Alfarekin®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ALPHAREKIN®

Composición:

Principio activo: interferón alfa-2b recombinante humano,

1 frasco contiene interferón alfa-2b recombinante humano 1 millón UI;

Excipientes: cloruro de sodio, dextrano 70, fosfato diácido de potasio, fosfato monosódico anhidro.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: polvo liofilizado o masa porosa de color blanco, higroscópico.

Grupo farmacoterapéutico.

Inmunestimulantes. Interferón alfa-2b. Código ATC L03A B05.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica.

Alfarekin® es una forma farmacéutica del interferón alfa-2b recombinante humano. El interferón alfa-2b recombinante es una proteína altamente purificada, hidrosoluble, con un peso molecular de 19300 dalton, sintetizada por células de Escherichia coli a partir de un gen que codifica un producto idéntico al interferón alfa-2b humano, mediante tecnología biotecnológica recombinante dependiente de fagos. La actividad específica de Alfarekin® se mide en unidades internacionales. El medicamento se presenta en forma de liofilizado.

Alfarekin®, al igual que el interferón leucocitario natural, posee tres tipos principales de actividad biológica: inmunomoduladora, antiviral y antineoplásica.

El mecanismo de acción de Alfarekin® se basa en que el interferón, al unirse a receptores celulares específicos, induce una serie de mecanismos intracelulares que provocan la aparición de enzimas que impiden la replicación viral, aumentan la actividad fagocítica de los macrófagos, la citotoxicidad linfocitaria específica frente a células diana e inhiben la proliferación de células metastásicas.

Farmacocinética.

No ha sido estudiada.

Características clínicas.

Indicaciones.

Alfarekin® se utiliza en el tratamiento combinado de:

• hepatitis viral agudo y crónico B (de intensidad media y grave);
• hepatitis crónico C;
• infecciones virales, bacterianas y mixtas agudas (incluyendo infecciones respiratorias virales agudas en niños, incluidos recién nacidos, y síndrome diarreico agudo en recién nacidos);
• enfermedades sésicas agudas y crónicas de origen vírico y bacteriano, incluidas formas diseminadas de sepsis aguda y crónica;
• infecciones herpéticas con diferentes localizaciones: herpes zóster, erupciones herpéticas cutáneas múltiples; infección herpética genital; queratoconjuntivitis y queratouveítis herpéticas; estomatitis herpética aguda en niños;
• clamidiosis crónica del tracto urogenital;
• afectaciones del sistema nervioso con síndromes dolorosos mono- y polirradiculares;
• esclerosis múltiple;
• papilomatosis de la laringe;
• melanoma de la piel y del ojo; sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple; leucemia mieloide crónica, leucemia de células pilosas, linfomas no Hodgkin, específicamente linfoma folicular.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al interferón alfa-2b o a cualquiera de los demás componentes del medicamento;
• enfermedades graves del sistema cardiovascular (incluida insuficiencia cardíaca en fase de descompensación, infarto de miocardio reciente, arritmia grave);
• disfunción grave renal o hepática, incluida la ocasionada por metástasis;
• epilepsia y/u otros trastornos del sistema nervioso central (SNC) (incluidos los funcionales);
• hepatitis crónica con cirrosis descompensada;
• hepatitis crónica en pacientes que están recibiendo o han recibido recientemente tratamiento con fármacos inmunosupresores, excepto un breve curso de terapia con corticosteroides;
• hepatitis autoinmune o enfermedad autoinmune en antecedentes; está contraindicado en receptores de trasplante después de terapia inmunosupresora;
• enfermedad de la glándula tiroides que no responde al tratamiento convencional;
• presencia de alteraciones viscerales graves en pacientes con sarcoma de Kaposi;
• psoriasis, sarcoidosis, si el beneficio potencial no supera el riesgo potencial;
• combinación del medicamento Alfarekin® con telbivudina;
• embarazo (la seguridad del uso del medicamento durante el embarazo no ha sido establecida).

Niños y adolescentes

Estado psíquico grave, especialmente depresión severa, pensamientos suicidas o intentos de suicidio, actuales o en antecedentes.

Terapia combinada con ribavirina

Al utilizar Alfarekin® junto con ribavirina en el tratamiento combinado del hepatitis crónico C, deben considerarse también las contraindicaciones para el uso de ribavirina.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Dado que el interferón alfa modifica el metabolismo celular, existe una posibilidad potencial de alterar la acción de otros medicamentos. Pueden modificarse los procesos metabólicos oxidativos, lo cual debe tenerse en cuenta al administrar simultáneamente fármacos que se metabolizan por esta vía (cimetidina, fenitoína, warfarina, teofilina, aminofilina, diazepam, propranolol). Es necesario controlar la concentración sérica de teofilina y, si es necesario, ajustar el régimen de dosificación.

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento simultáneamente con opioides, analgésicos, hipnóticos y fármacos sedantes (pueden potenciar el efecto mielosupresor).

Alteraciones pulmonares, infiltrados, neumonía (en algunos casos fatales) se han observado raramente en pacientes que recibieron tratamiento con interferón alfa. La etiología no ha sido determinada. Con mayor frecuencia se han notificado estos síntomas cuando se administra simultáneamente «shosaikoto» (medicamento herbal chino) junto con interferón alfa.

Cuando el medicamento se utiliza en combinación con agentes quimioterapéuticos (citarabina, doxorrubicina, tenipósido, ciclofosfamida), aumenta el riesgo de efectos tóxicos graves (en cuanto a su gravedad y duración).

Se ha descrito un sinergismo en los efectos adversos (relacionado con el número de leucocitos) al utilizar interferón alfa junto con zidovudina. En pacientes que recibieron ambos fármacos simultáneamente, la frecuencia de neutropenia fue mayor que en aquellos tratados únicamente con zidovudina.

