Aripiprazole®

INSTRUCCIONES DE USO PARA FINES MÉDICOS DEL MEDICAMENTO Ariprazol® (Ariprazol)

Composición:
Sustancia activa: aripiprazol; 1 tableta contiene 10 mg o 15 mg de aripiprazol (calculado como sustancia seca al 100 % de aripiprazol).
Sustancias auxiliares: hidroxipropilmetilcelulosa; carboximetilcelulosa sódica; lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; ácido cítrico monohidrato; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica:
Tabletas.

Principales propiedades físico-químicas:
Tabletas de 10 mg: tabletas de color blanco o casi blanco, superficie plana, forma redonda con bisel, con una línea en un lado.
Tabletas de 15 mg: tabletas de color blanco o casi blanco, superficie plana, forma redonda con bisel, con la inscripción «15» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico:
Psicolepticos. Otros antipsicóticos.
Código ATC: N05A X12.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica:
Se ha propuesto que la eficacia del aripiprazol en la esquizofrenia y el trastorno bipolar tipo I se debe a su agonismo parcial en los receptores de dopamina D2 y serotonina 5-HT1A, así como a su antagonismo en los receptores de serotonina 5-HT2A. Se sabe que el aripiprazol mostró propiedades antagonistas en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y propiedades agonistas en modelos animales de hipofunción dopaminérgica. El aripiprazol tiene alta afinidad de unión in vitro a los receptores de dopamina D2 y D3, receptores de serotonina 5-HT1A y 5-HT2A, así como afinidad moderada a los receptores de dopamina D4, serotonina 5-HT2C y 5-HT7, receptores adrenérgicos alfa-1 y receptores de histamina H1. El aripiprazol también tiene afinidad moderada a los receptores de serotonina y no tiene afinidad notable a los receptores muscarínicos. La interacción con otros receptores, además de los subtipos de receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos mencionados anteriormente, puede explicar algunos otros efectos clínicos del aripiprazol.
Al administrar aripiprazol a voluntarios sanos una vez al día durante dos semanas en dosis de 0,5 a 30 mg, el medicamento redujo de forma dependiente de la dosis el nivel de unión de 11C-racloprida, un ligando de los receptores D2/D3 de dopamina, con el núcleo caudado y el putamen, determinado mediante tomografía por emisión de positrones.

Eficacia y seguridad clínicas:
Adultos

Esquizofrenia:
En tres estudios a corto plazo (de 4 a 6 semanas) controlados con placebo que incluyeron a 1228 pacientes adultos con esquizofrenia con síntomas positivos y negativos, el aripiprazol mostró una mejora estadísticamente significativa de los síntomas psiquiátricos en comparación con el placebo. El aripiprazol es eficaz para mantener la mejoría clínica durante el tratamiento continuo en pacientes adultos que mostraron una respuesta inicial al tratamiento. En un estudio controlado donde el medicamento de control fue haloperidol, el número de pacientes que respondieron al tratamiento y continuaron respondiendo en la semana 52 fue similar en ambos grupos (77 % en el grupo de aripiprazol y 73 % en el grupo de haloperidol). La tasa general de finalización del estudio fue significativamente más alta en los pacientes que tomaban aripiprazol (43 %) en comparación con los pacientes que tomaban haloperidol (30 %). Las puntuaciones reales en escalas de evaluación, incluyendo la escala PANSS (Escala para la Evaluación de Síntomas Positivos y Negativos) y la escala de evaluación de depresión de Montgomery-Asberg, utilizadas como puntos finales secundarios, mostraron una mejora significativa en comparación con haloperidol. En un estudio controlado con placebo de 26 semanas en pacientes con esquizofrenia crónica estabilizada, el aripiprazol redujo significativamente la frecuencia de recaídas: 34 % en el grupo de aripiprazol y 57 % en el grupo de placebo.

Aumento de peso:
En estudios clínicos no se observó un aumento de peso clínicamente significativo inducido por el aripiprazol. En un estudio controlado (medicamento de control: olanzapina) doble ciego multinacional de 26 semanas en esquizofrenia que incluyó a 314 pacientes y utilizó el aumento de peso como punto final primario, significativamente menos pacientes ganaron al menos 7 % del peso inicial (es decir, al menos 5,6 kg con un peso inicial promedio de 80,5 kg) con aripiprazol (N = 18, o 13 % de los pacientes evaluados) en comparación con olanzapina (N = 45, o 33 % de los pacientes evaluados).

Parámetros lipídicos:
En un análisis combinado de parámetros lipídicos obtenidos en estudios clínicos controlados con placebo en adultos, no se observaron cambios clínicamente significativos inducidos por aripiprazol en las concentraciones de colesterol total, triglicéridos, lipoproteínas de alta densidad (HDL) y lipoproteínas de baja densidad (LDL).

Prolactina:
Los niveles de prolactina se determinaron durante todos los estudios de todas las dosis de aripiprazol (n = 28242). La frecuencia de aparición de hiperprolactinemia o niveles elevados de prolactina en suero en pacientes que recibieron aripiprazol (0,3 %) fue similar a la frecuencia observada en el grupo placebo (0,2 %). En pacientes que recibieron aripiprazol, el tiempo medio hasta el inicio de estos cambios fue de 42 días y su duración media fue de 34 días. La frecuencia de hipoprolactinemia o niveles bajos de prolactina en suero en pacientes que recibieron aripiprazol fue del 0,4 % y en pacientes en el grupo placebo fue del 0,02 %. En pacientes que recibieron aripiprazol, el tiempo medio hasta el inicio de estos cambios fue de 30 días y su duración media fue de 194 días.

