Advagraf®: información detallada

I N S T R U C C I Ó N para uso médico del medicamento ADVAGRAF® (ADVAGRAF®)

Composición:

Principio activo: tacrolimus:

1 cápsula contiene 0,5 mg, 1 mg, 3 mg o 5 mg de tacrolimus (en forma de monohidrato);

Excipientes: hipromelosa, etilcelulosa, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio; envoltura de la cápsula: dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), gelatina, laurilsulfato de sodio; tinta de impresión (Opacode S-1-15013): goma laca, lecitina (de soja), simeticona, óxido de hierro rojo (E 172), hiprolosa.

Forma farmacéutica. Cápsulas de liberación prolongada.

Características físico-químicas principales: cápsulas de 0,5 mg: cápsulas duras de gelatina número 5, con inscripción roja «0,5 mg» en la tapa de color amarillo pálido y «647» en el cuerpo de color amarillo anaranjado. Contenido de la cápsula: polvo de color blanco;

cápsulas de 1 mg: cápsulas duras de gelatina número 4, con inscripción roja «1 mg» en la tapa blanca y «677» en el cuerpo de color amarillo anaranjado. Contenido de la cápsula: polvo de color blanco;

cápsulas de 3 mg: cápsulas duras de gelatina número 1, con inscripción roja «3 mg» en la tapa de color amarillo anaranjado y «637» en el cuerpo del mismo color. Contenido de la cápsula: polvo de color blanco;

cápsulas de 5 mg: cápsulas duras de gelatina número 0, con inscripción roja «5 mg» en la tapa de color rojizo grisáceo y «687» en el cuerpo de color amarillo anaranjado. Contenido de la cápsula: polvo de color blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Inmunosupresor. Inhibidor de la calcineurina.

Código ATC: L04AD02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

A nivel molecular, los efectos y la acumulación intracelular del tacrolimus están determinados por su unión a una proteína citosólica (FKBP 12). El complejo FKBP 12-tacrolimus inhibe de forma específica y competitiva a la calcineurina, bloqueando así de manera dependiente del calcio las vías de transmisión de señales en linfocitos T y previniendo la transcripción de una serie específica de genes de linfocinas.

El tacrolimus es un inmunosupresor de alta actividad. En experimentos in vitro e in vivo, el tacrolimus redujo claramente la formación de linfocitos citotóxicos, que desempeñan un papel clave en la reacción de rechazo del trasplante. El tacrolimus inhibe la formación de linfocinas (interleucina-2, -3, interferón-γ), la activación de linfocitos T, la expresión del receptor de interleucina-2, así como la proliferación de linfocitos B dependiente de los linfocitos T auxiliares.

Farmacocinética.

Absorción

Se ha establecido que en el organismo humano el tacrolimus se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal. Advagraf® (cápsulas de liberación prolongada) es una forma farmacéutica que proporciona una absorción prolongada del tacrolimus en el tracto gastrointestinal. El tiempo medio para alcanzar la Cmáx es de aproximadamente 2 horas. La absorción del tacrolimus es variable (la variabilidad de la absorción en pacientes adultos oscila entre el 6 % y el 43 %). La biodisponibilidad del tacrolimus tras la administración oral en forma de cápsulas es en promedio del 20-25 %. La biodisponibilidad, así como la velocidad y el grado de absorción del tacrolimus, se reducen cuando se toma simultáneamente con alimentos. El tipo de secreción biliar no influye en la absorción del fármaco. Tras alcanzar la concentración en estado de equilibrio con la administración de Advagraf**®**, se observa una alta correlación entre el AUC y los niveles mínimos (C0) de tacrolimus en sangre. Por lo tanto, el monitoreo de las concentraciones mínimas (C0) de tacrolimus en sangre permite detectar la exposición sistémica al fármaco.

Distribución y eliminación

La distribución del tacrolimus en el organismo humano tras la administración intravenosa presenta un carácter bifásico. En la circulación sistémica, el tacrolimus se une bien a los eritrocitos.
La relación entre las concentraciones de tacrolimus en sangre total y plasma es de aproximadamente 20:1. Una gran parte del tacrolimus en plasma (> 98,8 %) se encuentra unida a proteínas plasmáticas (albúmina sérica, alfa-1-glicoproteína ácida).

El tacrolimus se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen de distribución en estado estacionario, calculado según las concentraciones en plasma, es de aproximadamente 1300 l (en voluntarios sanos), y según las concentraciones en sangre total, es en promedio de 47,6 l.

El tacrolimus es una sustancia con un aclaramiento bajo. En voluntarios sanos, el aclaramiento total medio, calculado según las concentraciones en sangre total, es de 2,25 l/h. En pacientes adultos tras el trasplante de hígado, riñón y corazón, el aclaramiento fue de 4,1 l/h, 6,7 l/h y 3,9 l/h, respectivamente. Un hematocrito bajo e hipoproteinemia favorecen el aumento de la fracción no unida de tacrolimus, acelerando así su aclaramiento. Los corticosteroides utilizados en trasplantes también pueden aumentar la intensidad del metabolismo y acelerar el aclaramiento del tacrolimus.

El período de semieliminación del tacrolimus es prolongado y variable. En voluntarios sanos, el período medio de semieliminación en sangre total es de casi 43 horas.

Metabolismo y biotransformación

El tacrolimus se metaboliza activamente en el hígado, principalmente por medio del citocromo P450-3A4 (CYP3A4) y del citocromo P450-3A5 (CYP3A5). El metabolismo del tacrolimus transcurre intensamente en la pared intestinal. Se han identificado varios metabolitos del tacrolimus. En experimentos in vitro se demostró que solo uno de los metabolitos posee una actividad inmunosupresora similar a la del tacrolimus. Los otros metabolitos mostraron una actividad inmunosupresora débil o ausente. En la circulación sistémica solo se detectó uno de los metabolitos del tacrolimus en concentraciones bajas. Por lo tanto, la actividad farmacológica del fármaco prácticamente no depende de sus metabolitos.

Excreción

Tras la administración intravenosa y oral de tacrolimus marcado con 14C, la mayor parte de la radiactividad se encontró en las heces. Aproximadamente el 2 % de la radiactividad se registró en la orina. En orina y heces, aproximadamente el 1 % del tacrolimus se detectó sin cambios. Por lo tanto, el tacrolimus se metaboliza casi completamente antes de su eliminación; la vía principal de eliminación es la vía biliar.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención y tratamiento del rechazo del aloinjerto hepático y renal en pacientes adultos.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto resistente a regímenes estándar de terapia inmunosupresora en pacientes adultos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al tacrolimus, a otros macrólidos o a cualquiera de los excipientes.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones metabólicas

El tacrolimus sistémicamente disponible se metaboliza en el hígado mediante CYP3A4. También existen evidencias de metabolismo CYP3A4 en el tracto gastrointestinal, en la pared intestinal. La administración concomitante de medicamentos o productos a base de plantas con efecto demostrado de inhibición o inducción sobre CYP3A4 puede aumentar o disminuir, respectivamente, la concentración sanguínea de tacrolimus. De forma similar, la interrupción del tratamiento con estos medicamentos o productos fitoterapéuticos puede afectar la velocidad del metabolismo del tacrolimus y, por consiguiente, los niveles sanguíneos del mismo.

