Allestá®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ALLESTA® (ALLESTA®)

Composición:

Principio activo: simvastatina;

1 tableta recubierta con película contiene 10 mg, 20 mg o 40 mg de simvastatina;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; ácido cítrico monohidrato; ácido ascórbico; estearato de magnesio; butilhidroxitolueno (E 321); almidón pregelatinizado; povidona; Opadry II rosa.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas redondas, biconvexas, de color rojo-rosado, con una línea de división en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Fármacos hipolipemiantes, monocomponentes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10AA01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Tras la administración oral, la simvastatina, que es una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado formando el correspondiente derivado beta-hidroxihidroxiácido, que posee una elevada actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa), enzima que cataliza la transformación de HMG-CoA en mevalonato, la etapa inicial y más significativa de la biosíntesis del colesterol. Se ha demostrado que la simvastatina reduce tanto los niveles normales como elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL). Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se catabolizan principalmente mediante receptores de alta afinidad para LDL. El mecanismo del efecto reductor de LDL de la simvastatina puede incluir tanto la disminución de la concentración de C-VLDL como la estimulación de los receptores de LDL, lo que conduce a una menor producción y un mayor catabolismo del colesterol de LDL. El nivel de apolipoproteína B también disminuye significativamente durante el tratamiento con simvastatina. Además, la simvastatina aumenta notablemente el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y reduce los niveles plasmáticos de triglicéridos. Como resultado de estos cambios, disminuye la relación entre colesterol total y C-HDL, así como la relación entre C-LDL y C-HDL.

Farmacocinética

La simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza fácilmente, transformándose in vivo en el ácido beta-hidroxihidroxiácido, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis ocurre principalmente en el hígado; la velocidad de hidrólisis en el plasma humano es muy baja. Las propiedades farmacocinéticas se evaluaron en adultos. No existen datos farmacocinéticos disponibles en niños y adolescentes.

Absorción. En humanos, la simvastatina se absorbe bien y sufre un extenso metabolismo hepático de primer paso. La eliminación hacia el hígado depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el principal sitio de acción de la forma activa. Se ha observado que la disponibilidad del ácido beta-hidroxihidroxiácido en la circulación sistémica tras una dosis oral de simvastatina es inferior al 5 % de la dosis administrada. La concentración máxima de inhibidores activos en plasma se alcanza aproximadamente entre 1 y 2 horas tras la administración de simvastatina. La ingestión concomitante de alimentos no afecta la absorción. La farmacocinética de dosis únicas y múltiples de simvastatina ha demostrado que no se produce acumulación del fármaco tras la administración repetida.

Dis tribución. La unión de la simvastatina y su metabolito activo a las proteínas plasmáticas es > 95 %.

Eliminación. La simvastatina es un sustrato del CYP3A4 (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los principales metabolitos de la simvastatina presentes en el plasma humano son el ácido beta-hidroxihidroxiácido y cuatro metabolitos activos adicionales. Tras la administración oral de una dosis de simvastatina radiomarcada en humanos, en 96 horas se excretó el 60 % del fármaco marcado en las heces y el 13 % en la orina. La cantidad excretada en heces representa el fármaco absorbido equivalente excretado por la bilis, así como el fármaco no absorbido. Tras la inyección intravenosa del metabolito ácido beta-hidroxihidroxiácido, su vida media de eliminación es de aproximadamente 1,9 horas. En forma de inhibidores, se excreta por orina una media del 0,3 % de la dosis.

El ácido simvastatínico es captado activamente por los hepatocitos mediante el transportador OATP1B1.

Polimorfismo SLCO1B1

En portadores del alelo c.521T>C del gen SLCO1B1 se observa una actividad reducida de la proteína OATP1B1. El área media bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) del metabolito activo principal, el ácido simvastatínico, es del 120 % en portadores heterocigotos (CT) del alelo C y del 221 % en portadores homocigotos (CC), en comparación con pacientes que poseen el genotipo más común (TT). El alelo C tiene una frecuencia del 18 % en la población europea, siendo el genotipo homocigoto CC detectado con una frecuencia del 1,5 %. En pacientes con polimorfismo del gen SLCO1B1 existe un riesgo de exposición aumentada al ácido simvastatínico, lo que puede incrementar el riesgo de desarrollar rabdomiólisis (ver sección «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipercolesterolemia

Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o de la dislipidemia mixta como complemento de la dieta cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) es insuficiente.

Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigota como complemento de la dieta y de otro tratamiento hipolipemiante (por ejemplo, aféresis de lipoproteínas de baja densidad) o cuando tales métodos de tratamiento no son adecuados.

Prevención cardiovascular

Reducción del riesgo de mortalidad en pacientes con enfermedades cardiovasculares y de morbilidad en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica manifiesta o diabetes mellitus con niveles normales o elevados de colesterol, como terapia adicional para corregir otros factores de riesgo y junto con otra terapia cardioprotectora.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al simvastatina o a cualquier componente del medicamento.
• Enfermedad hepática en fase aguda o aumento persistente inexplicable de los niveles séricos de transaminasas.
• Embarazo y período de lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (medicamentos que aumentan el AUC aproximadamente 5 veces o más), tales como itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona, así como medicamentos que contienen cobitsistat (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Precauciones de uso»).
• Administración concomitante de gemfibrozilo, ciclosporina o danazol.
• En pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota que reciben lomitapida, está contraindicado el uso de simvastatina en dosis superiores a 40 mg (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción», «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Varios mecanismos de acción de los medicamentos pueden contribuir a una posible interacción con las inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los medicamentos y productos de origen vegetal que inhiben ciertas enzimas (por ejemplo, CYP3A4) y/o transportadores (por ejemplo, OATP1B1) pueden aumentar la concentración plasmática de simvastatina y del ácido simvastatínico, aumentando así el riesgo de miopatía/rabdomiólisis.

