Atazavir
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ATAZAVIR (ATAZAVIR)
Composición:
Principio activo: atazanavir;
1 cápsula dura contiene atazanavir sulfato equivalente a 150 mg, 200 mg o 300 mg de atazanavir;
Excipientes: lactosa monohidrato, crospovidona, estearato de magnesio.
Forma farmacéutica. Cápsulas duras.
Características físico-químicas principales:
Dosificación de 150 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño «1» con cuerpo opaco de color verde claro y tapa opaca de color verde, marcadas en negro con «Н» en la tapa y «А6» en el cuerpo, rellenas con un polvo granulado de color blanco casi incoloro a amarillo claro;
Dosificación de 200 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño «0» con cuerpo opaco de color verde claro y tapa opaca de color verde, marcadas en negro con «Н» en la tapa y «А7» en el cuerpo, rellenas con un polvo granulado de color blanco casi incoloro a amarillo claro;
Dosificación de 300 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño «00» con cuerpo opaco de color verde y tapa opaca de color naranja, marcadas en negro con «Н» en la tapa y «А8» en el cuerpo, rellenas con un polvo granulado de color blanco casi incoloro a amarillo claro.
Grupo farmacoterapéutico
Medicamentos antivirales para uso sistémico. Medicamentos antivirales de acción directa. Inhibidores de la proteasa. Código ATC J05A E08.
Propiedades farmacológicas
Farmacodinámica
Atazanavir es un inhibidor de la proteasa (IP) de VIH-1 de tipo azapeptídico. El compuesto inhibe selectivamente el procesamiento vírico específico de las proteínas virales Gag-Pol en células infectadas por VIH-1, impidiendo así la formación de viriones maduros y la infección de otras células.
Los datos obtenidos in vitro mostraron que atazanavir es activo frente a cepas de VIH-1 (incluyendo todas las cepas estudiadas) y VIH-2 ensayadas en diferentes cultivos celulares.
Farmacocinética
Las propiedades farmacocinéticas de atazanavir se evaluaron en voluntarios sanos adultos y en pacientes infectados por VIH; se observaron diferencias notables entre estos grupos. La farmacocinética de atazanavir presenta un carácter no lineal.
Absorción. La administración repetida de atazanavir a una dosis de 300 mg junto con ritonavir 100 mg una vez al día, simultáneamente con una comida ligera, mostró que la concentración plasmática máxima en estado de equilibrio se alcanza aproximadamente a las 2,5 horas tras la ingestión.
Efecto de la comida. La administración simultánea de atazanavir y ritonavir con alimentos optimiza la biodisponibilidad de atazanavir y reduce la variabilidad farmacocinética.
Distribución. Atazanavir se une a las proteínas séricas en un 86 %; el grado de unión a proteínas sanguíneas no depende de la concentración. Atazanavir se une en grado similar a la alfa-1-glicoproteína y a la albúmina. Atazanavir se detecta en el líquido cefalorraquídeo y en el semen.
Metabolismo. Principalmente, atazanavir se metaboliza por la enzima CYP3A4 hasta formar metabolitos oxidados. Los metabolitos se excretan en la bilis, tanto en forma libre como glucurónida. Una fracción mínima de atazanavir se metaboliza mediante N-desalquilación e hidrólisis.
Excreción. Tras la administración única de una dosis de 14C-atazanavir de 400 mg, se detectó en las heces y en la orina el 79 % y el 13 %, respectivamente, de la radiactividad total. La fracción del fármaco inalterado en las heces y en la orina fue aproximadamente del 20 % y del 7 %, respectivamente. El periodo medio de semivida de eliminación de atazanavir en adultos infectados por VIH y en voluntarios fue de aproximadamente 12 horas tras la administración de atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg al día con una comida ligera.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal. En pacientes sanos, la excreción renal de atazanavir inalterado representó aproximadamente el 7 % de la dosis administrada. No existen datos sobre la farmacocinética de atazanavir con ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. Los resultados de los estudios mostraron que los parámetros farmacocinéticos de atazanavir se reducen entre un 30‒50 % en pacientes sometidos a hemodiálisis en comparación con pacientes con función renal normal. El mecanismo de esta reducción es desconocido.
Insuficiencia hepática. Atazanavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. Atazanavir (sin ritonavir) fue estudiado en adultos con insuficiencia hepática moderada y grave tras una dosis única de 400 mg. El AUC medio (0-∞) fue un 42 % mayor en pacientes con alteración de la función hepática en comparación con sujetos sanos. El periodo medio de semivida de atazanavir en pacientes con alteración hepática fue de 12,1 horas frente a 6,4 horas en individuos sanos. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de atazanavir tras la dosis de 300 mg con ritonavir. Se espera que las concentraciones de atazanavir, con o sin ritonavir, estén elevadas en pacientes con función hepática moderada o gravemente alterada.
Edad / sexo. No existen diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes relacionadas con la edad o el sexo.
Raza. No se ha observado influencia de la raza sobre la farmacocinética de atazanavir.
Población pediátrica. Existe una tendencia hacia un aclaramiento más elevado en niños de menor edad, tras la normalización por peso corporal. Como resultado, se observan relaciones más altas entre el pico y el mínimo, aunque se espera que, con las dosis recomendadas, las exposiciones medias geométricas de atazanavir (Cmin, Cmax y AUC) en niños sean similares a las observadas en adultos.
Características clínicas
Indicaciones
Atazanavir en combinación con una dosis baja de ritonavir y otros medicamentos antirretrovirales está indicado para el tratamiento de adultos y niños a partir de 6 años de edad infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).
Basándose en los datos virológicos y clínicos disponibles en adultos, no se espera beneficio alguno en pacientes con cepas resistentes a múltiples inhibidores de la proteasa (≥ 4 mutaciones en IP).
La selección de atazanavir en el tratamiento de adultos con experiencia previa en terapia y de niños debe basarse en la resistencia viral individual y en la historia clínica del paciente.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.
Atazanavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Atazanavir con ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada.
Uso concomitante con simvastatina o lovastatina.
Uso concomitante con el inhibidor de la PDE5 sildenafil, solo cuando se administre para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. En cuanto al uso concomitante de sildenafil para el tratamiento de la disfunción eréctil, véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso».