Los estudios de farmacocinética han demostrado que el aumento de los niveles sanguíneos de tacrolimus durante la administración concomitante con inhibidores de CYP3A4 es principalmente el resultado de un aumento en la biodisponibilidad del tacrolimus tras la administración oral, debido a la inhibición del metabolismo en el tracto gastrointestinal. El efecto sobre el aclaramiento hepático es menos pronunciado.

Se recomienda encarecidamente un seguimiento cuidadoso de los niveles sanguíneos de tacrolimus bajo supervisión de un especialista en trasplantes, así como un control riguroso de la función del injerto, prolongación del intervalo QT (ECG), función renal y otros efectos adversos, incluyendo neurotoxicidad, durante la administración concomitante de sustancias con potencial para modificar CYP3A4, y, si es necesario, interrumpir o ajustar la dosis de tacrolimus para mantener una exposición equivalente al tacrolimus (ver secciones «Vía de administración y dosis», «Instrucciones especiales de uso»).

De forma análoga, se debe observar cuidadosamente al paciente durante la administración concomitante de tacrolimus con múltiples sustancias que afecten a CYP3A4, ya que el efecto del tacrolimus puede potenciarse o neutralizarse.

Los medicamentos que afectan la eficacia del tacrolimus se enumeran en la tabla siguiente. Los ejemplos de interacciones entre medicamentos y sustancias individuales no pretenden ser exhaustivos ni completos; por lo tanto, se debe consultar la información del prospecto de cada medicamento que se administre simultáneamente con tacrolimus para obtener detalles sobre la vía de metabolismo, posibles interacciones, riesgos potenciales y medidas específicas que deben adoptarse al considerar la posibilidad de un uso concomitante.

Medicamentos que afectan la eficacia del tacrolimus

Clase o nombre

del MP/sustancia

Efecto de la interacción medicamentosa

Recomendaciones sobre la administración concomitante

Pomelo o zumo de pomelo.

Puede aumentar la concentración mínima sanguínea de tacrolimus y aumentar el riesgo de reacciones adversas graves (por ejemplo, neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT) (ver sección «Precauciones de uso»).

Evite el consumo de pomelo o zumo de pomelo.

Ciclosporina.

Puede aumentar las concentraciones mínimas sanguíneas de tacrolimus. Además, pueden producirse efectos nefrotóxicos sinérgicos/aditivos.

Debe evitarse la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus (ver sección

«Precauciones de uso»).

Medicamentos con acción nefrotóxica o neurotóxica:

aminoglucósidos, inhibidores de la helicasa, vancomicina, sulfametoxazol + trimetoprim, AINE, ganciclovir, aciclovir, anfotericina B, ibuprofeno, cidofovir, foscarnet.

Puede intensificar la acción nefrotóxica o neurotóxica del tacrolimus.

Debe evitarse la administración concomitante de tacrolimus con medicamentos que tengan acción nefrotóxica. Si no es posible evitar la administración concomitante, controle la función renal y otros efectos adversos, y, si es necesario, ajuste la dosis de tacrolimus.

Inhibidores potentes de CYP3A4:

antifúngicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol), antibióticos macrólidos (por ejemplo, telitromicina, troleandomicina, claritromicina, josamicina), inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inhibidores de la proteasa del VHC (por ejemplo, telaprevir, boceprevir y combinación de ombitasvir y paritaprevir con ritonavir, con y sin dasabuvir), nefazodona, potenciador farmacocinético cobicistat e inhibidores de quinasa idelalisib, ceritinib. También se ha observado una interacción marcada con el antibiótico macrólido eritromicina.

Puede aumentar la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y aumentar el riesgo de reacciones adversas graves (por ejemplo, nefrotoxicidad, neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT), lo que requiere un monitoreo cuidadoso (ver sección «Precauciones de uso»).

Es posible un aumento rápido y pronunciado del nivel de tacrolimus ya en 1-3 días tras la administración concomitante, a pesar de la reducción inmediata de la dosis de tacrolimus. La exposición total a tacrolimus puede aumentar más de 5 veces. Con la administración concomitante de combinaciones que contienen ritonavir, la exposición a tacrolimus puede aumentar más de 50 veces.

Probablemente la mayoría de los pacientes necesiten una reducción de la dosis de tacrolimus y en algunos casos puede ser necesario suspender temporalmente el tacrolimus.

El efecto sobre la concentración sanguínea de tacrolimus puede persistir durante varios días tras finalizar la administración concomitante.

Se recomienda evitar la administración concomitante. Si no es posible evitarla, considere omitir la dosis de tacrolimus el día del inicio del inhibidor potente de CYP3A4. Reanude la administración de tacrolimus al día siguiente con una dosis reducida, según la concentración sanguínea de tacrolimus. Los ajustes en la dosis y/o frecuencia de administración de tacrolimus deben individualizarse y ajustarse según sea necesario basándose en las concentraciones mínimas de tacrolimus, que deben evaluarse al inicio, controlarse frecuentemente (desde los primeros días) y reevaluarse al comienzo y tras finalizar la administración del inhibidor de CYP3A4. Tras finalizar el inhibidor de CYP3A4, la dosis y frecuencia adecuadas de tacrolimus deben ajustarse guiándose por la concentración sanguínea de tacrolimus. Vigile la función renal, la prolongación del intervalo QT (en ECG) y otros posibles efectos adversos.

Inhibidores moderados o débiles de CYP3A4:

antifúngicos (por ejemplo, fluconazol, isavuconazol, clotrimazol, miconazol), antibióticos macrólidos (por ejemplo, azitromicina), bloqueadores de canales de calcio (por ejemplo, nifedipino, nicardipino, diltiazem, verapamilo), amiodarona, danazol, etinilestradiol, lansoprazol, omeprazol, medicamentos antivirales (contra la hepatitis C) elbasvir/grazoprevir y glecaprevir/pibrentasvir, antiviral (CMV) letermovir e inhibidores de tirosina quinasa nilotinib, crizotinib, imatinib y productos herbales (chinos) que contengan extractos de

Schisandra sphenanthera.

Puede aumentar la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y aumentar el riesgo de reacciones adversas graves (por ejemplo, neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT) (ver sección «Precauciones de uso»). Puede observarse un aumento rápido del nivel de tacrolimus.

Controle las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre total desde los primeros días de administración concomitante. Si es necesario, reduzca la dosis de tacrolimus (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Vigile la función renal, la prolongación del intervalo QT (en ECG) y otros posibles efectos adversos.

En estudios in vitro se ha demostrado que las siguientes sustancias son inhibidores potenciales del metabolismo de tacrolimus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, mefenitoína, midazolam, nilvadipino, noretisterona, quinidina, tamoxifeno.

Vigile la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y, si es necesario, reduzca la dosis de tacrolimus (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Vigile la función renal, la prolongación del intervalo QT (en ECG) y otros posibles efectos adversos.

Inductores potentes de CYP3A4:

rifampicina, fenitoína, carbamazepina, apalutamida, enzalutamida, mitotano o hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Puede reducir la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y aumentar el riesgo de rechazo (ver sección «Precauciones de uso»). El efecto máximo sobre la concentración sanguínea de tacrolimus puede alcanzarse en 1-2 semanas tras la administración concomitante. El efecto puede persistir durante 1-2 semanas tras finalizar el tratamiento.