Si Alfarekin® se administra en combinación con ribavirina a pacientes con hepatitis crónico C, véase también el prospecto de ribavirina.

Un estudio clínico de la combinación de telbivudina, 600 mg por día, con interferón alfa-2a pegilado, 180 mcg una vez por semana por vía subcutánea, mostró que esta combinación se asocia con un mayor riesgo de neuropatía periférica. El mecanismo de esta reacción no se conoce. Además, no se ha demostrado la seguridad ni la eficacia de telbivudina en combinación con interferones para el tratamiento del hepatitis crónico B. Por lo tanto, la combinación del medicamento Alfarekin® con telbivudina está contraindicada.

Características de uso.

Alfarekin® debe administrarse bajo supervisión médica. Al paciente se le debe informar sobre las ventajas de este tratamiento y las posibles reacciones adversas.

Si el efecto adverso no disminuye o empeora, la dosis del medicamento se reduce al 50 % o se interrumpe el tratamiento. Dependiendo de la sensibilidad individual y de la dosis prescrita, en algunos pacientes puede observarse una disminución de la velocidad de las reacciones psicomotoras, manifestada como somnolencia, debilidad y fatiga aumentada.

Fiebre

Dado que la fiebre puede presentarse como parte del síndrome gripal, que es un fenómeno común durante el tratamiento con interferón, deben descartarse otras causas de fiebre persistente. Se recomienda administrar el medicamento junto con terapia antihistamínica y antipirética.

Necesidad de hidratación adecuada

Durante el tratamiento con este medicamento, debe asegurarse una hidratación adecuada del organismo, ya que en algunos pacientes puede presentarse hipotensión asociada con deshidratación.

Reacciones de hipersensibilidad

En caso de desarrollarse una reacción de hipersensibilidad de tipo inmediato (urticaria, angioedema, broncoespasmo, anafilaxia), el medicamento debe suspenderse inmediatamente y se deben tomar las medidas adecuadas. Una erupción cutánea transitoria no requiere suspensión del tratamiento.

Alteraciones psíquicas y del sistema nervioso central (SNC)

En algunos pacientes, durante el tratamiento con interferón alfa-2b o incluso después de finalizarlo, principalmente en los siguientes 6 meses, se han observado reacciones adversas graves del SNC, especialmente depresión, pensamientos suicidas e intentos de suicidio. En niños y adolescentes tratados con interferón alfa-2b en combinación con ribavirina, los pensamientos suicidas e intentos de suicidio se han observado con mayor frecuencia (2,4 % frente a 1 % en adultos), tanto durante el tratamiento como en los 6 meses posteriores a su finalización. Al igual que en adultos, en niños y adolescentes también se han observado otras reacciones adversas psiquiátricas (por ejemplo, depresión, inestabilidad emocional y somnolencia). Otras reacciones adversas del SNC, incluyendo comportamiento agresivo (a veces dirigido hacia otras personas, por ejemplo, pensamientos de homicidio), trastornos bipolares, manía, confusión mental y cambios en el estado psíquico, se han observado durante el tratamiento con interferones alfa. Los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente para detectar cualquier signo o síntoma de trastornos psiquiátricos. Si aparecen tales síntomas, el médico debe considerar la gravedad potencial de estos efectos adversos y decidir sobre la necesidad de un tratamiento adecuado. Si los síntomas psiquiátricos persisten o empeoran, o si aparecen pensamientos suicidas o conducta agresiva hacia otros, se recomienda suspender el tratamiento con Alfarekin® y proporcionar al paciente la ayuda psiquiátrica adecuada.

Pacientes con trastornos psíquicos graves, incluyendo antecedentes

Si el tratamiento con interferón alfa-2b se considera necesario en adultos con trastornos psíquicos graves, incluyendo antecedentes, solo debe iniciarse tras un diagnóstico y tratamiento terapéutico psiquiátrico individualizado adecuado.

El uso de interferón alfa-2b en niños y adolescentes con trastornos psíquicos graves, incluyendo antecedentes, está contraindicado.

Pacientes que consumen sustancias psicoactivas / abuso de sustancias psicoactivas

Los pacientes infectados con el virus de la hepatitis C (VHC) que consumen sustancias psicoactivas (alcohol, cannabis, etc.) tienen un riesgo aumentado de desarrollar trastornos psiquiátricos o de empeorar trastornos psiquiátricos preexistentes durante el tratamiento con interferón alfa. Si el tratamiento con interferón alfa es necesario para estos pacientes, antes del inicio de la terapia debe evaluarse la presencia de trastornos psiquiátricos asociados y el posible consumo de otras sustancias. Si es necesario, debe involucrarse a un psiquiatra o adictólogo para evaluar y vigilar cuidadosamente al paciente durante y después del tratamiento, y para prescribir oportunamente medidas correctivas. El consumo de alcohol debe evitarse durante el tratamiento con este medicamento.

Coinfección por VIH y virus de la hepatitis C

En pacientes coinfectados por VIH que reciben terapia antirretroviral de alta actividad (TARHA), aumenta el riesgo de acidosis láctica. Debe tenerse precaución al añadir el tratamiento con Alfarekin® y ribavirina a la TARHA. En pacientes que reciben Alfarekin® y ribavirina en combinación con zidovudina, aumenta el riesgo de anemia.

En pacientes coinfectados con cirrosis que reciben TARHA, aumenta el riesgo de descompensación hepática y muerte. La administración adicional de interferones alfa, ya sea solos o en combinación con ribavirina, incrementa este riesgo en este grupo de pacientes.

Coinfección por virus de la hepatitis B y C

Se han reportado casos de reactivación de la hepatitis B (algunos con consecuencias graves) en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC) que fueron tratados con interferones. La frecuencia de esta reactivación fue baja. Todos los pacientes deben ser evaluados para hepatitis B antes de iniciar el tratamiento con interferón para la hepatitis C. Posteriormente, los pacientes coinfectados deben ser controlados y tratados según las recomendaciones clínicas vigentes.