Se debe consultar la información para uso médico de todos los medicamentos que se administren simultáneamente para obtener más detalles sobre su posible interacción con la simvastatina y/o sobre los cambios que puedan ocurrir en enzimas o transportadores, así como sobre posibles ajustes de dosis y uso.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente con adultos.

Interacción farmacodinámica

Interacción con medicamentos hipolipemiantes que por separado pueden causar miopatía

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta con la administración concomitante de simvastatina con fibratos. Además, existe una interacción farmacocinética con el gemfibrozilo que conduce a un aumento de los niveles plasmáticos de simvastatina (ver subsección «Interacción farmacocinética» más abajo y secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Cuando se administra simvastatina junto con fenofibrato, no hay evidencia de que el riesgo de miopatía supere la suma de los riesgos individuales de cada fármaco por separado. No existen datos suficientes de farmacovigilancia ni datos farmacocinéticos sobre otros fibratos. En ocasiones, se han asociado casos de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de simvastatina y dosis modificadoras de lípidos de niacina (≥1 g/día) (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción farmacocinética

A continuación se presenta en una tabla un resumen de las recomendaciones sobre la prescripción de medicamentos con interacción (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Interacción con otros medicamentos asociada con un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis

Influencia de otros medicamentos sobre simvastatina

Interacción con inhibidores de CYP3A4

La simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis al elevar la concentración plasmática de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa durante el tratamiento con simvastatina. Entre estos inhibidores se incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir y nefazodona, así como medicamentos que contienen cobicistat. La administración concomitante de itraconazol provoca un aumento superior a 10 veces en la exposición al ácido simvastatínico (metabolito activo del ácido beta-hidroxibutírico). La telitromicina provoca un aumento de 11 veces en la exposición al ácido simvastatínico.

Está contraindicada la combinación con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona, así como con medicamentos que contienen cobicistat, al igual que la combinación con gemfibrozilo, ciclosporina y danazol (véase la sección «Contraindicaciones»). Si no es posible suspender el tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4 (medicamentos que aumentan el AUC aproximadamente 5 veces o más), debe interrumpirse temporalmente la terapia con simvastatina durante el uso de estos medicamentos y considerarse la posibilidad de utilizar una estatina alternativa. Debe tenerse precaución al administrar simvastatina en combinación con otros inhibidores menos potentes de CYP3A4: fluconazol, verapamilo o diltiazem (véanse las secciones «Precauciones de empleo» y «Posología y forma de administración»).

Fluconazol

Se han notificado raramente casos de rabdomiólisis asociados con la administración concomitante de simvastatina y fluconazol (véase la sección «Precauciones de empleo»).

Ciclosporina

El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina y simvastatina; por tanto, está contraindicado el uso de este medicamento junto con ciclosporina (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de empleo»). Aunque el mecanismo de acción no está completamente esclarecido, se ha demostrado que la ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El aumento del AUC de la simvastatina se debe principalmente, en parte, a la inhibición de CYP3A4 y/o de la proteína OATP1B1.

Danazol

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de danazol y simvastatina; por tanto, está contraindicado el uso de este medicamento junto con danazol (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de empleo»).

Gemfibrozilo

El gemfibrozilo aumenta el AUC del ácido simvastatínico en un factor de 1,9, posiblemente por inhibición de la glucuronidación y/o de la proteína OATP1B1 (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de empleo»). La administración concomitante con gemfibrozilo está contraindicada.

Ácido fusídico

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar durante la administración concomitante de ácido fusídico sistémico y estatinas. La administración simultánea de esta combinación puede provocar un aumento en la concentración plasmática de ambos medicamentos. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluidos casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación. Si se considera necesario el uso de ácido fusídico, debe suspenderse temporalmente el tratamiento con simvastatina durante su administración (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de empleo»).

Amiodarona

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de simvastatina y amiodarona (véase la sección «Precauciones de empleo»). En un estudio clínico, el 6 % de los pacientes que recibieron simvastatina 80 mg y amiodarona presentaron miopatía. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que toman este medicamento junto con amiodarona.

Bloqueadores de los canales de calcio

• Verapamilo

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de verapamilo y simvastatina en dosis de 40 mg o 80 mg (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de empleo»). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con verapamilo provocó un aumento de 2,3 veces en la exposición al ácido simvastatínico, principalmente debido a la inhibición de CYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que toman este medicamento junto con verapamilo.

• Diltiazem

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de diltiazem y simvastatina en dosis de 80 mg (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de empleo»). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante del medicamento con diltiazem provocó un aumento de 2,7 veces en la exposición al ácido simvastatínico, principalmente debido a la inhibición de CYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que toman este medicamento junto con diltiazem.

• Amlodipino

Los pacientes que toman amlodipino junto con simvastatina tienen un riesgo aumentado de desarrollar miopatía. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con amlodipino provocó un aumento de 1,6 veces en la exposición al ácido simvastatínico. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que toman este medicamento junto con amlodipino.