Se recomienda evitar la administración concomitante. Si no es posible evitarla, puede ser necesario aumentar la dosis de tacrolimus. Los ajustes en la dosis de tacrolimus deben individualizarse y ajustarse según sea necesario basándose en las concentraciones mínimas de tacrolimus, que deben evaluarse al inicio, controlarse frecuentemente (desde los primeros días) y reevaluarse durante y tras finalizar la administración del inductor de CYP3A4. Tras finalizar el inductor de CYP3A4, puede ser necesario un ajuste progresivo de la dosis de tacrolimus. Vigile cuidadosamente la función del trasplante.

Inductores moderados de CYP3A4:

metamizol, fenobarbital, isoniazida, rifabutina, efavirenz, etravirina, nevirapina; inductores débiles de CYP3A4: floxacilina.

Puede reducir la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y aumentar el riesgo de rechazo (ver sección «Precauciones de uso»).

Controle las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre total y aumente la dosis de tacrolimus si es necesario (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Vigile cuidadosamente la función del trasplante.

Cannabidiol

(inhibidor de P-gp).

Se han notificado casos de aumento de los niveles sanguíneos de tacrolimus durante la administración concomitante de tacrolimus y cannabidiol. Esto podría deberse a la inhibición de la glucoproteína P intestinal, lo que conduce a un aumento de la biodisponibilidad de tacrolimus.

Tacrolimus y cannabidiol deben administrarse con precaución, vigilando estrechamente los efectos adversos. Controle las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre total y ajuste la dosis de tacrolimus si es necesario (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Caspofungina

Puede reducir las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre y aumentar el riesgo de rechazo. El mecanismo de interacción no está confirmado.

Controle la concentración mínima de tacrolimus en sangre y, si es necesario, aumente la dosis de tacrolimus (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Vigile cuidadosamente la función del trasplante.

Medicamentos que se sabe tienen alta afinidad por las proteínas plasmáticas, por ejemplo, AINE, anticoagulantes orales, agentes antidiabéticos orales.

Tacrolimus se une intensamente a las proteínas plasmáticas. Debe considerarse la posibilidad de interacciones con otros principios activos que tienen alta afinidad por las proteínas plasmáticas.

Controle las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre total y, si es necesario, ajuste la dosis de tacrolimus (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Procinéticos: metoclopramida, cimetidina e hidróxido de magnesio-aluminio.

Puede aumentar las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre total y elevar el riesgo de reacciones adversas graves (por ejemplo, neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT).

Controle la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y, si es necesario, reduzca la dosis de tacrolimus (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Vigile cuidadosamente la función renal, la prolongación del intervalo QT (en el ECG) y otros efectos adversos.

Dosis de mantenimiento de corticosteroides.

Puede reducir la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y aumentar el riesgo de rechazo del injerto (ver sección «Precauciones de uso»).

Controle las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre total y aumente la dosis de tacrolimus si es necesario (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Vigile cuidadosamente la función del trasplante.

Altas dosis de prednisolona o metilprednisolona.

Puede afectar el nivel de tacrolimus en sangre (aumento o disminución) cuando se utiliza para tratar el rechazo agudo.

Controle las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre total y, si es necesario, ajuste la dosis de tacrolimus.

Terapia antiviral de acción directa (DAA).

Puede afectar la farmacocinética de tacrolimus debido a cambios en la función hepática durante la terapia con DAA relacionada con la eliminación del VHC. Puede observarse una disminución en los niveles de tacrolimus en sangre. Sin embargo, el potencial inhibitorio sobre CYP3A4 de algunos DAA puede neutralizar este efecto o provocar un aumento en los niveles de tacrolimus en sangre.

Controle las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre total y, si es necesario, ajuste la dosis de tacrolimus para asegurar eficacia y seguridad sostenidas.

La administración concomitante de tacrolimus con un inhibidor de la diana de la rapamicina (mTOR) en mamíferos (por ejemplo, sirolimus, everolimus) puede aumentar el riesgo de microangiopatía trombótica (incluyendo síndrome hemolítico urémico y púrpura trombocitopénica trombótica) (ver sección «Precauciones de uso»).

Dado que el tratamiento con tacrolimus puede asociarse con hiperkalemia o puede agravar una hiperkalemia preexistente, se debe evitar el consumo elevado de potasio o el uso de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, amilorida, triamtereno o espironolactona) (ver sección «Precauciones de uso»). Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente tacrolimus con otros medicamentos que aumenten la concentración sérica de potasio, como trimetoprima y co-trimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), ya que se sabe que la trimetoprima actúa como un diurético ahorrador de potasio, similar a la amilorida. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los niveles séricos de potasio.

Efecto de tacrolimus sobre el metabolismo de otros medicamentos

Tacrolimus es un inhibidor conocido de CYP3A4; por lo tanto, la administración concomitante de tacrolimus con medicamentos que se metabolizan mediante CYP3A4 puede afectar el metabolismo de dichos medicamentos.

El período de semivida de la ciclosporina se prolonga cuando se administra simultáneamente con tacrolimus. Además, puede producirse un efecto sinérgico o un efecto nefrotóxico adicional. Por estas razones, no se recomienda la administración combinada de ciclosporina y tacrolimus, y el médico debe tener precaución al prescribir tacrolimus a pacientes que previamente hayan recibido ciclosporina (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Se ha demostrado que tacrolimus puede provocar un aumento en los niveles sanguíneos de fenitoína.

Dado que tacrolimus puede reducir el margen terapéutico de los anticonceptivos hormonales, lo que generalmente conduce a un aumento en la exposición hormonal, se debe prestar especial atención y precaución al decidir sobre los métodos anticonceptivos. Actualmente hay información insuficiente sobre la interacción entre tacrolimus y las estatinas. Datos clínicos indican que la farmacocinética de las estatinas no se modifica significativamente con la administración concomitante de tacrolimus.

Estudios en animales han mostrado que tacrolimus puede potencialmente reducir el aclaramiento y aumentar el período de semidesintegración del pentobarbital y la antipirina.

Ácido micofenólico

Debe tenerse precaución al cambiar a pacientes que reciben terapia combinada con ciclosporina (que afecta la recirculación enterohepática del ácido micofenólico) a tacrolimus, que carece de este efecto, ya que esto podría provocar un cambio en el impacto del ácido micofenólico. Los medicamentos que afectan el ciclo enterohepático del ácido micofenólico pueden reducir sus niveles en plasma y su eficacia.

Puede ser conveniente realizar un monitoreo terapéutico del ácido micofenólico al cambiar de ciclosporina a tacrolimus o viceversa.

Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación, por lo que la vacunación durante el tratamiento con tacrolimus puede ser menos eficaz. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas (ver sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Se han descrito errores en el uso del medicamento, incluyendo sustituciones accidentales, no intencionadas o no controladas entre formas farmacéuticas de liberación inmediata o prolongada de tacrolimus. Esto puede provocar reacciones adversas graves, incluyendo el rechazo del trasplante, o bien otras reacciones adversas que pueden deberse a una acción insuficiente o excesiva del tacrolimus. Los pacientes deben recibir una única forma farmacéutica de tacrolimus con un régimen diario adecuado; los cambios entre formas farmacéuticas o regímenes deben realizarse únicamente bajo estricta supervisión de un especialista en trasplantes (véase la sección «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Advagraf® no se recomienda para uso en niños debido a datos limitados sobre seguridad y/o eficacia en esta categoría de pacientes.

En adultos no existen datos clínicos sobre el uso de Advagraf® de liberación prolongada en el tratamiento del rechazo resistente a otras terapias inmunosupresoras.

Actualmente no hay datos clínicos sobre el uso de Advagraf® con fines de profilaxis del rechazo del trasplante en el trasplante cardíaco.

