Allopurinol-KV

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ALOPURINOL-KV (ALLOPURINOL-KV)

Composición:

Principio activo: alopurinol;

1 tableta contiene alopurinol 100 mg o 300 mg;

Excipientes: celulosa en polvo, celulosa microcristalina, povidona, polietilenglicol, crospovidona, talco, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Principales propiedades físico-químicas:

Para tabletas de 100 mg: tabletas de color blanco o casi blanco, forma redonda, superficie biconvexa, con marca grabada en un lado;

Para tabletas de 300 mg: tabletas de color blanco o casi blanco, forma cilíndrica plana, con borde biselado y marca grabada en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que inhiben la formación de ácido úrico.

Código ATC M04A A01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El alopurinol y su metabolito principal, el oxipurinol, interfieren con la síntesis del ácido úrico y poseen propiedades uricosáticas, basadas principalmente en su capacidad de inhibir la enzima xantina oxidasa, que cataliza la oxidación de la hipoxantina a xantina y de la xantina al ácido úrico, lo que conduce a una reducción en la concentración de ácido úrico y favorece la disolución de los uratos.

Farmacocinética.

El alopurinol se absorbe rápidamente en las partes superiores del tracto gastrointestinal. Tras la administración oral, el alopurinol se detecta en el plasma sanguíneo a los 30-60 minutos. La biodisponibilidad del fármaco oscila entre el 67 % y el 90 %.

Las concentraciones máximas de alopurinol y de su metabolito oxipurinol en el plasma sanguíneo se alcanzan aproximadamente a las 1,5 horas y entre las 3 y 5 horas tras la ingestión, respectivamente. El alopurinol apenas se une a las proteínas plasmáticas. Su volumen de distribución es de aproximadamente 1,3 l/kg.

El alopurinol se oxida rápidamente (el periodo de semivida en plasma es de 1-2 horas) mediante la xantina oxidasa y la aldehído oxidasa hasta formar oxipurinol, que también es un potente inhibidor de la xantina oxidasa, aunque el periodo de semivida de este metabolito puede oscilar entre 13 y 30 horas. Debido al prolongado periodo de semivida del oxipurinol, al comienzo del tratamiento puede producirse una acumulación progresiva del mismo hasta alcanzar una concentración en estado de equilibrio en plasma. En pacientes con función renal normal, la concentración media de oxipurinol en plasma suele ser de 5-10 mg/l tras la administración de una dosis única de 300 mg de alopurinol.

El alopurinol se elimina principalmente por riñón, siendo menos del 10 % la cantidad excretada sin cambios. Aproximadamente el 20 % del alopurinol se elimina por heces. El oxipurinol se excreta sin cambios en la orina tras la reabsorción tubular.

La alteración de la función renal provoca un alargamiento del periodo de semivida del oxipurinol; por ello, los pacientes con insuficiencia renal deben seguir las recomendaciones sobre la dosificación.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de enfermedades provocadas por el aumento de los niveles de ácido úrico en sangre y la formación de cálculos de uratos/oxalatos (por ejemplo, gota, nefropatía úrica aguda y litiasis urica), así como tratamiento de neoplasias malignas que potencialmente conducen a un empeoramiento de todas las formas de hiperuricemia, especialmente en diversos hemoblastosis (leucemia aguda, leucemia mieloide crónica, linfosarcoma), nefropatía úrica provocada por el tratamiento de la leucemia.

Deficiencia enzimática congénita, especialmente el síndrome de Lesch-Nyhan (déficit parcial o total de la hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa) o déficit de adenina-fosforribosiltransferasa.

Tratamiento de enfermedades provocadas por la actividad insuficiente de la adenina-fosforribosiltransferasa y la formación de cálculos renales de 2,8-dihidroxoadenina.