Lomitapida. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de lomitapida y simvastatina (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de empleo» y «Posología y forma de administración»). Por tanto, en pacientes con hipercolesterolemia homocigótica (HoCH), la dosis de simvastatina no debe exceder los 40 mg al día cuando se administre concomitantemente con lomitapida.

Inhibidores moderados de CYP3A4

Los pacientes que toman otros medicamentos etiquetados como inhibidores moderados de CYP3A4 junto con simvastatina, especialmente con dosis altas de simvastatina, pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar miopatía (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de empleo»).

Inhibidores del transportador OATP1B1

El ácido simvastatínico es un sustrato del transportador OATP1B1. La administración concomitante de medicamentos conocidos como inhibidores del transportador OATP1B1 puede provocar un aumento en la concentración plasmática del ácido simvastatínico y un mayor riesgo de miopatía.

Inhibidores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)

La administración concomitante con inhibidores de BCRP (incluyendo medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir) puede provocar un aumento en la concentración plasmática de simvastatina y un mayor riesgo de miopatía (véanse las secciones «Precauciones de empleo» y «Posología y forma de administración»).

Niacina (ácido nicotínico)

Se han asociado casos raros de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de simvastatina y dosis modificadoras del perfil lipídico de niacina (≥1 g al día). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de una dosis única de 2 g de ácido nicotínico de liberación prolongada con 20 mg de simvastatina provocó un aumento moderado del AUC de simvastatina y del ácido simvastatínico, así como del valor Cmáx del ácido simvastatínico en plasma.

Daptomicina

Se han observado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y daptomicina. Debe tenerse precaución al prescribir inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con daptomicina, ya que cualquiera de ellos puede provocar miopatía y/o rabdomiólisis cuando se administra por separado. En pacientes que reciben daptomicina, debe suspenderse temporalmente el uso de simvastatina.

Zumo de pomelo

El zumo de pomelo inhibe la actividad del citocromo P450 3A4. La ingesta simultánea de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1 litro al día) y simvastatina provocó un aumento de siete veces en la actividad del medicamento. La ingesta de 240 ml de zumo de pomelo por la mañana y la administración de simvastatina por la noche también provocó un aumento de 1,9 veces en su efecto. Por tanto, durante el tratamiento con simvastatina debe evitarse el consumo de zumo de pomelo.

Colchicina

Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de colchicina y simvastatina en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda un monitoreo clínico frecuente y cuidadoso en pacientes que toman esta combinación.

Rifampicina

Dado que la rifampicina es un potente inductor de CYP3A4, en pacientes que reciben tratamiento prolongado con rifampicina (por ejemplo, en el tratamiento de la tuberculosis) puede producirse una pérdida de eficacia de la simvastatina. En un estudio farmacocinético con voluntarios sanos, el AUC del ácido simvastatínico disminuyó un 93 % con la administración concomitante de rifampicina.

Influencia de la simvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos

La simvastatina no tiene efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4. Por tanto, no se espera que la simvastatina influya en la concentración plasmática de sustancias que se metabolizan mediante el citocromo P450 3A4.

Anticoagulantes orales

En dos estudios clínicos, uno con voluntarios sanos y otro con pacientes con hipercolesterolemia, la simvastatina en dosis de 20–40 mg al día aumentó moderadamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, expresado como relación internacional normalizada (INR), aumentó de un valor inicial de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en voluntarios sanos y pacientes, respectivamente. En casos muy raros se han observado aumentos en los valores de INR. En pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos, debe determinarse el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con simvastatina y con frecuencia suficiente al comienzo del tratamiento para asegurarse de que no se produce ningún efecto significativo sobre el tiempo de protrombina. Una vez que el tiempo de protrombina alcance un nivel estable, este parámetro debe controlarse con intervalos según lo recomendado habitualmente para pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos.

También debe realizarse un control del tiempo de protrombina cuando se modifique la dosis o se suspenda la administración de simvastatina. El tratamiento con simvastatina no se asocia con hemorragia ni cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

Características de uso.

Miopatía/rabdomiólisis

La simvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede provocar miopatía, que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad o debilidad muscular, y se asocia con un aumento de la actividad de la creatincinasa superior a 10 veces el límite superior normal (LSN). La miopatía a veces adopta la forma de rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda inducida por mioglobinuria; muy raramente se han notificado casos fatales. El riesgo de aparición de miopatía aumenta con altos niveles de actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa en plasma (incremento de los niveles plasmáticos de simvastatina y ácido simvastatínico), lo que parcialmente puede estar relacionado con interacciones con medicamentos que interfieren con el metabolismo y/o transporte de la simvastatina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de desarrollar miopatía/rabdomiólisis depende de la dosis del fármaco. En la base de datos de estudios clínicos, en los que 41.413 pacientes tomaron simvastatina, de los cuales 24.747 (aproximadamente el 60 %) participaron en estudios con un período medio de observación de al menos 4 años, la frecuencia de aparición de miopatía fue aproximadamente del 0,03 %, 0,08 % y 0,61 % con dosis de 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. Durante estos estudios se realizó un seguimiento cuidadoso de los pacientes, y se excluyeron ciertos medicamentos que podrían interactuar potencialmente.

En un estudio clínico en el que pacientes con antecedente de infarto de miocardio tomaron simvastatina a una dosis de 80 mg/día (período medio de observación: 6,7 años), la frecuencia de miopatía fue aproximadamente del 1,0 %, comparado con el 0,02 % en pacientes que tomaron simvastatina a una dosis de 20 mg/día. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía se detectaron durante el primer año de tratamiento. La frecuencia de aparición de miopatía durante cada año subsiguiente de tratamiento fue aproximadamente del 0,1 % (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas»).