Alteraciones de la glándula tiroides

Con poca frecuencia, en pacientes adultos tratados con interferón alfa-2b para hepatitis C viral, se han observado alteraciones de la glándula tiroides, incluyendo hipotiroidismo o hipertiroidismo (en un 2,8 % de los pacientes durante estudios clínicos). Las alteraciones de la función tiroidea se controlaron con terapia convencional. El mecanismo por el cual Alfarekin® puede afectar el estado tiroideo es desconocido. Antes de iniciar el tratamiento prolongado con dosis de 3 millones de UI o más, se recomienda evaluar la función tiroidea. El medicamento puede iniciarse si el nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH) se encuentra dentro de los límites normales. Si se detectan alteraciones en los niveles de TSH, debe administrarse el tratamiento adecuado. El tratamiento con Alfarekin® puede iniciarse si el nivel de TSH puede mantenerse dentro de lo normal. Durante el tratamiento, también es conveniente controlar periódicamente el nivel de TSH. Si aparecen síntomas de alteración de la función tiroidea durante el tratamiento con Alfarekin®, debe determinarse el nivel de TSH. El tratamiento con este medicamento puede continuar si la función tiroidea puede mantenerse dentro de lo normal mediante tratamiento adecuado. Tras la interrupción del tratamiento, la función tiroidea alterada por la administración del medicamento no se recupera.

Control adicional de la glándula tiroides en niños y adolescentes

En niños y adolescentes sometidos a tratamiento prolongado con interferones, debe controlarse la función tiroidea cada 3 meses (incluyendo la determinación del nivel de TSH).

Estudios de laboratorio

A todos los pacientes se les debe realizar un análisis sanguíneo periférico completo antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo, incluyendo evaluación cualitativa y cuantitativa de los parámetros sanguíneos, así como un análisis bioquímico de sangre que incluya electrolitos, calcio, enzimas hepáticas, bilirrubina y creatinina. En todos los pacientes que reciben el medicamento, debe vigilarse cuidadosamente el nivel de albúmina en suero y el tiempo de protrombina.

Durante el tratamiento de pacientes con hepatitis crónica B o C, se recomienda el siguiente esquema de control de parámetros de laboratorio: semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16 y luego cada dos meses durante todo el curso del tratamiento. Si el nivel de alanina aminotransferasa (ALT) se duplica o más en comparación con el inicio del tratamiento, el tratamiento con Alfarekin® puede continuar si no hay signos de insuficiencia hepática. En este caso, los niveles de ALT, tiempo de protrombina, fosfatasa alcalina, albúmina y bilirrubina deben determinarse cada dos semanas.

En pacientes con melanoma maligno, la función hepática y el recuento de leucocitos (fórmula leucocitaria) deben controlarse semanalmente durante la inducción de remisión y mensualmente durante la terapia de mantenimiento.

En pacientes con mieloma múltiple, es necesario un control periódico de la función renal.

Hipertrigliceridemia

Durante el tratamiento con interferones alfa se ha observado hipertrigliceridemia y empeoramiento de la hipertrigliceridemia, a veces grave; por lo tanto, se recomienda realizar un control de los niveles lipídicos.

Efectos adversos, incluyendo prolongación de los marcadores de coagulación y alteración de la función hepática

Los efectos adversos graves y de moderada gravedad pueden requerir ajuste de la dosis o, en algunos casos, la interrupción del tratamiento con Alfarekin®. Los interferones alfa aumentan el riesgo de descompensación hepática y muerte en pacientes con cirrosis hepática. Se recomienda suspender el tratamiento en pacientes con hepatitis crónica que presenten prolongación de los marcadores de coagulación, lo que podría indicar insuficiencia hepática. Debe vigilarse cuidadosamente a cualquier paciente que desarrolle alteraciones hepáticas durante el tratamiento con Alfarekin®; si los síntomas progresan, debe suspenderse el tratamiento. Es necesario controlar rigurosamente los niveles de enzimas hepáticas y la función hepática en pacientes con cirrosis.

Tratamiento combinado con ribavirina

Al realizar un tratamiento combinado con ribavirina, deben considerarse las advertencias relacionadas con el uso de ribavirina.

La ribavirina causa malformaciones congénitas graves si se administra durante el embarazo. Los pacientes que toman Alfarekin® en combinación con ribavirina deben evitar el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 4 meses después de finalizarlo. Los pacientes de sexo masculino y sus parejas deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 7 meses después de finalizarlo.

Quimioterapia concomitante

La administración de interferón alfa en combinación con otros agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, Ara-C, ciclofosfamida, doxorrubicina, tenipósido) aumenta el riesgo de toxicidad potencialmente mortal. Los efectos adversos más comunes que ponen en riesgo la vida incluyen mucositis, diarrea, neutropenia, insuficiencia renal y alteraciones electrolíticas. Debido al riesgo de aumento de la toxicidad, debe seleccionarse cuidadosamente la dosis de Alfarekin® cuando se administre junto con agentes quimioterapéuticos. Si Alfarekin® se administra junto con hidroxiurea, puede aumentar la frecuencia y gravedad del vasculitis cutáneo.

Autoanticuerpos y trastornos autoinmunes

Durante el tratamiento con interferones alfa se ha observado la aparición de autoanticuerpos y trastornos autoinmunes. Los pacientes predispuestos a trastornos autoinmunes pertenecen al grupo de riesgo. Estos pacientes requieren vigilancia continua y debe reevaluarse periódicamente el balance beneficio-riesgo del tratamiento con interferón. En pacientes con hepatitis crónica C tratados con interferón, se han reportado casos del síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH). Este síndrome es un trastorno inflamatorio granulomatoso que afecta ojos, sistema auditivo, meninges y piel. Si se sospecha el síndrome VKH, debe suspenderse el tratamiento antiviral y debe considerarse la posibilidad de tratamiento con corticosteroides.