Está contraindicada la combinación con medicamentos que se metabolizan en el hígado mediante la participación de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 y que tienen un estrecho margen terapéut游戏副本
| Medicamento según grupo terapéutico |
Interacción |
Recomendaciones para la administración concomitante |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| AGENTES ANTIVIRALES PARA EL TRATAMIENTO DE LA VHC |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Glecaprevir 200 mg una vez al día (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una vez al día) |
Atazanavir AUC ↑43 % (↑30 % ↑57 %) Atazanavir Cmax ↑12 % (↑1 % ↑24 %) Atazanavir Cmin ↑23 % (↑13 % ↑134 %) Glecaprevir AUC: ↑958 % (↑678 % ↑1339 %) Glecaprevir Cmax: ↑524 % (↑342 % ↑781 %) Glecaprevir Cmin: ↑1064 % (↑696 % ↑1602 %) Las concentraciones de glecaprevir aumentaron significativamente cuando se administró concomitantemente con atazanavir / ritonavir. |
La administración concomitante de atazanavir y elbasvir / glecaprevir está contraindicada debido al aumento significativo de la concentración plasmática de glecaprevir y al consiguiente riesgo potencial de aumento de los niveles de ALT (ver sección «Contraindicaciones»). |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Elbasvir 50 mg una vez al día (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una vez al día) |
Atazanavir AUC ↑7 % (↓2 % ↑17 %) Atazanavir Cmax ↑2 % (↓4 % ↑8 %) Atazanavir Cmin ↑15 % (↑2 % ↑29 %) Elbasvir AUC: ↑376 % (↑307 % ↑456 %) Elbasvir Cmax: ↑315 % (↑246 % ↑397 %) Elbasvir Cmin: ↑545 % (↑451 % ↑654 %) Las concentraciones de elbasvir aumentaron cuando se administraron concomitantemente con atazanavir / ritonavir. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg / voxilaprevir 100 mg dosis única* (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una vez al día) |
Sofosbuvir AUC: ↑40 % (↑25 % ↑57 %) Sofosbuvir Cmax: ↑29 % (↑9 % ↑52 %) Velpatasvir AUC: ↑93 % (↑58 % ↑136 %) Velpatasvir Cmax: ↑29 % (↑7 % ↑56 %) Voxilaprevir AUC: ↑331 % (↑276 % ↑393 %) Voxilaprevir Cmax: ↑342 % (↑265 % ↑435%) *Ausencia de límites de interacción farmacocinética 70-143 % No se investigó el efecto sobre la exposición de atazanavir y ritonavir. Se espera: ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir El mecanismo de interacción entre atazanavir / ritonavir y sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir consiste en la inhibición de OATP1B, P-gp y CYP3A. |
Se espera que la administración concomitante de atazanavir con medicamentos que contienen voxilaprevir aumente la concentración de voxilaprevir. No se recomienda la administración concomitante de atazanavir con regímenes que contengan voxilaprevir. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Glecaprevir 300 mg / pibrentasvir 120 mg una vez al día (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una vez al día) |
Glecaprevir AUC: ↑553 % (↑424 % ↑714 %) Glecaprevir Cmax: ↑306 % (↑215 % ↑423 %) Glecaprevir Cmin: ↑1330 % (↑885 % ↑1970 %) Pibrentasvir AUC: ↑64 % (↑48 % ↑82 %) Pibrentasvir Cmax: ↑29 % (↑15 % ↑45 %) Pibrentasvir Cmin: ↑129 % (↑95 % ↑168 %) *Se informa sobre el efecto de atazanavir y ritonavir sobre la primera dosis de glecaprevir y pibrentasvir. |
La administración concomitante de atazanavir con glecaprevir / pibrentasvir está contraindicada debido al riesgo potencial de aumento de ALT por el aumento significativo de la concentración plasmática de glecaprevir y pibrentasvir (ver sección «Contraindicaciones»). |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| AGENTES ANTITROMBOCITARIOS |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ticagrelor |
El mecanismo de interacción consiste en la inhibición de CYP3A4 por atazanavir y/o ritonavir. |
No se recomienda la administración concomitante de atazanavir con ticagrelor debido al posible aumento de la actividad antiplaquetaria de ticagrelor. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Clopidogrel |
El mecanismo de interacción consiste en la inhibición de CYP3A4 por atazanavir y/o ritonavir. |
No se recomienda la administración concomitante con clopidogrel debido al posible descenso de la actividad antiplaquetaria de clopidogrel. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Prasugrel |
El mecanismo de interacción consiste en la inhibición de CYP3A4 por atazanavir y/o ritonavir. |
No se requiere ajuste de dosis al administrar prasugrel concomitantemente con atazanavir (con o sin ritonavir). |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| PREPARADOS ANTIRRETROVIRALES |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Inhibidores de la proteasa: no se han estudiado la administración concomitante de la combinación atazanavir / ritonavir con otros inhibidores de la proteasa, pero se espera un aumento del efecto de los inhibidores de la proteasa. Por lo tanto, no se recomienda esta combinación. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ritonavir 100 mg una vez al día (atazanavir 300 mg una vez al día) El estudio se realizó en pacientes infectados por VIH. |
Atazanavir AUC: ↑250 % (↑144 % ↑403 %)* Atazanavir Cmax: ↑120 % (↑56 % ↑211 %)* Atazanavir Cmin: ↑713 % (↑359 % ↑1339 %)* *En un análisis combinado, atazanavir 300 mg y ritonavir 100 mg (n = 33) se compararon con atazanavir 400 mg sin ritonavir (n = 28). |
Administrar ritonavir 100 mg una vez al día para potenciar la farmacocinética de atazanavir. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Indinavir |
El efecto del indinavir se asocia con hiperbilirrubinemia no conjugada indirecta debido a la inhibición de la UGT (UDP-glucuronosiltransferasa). |
No se recomienda la administración concomitante de atazanavir con indinavir (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INNTI) |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Lamivudina 150 mg dos veces al día + zidovudina 300 mg dos veces al día (atazanavir 400 mg una vez al día) |
No se observó un efecto significativo sobre las concentraciones de lamivudina y zidovudina. |
Según estos datos, y dado que se espera que ritonavir no tenga un efecto significativo sobre la farmacocinética de los INNTI, se espera que la administración concomitante de estos medicamentos con atazanavir no modifique significativamente el efecto de los medicamentos administrados simultáneamente. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Abacavir |
No se espera un efecto significativo de la combinación atazanavir / ritonavir sobre la exposición a abacavir. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Didanosina (comprimidos con recubrimiento buffer) 200 mg / estavudina 40 mg, dosis única (atazanavir 400 mg dosis única) |
Atazanavir, administrado concomitantemente con ddI+d4T (en ayunas) Atazanavir AUC ↓87 % (↓92 % ↓79 %) Atazanavir Cmax ↓89 % (↓94 % ↓82 %) Atazanavir Cmin ↓84 % (↓90 % ↓73 %) Atazanavir, dosis una hora después de ddI+d4T (en ayunas) Atazanavir AUC ↔3 % (↓36 % ↑67 %) Atazanavir Cmax ↑12 % (↓33 % ↑18 %) Atazanavir Cmin ↔3 % (↓39 % ↑73 %) Las concentraciones de atazanavir se redujeron significativamente cuando se administraron concomitantemente con didanosina (comprimidos con buffer) y estavudina. El mecanismo de interacción es la disminución de la solubilidad de atazanavir por el aumento del pH, relacionado con la presencia de antiácidos en los comprimidos de didanosina con buffer. No se observó un efecto significativo sobre las concentraciones de didanosina y estavudina. |
La didanosina debe tomarse en ayunas, 2 horas después de tomar atazanavir con alimentos. La administración concomitante de estavudina con atazanavir no debería modificar significativamente el efecto de estavudina. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Didanosina (cápsulas resistentes al ácido) 400 mg dosis única (atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día) |