En pacientes que toman simvastatina a una dosis de 80 mg, el riesgo de aparición de miopatía es mayor que con otros estatinas de eficacia similar para reducir el colesterol-LDL. Por tanto, la simvastatina a una dosis de 80 mg debe usarse únicamente en pacientes con hipercolesterolemia grave y con alto riesgo de complicaciones cardiovasculares, en quienes no se ha logrado el efecto terapéutico con dosis más bajas, y cuando se espera que el beneficio supere el riesgo potencial. En pacientes que toman simvastatina a 80 mg y que requieren la administración de un fármaco que interactúa con simvastatina, se debe considerar el uso de una dosis más baja de simvastatina o la administración de un estatin alternativo con menor potencial de interacción con otros medicamentos (ver más adelante «Medidas para reducir el riesgo de miopatía inducida por interacción con otros medicamentos», así como las secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).

En un estudio clínico en el que pacientes con alto riesgo de enfermedades cardiovasculares recibieron simvastatina a una dosis de 40 mg/día (mediana del período de observación: 3,9 años), la frecuencia de desarrollo de miopatía fue aproximadamente del 0,05 % en pacientes no chinos (n=7367) comparado con el 0,24 % en pacientes chinos (n=5468). Aunque en este estudio clínico la población asiática estuvo representada únicamente por chinos, se debe tener precaución al administrar simvastatina a pacientes de origen asiático, iniciando con la dosis más baja posible.

Disminución de la función de proteínas transportadoras

La disminución de la función de las proteínas transportadoras hepáticas del grupo OATP puede aumentar la exposición sistémica al ácido simvastatínico y elevar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Esta disminución de la función puede deberse a la inhibición por fármacos interaccionantes (por ejemplo, ciclosporina) o en pacientes portadores del genotipo SLCO1B1 (c.521T>C).

En pacientes portadores del alelo SLCO1B1 (c.521T>C), que codifica una proteína OATP1B1 menos activa, se observa un aumento de la exposición sistémica al ácido simvastatínico y un mayor riesgo de miopatía. Independientemente de la realización de pruebas genéticas, el riesgo de desarrollar miopatía asociada con dosis altas (80 mg) de simvastatina es, en general, aproximadamente del 1 %.

Los resultados del estudio SEARCH muestran que en portadores homocigotos del alelo C (denominados CC), que toman simvastatina a 80 mg/día, el riesgo de desarrollar miopatía durante un año es del 15 %, mientras que el riesgo en portadores heterocigotos del alelo C (CT) es del 1,5 %. El riesgo correspondiente en pacientes con el genotipo más común es del 0,3 % (ver sección «Farmacocinética»). Este genotipado específico no es común en la práctica clínica. Si es posible, antes de prescribir simvastatina a 80 mg a pacientes individuales, se debe considerar la realización de genotipado para detectar el alelo C como parte de la evaluación beneficio-riesgo, y evitar la administración de dosis altas a portadores del genotipo CC. Sin embargo, la ausencia de este gen en el genotipado no excluye la posibilidad de desarrollar miopatía en estos pacientes.

Medición de la creatincinasa

El nivel de creatincinasa no debe medirse tras ejercicio físico intenso ni en presencia de otras causas probables de elevación de creatincinasa, ya que esto dificulta la interpretación de los resultados. Si al inicio se observa un aumento significativo del nivel de creatincinasa (más de 5 veces el LSN), se debe repetir el análisis tras 5-7 días para confirmar los resultados.

Antes de iniciar el tratamiento

A todos los pacientes que comienzan la terapia con simvastatina, así como a aquellos a quienes se ha aumentado la dosis de simvastatina, se les debe advertir sobre el riesgo de aparición de miopatía y la necesidad de consultar inmediatamente al médico si presentan dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad muscular.

Se debe tener precaución en pacientes con factores predisponentes para la rabdomiólisis. Con el fin de establecer un valor inicial adecuado, el nivel de creatincinasa debe medirse antes de iniciar el tratamiento en las siguientes situaciones:

• edad avanzada (≥ 65 años);
• sexo femenino;
• disfunción renal;
• hipotiroidismo no controlado;
• antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios;
• antecedentes de toxicidad muscular con estatinas o fibratos;
• abuso de alcohol.

En estas situaciones, el riesgo del tratamiento debe evaluarse en relación con el posible beneficio, y también se recomienda realizar un monitoreo clínico. Si previamente un paciente ha presentado trastornos musculares durante el tratamiento con fibratos o estatinas, el inicio de otros fármacos de esta clase debe hacerse con precaución.

No se debe iniciar el tratamiento si el nivel inicial de creatincinasa está significativamente elevado (más de 5 veces el LSN).

Durante el tratamiento

Si durante la administración de estatinas el paciente presenta dolor, debilidad o calambres musculares, se debe evaluar el nivel de creatincinasa. Si se detecta un aumento significativo de este nivel (más de 5 veces el LSN) en ausencia de ejercicio físico intenso, el tratamiento debe interrumpirse. Si los síntomas son graves y causan molestias diarias, incluso si el nivel de creatincinasa es 5 veces menor que el LSN, se debe considerar la necesidad de interrumpir el tratamiento. El tratamiento debe suspenderse si se sospecha miopatía por cualquier otra causa. Muy raramente, durante o después del tratamiento con estatinas, se han observado casos de miopatía necrotizante inmuno-mediada (MNI), asociada con el uso de estatinas. La MNI se caracteriza clínicamente por debilidad persistente de los músculos proximales y elevación de la creatincinasa en suero, que no desaparecen tras la suspensión de la estatina (ver sección «Reacciones adversas»).