Tratamiento de enfermedades provocadas por la formación de cálculos mixtos de oxalato cálcico en los riñones en casos de hipouricosuria no controlada mediante dieta.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al alopurinol o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

6-mercaptopurina y azatioprina. La azatioprina se metaboliza a 6-mercaptopurina, que es inactivada por la xantina oxidasa. Si se administran simultáneamente 6-mercaptopurina o azatioprina junto con alopurinol, inhibidor de la xantina oxidasa, la inhibición de esta enzima prolonga su actividad. Las concentraciones de 6-mercaptopurina o azatioprina en suero pueden alcanzar niveles tóxicos, provocando pancitopenia y mielosupresión potencialmente mortales cuando se administran conjuntamente con alopurinol. Por ello, debe evitarse la administración simultánea de alopurinol con 6-mercaptopurina o azatioprina. Si se considera clínicamente necesario el uso combinado con 6-mercaptopurina o azatioprina, la dosis debe reducirse hasta una cuarta parte (25 %) de la dosis habitual de 6-mercaptopurina o azatioprina, y debe realizarse un seguimiento hematológico frecuente (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se debe aconsejar a los pacientes que informen de cualquier signo o síntoma de supresión de la médula ósea (moretones inexplicables o hemorragias, dolor de garganta, fiebre).

Vidarabina (adenina arabinósido). Cuando se administra conjuntamente con alopurinol, se prolonga el período de semivida de la vidarabina en plasma, por lo que esta combinación debe utilizarse con precaución para evitar posibles efectos tóxicos potenciados.

Salicilatos y medicamentos que favorecen la excreción de ácido úrico. La eficacia del alopurinol puede reducirse cuando se combina con medicamentos que favorecen la excreción de ácido úrico (sulfipirazona, probenecida, benzbromarona o salicilatos).

El oxipurinol, metabolito principal del alopurinol con actividad terapéutica independiente, se excreta por los riñones de forma similar a las sales de ácido úrico. Por tanto, los medicamentos que favorecen la excreción de ácido úrico, como la probenecida o los salicilatos en altas dosis, pueden acelerar la excreción del oxipurinol. Como consecuencia, puede producirse una reducción de la actividad terapéutica del alopurinol, aunque la importancia clínica de este factor debe evaluarse en cada caso individual.

El alopurinol ralentiza la excreción de probenecida.

Clorpropamida. En caso de alteración de la función renal, especialmente cuando se administra conjuntamente con alopurinol, puede prolongarse el efecto hipoglucemiante de la clorpropamida, por lo que puede ser necesario reducir la dosis.

Anticoagulantes (derivados cumarínicos). Puede potenciarse el efecto de la warfarina y otros anticoagulantes derivados cumarínicos; por ello, se requiere un control más frecuente de la coagulación sanguínea, así como una posible reducción de la dosis de anticoagulantes.

Fenitoína. El alopurinol puede inhibir el metabolismo hepático de la fenitoína, aunque el significado clínico de esta interacción no está demostrado.

Teofilina, cafeína. En dosis altas, el alopurinol inhibe el metabolismo y aumenta la concentración plasmática de teofilina y cafeína. Al iniciar el tratamiento con alopurinol o al aumentar su dosis, es necesario controlar los niveles plasmáticos de teofilina.

Ampicilina/amoxicilina. Cuando se administra alopurinol conjuntamente con ampicilina o amoxicilina, existe una mayor probabilidad de reacciones alérgicas cutáneas (exantema); por ello, en pacientes que toman alopurinol se deben utilizar otros antibióticos.

Citostáticos. Cuando se administra alopurinol junto con citostáticos (ciclofosfamida, doxorrubicina, bleomicina, procarbazina, meclorretamina), se ha observado una supresión medular potenciada; por ello, en estos pacientes deben controlarse los parámetros sanguíneos a intervalos cortos.

Ciclosporina. Cuando se administra junto con alopurinol, puede aumentar la concentración de ciclosporina en plasma y su toxicidad.

Didanosina. No se recomienda la administración conjunta con alopurinol, ya que se ha observado un aumento casi doble en la Cmáx y en los valores del AUC de la didanosina.

Captopril. La administración conjunta de alopurinol y captopril puede aumentar el riesgo de reacciones cutáneas, especialmente en pacientes con enfermedades renales crónicas.

Diuréticos.