Didanosina (con alimentos) Didanosina AUC ↓34 % (↓41 % ↓27 %) Didanosina Cmax ↓38 % (↓48 % ↓26 %) Didanosina Cmin ↑25 % (↓8 % ↑69 %) No se observó un efecto significativo sobre la concentración de atazanavir al administrarlo con didanosina resistente al ácido, pero la concentración de didanosina disminuyó cuando se administró con alimentos. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día (atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día) El estudio se realizó en pacientes infectados por VIH. |
Atazanavir AUC ↓22 % (↓35 % ↓6 %)* Atazanavir Cmax ↓16 % (↓30 % ↔0 %)* Atazanavir Cmin ↓23 % (↓43 % ↑2 %)* *En un análisis combinado de varios estudios clínicos, se comparó atazanavir / ritonavir 300/100 mg administrado junto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg con 300/100 mg de atazanavir / ritonavir. La eficacia de atazanavir / ritonavir en combinación con tenofovir disoproxil fumarato en pacientes con y sin experiencia previa de tratamiento se demostró en estudios clínicos. El mecanismo de interacción entre atazanavir y tenofovir disoproxil fumarato es desconocido. |
Se recomienda administrar atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg y tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (todo como dosis única con alimentos) cuando se administren concomitantemente con tenofovir disoproxil fumarato. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día (atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día) |
Tenofovir disoproxil fumarato AUC ↑37 % (↑30 % ↑45 %) Tenofovir disoproxil fumarato Cmax ↑34 % (↑20 % ↑51 %) Tenofovir disoproxil fumarato Cmin ↑29 % (↑21 % ↑36 %) |
Debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente debido al riesgo de reacciones adversas relacionadas con tenofovir, incluyendo trastornos renales. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Efavirenz 600 mg una vez al día (atazanavir 400 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día) |
Atazanavir (por la noche): todo se administra con alimentos Atazanavir AUC ↔0 % (↓9 % ↑10 %)* Atazanavir Cmax ↑17 % (↑8 % ↑27 %)* Atazanavir Cmin ↓42 % (↓51 % ↓31 %)* |
No se recomienda la administración concomitante de efavirenz y atazanavir (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Efavirenz 600 mg una vez al día (atazanavir 400 mg una vez al día con ritonavir 200 mg una vez al día) |
Atazanavir (por la noche): todo se administra con alimentos Atazanavir AUC ↔6 % (↓10 % ↑26 %)*/** Atazanavir Cmax ↔9 % (↓5 % ↑26 %)*/** Atazanavir Cmin ↔12 % (↓16 % ↑49 %)*/** *Al comparar con atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una vez al día por la noche sin efavirenz. Esta disminución de Cmin de atazanavir puede afectar negativamente la eficacia de atazanavir. El mecanismo de interacción entre efavirenz / atazanavir es la inducción de CYP3A4. **Sobre la base de una comparación histórica. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Nevirapina 200 mg dos veces al día (atazanavir 400 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día) El estudio se realizó en pacientes infectados por VIH. |
Nevirapina AUC ↑26 % (↑17 % ↑36 %) Nevirapina Cmax ↑21 % (↑11 % ↑32 %) Nevirapina Cmin ↑35 % (↑25 % ↑47 %) Atazanavir AUC ↓19 % (↓35 % ↑2 %)* Atazanavir Cmax ↔2 % (↓15 % ↑24 %)* Atazanavir Cmin ↓59 % (↓73 % ↓40 %)* *Al comparar con atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg sin nevirapina. Esta disminución de Cmin de atazanavir puede afectar negativamente su eficacia. El mecanismo de interacción entre nevirapina / atazanavir es la inducción de CYP3A4. |
No se recomienda la administración concomitante de nevirapina y atazanavir (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Inhibidores de la integrasa |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Raltegravir 400 mg dos veces al día (atazanavir / ritonavir) |
Raltegravir AUC ↑41 % Raltegravir Cmax ↑24 % Raltegravir C12hr ↑77 % Mecanismo: inhibición de UGT1A1. |
No se requiere ajuste de dosis de raltegravir. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ANTIBIÓTICOS |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Claritromicina 500 mg dos veces al día (atazanavir 400 mg una vez al día) |
Claritromicina AUC ↑94 % (↑75 % ↑116 %) Claritromicina Cmax ↑50 % (↑32 % ↑71 %) Claritromicina Cmin ↑160 % (↑135 % ↑188 %) 14-OH claritromicina 14-OH claritromicina AUC ↓70 % (↓74 % ↓66 %) 14-OH claritromicina Cmax ↓72 % (↓76 % ↓67 %) 14-OH claritromicina Cmin ↓62 % (↓66 % ↓58 %) Atazanavir AUC ↑28 % (↑16 % ↑43 %) Atazanavir Cmax ↔6 % (↓7 % ↑20 %) Atazanavir Cmin ↑91 % (↑66 % ↑121 %) La reducción de la dosis de claritromicina puede provocar concentraciones subterapéuticas de 14-OH claritromicina. El mecanismo de interacción entre claritromicina / atazanavir es la inhibición de CYP3A4. |
No hay recomendaciones sobre la reducción de dosis; debe tenerse precaución al administrar la combinación atazanavir / ritonavir con claritromicina. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| AGENTES ANTIFÚNGICOS |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Quetoconazol 200 mg una vez al día (atazanavir 400 mg una vez al día) |
No se observó un efecto significativo sobre la concentración de atazanavir. |
Debe administrarse con precaución quetoconazol e itraconazol junto con atazanavir / ritonavir; no se recomiendan dosis altas de quetoconazol e itraconazol (>200 mg/día). |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Itraconazol |
Itraconazol, al igual que quetoconazol, es un potente inhibidor y también un sustrato de CYP3A4. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Basado en datos obtenidos con otros inhibidores de proteasa potenciados y quetoconazol, donde el AUC de quetoconazol mostró un aumento triplicado, se espera que atazanavir / ritonavir aumente las concentraciones de quetoconazol o itraconazol. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Voriconazol 200 mg dos veces al día (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una vez al día) Sujetos con al menos un alelo funcional CYP2C19. |
Voriconazol AUC ↓33 % (↓42 % ↓22 %) Voriconazol Cmax ↓10 % (↓22 % ↓4 %) Voriconazol Cmin ↓39 % (↓49 % ↓28 %) Atazanavir AUC ↓12 % (↓18 % ↓5 %) Atazanavir Cmax ↓13 % (↓20 % ↓4 %) Atazanavir Cmin ↓20 % (↓28 % ↓10%) Ritonavir AUC ↓12 % (↓17 % ↓7 %) Ritonavir Cmax ↓9 % (↓17 % ↔0 %) Ritonavir Cmin ↓25 % (↓35 % ↓14 %) En la mayoría de los pacientes con al menos un alelo funcional CYP2C19, se espera una disminución de las concentraciones de voriconazol y atazanavir. |
No se recomienda la administración concomitante de voriconazol y la combinación atazanavir / ritonavir, excepto cuando el beneficio supere el riesgo (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). Durante el tratamiento con voriconazol, se recomienda determinar el genotipo CYP2C19 del paciente. Si esta combinación es necesaria, se recomienda el control clínico de la eficacia de ambos medicamentos: atazanavir (respuesta virológica) y voriconazol (signos clínicos) para pacientes con al menos un alelo funcional CYP2C19. Para pacientes sin alelo funcional CYP2C19, se recomienda el control clínico y de laboratorio de la eficacia de voriconazol para detectar reacciones adversas. Si la genotipificación no es posible, se requiere un control completo de la seguridad y eficacia. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Voriconazol 50 mg dos veces al día (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una vez al día) Sujetos sin alelo funcional CYP2C19. |