Si los síntomas desaparecen y el nivel de creatincinasa regresa a la normalidad, puede considerarse la reanudación del mismo estatina o de un estatina alternativo a la dosis más baja posible y bajo estricta vigilancia.

La miopatía se observa con mayor frecuencia en pacientes a quienes se ha aumentado la dosis hasta 80 mg. Se recomienda realizar determinaciones periódicas del nivel de creatincinasa, ya que esto puede ayudar a detectar casos subclínicos de miopatía. Sin embargo, este monitoreo no siempre puede prevenir el desarrollo de miopatía.

El tratamiento con simvastatina debe suspenderse temporalmente unos días antes de una intervención quirúrgica extensa programada, así como tras procedimientos médicos o quirúrgicos.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía inducida por interacción con otros medicamentos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con la administración concomitante de simvastatina con inhibidores potentes del CYP3A4, como itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamentos que contienen cobicitastat, así como con gemfibrozilo, ciclosporina y danazol. La administración de estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con la administración concomitante de amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem con ciertas dosis de simvastatina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»). El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico con estatinas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes con hipercolesterolemia autosómica recesiva (HoSCG), el riesgo aumenta con la administración concomitante de lomitapida y simvastatina.

Por consiguiente, respecto a los inhibidores del CYP3A4, la administración de simvastatina con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona y medicamentos que contienen cobicitastat está contraindicada (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si no es posible suspender el tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4 (fármacos que aumentan el AUC aproximadamente 5 veces o más), se debe interrumpir el tratamiento con simvastatina durante el período de administración de estos fármacos (o considerar un estatina alternativo). También se debe tener precaución al administrar simvastatina en combinación con inhibidores menos potentes del CYP3A4: fluconazol, verapamilo, diltiazem (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe evitar la ingesta simultánea de zumo de pomelo y simvastatina.

La administración de simvastatina con gemfibrozilo está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Debido al mayor riesgo de miopatía y rabdomiólisis, la dosis de simvastatina no debe exceder los 10 mg/día en pacientes que toman simvastatina con otros fibratos, excepto fenofibrato (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»). Se debe tener precaución al administrar fenofibrato con simvastatina, ya que cada uno de estos fármacos puede provocar miopatía durante la monoterapia.

No se debe tomar simvastatina simultáneamente con ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que tomaron esta combinación (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes para quienes la administración sistémica de ácido fusídico es esencial, el tratamiento con estatina debe suspenderse durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se debe aconsejar al paciente que consulte inmediatamente al médico si presenta síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. El tratamiento con estatina puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando sea necesario un tratamiento sistémico prolongado con ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar conjuntamente simvastatina y ácido fusídico debe evaluarse individualmente y bajo estricta vigilancia médica.

Se debe evitar la administración combinada de simvastatina en dosis superiores a 20 mg/día con amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem. En pacientes con HoSCG está contraindicada la administración concomitante de lomitapida y simvastatina en dosis superiores a 40 mg/día (ver secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).

Los pacientes que toman otros medicamentos con efecto inhibidor moderado sobre el CYP3A4 junto con simvastatina, especialmente con dosis altas de simvastatina, pueden tener un riesgo aumentado de miopatía. Puede ser necesario ajustar la dosis de simvastatina cuando se administre concomitantemente con un inhibidor moderado del CYP3A4 (fármacos que aumentan el AUC aproximadamente 2-5 veces). Para ciertos inhibidores moderados del CYP3A4, como el diltiazem, se recomienda una dosis máxima de simvastatina de 20 mg (ver sección «Posología y forma de administración»).

La simvastatina es sustrato del transportador de eflujo proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). La administración concomitante con inhibidores del BCRP (por ejemplo, elbasvir y grazoprevir) puede provocar un aumento de la concentración plasmática de simvastatina y elevar el riesgo de miopatía. Por tanto, dependiendo de la dosis prescrita de los inhibidores del BCRP, debe ajustarse la dosis de simvastatina. No se ha estudiado la administración concomitante de elbasvir y grazoprevir con simvastatina, sin embargo la dosis diaria de simvastatina no debe exceder los 20 mg en pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Casos raros de miopatía/rabdomiólisis se han asociado con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y niacina (ácido nicotínico) en dosis modificadoras de lípidos (≥1 g/día); la administración individual de cada uno de estos fármacos puede provocar miopatía.

En un estudio clínico (mediana del período de observación: 3,9 años), en el que participaron pacientes con alto riesgo de enfermedades cardiovasculares y con niveles de colesterol-LDL bien controlados con simvastatina 40 mg/día con o sin ezetimiba 10 mg, no se observó beneficio adicional cardiovascular al añadir dosis modificadoras de lípidos (≥1 g/día) de niacina (ácido nicotínico). Los médicos que consideren la terapia combinada de simvastatina con niacina (ácido nicotínico) en dosis modificadoras de lípidos (≥1 g/día) o con otros medicamentos que contengan niacina deben evaluar cuidadosamente el beneficio potencial y los riesgos, y vigilar estrechamente a los pacientes para detectar síntomas como dolor, sensibilidad o debilidad muscular, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y al aumentar la dosis de cualquiera de estos fármacos.