La administración conjunta de alopurinol y furosemida puede aumentar la concentración de uratos y oxipurinol en plasma. Se han notificado un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad al administrar alopurinol junto con diuréticos, especialmente con tiazidas, particularmente en caso de alteración de la función renal.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA).

Se han notificado un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad al administrar alopurinol junto con inhibidores de la ECA, especialmente en caso de alteración de la función renal.

Hidróxido de aluminio.

El efecto del alopurinol puede reducirse cuando se administra conjuntamente con hidróxido de aluminio. Debe mantenerse un intervalo de al menos 3 horas entre la administración de ambos medicamentos.

Características de uso.

Ante la aparición de reacciones de hipersensibilidad (síndrome DRESS), incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, exantema maculopapular, se debe suspender inmediatamente el alopurinol y no volver a administrarlo. Los corticosteroides pueden ayudar a superar las reacciones cutáneas de hipersensibilidad.

La presencia en pacientes tratados con alopurinol del alelo HLA-B*5801 (marcador genético) se asocia con el riesgo de desarrollar reacciones de hipersensibilidad. La frecuencia de este marcador genético varía considerablemente entre diferentes grupos étnicos (está presente en el 20 % de los miembros del grupo étnico chino han, en el 8-15 % de los tailandeses, en el 12 % de la población de Corea, en el 1-2 % de los japoneses y personas de raza caucásica). Si se sabe que el paciente posee el alelo HLA-B*5801, la decisión de prescribir alopurinol solo debe considerarse cuando el beneficio esperado del tratamiento supere los posibles riesgos.

Dichos pacientes deben ser informados sobre la necesidad de interrumpir el tratamiento ante la aparición de los primeros síntomas de un síndrome de hipersensibilidad.

No se recomienda utilizar alopurinol si el nivel de ácido úrico en el plasma sanguíneo es inferior a 535 µmol/l (9 mg/100 ml), siempre que se sigan las recomendaciones dietéticas y no exista afectación renal. No se deben consumir productos con alto contenido de purinas (por ejemplo, vísceras: riñones, cerebro, hígado, corazón y lengua; caldos de carne y alcohol, especialmente cerveza).

Si se presentan reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, eccema), el uso de alopurinol debe suspenderse inmediatamente.

En caso de alteración de la función renal o hepática, o alteraciones previas del hematopoyesis, se requiere una vigilancia médica especialmente cuidadosa. Para pacientes con alteraciones de la función renal o hepática, deben tenerse en cuenta las recomendaciones correspondientes sobre la dosis. Los pacientes que padecen hipertensión arterial o insuficiencia cardíaca y que reciben inhibidores de la ECA o diuréticos deben usar alopurinol con especial precaución.

Durante el tratamiento de la gota y la enfermedad por cálculos urinarios, el volumen de orina excretada debe ser de al menos 2 litros por día.

Para prevenir el aumento de la concentración de ácido úrico en el suero sanguíneo o en la orina, que puede ocurrir durante la radioterapia o la quimioterapia de neoplasias, así como en el síndrome de Lesch-Nyhan, además del uso de alopurinol se debe ingerir una gran cantidad de líquidos para mantener un diuresis adecuado. Además, para mejorar la excreción del ácido úrico, se puede alcalinizar la orina, lo que favorece la disolución de los uratos/ácido úrico.

Si la nefropatía por uratos u otras alteraciones patológicas ya han causado trastornos de la función renal, la dosis debe ajustarse según los parámetros de función renal.

No se debe iniciar el tratamiento con alopurinol durante un ataque agudo de gota hasta que este haya desaparecido completamente. Al comienzo del tratamiento con alopurinol, los ataques agudos de gota pueden intensificarse como consecuencia de la movilización de grandes cantidades de ácido úrico. Por lo tanto, durante las primeras 4 semanas de tratamiento, es necesario el uso simultáneo de analgésicos o colchicina.

En caso de tener cálculos grandes de ácido úrico en la pelvis renal, no puede descartarse que durante el tratamiento con alopurinol parte de los cálculos se disuelva y pase a la vejiga urinaria, lo que podría causar posteriormente una obstrucción del uréter.