Pacientes con enfermedades crónicas debilitantes

Alfarekin® debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades crónicas debilitantes, como enfermedades pulmonares previas (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica), y en pacientes con diabetes mellitus propensos a cetoacidosis. También debe vigilarse cuidadosamente a pacientes con trastornos de la coagulación (por ejemplo, tromboflebitis, embolia pulmonar) o mielosupresión grave.

Pacientes con alteraciones cardíacas

No hay evidencia directa de cardiotoxicidad por interferón, sin embargo, existe la posibilidad de que la hipertemia y escalofríos, que frecuentemente acompañan al tratamiento, puedan desencadenar empeoramiento de enfermedades cardíacas preexistentes. En pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca crónica, infarto de miocardio y/o arritmias, el tratamiento con interferón alfa-2b debe realizarse bajo estricto control médico. Se recomienda realizar un ECG antes y durante el tratamiento en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca y/o cáncer en estadio avanzado. Las alteraciones del ritmo cardíaco (principalmente supraventriculares) generalmente responden a tratamiento convencional, pero pueden requerir suspensión del medicamento. No hay datos sobre el uso de terapia combinada en niños y adolescentes con antecedentes de enfermedad cardíaca.

Hipotensión

La hipotensión puede presentarse durante el curso del tratamiento y hasta dos días después, y puede requerir tratamiento adicional.

Alteraciones respiratorias

Rara vez, en pacientes que reciben interferón alfa, se han desarrollado infiltrados pulmonares, neumonitis y neumonía, incluyendo casos fatales. La etiología de estos eventos no está clara. Estos síntomas también se han observado cuando se administra «shosaikoto» (un remedio herbal chino) junto con interferón alfa. Ante fiebre, tos, disnea u otros síntomas respiratorios, debe realizarse una radiografía de tórax a todos los pacientes. En caso de infiltrados radiológicos o signos de alteración funcional pulmonar, debe vigilarse estrechamente al paciente y, si es necesario, suspender el interferón alfa. Aunque estos síntomas se han observado más frecuentemente en pacientes con hepatitis crónica C tratados con interferón alfa, también se han registrado en pacientes oncológicos tratados con interferón alfa. La suspensión inmediata del interferón alfa y el tratamiento con corticosteroides favorecen la desaparición de los efectos adversos pulmonares.

Aturdimiento, coma y encefalopatía

En algunos pacientes, principalmente de edad avanzada, que recibieron dosis más altas del medicamento, se han observado casos de aturdimiento, coma e incluso encefalopatía. Estos efectos son principalmente reversibles, aunque en algunos pacientes la recuperación completa puede tardar hasta tres semanas. Los episodios con dosis altas son muy infrecuentes.

Efectos adversos oculares

En algunos casos, tras el tratamiento con interferones alfa, se han observado efectos adversos oculares, incluyendo hemorragias retinianas, manchas «algodonosas» en la retina, desprendimiento seroso de retina, obstrucción de la arteria o vena retiniana. Todos los pacientes deben someterse a un examen oftalmológico antes de iniciar el tratamiento. Cualquier paciente que durante el tratamiento con Alfarekin® presente disminución de la agudeza visual, pérdida de campo visual u otros síntomas oftalmológicos debe someterse inmediatamente a un examen oftalmológico completo. Se recomienda especialmente realizar exámenes oftalmológicos periódicos durante el tratamiento con Alfarekin® en pacientes con condiciones que puedan estar relacionadas con retinopatía, como diabetes mellitus o hipertensión arterial. Debe suspenderse el tratamiento si aparecen nuevas alteraciones o empeoran las preexistentes.

Alteraciones dentales y periodontales

Se han reportado alteraciones dentales y periodontales, que pueden provocar pérdida de dientes, en pacientes que recibieron tratamiento combinado con interferón alfa y ribavirina. La sequedad bucal durante la terapia combinada prolongada con interferón alfa y ribavirina puede dañar los dientes y la mucosa oral. Se recomienda a los pacientes cepillarse los dientes cuidadosamente dos veces al día y someterse a exámenes dentales regulares. También se recomienda enjuagarse la boca cuidadosamente tras episodios de vómito.

Pacientes con psoriasis y sarcoidosis

Dado que hay datos que indican que el interferón alfa puede empeorar la psoriasis y la sarcoidosis preexistentes, se recomienda administrar Alfarekin® a estos pacientes solo si el beneficio potencial supera el riesgo potencial.

Rechazo del trasplante de riñón y hígado

Según datos preliminares, el tratamiento con interferón alfa puede asociarse con un aumento en la frecuencia de rechazo del trasplante renal. También se han reportado casos de rechazo del trasplante hepático durante el uso de interferones. En pacientes trasplantados de órganos o médula ósea, la inmunosupresión farmacológica puede ser menos eficaz, ya que los interferones estimulan el sistema inmune.

Efecto sobre la fertilidad

El interferón puede reducir la fertilidad. Se han reportado disminuciones en las concentraciones séricas de estradiol y progesterona en mujeres que recibieron interferón leucocitario humano. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con este medicamento.

El uso del medicamento debe suspenderse en caso de: prolongación del tiempo de coagulación (en pacientes con hepatitis crónica), aparición de síndrome pulmonar y hallazgos radiológicos de infiltrado, aparición o empeoramiento de alteraciones visuales, alteración de la función tiroidea (desviación de los niveles normales de TSH), disminución del nivel de albúmina en suero y disminución del tiempo de protrombina.

El producto no contiene conservantes; por lo tanto, para evitar la contaminación bacteriana, se recomienda usar la solución para administración parenteral inmediatamente después de su preparación y desechar cualquier sobrante.