En el estudio, la frecuencia de desarrollo de miopatía fue aproximadamente del 0,24 % entre pacientes chinos que tomaron simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg, comparado con el 1,24 % en pacientes chinos que recibieron simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg junto con un medicamento combinado de liberación modificada de ácido nicotínico/laropipranto 2000 mg/40 mg. Aunque en este estudio clínico la población asiática estuvo representada únicamente por chinos, dado que la frecuencia de miopatía es mayor en pacientes chinos que en no chinos, no se recomienda administrar conjuntamente simvastatina y dosis modificadoras de lípidos (≥1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) a pacientes de origen asiático. El acipimox es estructuralmente similar a la niacina. Aunque no se ha estudiado el acipimox, el riesgo de efectos tóxicos musculares puede ser similar al de la niacina.

El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede aumentar con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa con daptomicina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efecto sobre el hígado

En varios adultos que recibieron simvastatina se observó un aumento persistente de las transaminasas séricas (más de 3 veces el LSN). Los niveles de transaminasas generalmente regresaron lentamente a los valores iniciales tras la suspensión temporal o definitiva de simvastatina.

Se recomienda evaluar los parámetros de función hepática antes de iniciar el tratamiento y, si clínicamente indicado, durante el tratamiento. En pacientes a quienes se planea aumentar la dosis de simvastatina a 80 mg/día, se debe realizar un análisis adicional antes del aumento de dosis, luego a los 3 meses tras el aumento a 80 mg/día, y posteriormente repetirlo periódicamente (por ejemplo, una vez cada seis meses) durante el primer año de tratamiento. Se debe prestar especial atención a los pacientes con aumento de transaminasas séricas. En estos pacientes, se deben repetir inmediatamente las pruebas de función hepática y realizarlas con mayor frecuencia posteriormente.

Si los niveles de transaminasas continúan elevándose, especialmente si superan 3 veces el LSN y son persistentes, se debe suspender la simvastatina. Se debe tener en cuenta que el nivel de alanina aminotransferasa puede variar según el estado del sistema muscular, por lo que el aumento de alanina aminotransferasa y creatincinasa puede indicar miopatía (ver más arriba «Miopatía/rabdomiólisis»).

Rara vez se han notificado casos de insuficiencia hepática letal y no letal en pacientes que tomaron estatinas, incluyendo simvastatina. Si durante el tratamiento con simvastatina se desarrolla una lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia, se debe suspender inmediatamente el tratamiento. Si no se identifica una etiología alternativa, no se debe reiniciar el fármaco.

El fármaco debe administrarse con precaución a pacientes con abuso de alcohol.

Durante el tratamiento con simvastatina, al igual que con otros medicamentos hipolipemiantes, se han notificado aumentos moderados (menos de 3 veces el LSN) de la actividad de las transaminasas séricas. Estos cambios aparecen poco después del inicio del tratamiento, suelen ser transitorios, no presentan síntomas y no requieren suspensión del tratamiento.

Diabetes mellitus

Algunas evidencias indican que las estatinas como clase aumentan los niveles de glucosa en sangre y pueden provocar en algunos pacientes con alto riesgo futuro de diabetes mellitus un aumento de glucosa que requiera tratamiento. Sin embargo, el beneficio de las estatinas en la reducción del riesgo de enfermedades cardiovasculares supera este riesgo, por lo que no debe ser motivo para suspender el tratamiento con estatinas. Se recomienda el monitoreo clínico y bioquímico periódico de la glucemia en pacientes de riesgo (glucosa en ayunas 5,6-6,9 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², triglicéridos elevados, hipertensión) según las recomendaciones vigentes.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial con el uso de algunas estatinas, incluyendo simvastatina, especialmente durante terapia prolongada (ver sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones pueden incluir disnea, tos no productiva y empeoramiento del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, se debe suspender la terapia con estatina.

Examen oftalmológico

En ausencia de tratamiento farmacológico, el aumento del área de opacidad del cristalino se considera consecuencia del proceso de envejecimiento. Los datos disponibles hasta ahora no indican un efecto perjudicial de la simvastatina sobre el cristalino humano.

Miastenia

En casos aislados se ha notificado que las estatinas inducen miastenia gravis de novo o agravan una miastenia gravis o miastenia ocular preexistente (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, se debe suspender el medicamento ALLESTA®.

Se han notificado recidivas con la reutilización del mismo o de otro estatina.

Uso en pacientes de edad avanzada

La eficacia del uso de simvastatina en pacientes mayores de 65 años, que la recibieron durante estudios clínicos controlados, se evaluó respecto a la reducción del colesterol total y colesterol-LDL, y fue similar a la de la población general. No se observó un aumento en la frecuencia de efectos adversos clínicos o de laboratorio.