Durante la terapia prolongada con alopurinol, en pacientes (5,8 %) se han observado alteraciones de la función tiroidea, específicamente un aumento en la cantidad de hormona estimulante de la tiroides (TSH) (>5,5 µUI/ml). Es necesaria precaución al usar alopurinol en pacientes con alteraciones de la función tiroidea.

Debe evitarse la administración simultánea de alopurinol con 6-mercaptopurina o azatioprina, ya que se han notificado casos fatales (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen datos suficientes sobre el uso de alopurinol durante el embarazo. Dado que el alopurinol afecta el metabolismo de las purinas y el riesgo potencial para el ser humano es desconocido, no se recomienda su uso durante el embarazo.

El alopurinol atraviesa la leche materna, por lo tanto, el medicamento no debe tomarse durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Hasta que se determine la respuesta individual al alopurinol, debe tenerse precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria debido a la posibilidad de presentar mareo, somnolencia y ataxia.

Vía de administración y dosis.

Adultos. La dosis diaria se determina individualmente según el nivel de ácido úrico en el suero sanguíneo. Para reducir el riesgo de reacciones adversas, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 100 mg de alopurinol una vez al día, y la dosis solo debe aumentarse si la reducción del nivel de ácido úrico en el suero sanguíneo es insuficiente.

Se recomiendan los siguientes regímenes de dosificación:

• en casos leves: de 100 mg a 200 mg por día;
• en casos de gravedad moderada: de 300 mg a 600 mg por día;
• en casos graves: de 700 mg a 900 mg por día.

Al calcular la dosis del medicamento según el peso corporal del paciente, se deben utilizar dosis de 2–10 mg/kg de peso corporal por día.

Niños. En niños a partir de 15 años, la dosis diaria de alopurinol es de 10–20 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria máxima es de 400 mg. Rara vez se prescribe alopurinol a niños, excepto en casos de enfermedades malignas (especialmente leucemias) y ciertos trastornos enzimáticos, como el síndrome de Lesch-Nyhan.

Pacientes de edad avanzada. Debido a la falta de datos específicos sobre el uso de alopurinol en esta categoría de pacientes, se recomienda utilizar las dosis terapéuticamente justificadas más bajas. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de alteración de la función renal en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia renal. Dado que el alopurinol y sus metabolitos se eliminan por los riñones, en caso de alteración de su función puede producirse una sobredosificación si la dosis no se ajusta adecuadamente.

En caso de alteración grave de la función renal, la dosis diaria máxima es de 100 mg. Puede administrarse una dosis única de 100 mg con un intervalo superior a 24 horas (cada 2–3 días).

Si es necesario aumentar la dosis, se debe controlar el nivel sérico de oxipurinol, que no debe superar los 15,2 mcg/ml.

Durante la hemodiálisis, administrar 300–400 mg de alopurinol tras cada sesión (2–3 veces por semana).

Debe realizarse un monitoreo de la concentración de uratos en el suero sanguíneo y del nivel de ácido úrico en la orina en intervalos determinados para ajustar la dosis de alopurinol.

Pacientes con alteración de la función hepática.

A los pacientes con alteración de la función hepática se les deben administrar dosis más bajas. Al inicio del tratamiento se recomienda realizar controles periódicos de las pruebas funcionales hepáticas.

No se deben administrar a estos pacientes las tabletas de 300 mg debido al alto contenido del principio activo.

Las tabletas deben tomarse después de las comidas, sin masticar, junto con una gran cantidad de líquido.

La duración del tratamiento depende del curso de la enfermedad de base. Con el fin de prevenir la formación de cálculos oxalato-úricos y en casos de hiperuricemia primaria y gota, en la mayoría de los casos es necesario un tratamiento prolongado. En la hiperuricemia secundaria, se recomienda un tratamiento de corta duración según la duración del aumento del nivel de ácido úrico.

Niños.

Se puede administrar a niños a partir de los 15 años.