Episodios maníacos en el trastorno bipolar tipo I:
En dos estudios controlados con placebo de 3 semanas de monoterapia con ajuste de dosis que incluyeron a pacientes con episodios maníacos o mixtos del trastorno bipolar tipo I, se demostró una mayor eficacia del aripiprazol en comparación con placebo. La eficacia se determinó por la reducción de la gravedad de los síntomas maníacos durante 3 semanas de tratamiento. Estos estudios incluyeron pacientes con y sin síntomas psicóticos, así como con y sin curso ciclado rápido. En un estudio controlado con placebo de 3 semanas de monoterapia con dosis fija que incluyó a pacientes con episodios maníacos o mixtos del trastorno bipolar tipo I, el aripiprazol no demostró mayor eficacia en comparación con placebo. En dos estudios de monoterapia de 12 semanas (uno controlado con placebo y otro con control activo) que incluyeron a pacientes con episodios maníacos o mixtos del trastorno bipolar tipo I con o sin síntomas psicóticos, el aripiprazol demostró mayor eficacia en la tercera semana y mantenimiento del efecto comparable al litio o haloperidol en la semana 12. El número de pacientes con manía en los que el aripiprazol indujo remisión de síntomas fue comparable al número de pacientes que recibieron litio o haloperidol en la semana 12. En un estudio controlado con placebo de 6 semanas que incluyó a pacientes con episodios maníacos o mixtos del trastorno bipolar tipo I con o sin síntomas psicóticos, la monoterapia de 2 semanas con litio o valproato en dosis terapéuticas fue parcialmente ineficaz. Sin embargo, la adición de aripiprazol como terapia adicional condujo a una reducción eficaz de los síntomas maníacos en comparación con la monoterapia con litio o valproato. En un estudio controlado con placebo de 26 semanas con una extensión de 74 semanas participaron pacientes con trastorno maníaco que alcanzaron remisión antes de la aleatorización debido al tratamiento con aripiprazol durante la fase de estabilización. En este estudio, el aripiprazol fue más eficaz que el placebo en cuanto a la frecuencia de prevención de recaídas del trastorno bipolar (principalmente manía), pero no difirió del placebo en cuanto a la prevención de recaídas de depresión. En un estudio controlado con placebo de 52 semanas en pacientes con episodios maníacos o mixtos del trastorno bipolar tipo I que estaban en remisión prolongada (puntuación total en la escala de Young (Y-MRS) y la escala de Montgomery-Asberg (MADRS) ≤ 12), la adición de aripiprazol (10 mg/día y 30 mg/día) a litio o valproato durante 12 semanas dio mejores resultados en comparación con la adición de aripiprazol a placebo, con una reducción del 46 % en el riesgo de recaída de episodios bipolares (riesgo relativo RR) y una reducción del 65 % en el riesgo de recaída de episodios maníacos (RR – 0,35). Sin embargo, esta combinación no superó el efecto del placebo en cuanto a la prevención de recaídas de depresión. La adición de aripiprazol superó al placebo en el punto final secundario del estudio: puntuación en la escala de evaluación clínica general para la gravedad del trastorno bipolar (CGI-BP). Durante este estudio abierto, los pacientes se dividieron en grupos que recibieron monoterapia con litio o valproato, con el fin de identificar pacientes que respondieron parcialmente al tratamiento. Los pacientes se estabilizaron durante al menos 12 semanas, añadiendo aripiprazol a los mismos estabilizadores del estado de ánimo. Los pacientes estabilizados fueron aleatorizados para continuar el tratamiento con los mismos estabilizadores del estado de ánimo con la adición de aripiprazol o placebo mediante un método doble ciego. Participaron 4 subgrupos en la fase aleatorizada: aripiprazol + litio; aripiprazol + valproato; placebo + litio; placebo + valproato. La frecuencia de recaída de cualquier cambio de estado de ánimo se determinó mediante el método de Kaplan-Meier y fue del 16 % en el grupo aripiprazol + litio y del 18 % en el grupo aripiprazol + valproato, en comparación con el 45 % en el grupo placebo + litio y el 19 % en el grupo placebo + valproato.

Farmacocinética

Absorción:
El aripiprazol se absorbe bien, alcanzando su concentración máxima en plasma (Cmax) entre 3 y 5 horas después de la administración. El aripiprazol experimenta un metabolismo presistémico mínimo. La biodisponibilidad absoluta del medicamento por vía oral es del 87 %. La ingesta de alimentos con alto contenido de grasa no afecta la farmacocinética del aripiprazol.

Distribución:
El aripiprazol se distribuye ampliamente en los tejidos del organismo. El volumen de distribución es de 4,9 l/kg, lo que indica una gran distribución extravascular. Al administrarse en dosis terapéuticas, el aripiprazol y el dehidroaripiprazol se unen en más del 99 % a las proteínas del suero, principalmente a la albúmina.

Biotransformación:
El aripiprazol se metaboliza principalmente en el hígado, principalmente mediante deshidrogenación, hidroxilación y N-dealquilación. Según datos de estudios in vitro, las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son responsables de la deshidrogenación e hidroxilación del aripiprazol, y la N-dealquilación es catalizada por CYP3A4. El aripiprazol es la sustancia principal del medicamento presente en la circulación sistémica. En estado de equilibrio, el dehidroaripiprazol, su metabolito activo, representa aproximadamente el 40 % del área bajo la curva farmacocinética de concentración-tiempo (AUC) del aripiprazol en plasma.

Eliminación:
El período medio de eliminación del aripiprazol es de aproximadamente 75 horas en personas con metabolismo activo de CYP2D6 y de aproximadamente 146 horas en personas con metabolismo deficiente de CYP2D6. El aclaramiento total del aripiprazol es de 0,7 ml/min/kg, principalmente representado por el aclaramiento hepático. Después de una dosis oral única de aripiprazol marcado con 14C, aproximadamente el 27 % se excretó en la orina y aproximadamente el 60 % en las heces. Menos del 1 % del aripiprazol sin cambios se excretó en la orina, aproximadamente el 18 % del aripiprazol sin cambios se excretó en las heces.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Niños:
La farmacocinética del aripiprazol y el dehidroaripiprazol en pacientes de 10 a 17 años fue similar a la de adultos después de ajustar por diferencias en peso corporal.