Durante el período inicial posoperatorio, debe realizarse un monitoreo regular de los siguientes parámetros: presión arterial, ECG, estado neurológico y visual, glucemia en ayunas, concentración de electrolitos (especialmente potasio), función hepática y renal, parámetros hematológicos, coagulograma y determinación de proteínas en sangre. Si se observan cambios clínicamente significativos, se debe ajustar la terapia inmunosupresora.

Sustancias con potencial de interacción

Los inhibidores o inductores del CYP3A4 deben administrarse junto con tacrolimus únicamente tras consultar con un especialista en trasplantes, debido al riesgo de interacciones medicamentosas que podrían provocar reacciones adversas graves, incluyendo el rechazo del trasplante o toxicidad (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Inhibidores del CYP3A4

La administración concomitante con inhibidores del CYP3A4 puede aumentar los niveles sanguíneos de tacrolimus, lo que podría provocar reacciones adversas graves, incluyendo nefrotoxicidad, neurotoxicidad y prolongación del intervalo QT. Se recomienda evitar la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (como ritonavir, cobicistat, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina, claritromicina o josamicina) con tacrolimus. Si no es posible evitar el tratamiento, se debe controlar el nivel sanguíneo de tacrolimus desde los primeros días de la administración concomitante, bajo supervisión de un especialista en trasplantes, para ajustar la dosis de tacrolimus si fuera necesario y mantener una exposición constante al fármaco. También se debe monitorear cuidadosamente la función renal, el ECG (incluyendo el intervalo QT) y el estado clínico del paciente.

El ajuste de la dosis debe basarse en la situación clínica individual de cada paciente. Puede ser necesario un descenso inmediato de la dosis al iniciar el tratamiento (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

De manera similar, la interrupción del tratamiento con inhibidores del CYP3A4 puede afectar la velocidad de metabolismo del tacrolimus, lo que podría provocar niveles subterapéuticos de tacrolimus en sangre; por tanto, esta situación requiere un monitoreo cuidadoso y supervisión por un especialista en trasplantes.

Inductores del CYP3A4

La administración concomitante con inductores del CYP3A4 puede reducir los niveles sanguíneos de tacrolimus, aumentando potencialmente el riesgo de rechazo del trasplante. Se recomienda evitar la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4 (como rifampicina, fenitoína, carbamazepina) con tacrolimus. Si no es posible evitarlo, se deben controlar frecuentemente los niveles sanguíneos de tacrolimus desde los primeros días de la administración concomitante, bajo supervisión de un especialista en trasplantes, para ajustar la dosis de tacrolimus si fuera necesario y mantener una exposición constante al fármaco. También se debe monitorear cuidadosamente la función del trasplante (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

De manera similar, la interrupción del tratamiento con inductores del CYP3A4 puede afectar la velocidad de metabolismo del tacrolimus, lo que podría provocar niveles supraterapéuticos de tacrolimus en sangre, por lo que requiere un monitoreo cuidadoso y supervisión por un especialista en trasplantes.

Glicoproteína P

Debe tenerse precaución al administrar tacrolimus junto con agentes que inhiben la glicoproteína P, ya que podría aumentar el nivel de tacrolimus. Es necesario monitorear cuidadosamente la concentración de tacrolimus en sangre total y el estado clínico del paciente. Puede ser necesario ajustar la dosis de tacrolimus (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Productos a base de plantas

Al usar Advagraf®, debe evitarse la administración de productos a base de plantas que contengan hipérico (Hypericum perforatum), debido al riesgo de interacciones que pueden reducir los niveles sanguíneos de tacrolimus y el efecto terapéutico de Advagraf®.

Otras interacciones

Debe evitarse la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus. Debe usarse con precaución en pacientes que previamente hayan recibido ciclosporina (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
Debe evitarse el consumo de medicamentos/alimentos que contengan altas cantidades de potasio o diuréticos ahorradores de potasio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

La administración concomitante de tacrolimus con medicamentos que tienen efecto nefrotóxico o neurotóxico conocido puede aumentar el riesgo de reacciones nefrotóxicas y neurotóxicas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Vacunación

Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación, por lo que la vacunación puede ser menos eficaz durante el tratamiento con tacrolimus. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.

Nefrotoxicidad

En pacientes trasplantados, el tacrolimus puede provocar alteraciones en la función renal. La insuficiencia renal aguda, sin intervención activa, puede progresar a insuficiencia renal crónica. Debe observarse cuidadosamente a los pacientes con alteraciones en la función renal, ya que puede ser necesario reducir la dosis de tacrolimus. El riesgo de nefrotoxicidad puede aumentar con la administración concomitante de tacrolimus con medicamentos asociados con nefrotoxicidad (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Debe evitarse la administración concomitante de tacrolimus con medicamentos que tengan efecto nefrotóxico. Si no es posible evitarlo, debe controlarse cuidadosamente el nivel sanguíneo de tacrolimus y la función renal, y considerar la reducción de la dosis si se presenta nefrotoxicidad.

Trastornos gastrointestinales

Se han notificado casos de perforación gastrointestinal en pacientes que recibieron tacrolimus. La perforación del tracto gastrointestinal es una complicación clínicamente importante que puede provocar un estado potencialmente mortal. Debe iniciarse un tratamiento adecuado inmediatamente ante la aparición de síntomas sospechosos.

En caso de diarrea, los niveles sanguíneos de tacrolimus pueden variar significativamente; por tanto, es necesario un monitoreo cuidadoso de la concentración de tacrolimus en sangre.

Enfermedades cardíacas

Se han notificado casos raros, pero observados, de hipertrofia ventricular o del tabique cardíaco, descritos como cardiomiopatías, en pacientes que tomaron Prograf, por lo que también son posibles con el tratamiento con Advagraf®. En la mayoría de los casos, la hipertrofia miocárdica fue reversible y se observó con concentraciones sanguíneas de tacrolimus superiores a los niveles recomendados máximos. Otros factores que aumentan el riesgo de este efecto adverso incluyen: enfermedad cardíaca previa, uso de corticosteroides, hipertensión arterial, disfunción renal y hepática, infecciones, hipervolemia y edemas. A los pacientes con alto riesgo y que reciben terapia inmunosupresora intensiva, antes y después del trasplante (a los 3 meses y luego a los 9-12 meses), debe realizárseles control ecocardiográfico y ECG. Si se detectan anomalías, debe considerarse la reducción de la dosis de Advagraf® o el cambio a otro inmunosupresor.

El tacrolimus puede prolongar el intervalo QT y provocar torsades de pointes. Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, incluyendo pacientes con prolongación del intervalo QT congénita o hereditaria, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias o alteraciones en los niveles de electrolitos. Debe tenerse precaución en pacientes con diagnóstico o sospecha de síndrome congénito de prolongación del intervalo QT o prolongación adquirida del intervalo QT, así como en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que prolongan el intervalo QT, incluyendo alteraciones en los niveles de electrolitos o niveles elevados conocidos de electrolitos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Enfermedades linfoproliferativas y neoplasias malignas

En pacientes tratados con tacrolimus, es posible el desarrollo de trastornos linfoproliferativos posinjerto (PTLD) asociados con el virus de Epstein-Barr (EBV) (véase la sección «Efectos adversos»). La administración concomitante de inmunosupresores con anticuerpos antilinfocitarios (como basiliximab, daclizumab) aumenta el riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos posinjerto (PTLD) asociados con el virus de Epstein-Barr (EBV). También se han notificado casos de mayor riesgo de trastornos linfoproliferativos en pacientes seronegativos para EBV-VCA (antígeno de la cápside viral). Por tanto, antes de prescribir Advagraf® a este grupo de pacientes, debe realizarse un estudio serológico para EBV-VCA. Durante el tratamiento, se recomienda un monitoreo cuidadoso de EBV mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Una PCR positiva para EBV puede persistir durante meses y por sí sola no indica PTLD ni linfoma.