Rara vez se prescribe alopurinol a niños, excepto en casos de enfermedades malignas (especialmente leucemias) y ciertos trastornos enzimáticos, como el síndrome de Lesch-Nyhan.

Sobredosificación.

Síntomas. Tras la ingestión de una dosis única de 20 g, en un paciente se observaron síntomas como náuseas, vómitos, diarrea y mareo. En otro paciente, una dosis de 22,5 g de alopurinol no provocó efectos adversos. Tras el uso prolongado de 200-400 mg de alopurinol por día en pacientes con alteración de la función renal se han descrito síntomas graves de intoxicación (reacciones cutáneas, fiebre, hepatitis, eosinofilia y empeoramiento de la insuficiencia renal). En caso de sobredosificación de alopurinol, la actividad de la xantina oxidasa se inhibe significativamente, aunque solo en combinación con 6-mercaptopurina y azatioprina el efecto del medicamento se asocia con efectos adversos importantes.

En caso de sospecha de sobredosificación, especialmente si se ha tomado simultáneamente 6-mercaptopurina o azatioprina, puede realizarse lavado gástrico, provocar el vómito o administrar carbón activado y fosfato sódico, si no ha transcurrido más de 1 hora desde la ingestión del medicamento.

Tratamiento. El tratamiento es sintomático. Si es necesario, se puede realizar hemodiálisis. No existe antídoto específico.

Reacciones adversas.

La evaluación de los efectos adversos se basa en la información sobre su frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Al comienzo del tratamiento con alopurinol pueden aparecer ataques reactivos de gota.

Las manifestaciones de reacciones adversas son más frecuentes en presencia de insuficiencia renal y/o hepática o durante la administración concomitante con ampicilina o amoxicilina.

Del sistema sanguíneo: poco frecuentes – daño grave de la médula ósea (trombocitopenia¹, agranulocitosis¹, anemia aplásica¹), especialmente en pacientes con insuficiencia renal; muy raras – alteraciones en los parámetros sanguíneos (leucopenia, leucocitosis, granulocitosis y eosinofilia), anemia eritrocítica verdadera.

Del sistema inmunitario: poco frecuentes – reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado², acompañadas de fiebre, erupciones cutáneas, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas (elevación reversible de transaminasas y fosfatasa alcalina); colangitis aguda y cálculos de xantina; muy raras – reacciones anafilácticas, incluyendo shock anafiláctico, linfoma T angioinmunoblástico³.

Del tracto digestivo: poco frecuentes – náuseas⁴, vómitos⁴; frecuencia desconocida – diarrea; muy raras – hematemesis, esteatorrea, estomatitis, alteraciones en la defecación.

Del hígado: poco frecuentes – alteraciones de la función hepática⁵, desde elevación asintomática de los parámetros hepáticos hasta hepatitis (incluyendo necrosis hepática y hepatitis granulomatosa)⁵.

De la piel: muy raras – erupciones cutáneas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/necrólisis epidérmica tóxica (NET)⁶; alopecia, foliculitis, angioedema de Quincke⁷, decoloración del cabello, dermatitis; frecuencia desconocida – reacción liquenoide inducida por fármacos.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy raras – angina de pecho.

Del sistema nervioso: muy raras – ataxia, neuritis periférica, alteraciones del gusto, coma, cefalea, neuropatía, parálisis, vértigo, somnolencia, parestesia; frecuencia desconocida – meningitis aséptica.

Del sistema cardiovascular: muy raras – bradicardia, hipertensión arterial.

Alteraciones metabólicas: muy raras – diabetes mellitus, hiperlipidemia.

Del estado psíquico: muy raras – depresión.

Del sistema reproductivo: muy raras – ginecomastia, impotencia, infertilidad.

Del sistema urinario: muy raras – hematuria, uremia, azotemia.

De los órganos de la visión: muy raras – catarata, degeneración de la retina, alteraciones visuales.

Del sistema músculo-esquelético: muy raras – dolor muscular.

Alteraciones generales: muy raras – malestar general, astenia, edemas, pirexia⁸.

Del oído: vértigo.

Estudios: aumento del nivel de TSH en sangre.