Pacientes de edad avanzada:
No hay diferencias entre la farmacocinética del aripiprazol en voluntarios sanos de edad avanzada y pacientes más jóvenes. Tampoco se observa un impacto notable de la edad en el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con esquizofrenia.

Sexo:
No hay diferencias entre la farmacocinética del aripiprazol en hombres y mujeres sanos, ni hay un impacto notable del sexo en el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con esquizofrenia.

Tabaquismo:
La evaluación farmacocinética poblacional no reveló un impacto clínicamente significativo del tabaquismo en la farmacocinética del aripiprazol.

Raza:
La evaluación farmacocinética poblacional no reveló un impacto clínicamente significativo de las diferencias étnicas en la farmacocinética del aripiprazol.

Alteración de la función renal:
Se ha demostrado que las características farmacocinéticas del aripiprazol y el dehidroaripiprazol son similares tanto en pacientes con enfermedad renal grave como en voluntarios sanos jóvenes.

Alteración de la función hepática:
En un estudio de dosis única en pacientes con diferentes grados de cirrosis hepática (clases A, B y C según la escala de Child-Pugh), no se observó un impacto significativo de la insuficiencia hepática en la farmacocinética del aripiprazol y el dehidroaripiprazol, aunque solo participaron tres pacientes con cirrosis hepática clase C, lo que es insuficiente para conclusiones sobre la capacidad metabólica.

Características clínicas

Indicaciones:
El medicamento Ariprazol® está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos. Ariprazol® también está indicado para el tratamiento de episodios maníacos moderados y graves en el trastorno bipolar tipo I, así como para la prevención de nuevos episodios maníacos en adultos que previamente han tenido episodios maníacos y que han respondido al tratamiento con aripiprazol.

Contraindicaciones:
Hipersensibilidad al aripiprazol o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones:
Debido al antagonismo de los receptores α1-adrenérgicos, el aripiprazol puede potenciar el efecto de algunos medicamentos antihipertensivos. Debido al efecto principal del aripiprazol sobre el sistema nervioso central (SNC), se debe tener precaución al administrar aripiprazol con alcohol y otros medicamentos que afectan el SNC, debido a posibles reacciones adversas cruzadas, como efecto sedante (ver sección «Precauciones de uso»). Se debe tener precaución al usar aripiprazol junto con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT o alteran el equilibrio electrolítico.

Efecto potencial de otros medicamentos sobre la acción del aripiprazol:
El inhibidor de la secreción de ácido clorhídrico, antagonista de los receptores H2 de histamina famotidina, reduce la velocidad de absorción del aripiprazol, pero este efecto no se considera clínicamente significativo. El aripiprazol se metaboliza por múltiples vías que involucran las enzimas CYP2D6 y CYP3A4, pero no las enzimas CYP1A. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en fumadores.

Quinidina e inhibidores potentes de CYP2D6:
En un estudio clínico en voluntarios sanos, un inhibidor potente de la enzima CYP2D6 (quinidina) aumentó el AUC del aripiprazol en un 107 %, mientras que la Cmax permaneció sin cambios. Los valores de AUC y Cmax del dehidroaripiprazol, el metabolito activo del aripiprazol, disminuyeron en un 32 % y 47 %, respectivamente. La dosis de aripiprazol debe reducirse aproximadamente a la mitad si se administra simultáneamente con quinidina. Otros inhibidores potentes de CYP2D6, como fluoxetina y paroxetina, probablemente tengan un efecto similar, por lo que la reducción de la dosis debe ser similar cuando se usan.

Ketoconazol e inhibidores potentes de CYP3A4:
En un estudio clínico en voluntarios sanos, un inhibidor potente de la enzima CYP3A4 (ketoconazol) aumentó el AUC y la Cmax del aripiprazol en un 63 % y 37 %, respectivamente. Los valores de AUC y Cmax del dehidroaripiprazol aumentaron en un 77 % y 43 %, respectivamente. En personas con metabolismo deficiente de CYP2D6, la administración simultánea de inhibidores potentes de CYP3A4 puede provocar concentraciones más altas de aripiprazol en plasma en comparación con pacientes con metabolismo activo de CYP2D6. Si es necesario administrar ketoconazol u otros inhibidores potentes de CYP3A4 junto con aripiprazol, la ventaja potencial debe superar el riesgo posible para el paciente. Si se administra aripiprazol y ketoconazol simultáneamente, la dosis de aripiprazol debe reducirse aproximadamente a la mitad. Otros inhibidores potentes de CYP3A4, como itraconazol e inhibidores de proteasa del VIH, teóricamente pueden tener efectos similares, por lo que se deben reducir las dosis de manera similar (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Después de la interrupción del inhibidor de CYP2D6 o CYP3A4, la dosis de aripiprazol debe aumentarse al nivel que se usaba antes del inicio del tratamiento concomitante.

Carbamazepina e inducción de CYP3A4:
Después de la administración simultánea de carbamazepina, un potente inductor de CYP3A4, con aripiprazol, en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, los valores geométricos medios de Cmax y AUC del aripiprazol, en comparación con la monoterapia con aripiprazol (30 mg), disminuyeron en un 68 % y 73 %, respectivamente. De manera similar, al administrar carbamazepina simultáneamente con dehidroaripiprazol, los valores geométricos medios de Cmax y AUC de este último disminuyeron en un 69 % y 71 %, respectivamente, en comparación con la monoterapia con aripiprazol. La dosis de aripiprazol debe duplicarse si se administra simultáneamente con carbamazepina. La administración simultánea de aripiprazol con otros potentes inductores de CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenitoína, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina y hierba de San Juan), que teóricamente tienen un efecto similar a los inhibidores potentes de CYP3A4 mencionados anteriormente, requiere un aumento adecuado de la dosis. Después de la interrupción de los potentes inductores de CYP3A4, la dosis de aripiprazol debe reducirse a la recomendada.