Como con otros inmunosupresores potentes, el riesgo de desarrollar cáncer secundario es desconocido (véase la sección «Reacciones adversas»).

Como con otros inmunosupresores, debido al riesgo potencial de desarrollar neoplasias cutáneas malignas, debe limitarse la exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta; debe usarse ropa protectora y cremas solares con alto factor de protección.

Infecciones, incluyendo infecciones oportunistas

En pacientes que reciben inmunosupresores, incluyendo Advagraf®, existe un riesgo aumentado de infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, virales y protozoarias), especialmente infecciones por CMV, nefropatía por virus BK y leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) por virus JC. También existe un riesgo aumentado de infecciones por hepatitis vírica (por ejemplo, reactivación de hepatitis B y C y/o nueva infección, así como hepatitis E, que puede volverse crónica). Estas infecciones suelen asociarse con una alta carga inmunosupresora general y pueden tener consecuencias graves o fatales, incluyendo el rechazo del trasplante, lo que debe considerarse por los médicos al realizar un diagnóstico diferencial en pacientes inmunodeprimidos con deterioro de la función hepática o renal o aparición de síntomas neurológicos. La profilaxis y el tratamiento deben ajustarse a las guías clínicas vigentes.

Microangiopatía trombótica (TMA) (incluyendo síndrome hemolítico urémico (SHU) y púrpura trombocitopénica trombótica (PTT))

El diagnóstico de TMA, incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y síndrome hemolítico urémico (SHU), que en ocasiones puede provocar insuficiencia renal o resultado fatal, debe considerarse en pacientes con anemia hemolítica, trombocitopenia, fatiga, fluctuaciones en manifestaciones neurológicas, alteración de la función renal y fiebre. Si se diagnostica TMA, se requiere tratamiento inmediato, y a criterio del médico debe considerarse la posibilidad de suspender el uso de tacrolimus.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)

Se ha notificado el desarrollo del síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) en pacientes que recibieron tacrolimus. Si un paciente que toma tacrolimus presenta síntomas de PRES, como cefalea, alteraciones del estado mental, convulsiones o trastornos visuales, deben realizarse procedimientos diagnósticos adecuados (por ejemplo, RM). Al diagnosticar PRES, debe suspenderse inmediatamente la administración sistémica de tacrolimus, controlar adecuadamente la presión arterial y las convulsiones. La mayoría de los pacientes se recuperan completamente tras el tratamiento adecuado.

Alteraciones visuales

Se han notificado alteraciones oculares en pacientes que recibieron tacrolimus, que en ocasiones progresaron hasta la pérdida de la visión. En casos aislados, se ha considerado el cambio a una terapia inmunosupresora alternativa. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de informar sobre cambios en la agudeza visual, alteraciones en la percepción del color, visión borrosa o aparición de defectos en el campo visual; en tales casos, se recomienda una evaluación inmediata con derivación a un oftalmólogo si es necesario.

Casos de anemia eritroide pura verdadera

Se han notificado casos de anemia eritroide pura verdadera (AEP) en pacientes que recibieron tacrolimus. Todos los pacientes presentaban factores de riesgo para AEP, como infección por parvovirus B19, enfermedad de base o administración concomitante de medicamentos asociados con AEP.

Poblaciones especiales

Existe una experiencia clínica limitada con el uso del medicamento en pacientes de raza no caucásica y en pacientes con alto riesgo de alteraciones inmunológicas (por ejemplo, retrasplante, presencia de panel de anticuerpos reactivos (PRA)).

Puede ser necesario reducir la dosis en pacientes con daño hepático grave (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Sustancias auxiliares

Las cápsulas de Advagraf® contienen lactosa (la cápsula de 0,5 mg contiene 51,09 mg de lactosa, la cápsula de 1 mg contiene 102,17 mg de lactosa, la cápsula de 3 mg contiene 306,52 mg de lactosa, la cápsula de 5 mg contiene 510,9 mg de lactosa, respectivamente), por lo que no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

La tinta de impresión utilizada para marcar las cápsulas de Advagraf® contiene una cantidad mínima (trazas) de lecitina de soja (0,48 % en la composición total de la tinta de impresión). En pacientes con hipersensibilidad a productos de cacahuete o soja, debe evaluarse el beneficio del uso de Advagraf® frente al posible riesgo y gravedad de reacciones de hipersensibilidad.

1 cápsula de Advagraf® (0,5 mg, 1 mg, 3 mg y 5 mg) contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula, es decir, prácticamente «sin sodio».

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Los datos en humanos indican que el tacrolimus atraviesa la placenta en mujeres. Los datos limitados en receptores trasplantados muestran ausencia de evidencia de un riesgo aumentado de efectos adversos en el curso y resultado del embarazo con el uso de tacrolimus en comparación con otros inmunosupresores. Sin embargo, se han registrado casos de aborto espontáneo. Actualmente no hay otros datos epidemiológicos relevantes. El tratamiento con tacrolimus en mujeres embarazadas solo debe considerarse si no existe una alternativa más segura y si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto. Con el fin de detectar posibles efectos adversos del tacrolimus, se recomienda controlar el estado de los recién nacidos cuyas madres recibieron tacrolimus durante el embarazo (especialmente la función renal). Existe riesgo de parto prematuro (<37 semanas) (frecuencia 66/123 nacimientos, es decir, 53,7 %, aunque los datos mostraron que la mayoría de los recién nacidos tenían peso normal para su edad gestacional al nacer), así como riesgo de hipercaliemia en el recién nacido (frecuencia 8 de 111 recién nacidos, es decir, 7,2 %), que sin embargo se normaliza espontáneamente.

En estudios en ratas y conejos, el tacrolimus provocó signos de toxicidad embriofetal cuando se administró en dosis asociadas con toxicidad materna.

Fertilidad.

En ratas se observó un efecto negativo del tacrolimus sobre la fertilidad masculina, con reducción del número de espermatozoides y su movilidad.

Período de lactancia

Los datos indican que el tacrolimus atraviesa a la leche materna. Dado que no puede excluirse un efecto adverso del tacrolimus sobre el recién nacido, las mujeres que toman Advagraf® deben suspender la lactancia.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

El tacrolimus puede provocar trastornos visuales y neurológicos, especialmente en combinación con alcohol.

No existen estudios sobre el efecto del tacrolimus (Advagraf®) sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Advagraf**®** es una formulación oral de tacrolimus que se administra una vez al día. El tratamiento con Advagraf**®** requiere un control riguroso por parte de personal debidamente cualificado y con el equipo adecuado a su disposición. Solo médicos con experiencia en terapia inmunosupresora en pacientes trasplantados pueden prescribir este medicamento y realizar ajustes en el régimen de inmunosupresión.