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1 Muy raramente se han notificado casos de trombocitopenia, agranulocitosis y anemia aplásica, especialmente en personas con alteraciones de la función renal y/o hepática, lo que requiere una atención más cuidadosa en estos pacientes.

2 Las reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado (síndrome DRESS) con fiebre, erupciones cutáneas, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, hepatomegalia eosinofílica, alteraciones de la función hepática, incluyendo destrucción y desaparición de los conductos biliares intrahepáticos, pueden presentarse en diferentes combinaciones. También pueden verse afectados otros órganos (por ejemplo, hígado, pulmones, riñones, páncreas, miocardio y colon). Si ocurren tales reacciones, el alopurinol debe suspenderse inmediatamente y no debe volver a administrarse. No se debe volver a prescribir alopurinol si aparecen reacciones de hipersensibilidad, incluyendo SSJ/NET. Para tratar las reacciones cutáneas de hipersensibilidad se pueden utilizar corticosteroides. En las reacciones de hipersensibilidad generalizadas, generalmente están presentes alteraciones renales y/o hepáticas, especialmente en casos fatales.

3 Muy raramente se ha notificado linfoma T angioinmunoblástico tras biopsia de linfadenopatía generalizada. Esta enfermedad mostró reversibilidad tras la suspensión del alopurinol.

4 En estudios clínicos tempranos se notificaron náuseas y vómitos durante el tratamiento con alopurinol. Este problema puede evitarse tomando el alopurinol después de las comidas.

5 Se han notificado casos de disfunción hepática sin la aparición de reacción de hipersensibilidad generalizada.

6 Las reacciones cutáneas son las más comunes y pueden aparecer en cualquier momento durante el tratamiento. Estas reacciones pueden manifestarse como erupciones purpúricas, maculopapulares, escamosas o exfoliativas (SSJ/NET). El mayor riesgo de desarrollar SSJ/NET u otras reacciones graves de hipersensibilidad se presenta en las primeras semanas de tratamiento. El diagnóstico precoz y la suspensión inmediata de cualquier fármaco sospechoso permiten evitar consecuencias más graves. Si aparecen tales reacciones, el alopurinol debe suspenderse inmediatamente. Tras la recuperación, si se reanuda el tratamiento con alopurinol, se recomienda comenzar con una dosis baja (por ejemplo, 50 mg/día) y aumentarla gradualmente. Se ha demostrado que el alelo HLA-B*5801 está asociado con el riesgo de desarrollar reacciones de hipersensibilidad y SSJ/NET con el uso de alopurinol. Sin embargo, no se ha establecido el uso del genotipado como herramienta de cribado para la toma de decisiones sobre el tratamiento con alopurinol. Si durante el tratamiento con alopurinol reaparecen erupciones cutáneas, el fármaco debe suspenderse inmediatamente, ya que podría desarrollarse una hipersensibilidad más grave. Si no puede descartarse el desarrollo de SSJ/NET u otras reacciones graves de hipersensibilidad, no debe volver a administrarse el alopurinol, ya que podría provocar reacciones graves o incluso fatales. El diagnóstico clínico de SSJ/NET sigue siendo fundamental para la toma de decisiones. Si tales reacciones ocurren durante el tratamiento, la administración de alopurinol debe suspenderse inmediatamente.

7 Se han notificado casos de angioedema con y sin signos y síntomas de reacción de hipersensibilidad generalizada.

8 Se han notificado casos de fiebre con y sin signos y síntomas de reacción de hipersensibilidad generalizada.

9 La detección de niveles elevados de TSH en los estudios correspondientes no indica necesariamente un efecto sobre los niveles de T4 libre, o bien este nivel de TSH puede indicar hipotiroidismo subclínico.

Período de validez. 5 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Tabletas de 100 mg: 10 tabletas por blíster; 5 blísteres por caja.

Tabletas de 300 mg: 10 tabletas por blíster; 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. S.A. «FÁBRICA DE VITAMINAS DE KIEV».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

04073, Ucrania, Kiev, calle Kopilivska, 38.

Sitio web: www.vitamin.com.ua.