Voriconazol AUC ↑561 % (↑451 % ↑699 %) Voriconazol Cmax ↑438 % (↑355 % ↑539 %) Voriconazol Cmin ↑765 % (↑571 % ↑1020 %) Atazanavir AUC ↓20 % (↓35 % ↓3 %) Atazanavir Cmax ↓19 % (↓34 % ↔0,2 %) Atazanavir Cmin ↓31 % (↓46 % ↓13 %) Ritonavir AUC ↓11 % (↓20 % ↓1 %) Ritonavir Cmax ↓11 % (↓24 % ↑4 %) Ritonavir Cmin ↓19 % (↓35 % ↑1 %) En un pequeño número de pacientes sin alelo funcional CYP2C19, se espera un aumento significativo de la concentración de voriconazol. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Fluconazol 200 mg una vez al día (atazanavir 300 mg y ritonavir 100 mg una vez al día) |
Las concentraciones de atazanavir y fluconazol no se modificaron al administrar concomitantemente la combinación atazanavir / ritonavir. |
No se requiere ajuste de dosis para fluconazol y atazanavir. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| AGENTES ANTITUBERCULOSOS |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Rifabutina 150 mg dos veces al día (atazanavir 300 mg y ritonavir 100 mg una vez al día) |
Rifabutina AUC ↑48 % (↑19 % ↑84 %)** Rifabutina Cmax ↑149 % (↑103 % ↑206 %)** Rifabutina Cmin ↑40 % (↑5 % ↑87 %)** 25-O-desacetil-rifabutina AUC ↑990 % (↑714 % ↑1361 %)** 25-O-desacetil-rifabutina Cmax ↑677 % (↑513 % ↑883 %)** 25-O-desacetil-rifabutina Cmin ↑1045 % (↑715 % ↑1510 %)** ** Comparado con rifabutina 150 mg una vez al día. AUC total de rifabutina y 25-O-desacetil-rifabutina ↑119 % (↑78 % ↑169 %). En estudios previos, la farmacocinética de atazanavir no se modificó por rifabutina. |
La dosis de rifabutina debe ser de 150 mg tres veces por semana en días designados (por ejemplo: lunes, miércoles, viernes). Se requiere un control cuidadoso del estado del paciente debido al riesgo de reacciones adversas, incluyendo neutropenia y uveítis; puede ser necesario ajustar la dosis de rifabutina. Se recomienda una reducción adicional a 150 mg dos veces por semana en días designados para pacientes para los que la dosis de rifabutina de 150 mg tres veces por semana no sea adecuada. La dosis de 150 mg dos veces por semana puede no proporcionar una exposición óptima a rifabutina; existe riesgo de desarrollo de resistencia e ineficacia del tratamiento. No hay necesidad de ajustar la dosis de atazanavir / ritonavir. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Rifampicina |
La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4 y se ha demostrado que reduce el AUC de atazanavir en un 72 %, lo que puede provocar fracaso virológico y desarrollo de resistencia. Durante intentos de superar el efecto reducido aumentando la dosis de atazanavir u otros inhibidores de proteasa con ritonavir, se observó una alta frecuencia de reacciones hepáticas. |
La combinación de rifampicina y atazanavir está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| NEUROLÉPTICOS |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Quetiapina |
Debido a la inhibición del CYP3A4 por el medicamento, la concentración de quetiapina aumenta. |
La administración concomitante de quetiapina y atazanavir está contraindicada debido al aumento de la toxicidad asociada con quetiapina. El aumento de la concentración de quetiapina en plasma puede provocar coma (ver sección «Contraindicaciones»). |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Lurasidona |
Se espera que atazanavir aumente el nivel de lurasidona en plasma debido a la inhibición de CYP3A4. |
La administración concomitante de lurasidona con atazanavir está contraindicada, ya que puede intensificar la toxicidad asociada con lurasidona (ver sección «Contraindicaciones»). |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| AGENTES QUE INHIBEN LA PRODUCCIÓN DE ÁCIDO |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Antagonistas del receptor H2 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Sin tenofovir disoproxil fumarato |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| En pacientes infectados por VIH con atazanavir / ritonavir con dosis recomendada de 300/100 mg una vez al día |
Para pacientes que no toman tenofovir disoproxil fumarato, al administrar concomitantemente atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg y antagonistas del receptor H2, no debe excederse la dosis equivalente a famotidina 20 mg dos veces al día. Si se requiere una dosis más alta de antagonista del receptor H2 (por ejemplo, famotidina 40 mg dos veces al día o equivalente), puede considerarse aumentar la dosis de atazanavir / ritonavir de 300/100 mg a 400/100 mg. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Famotidina 20 mg dos veces al día |
Atazanavir AUC ↓18 % (↓25 % ↑1 %) Atazanavir Cmax ↓20 % (↓32 % ↓7 %) Atazanavir Cmin ↔1 % (↓16 % ↑18 %) |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Famotidina 40 mg dos veces al día |
Atazanavir AUC ↓23 % (↓32 % ↓14 %) Atazanavir Cmax ↓23 % (↓33 % ↓12 %) Atazanavir Cmin ↓20 % (↓31 % ↓8 %) |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| En voluntarios sanos con atazanavir / ritonavir con dosis aumentada de 400/100 mg una vez al día |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Famotidina 40 mg dos veces al día |
Atazanavir AUC ↔3 % (↓14 % ↑22 %) Atazanavir Cmax ↔2 % (↓13 % ↑8 %) Atazanavir Cmin ↓14 % (↓32 % ↑8 %) |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| En pacientes infectados por VIH con atazanavir / ritonavir con dosis recomendada de 300/100 mg una vez al día |
Para pacientes que toman tenofovir disoproxil fumarato, al administrar concomitantemente atazanavir / ritonavir junto con tenofovir disoproxil fumarato y antagonistas del receptor H2, se recomienda aumentar la dosis de atazanavir a 400 mg y ritonavir a 100 mg. No debe excederse la dosis equivalente a famotidina 40 mg dos veces al día. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Famotidina 20 mg dos veces al día |
Atazanavir AUC ↓21 % (↓34 % ↓4 %)* Atazanavir Cmax ↓21 % (↓36 % ↓4 %)* Atazanavir Cmin ↓19 % (↓37 % ↑5 %)* |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Famotidina 40 mg dos veces al día |
Atazanavir AUC ↓24 % (↓36 % ↓11 %)* Atazanavir Cmax ↓23 % (↓36 % ↓8 %)* Atazanavir Cmin ↓25 % (↓47 % ↑7 %)* |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| En pacientes infectados por VIH con atazanavir / ritonavir con dosis aumentada de 400/100 mg una vez al día |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Famotidina 20 mg dos veces al día |
Atazanavir AUC ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)* Atazanavir Cmax ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)* Atazanavir Cmin ↑24 % (↑10 % ↑39 %)* |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Famotidina 40 mg dos veces al día |
Atazanavir AUC ↔2,3 % (↓13 % ↑10 %)* Atazanavir Cmax ↔5 % (↓17 % ↑8,4 %)* Atazanavir Cmin ↔1,3 % (↓10 % ↑15 %)* |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| * Comparado con atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día y tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, todo como dosis única con alimentos. Comparado con 300 mg de atazanavir y 100 mg de ritonavir sin tenofovir disoproxil fumarato, se espera que las concentraciones de atazanavir disminuyan adicionalmente aproximadamente un 20 %. El mecanismo de interacción consiste en la disminución de la solubilidad de atazanavir debido al aumento del pH gastrointestinal al administrar antagonistas del receptor H2. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Inhibidores de la bomba de protones |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Omeprazol 40 mg una vez al día (atazanavir 400 mg con ritonavir 100 mg una vez al día) |
