejido subcutáneo: urticaria.
Del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo: artralgia, dolor de espalda.
Trastornos generales: dolor torácico, edema periférico, malestar, fatiga.
Cambios en pruebas de laboratorio: aumento de la actividad de alanina aminotransferasa, aumento de la actividad de creatinfosfocinasa en sangre.
Si aparecen reacciones adversas graves, el tratamiento con el medicamento debe interrumpirse.
Notificación de reacciones adversas sospechosas.
Informar sobre reacciones adversas tras la comercialización de un medicamento es muy importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertos del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo de validez. 2 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.
Envase. 10 comprimidos por blíster; 3 ó 9 blísteres por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.