Alfarekin® contiene compuestos de sodio — menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 1 ml, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El uso del medicamento está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (la seguridad del uso del medicamento durante el embarazo no ha sido establecida).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Dependiendo de la dosis, el esquema de tratamiento y la sensibilidad individual al interferón alfa, el tratamiento puede acompañarse de somnolencia, debilidad y fatiga, y provocar una disminución de la velocidad de las reacciones psicomotoras. En tales casos, se debe abstener de conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La solución de Alfarekin® se administra por vía intramuscular, subcutánea, intravenosa, endolinfática, rectal, parabulbar e intranasal.

Hepatitis viral aguda tipo B:

• Administrar por vía intramuscular 1 millón UI (en casos graves, 2 millones UI) 2 veces al día durante 10 días. Este curso puede prolongarse hasta 2-3 semanas según el estado clínico del paciente o continuarse con una dosis de 1 millón UI 2 veces por semana durante varias semanas.

Hepatitis viral crónica tipo B:

• Administrar por vía intramuscular 3-4 millones UI 3 veces por semana durante 2 meses.

Hepatitis viral crónica tipo C:

• Administrar por vía intramuscular 3 millones UI 3 veces por semana durante 6 meses, ya sea como monoterapia o en combinación con análogos de nucleósidos. Tras 3-4 meses debe realizarse la determinación del ARN del VHC; el tratamiento se continuará solo si no se detecta ARN del VHC. En monoterapia, la duración del tratamiento será de 12 a 18 meses; en combinación con ribavirina, 6 meses. En el genotipo 1 y con alta carga viral de ARN antes del inicio del tratamiento, si al finalizar los 6 meses de tratamiento no se detecta ARN del VHC en suero, puede considerarse la prolongación del tratamiento combinado durante otros 6 meses, aunque deben tenerse en cuenta factores negativos como edad superior a 40 años, sexo masculino y fibrosis progresiva.

Infección viral respiratoria aguda en niños, incluidos recién nacidos:

• Administrar por vía intranasal 2-3 gotas en cada fosa nasal 3-6 veces al día durante 3-5 días; la dosificación del medicamento para recién nacidos es de 20.000-50.000 UI/ml y para el resto de niños, 100.000 UI/ml. Es admisible la introducción en las fosas nasales (alternativamente) de torundas de algodón empapadas con Alfarekin®, durante 10-15 minutos.

Infección viral respiratoria aguda (incluida la gripe) en adultos:

• Administrar por vía intramuscular 1-3 millones UI, comenzando desde el 1º-2º día de enfermedad durante 3 días;
• por vía intranasal, 4-6 gotas de solución de Alfarekin® (100.000 UI/ml) en cada fosa nasal 6-8 veces al día (antes de la administración, la dosis de Alfarekin® que se va a inyectar debe calentarse previamente en la jeringa (usar jeringa sin aguja) hasta la temperatura corporal; el resto de la solución debe conservarse en refrigerador, evitando la contaminación bacteriana).

Neumonía aguda y recurrente de etiología viral y virus-bacteriana:

• Administrar Alfarekin® por vía intramuscular 1 millón UI durante 5-7 días junto con tratamiento complejo (antibacteriano, desintoxicación, antiinflamatorio, etc.).

Síndrome diarreico agudo en recién nacidos:

• Por vía rectal en forma de microenemas diarios que contienen 100.000 UI de Alfarekin®, durante 3-7 días.

Enfermedades supurativo-sépticas, peritonitis, abscesos múltiples de la cavidad abdominal:

• Por vía intravenosa 2-4 millones UI 1 vez al día; dosis total del curso: 12-16 millones UI. No se excluye la conveniencia de administración endolinfática simultánea del medicamento en la misma dosis (2-4 millones UI) 1 vez al día.

Infecciones por herpes:

• Herpes zóster: diariamente 1 millón UI por vía intramuscular + 2 millones UI en 5 ml de solución al 0,9 % de cloruro de sodio por vía subcutánea en varias punciones alrededor de la zona afectada. Duración del tratamiento: 5-7 días.
• Erupciones cutáneas por herpes: administración diaria intramuscular o subcutánea (alrededor del foco) del medicamento en dosis de 2 millones UI; el tratamiento puede combinarse con aplicación local (aplicaciones) sobre las pápulas herpéticas; la duración del tratamiento la determina el médico.
• Infección genital por herpes: administración diaria intramuscular en dosis de 2 millones UI combinada con aplicación local del medicamento en forma de aplicaciones en la zona afectada; la duración del tratamiento la determina el médico.
• Queratoconjuntivitis herpética: administración de la solución de Alfarekin® – 1 millón UI en 5 ml de solución al 0,9 % de cloruro de sodio – subconjuntivalmente, 2-3 gotas cada 2 horas durante 7-10 días; al desaparecer los síntomas de la enfermedad, el medicamento puede administrarse cada 4 horas; la duración del tratamiento la determina el médico.
• Estomatitis herpética aguda en niños: 250.000 UI por toma, 4 veces al día, en forma de aplicaciones, en combinación con administración intranasal. Diluir Alfarekin® 1 millón UI en 4 ml de agua para inyección; aplicar 1 ml de solución por cada aplicación y administración intranasal: 2 gotas por vía intranasal, el resto aplicar localmente en forma de aplicaciones sobre la mucosa bucal previamente higienizada. Duración del tratamiento: 7-10 días.

Clamidiosis urogenital crónica:

El tratamiento de la clamidiosis urogenital se realiza en 2 etapas:

• 1ª etapa – preparatoria, que incluye el uso de enterosorbentes y polivitamínicos en dosis terapéuticas durante 2 semanas. A partir del día 10, se prescribe el inmunomodulador timogen, 10 mg por vía intramuscular por la noche cada dos días, durante un total de 5 inyecciones.
• 2ª etapa – principal, durante la cual se realiza la terapia básica con antibacterianos según el siguiente esquema: primer antibiótico durante 5 días; tras un intervalo de 7 días, se prescribe al paciente un segundo antibiótico durante 10 días. Durante el intervalo y tras finalizar el curso de antibacterianos, se prescribe Alfarekin® 1 millón UI por vía intramuscular 1 vez al día por la noche, durante un total de 10 inyecciones por curso.