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La simvastatina está contraindicada durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

No se ha establecido la seguridad del uso del fármaco durante el embarazo. No se han realizado estudios clínicos controlados en embarazadas. Rara vez se han notificado anomalías congénitas tras exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, al analizar datos de seguimiento de aproximadamente 200 embarazos en los que se usó simvastatina u otros inhibidores similares de la HMG-CoA reductasa durante el primer trimestre, la frecuencia de malformaciones congénitas fue comparable a la de la población general. El seguimiento de este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para descartar un aumento de la frecuencia de anomalías congénitas en 2,5 veces o más respecto a la frecuencia basal en la población general. Aunque no hay evidencia de que la frecuencia de anomalías congénitas en hijos de pacientes que tomaron simvastatina u otros inhibidores similares difiera de la población general, el tratamiento materno con simvastatina puede reducir en el feto los niveles de mevalonato, precursor de la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, y generalmente la suspensión de medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo tiene un impacto mínimo en el riesgo a largo plazo asociado con hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, la simvastatina no debe administrarse a embarazadas, ni a mujeres que intentan quedar embarazadas o en quienes se sospecha embarazo. El tratamiento con simvastatina debe suspenderse durante todo el período de embarazo o hasta que se confirme que la mujer no está embarazada (ver sección «Contraindicaciones»).

Período de lactancia

No se sabe si la simvastatina o sus metabolitos pasan a la leche materna. Debido a que una cantidad considerable de medicamentos atraviesa la leche materna y al alto riesgo de reacciones adversas graves en mujeres que toman simvastatina, se debe evitar la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad

No hay datos de estudios clínicos sobre el efecto de la simvastatina en la fertilidad humana. La simvastatina no afectó la fertilidad de machos ni hembras en ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

La simvastatina no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar mecanismos. Sin embargo, al conducir vehículos o trabajar con otros mecanismos, se debe tener en cuenta que durante el período de estudios poscomercialización se han notificado raramente casos de mareo.

Vía de administración y dosis.

El rango de dosificación del medicamento es de 5 a 80 mg por vía oral una vez al día por la noche. La selección de la dosis, si es necesario, debe realizarse con intervalos de no menos de 4 semanas hasta alcanzar la dosis diaria máxima de 80 mg, que debe administrarse una vez al día por la noche. La dosis de 80 mg se recomienda únicamente para pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de complicaciones cardiovasculares en quienes no se han logrado resultados adecuados con dosis más bajas, y cuando se espera que el beneficio supere los riesgos potenciales (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Hipercolesterolemia

Al paciente se le debe recetar una dieta estándar reductora de colesterol, que debe seguir durante todo el tratamiento con simvastatina. Habitualmente, la dosis inicial es de 10-20 mg al día, administrada una sola vez por la noche. En pacientes que requieran una reducción sustancial (más del 45 %) del colesterol-LDL, la dosis inicial puede ser de 20-40 mg una vez al día por la noche. La selección de la dosis, si es necesario, debe realizarse según el método descrito anteriormente.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis inicial recomendada de simvastatina es 40 mg al día, administrada una sola vez por la noche. La simvastatina debe utilizarse como complemento a otro tratamiento reductor de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando este tratamiento no esté disponible.

En pacientes que toman simultáneamente lomitapida con simvastatina, la dosis de simvastatina no debe exceder los 40 mg al día (ver secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Prevención cardiovascular

La dosis habitual de simvastatina en pacientes con alto riesgo de enfermedad coronaria isquémica (con o sin hiperlipidemia) es de 20-40 mg al día, administrada una vez al día por la noche. El tratamiento farmacológico puede iniciarse simultáneamente con dieta y ejercicio físico. La selección de la dosis, si es necesario, debe realizarse según el método descrito anteriormente.

Terapia concomitante

La simvastatina es eficaz como monoterapia, así como en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. El medicamento debe tomarse no más tarde de 2 horas antes o no antes de 4 horas después de la ingestión de secuestrantes de ácidos biliares.

En pacientes que toman simultáneamente simvastatina con fibratos, excepto gemfibrozilo (ver sección «Contraindicaciones»), o con fenofibrato, la dosis de simvastatina no debe exceder los 10 mg al día. En pacientes que toman simultáneamente simvastatina con amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem, o medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir, la dosis diaria del medicamento no debe exceder los 20 mg (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Dosificación en insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal moderada no es necesario ajustar la dosis.

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), debe evaluarse cuidadosamente la conveniencia de recetar el medicamento a una dosis de 10 mg al día y, si se considera necesario este régimen, el medicamento debe administrarse con precaución.

Uso en pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis.

Uso en niños (10-17 años)

En niños (varones con estadio de Tanner II o superior y niñas con al menos un año de ciclo menstrual establecido) de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, la dosis inicial habitual recomendada es de 10 mg una vez al día por la noche. Antes de iniciar el tratamiento con simvastatina, se debe recetar a los niños una dieta estándar reductora de colesterol, que deben seguir durante todo el tratamiento con simvastatina.

Las dosis recomendadas son de 10-40 mg al día; la dosis máxima recomendada es de 40 mg al día. La dosis debe individualizarse según el objetivo terapéutico, siguiendo las recomendaciones pediátricas (ver secciones «Farmacodinamia» y «Precauciones de uso»). La selección de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más.

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis superiores a 40 mg al día en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota. No se ha demostrado la eficacia a largo plazo del tratamiento con simvastatina en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

La experiencia con el uso de simvastatina en niños prepuberales es limitada.

Niños.

La seguridad y eficacia de simvastatina en niños de 10 a 17 años con hiperlipidemia familiar heterocigota se evaluaron en un estudio clínico controlado que incluyó varones con estadio de Tanner II o superior y niñas con al menos un año de ciclo menstrual establecido. El perfil de reacciones adversas en pacientes que tomaron simvastatina fue generalmente similar al de aquellos que tomaron placebo. No se estudió el uso de dosis superiores a 40 mg en este grupo de pacientes. En este estudio no se observó impacto de simvastatina sobre el crecimiento ni el desarrollo sexual de los niños, ni sobre la duración del ciclo menstrual en niñas (ver secciones «Farmacodinamia», «Vía de administración y dosis» y «Reacciones adversas»).