No se deben sustituir entre sí diferentes formulaciones orales de tacrolimus sin supervisión clínica.
La sustitución accidental, involuntaria o no controlada de distintas formas farmacéuticas orales del medicamento con diferente liberación es peligrosa. Esto puede provocar el rechazo del trasplante o un aumento de las reacciones adversas, incluyendo inmunosupresión insuficiente o excesiva, debido a diferencias clínicamente relevantes en la exposición sistémica al tacrolimus. Los pacientes deben seguir el régimen de una única forma farmacéutica de tacrolimus con el correspondiente horario diario de dosificación; cualquier cambio en la forma farmacéutica o en el régimen de administración debe realizarse únicamente bajo estricta supervisión de un especialista en trasplantes (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Efectos adversos»). Tras el cambio a cualquier otra formulación alternativa, es necesario monitorizar la concentración sanguínea de tacrolimus y ajustar la dosis del medicamento para mantener la exposición sistémica al tacrolimus en un nivel adecuado.

Vía de administración

Las dosis iniciales recomendadas que se indican a continuación son orientativas.

Durante el período posoperatorio inicial, Advagraf**®** generalmente debe administrarse junto con otros medicamentos inmunosupresores. La dosis puede ajustarse según el régimen inmunosupresor elegido. La dosificación de Advagraf**®** debe establecerse principalmente en función de la evaluación clínica del riesgo de rechazo y de la tolerancia individual al medicamento, así como considerando los datos del seguimiento del nivel sanguíneo de tacrolimus (véase más adelante en la sección «Monitorización terapéutica del medicamento»). Si aparecen síntomas clínicos de rechazo, debe considerarse la necesidad de ajustar el régimen de inmunosupresión.

En pacientes trasplantados de riñón e hígado de novo, el valor de AUC0-24 del tacrolimus con Advagraf**®** fue un 30 % y un 50 % inferior, respectivamente, al observado con la misma dosis del medicamento en forma de cápsulas de liberación inmediata (Prograf**®), el primer día de tratamiento. Al cuarto día, la exposición sistémica al tacrolimus (medida como niveles mínimos en plasma sanguíneo) fue similar entre ambas formulaciones de tacrolimus en pacientes trasplantados de riñón y hígado. Con el fin de asegurar una exposición adecuada al tacrolimus durante las primeras dos semanas tras el trasplante con Advagraf®, se recomienda una monitorización frecuente y cuidadosa de la concentración mínima de tacrolimus en sangre. Debido a que el tacrolimus es una sustancia de bajo aclaramiento, pueden ser necesarios varios días para alcanzar concentraciones en equilibrio tras un ajuste de la dosis de Advagraf®**.

Para prevenir el rechazo del trasplante, el estado de inmunosupresión debe mantenerse constantemente; por tanto, la duración del tratamiento no está limitada.

Prevención del rechazo del trasplante renal

El tratamiento oral con Advagraf**®** debe iniciarse con una dosis diaria de 0,2–0,3 mg/kg/día, administrada en una sola toma por la mañana. El tratamiento debe comenzar dentro de las 24 horas tras el trasplante.

La dosis de Advagraf**®** generalmente debe reducirse durante el período posoperatorio. En algunos casos, puede suspenderse la terapia inmunosupresora concomitante, lo que conduce a una monoterapia con Advagraf**®. Los cambios posoperatorios en el estado del paciente pueden alterar la farmacocinética del tacrolimus y requerir ajustes adicionales de la dosis de Advagraf®**.

Prevención del rechazo del trasplante hepático

El tratamiento oral con Advagraf**®** debe iniciarse con una dosis diaria de 0,1–0,2 mg/kg una vez al día, por la mañana. El tratamiento debe comenzar entre 12 y 18 horas tras el trasplante.

Conversión de pacientes tratados con Prograf**®** a Advagraf**®**

Si es necesario cambiar pacientes trasplantados alógenos que estaban tomando Prograf**®** (cápsulas) en dosis de mantenimiento dos veces al día, a Advagraf**®** una vez al día, la relación de dosis diarias durante la transición debe ser 1:1 (mg:mg). Advagraf**®** debe administrarse por la mañana.

En pacientes estables trasladados de cápsulas de Prograf**®** (dos veces al día) a Advagraf**®** (una vez al día) en una relación 1:1 (mg:mg) respecto a la dosis diaria total, la exposición sistémica al tacrolimus (AUC 0-24) con Advagraf**®** fue aproximadamente un 10 % inferior a la de Prograf**®. La relación entre el nivel mínimo de tacrolimus (C24) y la exposición sistémica (AUC 0-24) con Advagraf®** es similar a la de Prograf**®. Al cambiar de cápsulas de Prograf®** a cápsulas de Advagraf**®**, debe medirse la concentración mínima del medicamento en plasma sanguíneo antes del cambio y durante las dos semanas posteriores. Tras el cambio, debe monitorizarse el nivel mínimo de tacrolimus en plasma sanguíneo y ajustarse la dosis si es necesario para mantener la misma exposición sistémica. Debe realizarse un ajuste de la dosis para mantener la exposición sistémica al tacrolimus en el nivel previo.

Transición de ciclosporina a tacrolimus

Debe tenerse precaución al cambiar pacientes de una terapia de base con ciclosporina a una terapia de base con tacrolimus (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). No se recomienda la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus. El tratamiento con Advagraf**®** debe iniciarse tras determinar la concentración de ciclosporina en plasma sanguíneo y evaluar el estado clínico del paciente. La transición debe posponerse si el nivel de ciclosporina en sangre está elevado. En la práctica, el tratamiento con tacrolimus comienza entre 12 y 24 horas tras la interrupción de ciclosporina. Tras el cambio, se recomienda monitorizar el nivel de ciclosporina en sangre, ya que puede haber un efecto sobre su aclaramiento.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto

Para controlar el rechazo del trasplante, se recomiendan los siguientes enfoques: aumento de la dosis de tacrolimus, intensificación del tratamiento con corticosteroides o ciclos cortos de tratamiento con anticuerpos mono-/policlonales. Si aparecen signos de toxicidad por tacrolimus (por ejemplo, reacciones adversas graves (véase la sección «Reacciones adversas»), puede ser necesario reducir la dosis de Advagraf**®**.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto renal o hepático

Al cambiar de otros inmunodepresores al uso de Advagraf**®**, el tratamiento debe iniciarse con las dosis orales iniciales recomendadas para la prevención del rechazo del trasplante renal o hepático, según corresponda.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto tras el trasplante cardíaco

En pacientes adultos cambiados a Advagraf**®**, la dosis oral inicial es de 0,15 mg/kg/día por la mañana.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto tras el trasplante de otros órganos
No existe experiencia clínica sobre el uso de Advagraf**®** para el tratamiento de pacientes trasplantados de pulmón, páncreas o intestino. El medicamento Prograf**®** debe prescribirse para el tratamiento de pacientes trasplantados de pulmón con una dosis oral inicial de 0,10–0,15 mg/kg/día, para pacientes trasplantados de páncreas con una dosis oral inicial de 0,2 mg/kg/día y para pacientes trasplantados de intestino con una dosis oral inicial de 0,3 mg/kg/día.

Monitorización terapéutica del medicamento

La selección de las dosis debe basarse en la evaluación clínica del riesgo individual de rechazo y la tolerancia al medicamento, así como en los datos de monitorización del nivel terapéutico mínimo de tacrolimus en sangre.