Valproato y litio:
No se han registrado cambios clínicamente significativos en la concentración de aripiprazol cuando se administra simultáneamente con valproato o litio, por lo que no es necesario ajustar la dosis al usar valproato o litio con aripiprazol.

Síndrome serotoninérgico:
Se han observado casos de síndrome serotoninérgico en pacientes que toman aripiprazol, especialmente cuando se administra simultáneamente con otros medicamentos serotoninérgicos, incluyendo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)/inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina/noradrenalina (ISRSN), o con medicamentos que aumentan la concentración de aripiprazol (ver sección «Precauciones de uso»).

Efecto potencial del aripiprazol sobre otros medicamentos:
En estudios clínicos, el aripiprazol en dosis de 10-30 mg/día no afectó el metabolismo de los sustratos de la enzima CYP2D6 (relación dextrometorfano/3-metoximorfina), CYP2C9 (warfarina), CYP2C19 (omeprazol) y CYP3A. Además, en estudios in vitro no se observó la capacidad del aripiprazol y el dehidroaripiprazol para afectar las vías metabólicas mediadas por la enzima CYP1A2. Por lo tanto, es poco probable que el aripiprazol cause interacciones medicamentosas clínicamente importantes mediadas por estas enzimas. No se han registrado cambios clínicamente significativos en la concentración de valproato, litio o lamotrigina cuando se administra aripiprazol simultáneamente con valproatos, litio o lamotrigina.

Precauciones de uso:
El mejoramiento del estado clínico del paciente con medicamentos antipsicóticos puede tardar desde varios días hasta varias semanas. Durante este período, se debe realizar un seguimiento cuidadoso del estado del paciente.

Tendencia al suicidio:
La aparición de comportamiento suicida es característica de pacientes con trastornos psicóticos y afectivos y en algunos casos se ha observado poco después del inicio o cambio en el uso de medicamentos antipsicóticos, incluyendo el tratamiento con aripiprazol. El tratamiento con medicamentos antipsicóticos debe ir acompañado de un seguimiento cuidadoso de pacientes que pertenecen al grupo de riesgo elevado.

Trastornos cardiovasculares:
El aripiprazol debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares (infarto de miocardio o enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca o trastornos de conducción), trastornos cerebrovasculares, condiciones que predisponen a los pacientes a hipotensión (deshidratación, hipovolemia, uso de medicamentos antihipertensivos) o hipertensión, incluyendo hipertensión progresiva o maligna. Se han observado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con el tratamiento con medicamentos antipsicóticos. Dado que los pacientes que toman medicamentos antipsicóticos a menudo presentan factores de riesgo adquiridos de TEV, antes y durante el tratamiento con aripiprazol deben identificarse todos los posibles factores de riesgo de TEV y tomarse todas las medidas preventivas.

Prolongación del intervalo QT:
En estudios clínicos de aripiprazol, la frecuencia de casos de prolongación del intervalo QT fue comparable con placebo. El aripiprazol debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT (ver sección «Reacciones adversas»).

Disquinesia tardía:
Durante estudios clínicos de un año o menos, los informes de disquinesia con el uso de aripiprazol fueron infrecuentes. Si aparecen síntomas de disquinesia tardía en un paciente que toma aripiprazol, se debe considerar la conveniencia de reducir la dosis del medicamento o interrumpir el tratamiento. Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso aparecer después de la interrupción del tratamiento.

Otros síntomas extrapiramidales:
Con el uso de aripiprazol en niños se han observado acatisia y parkinsonismo. Si aparecen signos de otros síntomas extrapiramidales, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis y realizar un monitoreo clínico cuidadoso del estado del paciente.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM):
El SNM es un conjunto de síntomas relacionados con el uso de medicamentos antipsicóticos que potencialmente puede tener consecuencias fatales. En estudios clínicos de aripiprazol, el SNM fue raro. Las manifestaciones clínicas del SNM incluyen hipertemia (temperatura corporal muy alta), rigidez muscular, estado mental alterado y signos de disfunción del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, sudoración excesiva y arritmia cardíaca). Los signos adicionales pueden incluir aumento del nivel de creatinfosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Sin embargo, se han observado casos aislados de aumento del nivel de creatinfosfocinasa y rabdomiólisis, no necesariamente relacionados con el SNM. Si un paciente presenta síntomas de SNM o temperatura corporal muy alta sin otras manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se debe interrumpir el uso de todos los medicamentos neurolépticos, incluyendo el aripiprazol.

Convulsiones:
Se han observado casos infrecuentes de convulsiones con el tratamiento con aripiprazol. Por lo tanto, el aripiprazol debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de epilepsia o condiciones asociadas con convulsiones.

Pacientes de edad avanzada con psicosis asociada con demencia
Mortalidad aumentada:
En tres estudios controlados con placebo (n = 938; edad promedio: 82,4 años; rango: 56 a 99 años) con el uso de aripiprazol en pacientes de edad avanzada con psicosis asociada con la enfermedad de Alzheimer, el riesgo de resultado fatal aumentó en comparación con placebo. La mortalidad en pacientes que recibieron aripiprazol fue del 3,5 % en comparación con el 1,7 % en el grupo placebo. Aunque las causas de los resultados fatales fueron diversas, la mayoría tuvo origen cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infeccioso (por ejemplo, neumonía).

Reacciones adversas cerebrovasculares:
En los mismos estudios clínicos se informó sobre el desarrollo de reacciones adversas cerebrovasculares (por ejemplo, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio), incluyendo con resultado fatal (edad promedio de los pacientes fue de 84 años, rango de edad 78-88 años). En general, en estos estudios, las reacciones adversas cerebrovasculares se desarrollaron en el 1,3 % de los pacientes que tomaban aripiprazol, en comparación con el 0,6 % de los pacientes del grupo placebo. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, en uno de estos estudios (estudio con dosis fija), en pacientes que tomaban aripiprazol se observó una relación marcada entre las dosis del medicamento y la aparición de reacciones adversas de tipo cerebrovascular en pacientes que tomaban aripiprazol. Ariprazol no está indicado para el tratamiento de la psicosis asociada con la demencia.