A las niñas se les debe aconsejar sobre los métodos anticonceptivos disponibles durante el tratamiento con simvastatina (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»). En pacientes menores de 18 años, la eficacia y seguridad no se han estudiado en periodos de tratamiento superiores a 48 semanas; los efectos a largo plazo sobre el desarrollo físico, intelectual y sexual son desconocidos.

No se ha estudiado simvastatina en pacientes menores de 10 años, en niños prepuberales ni en niñas que aún no han comenzado la menstruación.

Sobredosis.

Hasta la fecha se conocen pocos casos de sobredosis. La dosis máxima ingerida fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. No existe tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, deben aplicarse medidas sintomáticas y de soporte.

Reacciones adversas.

La frecuencia de las reacciones adversas se indica como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Raras: anemia.

Trastornos del sistema inmunitario

Muy raras: anafilaxia.

Trastornos psiquiátricos

Muy raras: insomnio.

Frecuencia no conocida: depresión.

Trastornos del sistema nervioso

Raras: cefalea, parestesia, vértigo, neuropatía periférica.

Muy raras: alteración de la memoria.

Frecuencia no conocida: miastenia grave.

Trastornos oculares

Raras: visión borrosa, empeoramiento de la visión.

Frecuencia no conocida: miastenia ocular.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuencia no conocida: enfermedad pulmonar intersticial (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Trastornos gastrointestinales

Raras: estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares

Raras: hepatitis/ictericia.

Muy raras: insuficiencia hepática fatal y no fatal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Raras: erupción cutánea, prurito, alopecia.

Muy raras: reacciones liquenoides.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo

Raras: miopatía* (incluyendo miositis), rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda (ver sección «Precauciones y advertencias»), mialgia, espasmos musculares.

*En estudios clínicos, la miopatía ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que recibieron simvastatina 80 mg/día en comparación con aquellos que recibieron 20 mg/día (1,0 % frente a 0,02 %, respectivamente).

Muy raras: rotura muscular.

Frecuencia no conocida: tendinopatía, a veces complicada con rotura; miopatía necrotizante inmunitaria**.

Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias

Muy raras: ginecomastia.

Frecuencia no conocida: disfunción eréctil.

Alteraciones generales y condiciones relacionadas con la vía de administración

Raras: astenia.

Raramente se han notificado casos de síndrome de hipersensibilidad que incluyen algunos de los siguientes síntomas: angioedema, síndrome tipo lúpico, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, velocidad de sedimentación globular elevada, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, sofocos, disnea y debilidad.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio

Raras: aumento de los niveles séricos de transaminasas (alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y gamma-glutamil transferasa) (ver sección «Precauciones y advertencias», «Efecto sobre el hígado»); aumento del nivel de fosfatasa alcalina; aumento del nivel sérico de creatincinasa (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Con el uso de estatinas, incluyendo simvastatina, se han notificado aumentos de HbA1c y de la glucemia en ayunas.

Raramente se han notificado alteraciones cognitivas (por ejemplo, pérdida de memoria, amnesia, alteración de la memoria, confusión) asociadas al uso de estatinas, incluyendo simvastatina. En general, los casos fueron leves y reversibles tras la interrupción del tratamiento con estatinas.

**Muy raramente se han observado casos de miopatía inmunitaria necrotizante inducida por estatinas (MIINE), una miopatía autoinmune asociada al uso de estatinas. La MIINE se caracteriza por debilidad muscular proximal y aumento persistente de la creatincinasa sérica, que no desaparece a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; hallazgos de miopatía necrotizante en la biopsia muscular sin inflamación significativa; y mejoría con el uso de agentes inmunosupresores (ver sección «Precauciones y advertencias. Miopatía/rabdomiólisis»).

Con el uso de ciertas estatinas se han notificado efectos adversos adicionales:

• alteraciones del sueño, incluyendo pesadillas nocturnas;
• disfunción sexual;
• diabetes mellitus: la frecuencia de aparición depende de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, índice de masa corporal >30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, antecedentes de hipertensión arterial).

Niños y adolescentes (de 10 a 17 años)

En un estudio de 48 semanas con niños y adolescentes (varones en estadio Tanner II o superior y niñas con al menos un año de ciclo menstrual) de 10 a 17 años con hiperlipidemia familiar heterocigota (n = 175), el perfil de seguridad y tolerabilidad en pacientes que recibieron simvastatina fue generalmente similar al de aquellos que recibieron placebo. El efecto a largo plazo sobre el desarrollo físico, cognitivo y sexual es desconocido. No hay suficientes datos disponibles tras un año de tratamiento (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones y advertencias»).

Periodo de validez.

2 años. No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

Comprimidos recubiertos con película, 10 mg

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja de cartón.

Comprimidos recubiertos con película, 20 mg

10 o 14 comprimidos por blíster; 3 blísteres (10 comprimidos por blíster) o 2 blísteres (14 comprimidos por blíster) por caja de cartón.

Comprimidos recubiertos con película, 40 mg

15 o 14 comprimidos por blíster; 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

ALKALOID AD Skopje.

ALKALOID AD Skopje.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, República de Macedonia del Norte.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.