Durante la administración de antibacterianos, es necesario emplear medicamentos antifúngicos (nystatina, diflucan, clotrimazol, nizoral) y hepatoprotectores (carsil) en dosis terapéuticas.

Lesiones del sistema nervioso con síndromes dolorosos mono- y polirradiculares:

• Por vía intramuscular en dosis de 1 millón UI durante 5-10 días como parte del tratamiento complejo.

Papilomatosis laríngea:

• 3 millones UI/m² por vía subcutánea 3 veces por semana (cada dos días) durante 6 meses o más; la dosis debe ajustarse según la tolerancia al medicamento. El tratamiento debe iniciarse tras la extirpación quirúrgica (láser) del tejido tumoral.

Esclerosis múltiple:

• Por vía intramuscular 1 millón UI 2-3 veces al día durante 10-15 días, seguido de administración de 1 millón UI 1 vez por semana durante 6 meses.

Melanoma cutáneo:

• Como complemento al tratamiento quirúrgico y para inducir la remisión: por vía intravenosa 20 millones UI/m² (infusión durante 20 minutos) 5 veces por semana durante 4 semanas; terapia de mantenimiento: por vía subcutánea 10 millones UI/m² 3 veces por semana (cada dos días) durante 48 semanas.

En caso de aparición de efectos adversos graves, específicamente si disminuye el número de granulocitos (menos de 500/mm³), o si aumentan los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) (por encima del límite superior normal en 5 veces), se suspenderá el medicamento hasta la normalización de los parámetros. El tratamiento se reanudará a la mitad de la dosis. Si persiste la intolerancia y el número de granulocitos disminuye hasta 250/mm³ o la actividad de ALT y/o AST aumenta (por encima del límite superior normal en 10 veces), el medicamento deberá suspenderse definitivamente.

Melanoma uveal:

• Por vía parabulbar 1 millón UI diariamente durante 10 días; se realizan dos repeticiones de administraciones de 10 días tras 20 días; el curso total de tratamiento con Alfarekin® dura 48 semanas. No se excluye la necesidad de cursos repetidos tras 45 días; el tratamiento con Alfarekin® se combina con fotodestrucción tumoral y aplicación beta.

Sarcoma de Kaposi: posibles esquemas de tratamiento:

• Por vía intramuscular diariamente durante 10 días, 3 millones UI por inyección; el tratamiento se combina con quimioterapia monoterápica con prospidina; cursos repetidos: 1 vez al mes durante 6 meses.
• Por vía intravenosa en infusión gota a gota durante 30 minutos, 50 millones UI (30 millones UI/m²) diariamente durante 5 días o con intervalo de 1 día, seguido de un descanso mínimo de 9 días antes de iniciar un nuevo curso de 5 días; la duración del tratamiento la determina el médico.

Enfermedad de mieloma:

• Por vía intramuscular diariamente durante 10 días, 3 millones UI por inyección; cursos repetidos: 1 vez cada 1,5-3 meses (4-6 veces al año).

Leucemia mieloide crónica:

• Por vía subcutánea 3 millones UI/m² por día diariamente o cada 2 días, aumentando progresivamente la dosis hasta 5 millones UI/m² por día diariamente o cada 2 días bajo supervisión médica hasta alcanzar remisión hematológica completa (recuento de leucocitos en sangre periférica no superior a 10 × 10⁹/l) o durante un máximo de 18 meses.

Leucemia de células peludas:

• Por vía intramuscular 3 millones UI 3 veces por semana (cada dos días) durante 4-6 semanas. Al alcanzar la remisión, se realiza terapia de mantenimiento: 3 millones UI cada dos días hasta 12 meses.

Linfomas malignos no Hodgkin, específicamente linfoma folicular:

• Por vía intramuscular 3 millones UI 3 veces por semana durante 12-18 meses como terapia de mantenimiento tras alcanzar la remisión obtenida mediante quimioterapia. En caso de remisión parcial, se indican otros protocolos de quimioterapia seguidos del tratamiento con Alfarekin®: 3 millones UI por vía intramuscular 3 veces por semana durante 18 meses.

Preparación de la solución del medicamento.

La solución del medicamento se prepara inmediatamente antes de su uso. Como solvente se utiliza agua para inyección (si la solución se prepara para administración subcutánea, intradérmica o intramuscular). Para preparar la solución, se disuelve el contenido del frasco en 1 ml de agua para inyección.

Preparación y administración de la infusión intravenosa del medicamento.

Comenzar la infusión con solución al 0,9 % de cloruro de sodio (a una velocidad de 200 ml/h) 30 minutos antes de iniciar la infusión de Alfarekin® y finalizarla justo antes de la administración del medicamento. Para preparar la solución para infusión, primero se disuelve Alfarekin® en agua para inyección (1 ml de agua por cada dosis del medicamento a administrar), luego se toma la cantidad necesaria y se añade a 50 ml de solución al 0,9 % de cloruro de sodio; la solución preparada se administra por vía intravenosa en infusión gota a gota durante 30 minutos. Tras finalizar la administración de Alfarekin®, continuar la infusión con solución al 0,9 % de cloruro de sodio a una velocidad de 200 ml/h durante 10 minutos.

La solución inyectable del medicamento debe usarse inmediatamente. Para uso intranasal, la solución puede emplearse durante 1 día si se conserva a una temperatura de 2 a 8 °C.

Niños.

Utilizar en la práctica pediátrica en infección viral respiratoria aguda en niños, incluidos recién nacidos, síndrome diarreico agudo en recién nacidos y estomatitis herpética aguda en niños (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Sobredosificación.