Atazanavir (por la mañana): 2 horas después de omeprazol Atazanavir AUC ↓61 % (↓65 % ↓55 %) Atazanavir Cmax ↓66 % (↓62 % ↓49 %) Atazanavir Cmin ↓65 % (↓71 % ↓59 %) |
No se recomienda la administración concomitante de atazanavir con ritonavir e inhibidores de la bomba de protones. Si esta combinación se considera necesaria, se recomienda el control del estado del paciente al aumentar la dosis de atazanavir a 400 mg junto con ritonavir 100 mg; no deben excederse las dosis de inhibidores de la bomba de protones equivalentes a omeprazol 20 mg (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Omeprazol 20 mg una vez al día (atazanavir 400 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día) |
Atazanavir (por la mañana): 1 hora después de omeprazol Atazanavir AUC ↓30 % (↓43 % ↓14 %)* Atazanavir Cmax ↓31 % (↓42 % ↓17 %)* Atazanavir Cmin ↓31 % (↓46 % ↓12 %)* * Comparado con atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día. La reducción de AUC, Cmax y Cmin no disminuyó al aumentar la dosis de atazanavir / ritonavir (400 mg/100 mg una vez al día), que se administró por separado de omeprazol con 12 horas de diferencia. Se esperan resultados similares al administrar otros inhibidores de la bomba de protones. La disminución de la exposición a atazanavir puede afectar negativamente la eficacia del medicamento. El mecanismo de interacción consiste en la disminución de la solubilidad de atazanavir debido al aumento del pH gastrointestinal al administrar inhibidores de la bomba de protones. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Antiácidos |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Antiácidos y medicamentos que contienen tampones |
La disminución de la concentración de atazanavir en plasma puede ser consecuencia del aumento del pH gástrico si se administran antiácidos u otros agentes tamponados simultáneamente con el medicamento. |
Atazanavir debe administrarse 2 horas antes o 1 hora después de la administración de antiácidos o medicamentos tamponados. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES α1-ADRENÉRGICOS |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Alfuzosina |
El aumento de la concentración de alfuzosina en plasma puede provocar hipotensión arterial. El mecanismo de interacción es la inhibición de CYP3A4 mediante atazanavir y/o ritonavir. |
La administración concomitante de alfuzosina y atazanavir está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones») |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ANTICOAGULANTES |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Anticoagulantes orales de acción directa (DOAC) |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Apixabán Rivaroxabán |
Posible aumento de la concentración de apixabán y rivaroxabán, lo que puede provocar un mayor riesgo de hemorragia. El mecanismo de interacción consiste en la inhibición de CYP3A4 y P-gp por atazanavir / ritonavir. Ritonavir es un potente inhibidor tanto de CYP3A4 como de P-gp. Atazanavir es un inhibidor de CYP3A4. La inhibición potencial de P-gp por atazanavir es desconocida y no puede descartarse. |
No se recomienda la administración concomitante de apixabán o rivaroxabán con atazanavir con ritonavir. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Dabigatrán |
Posible aumento de la concentración de dabigatrán, lo que puede provocar un mayor riesgo de hemorragia. El mecanismo de interacción consiste en la inhibición de P-gp. Ritonavir es un potente inhibidor de P-gp. La inhibición potencial de P-gp por atazanavir es desconocida y no puede descartarse. |
No se recomienda la administración concomitante de dabigatrán con atazanavir con ritonavir. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Edoxabán |
Posible aumento de la concentr游戏副本 En caso de interrupción del ritonavir del régimen de tratamiento recomendado con atazanavir potenciado, véase la sección «Precauciones de uso». Se aplicarán las mismas recomendaciones sobre interacciones medicamentosas, excepto en los siguientes casos:
Pacientes pediátricos Los estudios de interacción se han realizado únicamente en pacientes adultos. Características de usoAntes de prescribir el medicamento, se debe investigar la resistencia viral individual y la historia clínica del paciente. Aunque se ha demostrado que la terapia antirretroviral eficaz reduce significativamente el riesgo de transmisión de la infección por vía sexual, no puede excluirse un riesgo residual. Los pacientes deben advertirse de que la terapia antirretroviral no previene el riesgo de transmisión del VIH a través de la sangre ni durante las relaciones sexuales, por lo que deben adoptarse medidas preventivas. La administración concomitante de atazanavir con ritonavir en dosis superiores a 100 mg una vez al día no ha sido evaluada clínicamente. El uso de dosis más altas de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad del atazanavir (efectos cardíacos, hiperbilirrubinemia), por lo que no se recomienda. Solo cuando atazanavir con ritonavir se administre simultáneamente con efavirenz, puede considerarse aumentar la dosis de ritonavir hasta 200 mg una vez al día. En este caso, se justifica un monitoreo clínico adecuado (véase «Interacción con otros medicamentos» más adelante). Pacientes con enfermedades concomitantes Insuficiencia hepática. Atazanavir se metaboliza principalmente en el hígado, y se observa una concentración plasmática elevada en pacientes con alteraciones de la función hepática. No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de atazanavir en pacientes con enfermedades hepáticas graves. Los pacientes con hepatitis crónica B o C que reciben terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves y potencialmente letales relacionadas con el hígado. Si existe terapia antiviral concomitante para la hepatitis B o C, se debe consultar también la información de instrucciones correspondiente para esos medicamentos. Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de alteraciones de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada; su estado debe controlarse según la práctica estándar. Si se detecta un deterioro de la función hepática, debe suspenderse temporalmente o interrumpirse el tratamiento con antivirales. Insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis. Sin embargo, no se recomienda el uso de Atazavir en pacientes sometidos a hemodiálisis. Alargamiento del intervalo QT. Se ha observado un alargamiento asintomático dependiente de la dosis del intervalo PR con atazanavir. Debe tenerse precaución al administrar medicamentos que se sabe prolongan el intervalo PR. Atazavir debe administrarse con precaución en pacientes con problemas preexistentes de conducción cardíaca (bloqueo auriculoventricular de segundo grado o bloqueo de rama del haz de His), solo cuando el beneficio supere el riesgo. Debe tenerse especial precaución al prescribir Atazavir simultáneamente con medicamentos que tienen potencial para prolongar el intervalo QT y/o en pacientes con factores de riesgo previos (bradicardia, QT prolongado congénito, desequilibrio electrolítico). Pacientes con hemofilia. En pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa se han observado hemorragias, incluyendo equimosis cutáneas espontáneas y hemartrosis. Algunos de estos pacientes requirieron la administración de factor VIII. Más de la mitad de estos pacientes continuaron o reiniciaron el tratamiento con inhibidores de la proteasa tras una interrupción. Se sospecha una relación causal entre las hemorragias y el tratamiento, aunque el mecanismo de acción de los inhibidores de la proteasa no está aclarado. Los pacientes con hemofilia deben advertirse sobre la posibilidad de estas complicaciones. Masa corporal y alteraciones metabólicas Durante la terapia antirretroviral puede observarse aumento de la masa corporal y de los niveles de lípidos sanguíneos y glucosa. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el control de la enfermedad y el estilo de vida. Para los lípidos existen evidencias del efecto del tratamiento en algunos casos, mientras que para el aumento de masa corporal no hay evidencias sustanciales relacionadas con ningún tratamiento específico. Se debe realizar monitoreo de los niveles de lípidos sanguíneos y glucosa según las recomendaciones establecidas para el tratamiento del VIH. Para corregir los trastornos lipídicos se requiere consulta con especialista. En estudios clínicos se ha demostrado que atazanavir con ritonavir causa menor dislipidemia que lopinavir con ritonavir, tanto en pacientes que no han recibido tratamiento previo como en aquellos que ya han sido tratados. Hiperbilirrubinemia En pacientes que recibieron atazanavir se han observado casos de aumento reversible del nivel de bilirrubina indirecta (libre), relacionado con la inhibición de la uridín difosfato glucuronil transferasa (UGT). Los aumentos de transaminasas hepáticas que ocurren con bilirrubina elevada en pacientes que reciben atazanavir deben evaluarse en busca de etiologías alternativas. Si la ictericia o el amarilleamiento de la esclerótica son indeseables para el paciente, puede considerarse una terapia antirretroviral alternativa. No se recomienda reducir la dosis del medicamento, ya que esto podría provocar pérdida del efecto terapéutico o desarrollo de resistencia. Indinavir también se asocia con hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) debido a la inhibición de la UGT. La combinación de atazanavir e indinavir no ha sido estudiada, por lo tanto no se recomienda su uso. Suspensión de ritonavir solo en condiciones limitadas El tratamiento estándar recomendado es Atazavir potenciado con ritonavir, que proporciona parámetros farmacocinéticos óptimos y supresión viral adecuada. No se recomienda suspender ritonavir del régimen terapéutico potenciado con Atazavir, pero puede considerarse en adultos con dosis de 400 mg una vez al día con alimentos solo bajo las siguientes condiciones combinadas y limitadas:
El tratamiento con Atazavir sin ritonavir no debe considerarse en pacientes tratados con regímenes principales que contengan tenofovir disoproxil fumarato ni con otros medicamentos concomitantes que reduzcan la biodisponibilidad de atazanavir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» respecto a la retirada de ritonavir del régimen potenciado recomendado con atazanavir) o en caso de respuesta inmunológica percibida. No debe administrarse Atazavir sin ritonavir durante el embarazo, ya que podría provocar un efecto subóptimo que genera especial preocupación respecto a la infección materna y la transmisión vertical. Enfermedad por cálculos biliares. Se han notificado casos de enfermedad por cálculos biliares con el uso de atazanavir. Algunos pacientes requirieron hospitalización para tratamiento adecuado y otros presentaron complicaciones. Si los signos de enfermedad por cálculos biliares no desaparecen, debe suspenderse temporal o permanentemente la terapia con Atazavir. Enfermedad renal crónica. Se han notificado casos de enfermedad renal crónica en pacientes infectados por el VIH que recibieron atazanavir con o sin ritonavir durante la vigilancia poscomercialización. Un gran estudio observacional mostró una asociación entre el aumento de la frecuencia de enfermedad renal crónica y la exposición acumulada al régimen que incluye atazanavir/ritonavir en pacientes infectados por el VIH con una tasa de filtración glomerular estimada normal al inicio. Esta asociación se observó independientemente del efecto del tenofovir disoproxil. Se debe mantener un control regular de la función renal durante todo el tratamiento (véase la sección «Reacciones adversas»). Nefrolitiasis. Se han notificado casos de nefrolitiasis con el uso de atazanavir. Algunos pacientes requirieron hospitalización para tratamiento adecuado y otros presentaron complicaciones. En algunos casos, la nefrolitiasis estuvo asociada con insuficiencia renal aguda o crónica. Si aparecen signos o síntomas de nefrolitiasis, puede considerarse una suspensión temporal o la interrupción del tratamiento. Síndrome de reactivación inmune. En pacientes infectados por el VIH, al inicio de la terapia antirretroviral combinada pueden aparecer signos de reacción inflamatoria en respuesta a infecciones oportunistas o latentes, lo que puede provocar estados clínicos graves o empeoramiento de síntomas. Estos síntomas generalmente se observan durante las primeras semanas o meses del tratamiento con antirretrovirales. Ejemplos típicos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o locales y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Debe evaluarse la gravedad de cualquier síntoma inflamatorio y administrarse el tratamiento adecuado. También se han descrito trastornos autoinmunes (como enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) durante la reactivación inmune; sin embargo, los informes sobre el momento de inicio son más variables, y estos eventos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento. Osteonecrosis. Aunque la etiología se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave e índice de masa corporal), se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección por el VIH avanzada y/o con exposición prolongada a la terapia antirretroviral combinada (TARV). Los pacientes deben consultar al médico ante la aparición de dolor articular, rigidez o dificultad para caminar. Erupciones cutáneas y síndromes asociados. Pueden observarse erupciones maculopapulares, generalmente de grado leve o moderado, durante las primeras 3 semanas de tratamiento con Atazavir. Con el uso de atazanavir pueden presentarse el síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, erupciones medicamentosas con eosinofilia, reacciones cutáneas tóxicas sistémicas (DRESS) y síntomas sistémicos. Ante la primera aparición de cualquier reacción cutánea, debe suspenderse el medicamento. Si un paciente desarrolla síndrome de Stevens-Johnson o DRESS, no debe administrarse nuevamente Atazavir. Interacción con otros medicamentos No se recomienda la combinación de Atazavir con atorvastatina. No se recomienda la administración concomitante de Atazavir con nevirapina o efavirenz. Si se requiere una combinación de Atazavir con inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa, deben aumentarse las dosis de Atazavir y ritonavir a 400 mg y 200 mg respectivamente, en combinación con efavirenz; el tratamiento debe realizarse con control clínico riguroso. Atazanavir se metaboliza principalmente por CYP3A4. No se recomienda la administración concomitante de Atazavir con medicamentos que inhiben CYP3A4. Debe prescribirse con especial precaución los inhibidores de PDE-5 (sildenafil, tadalafil y vardenafil) para el tratamiento de la disfunción eréctil; en estos pacientes, Atazavir y ritonavir deben administrarse en dosis bajas. La administración concomitante de Atazavir con estos medicamentos puede provocar un aumento significativo en la concentración de los inhibidores de PDE-5 y potenciar reacciones adversas como hipotensión arterial, trastornos visuales y priapismo. No se recomienda la administración concomitante de voriconazol con Atazavir y ritonavir, a menos que el beneficio del tratamiento con voriconazol supere el riesgo. En la mayoría de los pacientes se espera una disminución de la exposición tanto de voriconazol como de atazanavir. En un pequeño número de