Hiperglucemia y diabetes mellitus:
Se ha observado hiperglucemia, en algunos casos extremadamente grave y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar, incluyendo con resultado fatal, en pacientes que toman neurolépticos atípicos, incluyendo aripiprazol. Los factores de riesgo de complicaciones graves incluyen obesidad y antecedentes familiares de diabetes. En estudios clínicos de aripiprazol no se observaron diferencias significativas en cuanto a la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con hiperglucemia (incluyendo diabetes mellitus), o en cuanto a indicadores de laboratorio anormales de glucemia, en comparación con placebo. No existe una evaluación comparativa precisa de los riesgos de reacciones adversas relacionadas con hiperglucemia en pacientes que usan aripiprazol y otros neurolépticos atípicos. Es necesario realizar un seguimiento cuidadoso del estado de los pacientes que toman cualquier neuroléptico, incluyendo aripiprazol, registrando síntomas de hiperglucemia (polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad), y el estado de pacientes con diabetes mellitus o factores de riesgo de desarrollo de diabetes mellitus debe controlarse regularmente por aumento del nivel de glucosa.

Hipersensibilidad:
Como con el uso de otros medicamentos, con el uso de aripiprazol pueden desarrollarse reacciones de hipersensibilidad que se manifiestan con síntomas de alergia.

Aumento de peso:
En pacientes con esquizofrenia y manía bipolar, a menudo se observa aumento de peso debido a enfermedades concomitantes, uso de neurolépticos conocidos por causar aumento de peso, y también afecta negativamente el estilo de vida saludable, lo que puede conducir a complicaciones graves. Con el tratamiento con aripiprazol, los casos de aumento de peso generalmente se observaron en pacientes con factores de riesgo graves, como diabetes, trastornos de la glándula tiroides o adenoma de hipófisis en antecedentes. En estudios clínicos no se observó un aumento de peso clínicamente significativo en adultos inducido por el uso de aripiprazol. En estudios clínicos en adolescentes con manía bipolar, el uso de aripiprazol durante 4 semanas se asoció con aumento de peso. Se debe controlar el aumento de peso en adolescentes con manía bipolar. Si el aumento de peso se vuelve clínicamente significativo, se debe considerar la conveniencia de reducir la dosis del medicamento (ver sección «Reacciones adversas»).

Disfagia:
Los neurolépticos, incluyendo aripiprazol, pueden causar trastornos de la motilidad esofágica y aspiración del contenido gástrico. Ariprazol y otros neurolépticos deben usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de neumonía por aspiración.

Tendencia patológica al juego y otros trastornos del control de impulsos:
En pacientes a los que se les recetó aripiprazol, se han registrado casos de tendencia patológica al juego y la incapacidad para controlar esta tendencia. También se han reportado hipersexualidad, impulso irresistible a comprar, atracón o impulso incontrolable a comer y otros trastornos del comportamiento impulsivo y compulsivo. Es importante que los pacientes y las personas que los cuidan informen al médico sobre el desarrollo de nuevos o los trastornos mencionados anteriormente durante el tratamiento con aripiprazol. Los síntomas de trastorno del control de impulsos pueden estar relacionados con el trastorno subyacente, pero a veces se ha informado la desaparición de tendencias patológicas con la reducción de la dosis del medicamento o con la interrupción del tratamiento. Los trastornos del control de impulsos pueden dañar al paciente y a otras personas si no se detectan. Si se desarrollan tales trastornos durante el uso de aripiprazol, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.

Lactosa:
Las tabletas de Ariprazol® contienen lactosa. Si se le ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares, consulte con su médico antes de tomar este medicamento.

Pacientes con trastorno concomitante TDAH (trastorno por déficit de atención e hiperactividad):
A pesar de la alta frecuencia de trastornos concomitantes del trastorno bipolar tipo I y TDAH, hay datos muy limitados sobre la seguridad del uso simultáneo de aripiprazol y estimulantes, por lo que es necesaria una precaución extrema al recetar estos medicamentos simultáneamente.

Caídas:
El aripiprazol puede causar somnolencia, hipotensión ortostática, inestabilidad motora y sensorial, lo que puede llevar a caídas. Se debe tener precaución al tratar pacientes con riesgo aumentado y comenzar el tratamiento con dosis iniciales más bajas (por ejemplo, para pacientes de edad avanzada o pacientes debilitados).

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo:
No se han realizado estudios controlados adecuados de aripiprazol en mujeres embarazadas. Se han reportado anomalías congénitas, pero no se ha establecido una relación causal con aripiprazol. Los datos conocidos de estudios en animales no permiten excluir la posibilidad de embriofetotoxicidad. Los pacientes deben informar al médico sobre el embarazo o la intención de quedar embarazada durante el tratamiento con aripiprazol. Debido a la información insuficiente sobre la seguridad del uso de aripiprazol en humanos y la ambigüedad de los resultados de sus estudios en animales, el medicamento durante el embarazo solo puede recetarse si el beneficio esperado para la embarazada supera el riesgo potencial para el feto. En recién nacidos cuyas madres tomaron neurolépticos (incluyendo aripiprazol) durante el tercer trimestre del embarazo, pueden ocurrir reacciones adversas, incluyendo síntomas extrapiramidales y/o síndrome de abstinencia, que pueden variar en gravedad y duración. Por lo tanto, es necesario realizar un seguimiento cuidadoso del estado de tales recién nacidos.