Para seleccionar la dosis óptima, deben emplearse varios métodos para determinar la concentración de tacrolimus en sangre total. La comparación de los resultados de monitorización publicados en la literatura con los resultados de una clínica específica debe realizarse considerando el método utilizado para determinar la concentración de tacrolimus en sangre. En la práctica clínica actual, los niveles de tacrolimus en sangre se monitorizan principalmente mediante métodos de inmunoanálisis. La correlación entre el nivel mínimo de concentración (C24) y la exposición sistémica (AUC0-24) del tacrolimus en sangre al usar ambos medicamentos (Advagraf**®** y Prograf**®**) es prácticamente idéntica.

Durante el período posoperatorio, debe monitorizarse el nivel mínimo de tacrolimus en sangre. El nivel mínimo de tacrolimus en sangre debe determinarse aproximadamente 24 horas tras la administración de Advagraf**®, antes de la siguiente dosis. Durante las primeras dos semanas tras el trasplante, se recomienda una monitorización más frecuente del nivel mínimo de tacrolimus, y posteriormente, durante la terapia de mantenimiento, una monitorización periódica. El nivel terapéutico mínimo de tacrolimus en sangre debe monitorizarse especialmente tras el cambio de Prograf®** a Advagraf**®, tras ajustes de dosis, cambios en el régimen de inmunosupresión o al usar medicamentos concomitantes que puedan alterar la concentración de tacrolimus en sangre (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). La frecuencia de monitorización del nivel del medicamento se determina según la necesidad clínica. Debido a que el tacrolimus es una sustancia de bajo aclaramiento, pueden ser necesarios varios días para alcanzar concentraciones en equilibrio tras un ajuste de la dosis de Advagraf®**.

Según datos de estudios clínicos, en la mayoría de los casos el tratamiento de pacientes es exitoso con niveles terapéuticos mínimos de tacrolimus en sangre no superiores a 20 ng/ml. Al interpretar los datos sobre la concentración terapéutica mínima de tacrolimus en sangre, debe considerarse el estado clínico del paciente. Según los datos disponibles, durante el período posoperatorio inicial, en pacientes trasplantados de hígado el nivel terapéutico del medicamento en sangre se encuentra en el rango de 5–20 ng/ml, y tras el trasplante de riñón o corazón, en el rango de 10–20 ng/ml. Durante la terapia inmunosupresora de mantenimiento en pacientes trasplantados de hígado, riñón o corazón, la concentración del medicamento en sangre generalmente se mantiene entre 5–15 ng/ml.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Los pacientes con alteraciones graves de la función hepática pueden requerir una reducción de la dosis de Advagraf**®** para mantener el nivel mínimo de tacrolimus en sangre dentro del rango terapéutico recomendado.

Insuficiencia renal

Dado que la función renal no afecta la farmacocinética del tacrolimus, no es necesaria la corrección de la dosis. Sin embargo, debido al potencial nefrotóxico del tacrolimus, se recomienda una monitorización cuidadosa de la función renal (incluyendo niveles séricos de creatinina, cálculo del aclaramiento de creatinina y monitorización del diuresis).

Raza
Puede ser necesario administrar dosis más altas de tacrolimus a pacientes de raza no caucásica en comparación con pacientes caucásicos para alcanzar concentraciones plasmáticas mínimas similares.
Sexo
No existen evidencias que indiquen que los pacientes de sexo masculino y femenino requieran dosis diferentes del medicamento para alcanzar concentraciones plasmáticas mínimas similares.

Pacientes de edad avanzada

No hay evidencia que indique que los pacientes de edad avanzada requieran dosis especiales del medicamento.

Método de administración.

Se recomienda tomar la dosis diaria oral de Advagraf**®** por la mañana, una vez al día.

Las cápsulas de liberación prolongada de Advagraf**®** deben tomarse inmediatamente después de retirarlas del blíster. Los pacientes deben ser advertidos sobre la presencia, en el envase, de un desecante (bolsita de gel de sílice), que no debe ingerirse. Las cápsulas deben tomarse enteras, con líquido (preferiblemente agua). Para lograr la máxima absorción, se recomienda tomar Advagraf**®** en ayunas: una hora antes o entre 2 y 3 horas después de las comidas. Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como sea posible, preferiblemente el mismo día; no debe tomarse una dosis doble al día siguiente.

En pacientes que no pueden tomar medicamentos orales inmediatamente tras el trasplante de órgano, puede iniciarse la terapia con tacrolimus mediante administración intravenosa (véase el prospecto de Prograf**®**, 5 mg/ml, concentrado para preparar solución para perfusión) a una dosis aproximadamente 1/5 de la dosis oral recomendada para las indicaciones correspondientes.

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia de Advagraf**®** en niños aún no han sido establecidas. Existen datos limitados, pero no permiten formular recomendaciones sobre la dosificación.

Sobredosis.

La información sobre sobredosis es limitada. Se han notificado varios episodios de sobredosis accidental en pacientes que tomaban tacrolimus. Los síntomas incluyeron temblor, cefalea, náuseas, vómitos, infecciones, urticaria, estado letárgico, aumento de la urea sanguínea, creatinina sérica y alanina aminotransferasa.

Actualmente no existe antídoto específico para el tacrolimus. En caso de sobredosis, deben adoptarse medidas de soporte estándar y tratamiento sintomático.

Debido al alto peso molecular del tacrolimus, su baja solubilidad en agua y su fuerte unión a eritrocitos y proteínas plasmáticas, la diálisis no es eficaz. En algunos pacientes con concentraciones muy altas de tacrolimus en sangre, han sido eficaces la hemofiltración o la diafiltración. En caso de sobredosis oral, pueden ser eficaces el lavado gástrico y/o el uso de adsorbentes (por ejemplo, carbón activado), si se inician inmediatamente tras la ingestión del medicamento.

Reacciones adversas.

Debido a las particularidades de la enfermedad de base y al gran número de medicamentos que se administran simultáneamente tras el trasplante, resulta difícil establecer con precisión el perfil de efectos adversos de los inmunosupresores.

Las reacciones adversas más frecuentes (observadas en > 10 % de los pacientes) son temblor, insuficiencia renal, estados hiperglucémicos, diabetes mellitus, hipercaliemia, infecciones, hipertensión e insomnio.

La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia no conocida (no puede evaluarse debido a la insuficiencia de datos). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones

Durante el tratamiento con tacrolimus, al igual que con otros inmunosupresores potentes, los pacientes presentan frecuentemente un riesgo aumentado de desarrollar infecciones (virales, bacterianas, fúngicas, protozoarias). Puede empeorar el curso de infecciones ya existentes. Pueden aparecer manifestaciones tanto de infecciones locales como generalizadas.

En pacientes que reciben inmunosupresores, incluyendo Advagraf**®**, se han notificado infecciones por CMV, nefropatía asociada al virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)

En pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor existe un riesgo aumentado de desarrollar neoplasias malignas. Con el uso de tacrolimus se han notificado tanto neoplasias benignas como malignas, incluyendo enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr (EBV) y neoplasias malignas de la piel.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes: anemia, trombocitopenia, leucopenia, alteraciones en los parámetros de eritrocitos, leucocitosis.

Poco frecuentes: coagulopatías, pancitopenia, neutropenia, alteraciones en los parámetros de coagulación y hemorragia, angiopatía microangiopática trombótica.

Raras: púrpura trombocitopénica trombótica, hipoprotrombinemia.

Frecuencia no conocida: aplasia eritroide verdadera, agranulocitosis, anemia hemolítica, neutropenia febril.

Trastornos del sistema inmunitario

En pacientes que han recibido tacrolimus se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides (ver sección «Instrucciones de uso»).