pacientes sin alelo funcional CYP2C19 se espera un aumento significativo de la exposición a voriconazol. No se recomienda la administración concomitante de atazanavir/ritonavir con fluticasona u otros glucocorticoides que se metabolizan por CYP3A4, a menos que el beneficio potencial del tratamiento con corticosteroides sistémicos supere el riesgo de efectos adversos, incluyendo síndrome de Cushing y supresión de la función suprarrenal. La administración concomitante de salmeterol con atazanavir/ritonavir aumenta el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares relacionadas con salmeterol. No se recomienda la combinación de salmeterol con Atazavir. La absorción de atazanavir puede disminuir cuando el pH gástrico aumenta por cualquier causa. No se recomienda la combinación de Atazavir con inhibidores de la bomba de protones. Si la combinación de Atazavir con inhibidores de la bomba de protones es necesaria, se recomienda supervisión médica y aumento de la dosis de Atazavir a 400 mg y de ritonavir a 100 mg; las dosis de los inhibidores de la bomba de protones no deben exceder las dosis equivalentes de omeprazol 20 mg. No se han estudiado la administración concomitante de atazanavir con anticonceptivos orales hormonales que contienen progestágenos (excepto norgestimato). Por lo tanto, esta combinación no se recomienda. Niños Seguridad El aumento asintomático del intervalo PR se observó con mayor frecuencia en pacientes pediátricos que en adultos. Se han registrado bloqueos auriculoventriculares de primer y segundo grado asintomáticos en pacientes pediátricos (véase la sección «Reacciones adversas»). Debe tenerse precaución al administrar medicamentos que se sabe prolongan el intervalo PR. Atazavir debe administrarse con precaución en pacientes pediátricos con problemas preexistentes de conducción (bloqueo auriculoventricular de segundo grado o bloqueo de rama del haz de His), solo cuando los beneficios superen el riesgo. Se recomienda monitoreo cardiológico basado en datos clínicos (por ejemplo, bradicardia). Eficacia Atazanavir/ritonavir no es eficaz contra cepas virales que contienen múltiples mutaciones de resistencia. Excipientes Lactosa. No debe administrarse el medicamento a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa. Uso durante el embarazo o la lactancia Embarazo Una cantidad moderada de datos en mujeres embarazadas (de 300 a 1000 resultados de embarazo) indica ausencia de toxicidad congénita por atazanavir. Los estudios en animales no indican toxicidad reproductiva. El uso de atazanavir con ritonavir durante el embarazo solo debe considerarse si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial. En un estudio clínico, mujeres embarazadas recibieron atazanavir/ritonavir (300/100 mg o 400/100 mg) en combinación con zidovudina/lamivudina durante el segundo o tercer trimestre. En el 30 % de las mujeres que recibieron atazanavir/ritonavir 300/100 mg y en el 62 % de las que recibieron atazanavir/ritonavir 400/100 mg, se presentó hipobilirrubinemia grado 3-4. En otro estudio clínico no se observaron casos de acidosis láctica. En un estudio se evaluaron 40 recién nacidos que recibieron tratamiento antirretroviral profiláctico (que no incluía atazanavir) y fueron negativos para ADN del VIH-1 durante el parto y/o durante los primeros 6 meses posteriores al parto. En el 15 % de los recién nacidos de mujeres que recibieron atazanavir/ritonavir 300/100 mg y en el 20 % de los recién nacidos de mujeres que recibieron atazanavir/ritonavir 400/100 mg se observó bilirrubina grado 3-4. No hubo signos de ictericia patológica, y seis de los 40 recién nacidos en este estudio recibieron fototerapia durante un máximo de 4 días. No se registraron casos de kernícterus en recién nacidos. No se sabe si atazanavir con ritonavir administrado a la madre durante el embarazo intensifica la hiperbilirrubinemia fisiológica y conduce a encefalopatía por bilirrubina en recién nacidos e infantes. Durante el período prenatal se requiere monitoreo adicional. Lactancia Atazanavir ha sido detectado en la leche materna. Para evitar la transmisión del VIH a los lactantes, no se recomienda que las mujeres con VIH amamanten a sus bebés. Durante el período posparto, el estado de las pacientes debe controlarse cuidadosamente debido al aumento del riesgo de reacciones adversas. Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir automóviles o manejar mecanismos Los pacientes deben informarse sobre la posibilidad de mareo con la administración de atazanavir. Vía de administración y dosisLa decisión de iniciar el tratamiento debe tomarse por un médico con experiencia en el tratamiento de infecciones por VIH. El medicamento se administra por vía oral. Las cápsulas deben tragarse enteras. Adultos La dosis recomendada de Atazanavir es de 300 mg una vez al día junto con Ritonavir 100 mg una vez al día, tomados con alimentos. Ritonavir se utiliza como potenciador farmacocinético de Atazanavir (ver sección «Precauciones de uso»: Suspensión de Ritonavir – solo en circunstancias limitadas). Niños (de 6 a 18 años de edad y con peso corporal no inferior a 15 kg) La dosis de cápsulas de Atazanavir para niños debe determinarse según el peso corporal, tal como se indica en la tabla siguiente, y no debe superarse la dosis recomendada para adultos. Atazanavir debe administrarse junto con Ritonavir y con alimentos. Dosis pediátrica (niños de 6 a 18 años de edad y con peso corporal no inferior a 15 kg) de Atazanavir con Ritonavir
Poblaciones especiales Insuficiencia renal No se requiere ajuste de dosis. No se recomienda atazanavir con ritonavir en pacientes sometidos a hemodiálisis (ver sección «Instrucciones de uso»). Insuficiencia hepática No se ha estudiado el uso de atazanavir con ritonavir en pacientes con alteraciones de la función hepática. Atazanavir con ritonavir debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción hepática leve. No debe administrarse atazanavir con ritonavir a pacientes con disfunción hepática moderada o grave (ver secciones «Contraindicaciones» e «Instrucciones de uso»). En caso de suspensión de ritonavir a partir de un régimen inicial recomendado potenciado con ritonavir, puede mantenerse atazanavir sin potenciar en pacientes con disfunción hepática leve a una dosis de 400 mg y en pacientes con disfunción hepática moderada a una dosis reducida de 300 mg una vez al día con alimentos. No debe administrarse atazanavir sin potenciar a pacientes con disfunción hepática grave. Embarazo y período posparto Segundo y tercer trimestre del embarazo Atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg puede no proporcionar una exposición adecuada a atazanavir, especialmente si la actividad de atazanavir o de todo el régimen puede verse comprometida por resistencia a fármacos. Debido a la limitada cantidad de datos disponibles y a la variabilidad entre pacientes durante el embarazo, puede considerarse el monitoreo terapéutico de medicamentos (MTM) para asegurar una exposición adecuada. Se espera un riesgo adicional de reducción de la exposición a atazanavir cuando atazanavir se administra con medicamentos que se sabe disminuyen su exposición (por ejemplo, tenofovir disoproxilo fumarato o antagonistas de los receptores H2).
(Ver sección «Instrucciones de uso» Suspensión de ritonavir solo en circunstancias limitadas). En el período posparto Después de una posible reducción del efecto de atazanavir durante el segundo y tercer trimestre, el efecto de atazanavir puede aumentar durante los primeros 2 meses posteriores al parto. Por lo tanto, es necesario controlar cuidadosamente a las pacientes posparto en busca de reacciones adversas.