Período de lactancia:
Aripiprazol/metabolitos se excretan en la leche materna. Al tomar una decisión sobre la interrupción de la lactancia o sobre la interrupción/suspensión del uso de aripiprazol, se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad:
Se sabe que según datos de estudios de toxicidad reproductiva, el aripiprazol no tiene efecto negativo sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos:
El aripiprazol, como otros neurolépticos, tiene un efecto moderado o leve en la capacidad de conducir vehículos debido a reacciones adversas del sistema nervioso y órganos de la vista, como efecto sedante, somnolencia, pérdida de conciencia, visión borrosa, diplopía (ver sección «Reacciones adversas»).

Instrucciones de uso y dosis

Vía de administración:
El medicamento Ariprazol® está indicado para uso oral.

Adultos

Esquizofrenia:
La dosis inicial recomendada del medicamento Ariprazol® es de 10 o 15 mg/día, y la dosis de mantenimiento es de 15 mg/día. Esta dosis se toma 1 vez al día independientemente de la ingesta de alimentos. Ariprazol® es eficaz en un rango de dosis de 10 a 30 mg/día. No se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis que excedan la dosis diaria de 15 mg, aunque algunos pacientes pueden beneficiarse de una dosis aumentada. La dosis diaria máxima no debe exceder los 30 mg.

Episodios maníacos en el trastorno bipolar tipo I:
La dosis inicial recomendada del medicamento Ariprazol® es de 15 mg. Esta dosis se toma 1 vez al día independientemente de la ingesta de alimentos. El medicamento puede recetarse como monoterapia o como parte de un tratamiento combinado. Para algunos pacientes puede ser eficaz aumentar la dosis. La dosis diaria máxima no debe exceder los 30 mg.

Prevención de nuevos episodios maníacos en el trastorno bipolar tipo I:
Para prevenir recaídas de episodios maníacos en pacientes que tomaron aripiprazol como monoterapia o como parte de un tratamiento combinado, se debe continuar tomando el medicamento en la misma dosis. Dependiendo del estado clínico del paciente, es posible ajustar la dosis diaria, incluyendo su reducción.

Pacientes con alteración de la función hepática:
No es necesaria la corrección de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No hay datos suficientes para dar recomendaciones a pacientes con alteraciones graves de la función hepática. La dosis debe ajustarse con precaución en estos pacientes. La dosis diaria máxima de 30 mg debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones graves de la función hepática.

Pacientes con alteración de la función renal:
No es necesaria la corrección de la dosis en pacientes con alteración de la función renal.

Pacientes de edad avanzada:
La eficacia y seguridad del medicamento Ariprazol® en el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar tipo I en pacientes de 65 años o más no está establecida. Teniendo en cuenta la mayor sensibilidad de esta población de pacientes, se debe considerar la conveniencia de usar dosis iniciales más bajas si otros factores clínicos lo permiten.

Sexo:
No es necesaria la corrección de la dosis según el sexo del paciente.

Tabaquismo:
Debido a la vía de metabolismo del aripiprazol, no es necesaria la corrección de la dosis en fumadores.

Corrección de la dosis debido a interacciones:
Si se administra simultáneamente inhibidores potentes de CYP3A4 o CYP2D6 con aripiprazol, la dosis de aripiprazol debe reducirse. Si se excluye un inhibidor de CYP3A4 o CYP2D6 del régimen de tratamiento combinado, la dosis de aripiprazol debe aumentarse. Si se administra simultáneamente inductores potentes de CYP3A4 con aripiprazol, la dosis de aripiprazol debe aumentarse. Si se excluye un inductor de CYP3A4 del régimen de tratamiento combinado, la dosis de aripiprazol debe reducirse a la recomendada.

Niños:
El medicamento Ariprazol® en esta dosificación no se recomienda para uso en niños.

Sobredosis

Signos y síntomas:
Durante estudios clínicos y según la experiencia poscomercialización en adultos, se han observado casos de sobredosis aguda intencional o accidental de aripiprazol en dosis de hasta 1260 mg sin consecuencias fatales posteriores. Los signos y síntomas potencialmente importantes desde el punto de vista médico observados fueron letargo, presión arterial elevada, somnolencia, taquicardia, náuseas, vómitos y diarrea. Además, se han obtenido datos sobre sobredosis accidental exclusiva de aripiprazol (en dosis de hasta 195 mg) en niños sin consecuencias fatales. Los síntomas potencialmente importantes desde el punto de vista médico observados fueron somnolencia, pérdida de conciencia temporal y síntomas extrapiramidales.

Tratamiento:
El tratamiento de la sobredosis debe incluir terapia de soporte, aseguramiento de la permeabilidad de las vías respiratorias, oxigenoterapia, ventilación artificial de los pulmones, así como control de los síntomas. Se debe considerar la posibilidad de sobredosis con múltiples medicamentos. Por lo tanto, es necesario iniciar inmediatamente el control del estado del sistema cardiovascular, que debe incluir monitoreo continuo del ECG para detectar posibles arritmias. Después de una sobredosis confirmada o probable de aripiprazol, es necesario un seguimiento médico cuidadoso y control del estado del paciente hasta su recuperación. El carbón activado (50 g), administrado 1 hora después de la ingestión de aripiprazol, redujo el valor de Cmax de aripiprazol en aproximadamente un 41 % y el valor de AUC en aproximadamente un 51 %, lo que indica la posible eficacia del carbón activado en el tratamiento de la sobredosis.
Hemodiálisis:
Aunque no hay información sobre el efecto de la hemodiálisis en el tratamiento de la sobredosis de aripiprazol, es poco probable que la hemodiálisis sea útil en el tratamiento de la sobredosis, ya que el aripiprazol se une en gran medida a las proteínas del plasma sanguíneo.

Reacciones adversas

Descripción breve del perfil de seguridad:
Las reacciones adversas más frecuentes reportadas en estudios controlados con placebo fueron acatisia y náuseas, cada una ocurriendo en más del 3 % de los pacientes que recibieron aripiprazol por vía oral.