Hasta la fecha no se han descrito casos de sobredosificación con el medicamento Alfarekin®. Sin embargo, como en cualquier caso de sobredosificación con un fármaco, se recomienda tratamiento sintomático con vigilancia de las funciones de órganos vitales y observación cuidadosa del estado del paciente.

Reacciones adversas.

Si el medicamento Alfarekin® se administra en combinación con ribavirina para el tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica, debe consultarse el prospecto de la ribavirina respecto a los efectos adversos asociados con el uso de este fármaco.

Los efectos adversos más frecuentes observados en la leucemia de células pilosas fueron fiebre, fatiga, cefalea y mialgia. La fiebre y la fatiga desaparecieron dentro de las 72 horas posteriores a la interrupción o suspensión temporal del tratamiento.

La administración inyectable de Alfarekin®, al igual que todos los demás fármacos de interferón alfa, se asocia en la mayoría de los casos con un síndrome tipo gripe caracterizado por fiebre, escalofríos, dolor de cabeza, dolor muscular, dolor articular, debilidad y letargo. Estos efectos adversos son de intensidad leve o moderada, dependientes de la dosis y, por lo general, solo ocurren durante los primeros días del tratamiento, disminuyendo progresivamente después. Estos síntomas pueden ser controlados o reducidos significativamente mediante la administración de paracetamol en dosis de 0,5–1 g, 30–40 minutos antes de la inyección. Con menos frecuencia pueden presentarse náuseas, vómitos, mareos y sofocos.

Infecciones e infestaciones, incluyendo faringitis*, infección vírica*, bronquitis, sinusitis, herpes simple, rinitis, infección fúngica, infección bacteriana, infección pulmonar, otitis media, absceso dental, herpes simple, infecciones del tracto urinario, vaginitis, gastroenteritis, neumonía**, sepsis, reactivación de la hepatitis B en personas con coinfección VHC/VHB.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos), incluyendo neoplasias (inespecíficas).

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático, incluyendo anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, reversibles mediante reducción de la dosis; linfadenopatía, linfopenia, anemia aplásica, eritroblastopenia pura, púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica.

Alteraciones del sistema inmunitario**, incluyendo sarcoidosis, empeoramiento de la sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico, púrpura trombocitopénica hemorrágica y trombótica, vasculitis, artritis reumatoide (diagnosticada por primera vez o empeoramiento)**, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, reacciones de hipersensibilidad agudas (incluyendo urticaria, angioedema, broncoespasmo, reacción anafiláctica**).

Alteraciones del sistema endocrino, incluyendo hipotiroidismo**, hipertiroidismo**, virilización, diabetes mellitus, empeoramiento de la diabetes mellitus.

Alteraciones del metabolismo y nutrición, incluyendo anorexia, hipocalcemia, deshidratación, hiperuricemia, sed, hiperglucemia, hipertrigliceridemia**, aumento del apetito, alteraciones del equilibrio electrolítico.

Alteraciones psiquiátricas**, incluyendo depresión, insomnio, miedo, labilidad emocional*, trastornos del comportamiento, excitación, sonambulismo, sensación de ansiedad, nerviosismo, trastornos del sueño, alteraciones en los sueños, apatía, confusión mental, trastornos del sueño, disminución de la libido, pensamientos suicidas, suicidio, intentos de suicidio, comportamiento agresivo (a veces dirigido hacia otras personas), psicosis, incluyendo alucinaciones, pensamientos de homicidio, alteración del estado mental**, manía, trastorno bipolar.

Alteraciones del sistema nervioso**, incluyendo mareos, cefalea, alteraciones de la concentración, sequedad bucal, hiperquinesia, temblor, disfonía, ataxia, paréstequias, hipestesia, hiperestesia, migraña, sofocos, somnolencia, alteraciones del gusto, neuropatía periférica, hemorragia cerebrovascular, isquemia cerebrovascular, convulsiones, síndrome de alteración de la conciencia, encefalopatía, mononeuropatía, coma**.

Alteraciones oculares, incluyendo disminución de la agudeza visual, conjuntivitis, alteraciones visuales, trastornos de las glándulas lagrimales, dolor en los globos oculares, hemorragia retiniana**, retinopatía (incluyendo edema macular), obstrucción de la vena o arteria de la retina**, neuritis óptica, edema del disco óptico, pérdida de la agudeza visual o del campo visual, manchas «algodonosas» en la retina**, desprendimiento seroso de retina.

Alteraciones del oído y del equilibrio, incluyendo mareos, acúfenos, empeoramiento o pérdida de la audición.

Alteraciones cardíacas, incluyendo palpitaciones, taquicardia, pericarditis, cardiomiopatía, infarto de miocardio, isquemia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, derrame pericárdico, arritmia.

Alteraciones vasculares, incluyendo hipertensión arterial, isquemia periférica, hipotensión**, hiperemia, palidez.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas, incluyendo disnea*, taquipnea, epistaxis, tos*, hemorragia nasal, alteraciones respiratorias, congestión nasal, irritación de la mucosa nasal, rinorrea, estornudos, tos seca no productiva, infiltrados pulmonares**, neumonía**, fibrosis pulmonar, hipertensión arterial pulmonar***.

Alteraciones gastrointestinales, incluyendo náuseas/vómitos, dolor abdominal, estomatitis, dispepsia, estomatitis ulcerosa y ulceronecrótica, dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen, dispepsia, glossitis, reflujo gastroesofágico, gingivitis, estreñimiento, diarrea, pancreatitis, colitis isquémica, colitis ulcerosa, sangrado de encías, alteraciones periodontales inespecíficas, dolor dental, alteraciones dentales inespecíficas, pigmentación de la lengua**.

Alteraciones del sistema hepatobiliar, incluyendo alteraciones de la función hepática, hepatomegalia, hepatotoxicidad (incluyendo casos con desenlace letal).

Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos, incluyendo alopecia, erupción cutánea*, reacción de fotosensibilidad, erupción maculopapular, erupción eritematosa, eccema, acné, lesiones cutáneas, alteraciones ungueales, alteraciones de la pigmentación, prurito*, sequedad de la piel, eritema, trastornos cutáneos, hematoma, sudoración excesiva, psoriasis (diagnosticada por primera vez o empeoramiento)**, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme.

Alteraciones del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo, incluyendo mialgia, artralgia, dolor musculoesquelético, artritis, rabdomiolisis, miositis, calambres en las piernas, dolor de espalda.

Alteraciones renales y urinarias, incluyendo micción frecuente, enuresis, alteraciones de la micción, incontinencia urinaria, insuficiencia renal, síndrome nefrótico.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias, incluyendo en mujeres: amenorrea, dolor en las mamas, dismenorrea, menorragia, alteraciones del ciclo menstrual, trastornos vaginales; en hombres: dolor testicular.

Alteraciones generales y en el sitio de administración, incluyendo inflamación en el sitio de inyección, reacción alérgica en el sitio de inyección*, fatiga, escalofríos, fiebre**, síntomas tipo gripe**, astenia, irritabilidad, dolor torácico, malestar general, dolor en el sitio de inyección, necrosis en el sitio de inyección, edema facial.

Alteraciones en pruebas de laboratorio, incluyendo pérdida de peso, disminución de los índices de crecimiento (disminución del crecimiento y/o peso corporal, típicos para una edad específica).

Lesiones e intoxicaciones, incluyendo ruptura de la piel.

*Estos efectos adversos son frecuentes únicamente durante la monoterapia con interferón alfa.

**Véase la sección «Precauciones de uso».

***Característico de la clase de fármacos interferón, véase más abajo «Hipertensión arterial pulmonar».

Las reacciones adversas observadas en pacientes con hepatitis C son típicas del uso de interferón alfa-2b en otras indicaciones, con un aumento en la frecuencia de aparición al incrementar la dosis. Por ejemplo, durante el uso de altas dosis de interferón alfa-2b en terapia adyuvante en pacientes con melanoma, reacciones adversas como fatiga, fiebre, mialgia, neutropenia, anemia, anorexia, náuseas y vómitos, diarrea, escalofríos, síntomas tipo gripe, depresión, alopecia, alteraciones del gusto y mareos fueron más frecuentes que en estudios con pacientes con hepatitis C. La gravedad de los efectos adversos también aumenta con dosis altas (grados 3 y 4 según la clasificación de la OMS en el 66 % y 14 % de los pacientes, respectivamente), en comparación con efectos leves o moderados con dosis más bajas. Los efectos adversos generalmente se controlan mediante ajuste de la dosis.

Las reacciones adversas cardiovasculares, especialmente arritmias, están principalmente asociadas con enfermedades cardiovasculares preexistentes y ocurren tras la terapia con fármacos cardiotóxicos. La cardiomiopatía, que es reversible tras la interrupción del tratamiento con interferón alfa, se observa raramente en pacientes sin síntomas previos de enfermedad cardíaca.

Se han descrito casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) asociados con fármacos de interferón alfa, especialmente en pacientes con factores de riesgo para HAP (por ejemplo, hipertensión portal, infección por VIH, cirrosis hepática). Estos eventos se han observado en diferentes momentos, generalmente varios meses después del inicio del tratamiento con interferón alfa.

Una amplia variedad de enfermedades autoinmunes e inmuno-mediadas se han observado con el uso de interferones alfa, incluyendo alteraciones de la función tiroidea, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide (diagnosticada por primera vez o empeoramiento), púrpura trombocitopénica hemorrágica y trombótica, vasculitis, neuropatía, incluyendo mononeuropatía.

Alteraciones clínicamente significativas en laboratorio, que ocurren más frecuentemente con dosis superiores a 10 millones de UI/día, incluyen disminución del número de granulocitos y leucocitos; disminución de hemoglobina y plaquetas; aumento de los niveles de fosfatasa alcalina, LDH, creatinina sérica y nitrógeno ureico. También se ha observado pancitopenia de intensidad moderada, generalmente reversible. El aumento de los niveles de ALT/AST como desviación de la norma se ha observado en algunos pacientes no afectados por hepatitis C, así como en algunos pacientes con hepatitis B crónica, coincidiendo con la eliminación de la ADN polimerasa del virus.

El perfil de reacciones adversas en niños y adolescentes es generalmente similar al de los adultos, aunque existe un problema pediátrico específico relacionado con la supresión del crecimiento. Además, los pensamientos suicidas o intentos de suicidio ocurren con mayor frecuencia en niños y adolescentes en comparación con pacientes adultos. Como en los adultos, otros trastornos psiquiátricos (por ejemplo, depresión, labilidad emocional y somnolencia) también se han observado en niños y adolescentes. Además, las reacciones en el sitio de inyección, fiebre, anorexia, vómitos y labilidad emocional son más frecuentes en niños y adolescentes que en adultos.

Período de validez. 3 años desde la fecha de fabricación del producto en forma «in bulk».

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura entre 2 y 8 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 viales con liofilizado en una caja de plástico; 1 caja por envase de cartón.

5 viales con liofilizado junto con 5 ampollas de 2 ml de diluyente (agua para inyección) en una caja de plástico; 1 caja por envase de cartón.

1 vial con liofilizado junto con 1 ampolla de 2 ml de diluyente (agua para inyección) en envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.L. «VALARTIN PHARMA» (producción a partir de la forma «in bulk» del fabricante S.L. «Compañía Científico-Productiva Interpharmbiotek», Ucrania)

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 08135, región de Kiev, distrito de Kiev-Sviatoshyn, pueblo de Chaika,
calle Grushevskogo, 60.