Niños Administrar a niños a partir de 6 años de edad. Sobredosis La experiencia con sobredosis aguda de atazanavir en pacientes es limitada. Dosis únicas hasta de 1200 mg fueron administradas a voluntarios sanos sin efectos adversos sintomáticos. En dosis elevadas que provocan un alto grado de exposición al fármaco, puede observarse ictericia debida a hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) (sin cambios correspondientes en los análisis de función hepática) o prolongación del intervalo PR (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»). El tratamiento de la sobredosis con atazanavir debe consistir en medidas de soporte generales, incluyendo el monitoreo de signos vitales y electrocardiograma (ECG), así como la observación del estado clínico del paciente. Si está indicado, la eliminación del atazanavir no absorbido debe lograrse mediante inducción del vómito o lavado gástrico. El carbón activado también puede utilizarse para eliminar el fármaco no absorbido. No existe antídoto específico para la sobredosis de atazanavir. Debido a que atazanavir se metaboliza intensamente en el hígado y se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, la diálisis es ineficaz para eliminar el fármaco del organismo. Reacciones adversasLa seguridad del uso de atazanavir se evaluó en terapia combinada con otros medicamentos antirretrovirales en pacientes que recibieron atazanavir 400 mg una vez al día o atazanavir 300 mg más ritonavir 100 mg una vez al día. Las reacciones adversas fueron similares en estos grupos, excepto por la aparición de ictericia y niveles elevados de bilirrubina en los pacientes que recibieron atazanavir con ritonavir. Entre los pacientes que recibieron atazanavir 400 mg una vez al día o atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg una vez al día, las únicas reacciones adversas de cualquier gravedad notificadas muy frecuentemente, al menos posiblemente relacionadas con los regímenes que contienen atazanavir y uno o más fármacos antirretrovirales de acción nucleósidos (NRTI), fueron náuseas (20 %), diarrea (10 %) e ictericia (13 %). Entre los pacientes que recibieron atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg, la frecuencia de ictericia fue del 19 %. En la mayoría de los casos, la ictericia se registró desde unos pocos días hasta varios meses después del inicio del tratamiento. Se han notificado casos de enfermedad renal crónica en pacientes infectados por el VIH que recibieron atazanavir con o sin ritonavir durante la vigilancia poscomercialización. Un gran estudio observacional prospectivo mostró una asociación entre el aumento de la frecuencia de enfermedades renales crónicas y la exposición acumulada a regímenes que contienen atazanavir/ritonavir en pacientes infectados por el VIH con un eGFR inicial normal. Esta asociación se observó independientemente del efecto del tenofovir disoproxilo. Se debe mantener un monitoreo regular de la función renal en los pacientes durante toda la duración del tratamiento. A continuación se presentan las reacciones adversas según datos de estudios clínicos y datos poscomercialización. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000) y muy raras (< 1/10000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.
a Estas reacciones adversas se identificaron durante la vigilancia poscomercialización; sin embargo, las frecuencias se calcularon estadísticamente basándose en el número total de pacientes que recibieron atazanavir en ensayos clínicos controlados aleatorizados y otros disponibles (n = 2321). b Véase la descripción de reacciones adversas seleccionadas para obtener más información. Descripción de reacciones adversas seleccionadas En pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave, al iniciar la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede producirse una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune); sin embargo, los informes sobre el momento de inicio son más variables, y estos eventos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (véase la sección «Instrucciones de uso»). Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, infección por VIH avanzada o exposición prolongada a la terapia antirretroviral combinada (TAR). La frecuencia es desconocida (véase la sección «Instrucciones de uso»). Parámetros metabólicos La masa corporal y los niveles de lípidos y glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral (véase la sección «Instrucciones de uso»). Erupciones cutáneas y síndromes asociados Las erupciones cutáneas son generalmente leves o moderadas, de tipo máculo-papular, y aparecen durante las primeras 3 semanas del inicio del tratamiento con atazanavir. Se han registrado casos del síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), erupciones cutáneas tóxicas, erupciones medicamentosas con eosinofilia y síndrome de reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) con el uso de atazanavir (véase la sección «Instrucciones de uso»). Anomalías de laboratorio La anomalía de laboratorio más frecuentemente notificada en pacientes que recibieron regímenes que incluían atazanavir y uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa (ITIN) fue el aumento del nivel total de bilirrubina, informado principalmente como elevación de bilirrubina indirecta (no conjugada) (87 %, grados 1, 2, 3 o 4). El aumento de bilirrubina total de grado 3 o 4 se observó en el 37 % (6 %, grado 4). Entre los pacientes con experiencia previa de tratamiento que recibieron atazanavir 300 mg una vez al día y ritonavir 100 mg una vez al día durante un promedio de 95 semanas, el 53 % presentó aumento de bilirrubina total de grado 3-4. Entre los pacientes sin experiencia previa de tratamiento que recibieron atazanavir 300 mg una vez al día y ritonavir 100 mg una vez al día durante un promedio de 96 semanas, el 48 % presentó aumento de bilirrubina total de grado 3-4 (véase la sección «Instrucciones de uso»). Otras anomalías clínicas notificadas en parámetros de laboratorio (grados 3 o 4), informadas en ≥ 2 % de los pacientes que recibieron regímenes que incluían atazanavir y uno o más ITIN, incluyeron: aumento de la creatinfosfocinasa (7 %), aumento de alanina aminotransferasa / transaminasa glutámico pirúvica sérica (ALT/SGPT) (5 %), neutropenia (5 %), aumento de aspartato aminotransferasa / transaminasa glutámico oxalacética sérica (AST/SGOT) (3 %) y aumento de lipasa (3 %). El 2 % de los pacientes que recibieron atazanavir presentaron aumento simultáneo de ALT/AST de grado 3-4 y de bilirrubina total de grado 3-4. Población pediátrica En pacientes pediátricos de entre 3 meses y 18 años que recibieron polvo oral o cápsulas de atazanavir, el perfil de seguridad fue generalmente comparable al observado en adultos. En pacientes pediátricos se registraron bloqueos auriculoventriculares de primer grado (23 %) y de segundo grado (1 %), generalmente asintomáticos. La anomalía de laboratorio más frecuentemente notificada en niños que recibieron atazanavir fue el aumento de bilirrubina total (≥ 2,6 veces por encima del límite normal, grados 3-4), observado en el 45 % de los pacientes. En dos estudios clínicos, pacientes pediátricos de entre 3 meses y 11 años tuvieron una duración media del tratamiento con polvo oral de atazanavir de 80 semanas. No hubo muertes. El perfil de seguridad en estos estudios fue generalmente comparable al observado en estudios pediátricos previos y en estudios en adultos. Las alteraciones de laboratorio más frecuentemente notificadas en pacientes pediátricos que recibieron polvo oral de atazanavir fueron el aumento de bilirrubina total (≥ 2,6 veces por encima del límite normal, grados 3-4; 16 %) y el aumento de amilasa (grados 3-4; 33 %), generalmente de origen no pancreático. El aumento de ALT en estos estudios se notificó con mayor frecuencia en niños que en adultos. Otras poblaciones especiales Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o hepatitis C Los pacientes coinfectados son más propensos a presentar elevaciones basales de transaminasas hepáticas que aquellos sin hepatitis viral crónica. No se observaron diferencias en la frecuencia de aumento de bilirrubina entre estos pacientes y aquellos sin hepatitis viral. La frecuencia de aparición de hepatitis o aumento de transaminasas en pacientes infectados es comparable entre los regímenes con atazanavir y el comparador (véase la sección «Instrucciones de uso»). Notificación de reacciones adversas La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en la siguiente dirección: https://aisf.dec.gov.ua. Período de validez. 2 años. Condiciones de conservación Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC y en un lugar fuera del alcance de los niños. Envase Cápsulas de 150 mg, 200 mg: 60 cápsulas en un recipiente, 1 recipiente en una caja de cartón. Cápsulas de 300 mg: 30 cápsulas en un recipiente, 1 recipiente en una caja de cartón. Categoría de dispensación. Bajo receta médica. Fabricante. Hetero Labs Limited. Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||