Trastornos del sistema endocrino

Raras: hirsutismo.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: diabetes mellitus, estados hiperglucémicos, hipercaliemia.

Frecuentes: acidosis metabólica, otros trastornos electrolíticos, hiponatremia, retención de líquidos, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipopotasemia, hipocalcemia, disminución del apetito, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipofosfatemia.

Poco frecuentes: deshidratación, hipoglucemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia.

Trastornos psiquiátricos

Muy frecuentes: insomnio.

Frecuentes: confusión y desorientación, depresión, síntomas de ansiedad, alucinaciones, trastornos psíquicos, estado de ánimo deprimido, alteraciones y trastornos del estado de ánimo, pesadillas nocturnas.
Poco frecuentes: trastorno psicótico.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: cefalea, temblor.

Frecuentes: trastornos del sistema nervioso, convulsiones, alteración de la conciencia, neuropatías periféricas, vértigo, parestesias y disestesias, trastornos de la escritura.

Poco frecuentes: encefalopatía, hemorragias en el sistema nervioso central y alteraciones de la circulación cerebral, coma, trastornos del habla y de la articulación, parálisis y paresias, amnesia.
Raras: hipertensión.

Muy raras: miastenia.

Frecuencia no conocida: síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES).

Trastornos oculares

Frecuentes: trastornos oculares, visión borrosa, fotofobia.
Poco frecuentes: catarata.
Raras: ceguera.

Frecuencia no conocida: neuropatía óptica.

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes: acúfenos.

Poco frecuentes: disminución de la audición.

Raras: sordera neurosensorial.

Muy raras: trastornos auditivos.

Trastornos cardiacos

Frecuentes: trastornos coronarios isquémicos, taquicardia.

Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca, arritmias ventriculares y paro cardíaco, arritmias supraventriculares, cardiomiopatías, hipertrofia ventricular, palpitaciones.

Raras: pericarditis.

Muy raras: arritmia tipo Torsades de pointes.

Trastornos vasculares

Muy frecuentes: hipertensión.

Frecuentes: complicaciones tromboembólicas e isquémicas, trastornos hipotensores vasculares, hemorragias, trastornos vasculares periféricos.

Poco frecuentes: trombosis venosa profunda de extremidades, shock, infarto.

Trastornos del sistema respiratorio, torácicos y del mediastino

Frecuentes: trastornos parenquimatosos pulmonares, disnea, derrame pleural, tos, faringitis, congestión nasal y rinitis.

Poco frecuentes: insuficiencia respiratoria, trastornos de las vías respiratorias, asma.

Raras: síndrome de dificultad respiratoria aguda.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: diarrea, náuseas.

Frecuentes: manifestaciones y síntomas gastrointestinales, vómitos, dolor gastrointestinal y abdominal, enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, hemorragias gastrointestinales, úlceras y perforaciones gastrointestinales, ascitis, estomatitis y úlceras, estreñimiento, manifestaciones y síntomas dispepsia, flatulencia, sensación de distensión y hinchazón abdominal, evacuaciones líquidas.
Poco frecuentes: pancreatitis aguda y crónica, obstrucción intestinal paralítica, enfermedad por reflujo gastroesofágico, alteración de la función evacuadora del estómago.

Raras: pseudquistes pancreáticos, obstrucción intestinal parcial (suboclusión).

Trastornos del sistema hepatobiliar

Muy frecuentes: alteración de la función hepática.

Frecuentes: trastornos de los conductos biliares, lesiones hepatocelulares y hepatitis, colestasis y ictericia.

Raras: enfermedades venooclusivas del hígado, trombosis de la arteria hepática.

Muy raras: insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: erupciones cutáneas, prurito, alopecia, acné, hiperhidrosis.

Poco frecuentes: dermatitis, fotosensibilidad.

Raras: necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).

Muy raras: síndrome de Stevens-Johnson.

Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conectivo

Frecuentes: dolor articular, dolor de espalda, espasmos musculares, dolor en extremidades.

Poco frecuentes: trastornos articulares.

Raras: disminución de la movilidad.

Trastornos renales y urinarios

Muy frecuentes: insuficiencia renal.

Frecuentes: insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, nefropatía tóxica, necrosis tubular, alteraciones en los parámetros urinarios, oliguria, trastornos de la vejiga y de la uretra.
Poco frecuentes: síndrome urémico hemolítico, anuria.

Muy raras: nefropatía, cistitis hemorrágica.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias

Poco frecuentes: dismenorrea y hemorragia uterina.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Frecuentes: estados febriles, dolor e incomodidad, estados asténicos, edemas, alteraciones de la termorregulación.
Poco frecuentes: síndrome tipo gripal, sensación de ansiedad, empeoramiento del estado general, insuficiencia multiorgánica, sensación de opresión en el pecho, alteraciones en la percepción de la temperatura ambiental.

Raras: caídas, úlceras, dolor opresivo en el pecho, sed.
Muy raras: aumento de la masa de tejido adiposo.

Pruebas de laboratorio

Muy frecuentes: alteraciones en los parámetros de función hepática.

Frecuentes: aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de peso corporal.

Poco frecuentes: aumento del nivel de amilasa en sangre, resultados patológicos en el ECG, alteraciones del ritmo, frecuencia cardíaca y pulso, pérdida de peso, aumento del nivel de lactato deshidrogenasa en sangre.

Muy raras: alteraciones en el ecocardiograma, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales

Frecuentes: disfunción primaria del injerto.

Se han notificado errores en el tratamiento, incluyendo sustituciones accidentales, no intencionadas o no controladas entre preparaciones de liberación inmediata y liberación prolongada de tacrolimus. Se han notificado casos de rechazo del injerto (la frecuencia no puede evaluarse con base en los datos disponibles).

Descripción de reacciones adversas específicas

El dolor en extremidades se describe en varios informes publicados como parte del síndrome doloroso inducido por inhibidores de la calcineurina (CIPS). Este dolor es generalmente bilateral, simétrico, intenso, ascendente en las extremidades inferiores y puede estar relacionado con niveles terapéuticos elevados de tacrolimus. El síndrome puede responder a la reducción de la dosis de tacrolimus. En algunos casos fue necesario cambiar a una inmunosupresión alternativa.

Precauciones especiales para la eliminación y manipulación

Debido al efecto inmunosupresor del tacrolimus, debe evitarse la inhalación o el contacto directo con la piel o membranas mucosas del medicamento inyectable o del polvo contenido en los envases del medicamento. Si ocurre tal contacto, lave la piel y enjuague el ojo o los ojos afectados.

Duración de la validez.

3 años.

Después de abrir el sobre de aluminio: 1 año.

No debe utilizarse el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

Cápsulas de liberación prolongada de 0,5 mg, 1 mg, 3 mg o 5 mg. Cada 10 cápsulas en blíster, 5 blísteres en una bolsa de aluminio sellada junto con una bolsita que contiene 1 g de gel de sílice.

Una bolsa de aluminio por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Astellas Ireland Co. Ltd.

Dirección del fabricante.

Killorglin, Co. Kerry, V93 FC86, Irlanda / Killorglin, Co. Kerry, V93 FC86, Ireland.

Solicitante. Astellas Pharma Europe B.V.

Dirección del solicitante.

Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Países Bajos / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

Representación en Ucrania: Calle Pimonenka, 13, edificio 7-V, oficina 41, Kiev, 04050.