A continuación se indica la frecuencia de aparición de reacciones adversas (RA) relacionadas con la terapia con aripiprazol, basada en los efectos adversos reportados durante ensayos clínicos y/o uso poscomercialización. La frecuencia de reacciones adversas se determinó según los siguientes criterios: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥1/100, <1/10); poco frecuente (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10000, <1/1000); muy rara (<1/10000); frecuencia desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos existentes). En cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

La frecuencia de reacciones adversas reportadas durante el uso poscomercialización no puede determinarse ya que se obtuvieron de informes espontáneos. Por lo tanto, la frecuencia de estos eventos adversos se clasifica como «desconocida».

Trastornos del metabolismo y nutrición:
frecuente – diabetes mellitus; poco frecuente – hiperglucemia; frecuencia desconocida – hiponatremia, anorexia.

Trastornos de la sangre y sistema linfático:
frecuencia desconocida – leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmune:
frecuencia desconocida – reacciones alérgicas (por ejemplo, reacciones anafilácticas, angioedema, edema de lengua, edema facial, picazón o urticaria).

Trastornos endocrinos:
poco frecuente – hiperprolactinemia, disminución del nivel de prolactina en sangre; frecuencia desconocida – cetoacidosis diabética, coma hiperosmolar diabético.

Trastornos psiquiátricos:
frecuente – ansiedad, insomnio, inquietud; poco frecuente – depresión, hipersexualidad; frecuencia desconocida – excitación, nerviosismo, atracción patológica al juego, agresividad, intentos de suicidio, pensamientos suicidas y suicidio, trastornos del control de impulsos, atracón, compras compulsivas, tricotilomanía.

Trastornos del sistema nervioso:
frecuente – trastornos extrapiramidales, acatisia, temblor, mareo, somnolencia, efecto sedante, dolor de cabeza; poco frecuente – discinesia tardía, distonía, síndrome de piernas inquietas; frecuencia desconocida – trastorno del habla, síndrome neuroléptico maligno (SNM), convulsión generalizada, síndrome serotoninérgico.

Trastornos oculares:
frecuente – visión borrosa; poco frecuente – diplopía, fotofobia; frecuencia desconocida – crisis oculogira.

Trastornos cardíacos:
poco frecuente – taquicardia; frecuencia desconocida – arritmia ventricular, muerte súbita, paro cardíaco, taquicardia ventricular en torsade de pointes, bradicardia.

Trastornos vasculares:
poco frecuente – hipotensión ortostática; frecuencia desconocida – síncope/pérdida de conciencia, hipertensión, tromboembolismo venoso (incluyendo embolia pulmonar y trombosis venosa profunda).

Trastornos respiratorios, del tórax y mediastino:
poco frecuente – hipo; frecuencia desconocida – espasmo orofaríngeo, laringoespasmo, neumonía por aspiración.

Trastornos gastrointestinales:
frecuente – dispepsia, vómitos, náuseas, estreñimiento, salivación excesiva; frecuencia desconocida – pancreatitis, disfagia, molestias en el tracto gastrointestinal, diarrea.

Trastornos hepáticos y biliares:
frecuencia desconocida – insuficiencia hepática, ictericia, hepatitis.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos:
frecuencia desconocida – erupción cutánea, reacciones de fotosensibilidad, alopecia, sudoración excesiva, reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo:
frecuencia desconocida – rabdomiólisis, mialgia, rigidez muscular.

Trastornos renales y urinarios:
frecuencia desconocida – incontinencia urinaria, retención urinaria.

Embarazo, puerperio y estados perinatales:
frecuencia desconocida – síndrome de abstinencia del medicamento en recién nacidos.

Trastornos de los órganos reproductores y glándulas mamarias:
frecuencia desconocida – priapismo.

Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración:
frecuente – fatiga; frecuencia desconocida – trastorno de la regulación de la temperatura (por ejemplo, hipotermia, hipertermia), dolor en el pecho, edema periférico.

Alteraciones en los resultados de pruebas e instrumentales:
frecuencia desconocida – pérdida de peso, aumento de peso, aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT), aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (AST), aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa (GGT), aumento del nivel de fosfatasa alcalina; prolongación del intervalo QT, aumento del nivel de creatinfosfocinasa (CK), aumento del nivel de glucosa en sangre, fluctuaciones del nivel de glucosa en sangre, aumento del nivel de hemoglobina glucosilada.

Descripción de reacciones adversas individuales

Adultos

Síntomas extrapiramidales (SEP):
Esquizofrenia:
En un estudio controlado de 52 semanas en pacientes que recibieron aripiprazol, la frecuencia de desarrollo de SEP, incluyendo parkinsonismo, acatisia, distonía y discinesia, fue más baja (25,7 %) en comparación con pacientes que recibieron haloperidol (57,3 %). En un estudio controlado con placebo de 26 semanas prolongado, la frecuencia de SEP fue del 19 % para pacientes tratados con aripiprazol y del 13,1 % para pacientes que recibieron placebo. En otro estudio controlado de 26 semanas, la frecuencia de SEP fue del 14,8 % para pacientes que recibieron tratamiento con aripiprazol y del 15,1 % para pacientes que recibieron tratamiento con olanzapina.

Episodios maníacos en el trastorno bipolar tipo I:
En un estudio controlado de 12 semanas, la frecuencia de SEP fue del 23,5 % para pacientes tratados con aripiprazol y del 53,3 % para pacientes que recibieron haloperidol. En otro estudio de 12 semanas, la frecuencia de aparición de SEP fue del 26,6 % para pacientes que recibieron aripiprazol y del 17,6 % para pacientes que recibieron litio. En la fase prolongada de 26 semanas de un estudio controlado con placebo, la frecuencia de SEP fue del 18,2 % para pacientes que recibieron aripiprazol y del 15,7 % para pacientes que recibieron placebo.

Acatisia:
En estudios controlados con placebo, la frecuencia de acatisia en pacientes con trastorno bipolar fue del 12,1 % con tratamiento con aripiprazol y del 3,2 % en el grupo placebo. En pacientes con esquizofrenia, la frecuencia de acatisia fue del 6,2 % con aripiprazol y del 3,0 % en el grupo placebo.

Distonía:
Efecto de clase de medicamento: en pacientes susceptibles, durante los primeros días de tratamiento pueden aparecer síntomas de distonía, contracciones musculares anormales prolongadas. Los síntomas de distonía incluyen espasmo muscular del cuello, a veces progresando a tensión de la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y/o protrusión de la lengua. Aunque estos síntomas pueden manifestarse con dosis bajas, ocurren más frecuentemente y con mayor intensidad con dosis más altas de antipsicóticos de primera generación. El riesgo aumentado de distonía aguda se observa en hombres y pacientes más jóvenes.

Prolactina:
En ensayos clínicos con indicaciones aprobadas y durante el período poscomercialización, se observó tanto aumento como disminución del nivel de prolactina en suero en comparación con su nivel inicial.

Parámetros de laboratorio:
La comparación de parámetros de laboratorio (incluyendo perfil lipídico) en pacientes que recibieron aripiprazol y placebo no reveló diferencias potencialmente clínicamente significativas. El aumento del nivel de CK (en la mayoría de los casos transitorio y asintomático) se observó en el 3,5 % de los pacientes que tomaron aripiprazol, en el grupo placebo este indicador fue del 2,0 %.

Pacientes pediátricos

Esquizofrenia en adolescentes de 15 años o más:
En un estudio clínico controlado con placebo a corto plazo que incluyó a 302 adolescentes (de 13 a 17 años) con esquizofrenia, la frecuencia y tipo de reacciones adversas fueron similares a los de adultos, excepto por las siguientes reacciones, que se reportaron con más frecuencia en adolescentes que recibieron aripiprazol en comparación con adultos que recibieron aripiprazol (más frecuente que placebo): incluyen somnolencia/efecto sedante y trastornos extrapiramidales (muy frecuentes), así como sequedad de boca, aumento del apetito, hipotensión ortostática (frecuentes). El perfil de seguridad del medicamento determinado en un estudio abierto de 26 semanas fue similar al perfil de seguridad determinado en un estudio controlado con placebo a corto plazo. El perfil de seguridad determinado en un estudio clínico controlado doble ciego a largo plazo también fue similar, excepto por las siguientes reacciones adversas que ocurrieron con frecuencia y se observaron con más frecuencia en niños y adolescentes en comparación con el grupo que recibió placebo: pérdida de peso, aumento del nivel de insulina en sangre, arritmia y leucopenia. En el grupo combinado de adolescentes con esquizofrenia de 13 a 17 años con exposición al medicamento de hasta 2 años, la frecuencia de disminución del nivel de prolactina en niñas (<3 ng/ml) y niños (<2 ng/ml) fue del 29,5 % y 48,3 %, respectivamente. En adolescentes con esquizofrenia de 13 a 17 años que recibieron de 5 a 30 mg de aripiprazol durante un período de hasta 72 meses, la frecuencia de disminución del nivel de prolactina en niñas (<3 ng/ml) y niños (<2 ng/ml) fue del 25,6 % y 45,0 %, respectivamente. En dos estudios clínicos que incluyeron adolescentes (de 13 a 17 años) con esquizofrenia y trastorno bipolar que recibieron aripiprazol, la frecuencia de disminución del nivel de prolactina en niñas (<3 ng/ml) y niños (<2 ng/ml) fue del 37,0 % y 59,4 %, respectivamente.

Episodios maníacos en el trastorno bipolar tipo I en adolescentes de 13 años o más:
La frecuencia y tipo de reacciones adversas en adolescentes con trastorno bipolar tipo I fueron similares a los de adultos, excepto por las siguientes reacciones adversas: muy frecuentes (≥ 1/10) – somnolencia (23,0 %), trastornos extrapiramidales (18,4 %), acatisia (16,0 %) y fatiga (11,8 %); frecuentes (≥ 1/100, <1/10) – dolor en la parte superior del abdomen, palpitaciones, aumento de peso, aumento del apetito, espasmos musculares y discinesia. Las siguientes reacciones adversas pueden ser dependientes de la dosis: trastornos extrapiramidales (frecuencia de desarrollo con aripiprazol a dosis de 10 mg – 9,1 %, 30 mg – 28,8 %, con placebo – 1,7 %); acatisia (frecuencia de desarrollo con aripiprazol a dosis de 10 mg – 12,1 %, 30 mg – 20,3 %, con placebo – 1,7 %). El valor medio del cambio de peso corporal en adolescentes con trastorno bipolar tipo I en la semana 12 y 30 del tratamiento con aripiprazol fue de 2,4 kg y 5,8 kg, y para placebo fue de 0,2 kg y 2,3 kg, respectivamente. En la población pediátrica, la somnolencia y la fatiga se observaron con más frecuencia en pacientes con trastorno bipolar en comparación con esquizofrenia. En pacientes pediátricos de 10 a 17 años con exposición al medicamento de hasta 30 semanas, la frecuencia de disminución del nivel de prolactina en niñas (<3 ng/ml) y niños (<2 ng/ml) fue del 28,0 % y 53,3 %, respectivamente.

Tendencia patológica al juego y otros trastornos del control de impulsos:
Los pacientes que toman aripiprazol pueden experimentar tendencia patológica al juego, aumento del deseo sexual (hipersexualidad), tendencia a compras compulsivas y atracón compulsivo.

Período de validez:
3 años.

Condiciones de almacenamiento:
Mantener en un lugar inaccesible para los niños, en el embalaje original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Embalaje:
10 tabletas por blíster. 1, 3 o 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación:
Con receta médica.

Fabricante:
TOV «Farma Start».

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad:
Ucrania, 03124, Kiev, bulevar Vatslava Gavela, 8.