Adajio®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ADAGIO® (ADAGIO)

Composición:

Principio activo: olanzapina;

1 tableta contiene olanzapina 5 mg o 10 mg;

Excipientes: lactosa monohidrato; hidroxipropilcelulosa; crospovidona; celulosa microcristalina; estearato de magnesio;

Recubrimiento filmogénico: hipromelosa, Opadry Blanco 13B28444 (hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol, polisorbato 80), cera de carnauba: cera de abejas (60:40).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas de forma redonda, con superficie biconvexa, recubiertas con película de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antipsicóticos. Código ATC N05A H03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La olanzapina es un medicamento antipsicótico y antimaniacal que estabiliza el estado de ánimo y presenta un amplio perfil farmacológico en varias sistemas receptores. En estudios preclínicos, la olanzapina mostró afinidad por diversos receptores (Ki; < 100 nM): serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamina D1, D2, D3, D4, D5; receptores muscarínicos colinérgicos M1-M5; adrenérgicos α1; receptores histamínicos H1. Estudios conductuales en animales revelaron antagonismo sobre la serotonina, la dopamina y el sistema colinérgico, lo cual concuerda con el perfil de unión de la olanzapina a estos receptores. La olanzapina demostró in vitro una mayor afinidad por los receptores de serotonina 5HT2 que por los receptores de dopamina D2, así como una mayor actividad 5HT2 que D2 in vivo. Estudios electrofisiológicos mostraron que la olanzapina reduce selectivamente la excitabilidad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10), mientras que tiene un efecto mínimo sobre las vías estriatales (A9), relacionadas con la función motora. La olanzapina inhibe el reflejo condicionado de evitación, lo que indica su actividad antipsicótica a dosis inferiores a las que provocan cataplejia, un indicador de efectos adversos motores. A diferencia de otros antipsicóticos, la olanzapina potencia las respuestas a estímulos en pruebas ansiolíticas.

Tras una dosis oral única de 10 mg de olanzapina, en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) con voluntarios sanos, se observó que la olanzapina tenía un mayor nivel de unión a los receptores 5HT2A que a los receptores dopaminérgicos D2. Además, análisis de imágenes obtenidas mediante tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) en pacientes con esquizofrenia revelaron que los pacientes sensibles a la olanzapina presentaban un menor grado de unión a los receptores D2 estriatales que otros pacientes sensibles a antipsicóticos y risperidona, siendo este nivel comparable al de pacientes sensibles a la clozapina.

Eficacia clínica.

En dos de dos estudios controlados con placebo y en dos de tres estudios comparativos controlados, con participación de más de 2900 pacientes con esquizofrenia con síntomas positivos y negativos, la olanzapina mostró una mejora estadísticamente significativa en el estado de los pacientes.

En estudios internacionales doble ciego comparativos con 1484 pacientes con esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastornos asociados con síntomas depresivos (puntuación de 16,6 en la escala de depresión de Montgomery-Åsberg), un análisis secundario prospectivo desde el inicio hasta el final de la evaluación de cambios en el estado de ánimo mostró una mejora estadísticamente significativa (p = 0,001) tras el tratamiento con olanzapina (–6,0) en comparación con haloperidol (–3,1).

En pacientes con episodios maníacos o mixtos asociados al trastorno bipolar, la olanzapina demostró una alta eficacia en la reducción de los síntomas maníacos durante 3 semanas en comparación con placebo y divalproex. La eficacia de la olanzapina fue comparable a la del haloperidol en términos de proporción de pacientes que alcanzaron una remisión sintomática, tanto desde la manía como desde la depresión, a las 6 y 12 semanas de tratamiento. En un estudio con tratamiento combinado de litio o valproato durante 2 semanas, seguido de adición de olanzapina a una dosis de 10 mg, se observó una reducción significativa de los síntomas maníacos en comparación con la monoterapia con litio o valproato tras 6 semanas.

En un estudio de 12 meses para la prevención de recaídas de episodios maníacos en pacientes que alcanzaron remisión con olanzapina y luego fueron aleatorizados a recibir olanzapina o placebo, la olanzapina mostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo en el criterio de evaluación del punto final de recaída en trastorno bipolar. La olanzapina también mostró ventajas estadísticamente significativas frente al placebo en la prevención de recaídas maníacas y depresivas.

En un estudio posterior de 12 meses para prevenir recaídas de episodios maníacos en pacientes que alcanzaron remisión con tratamiento combinado de olanzapina y litio, y que luego fueron aleatorizados a recibir olanzapina o litio por separado, la olanzapina no fue estadísticamente inferior al litio en el criterio de evaluación del punto final de recaída en trastorno bipolar (olanzapina 30 %, litio 38,3 %; p = 0,055).

En un estudio de 18 meses con tratamiento combinado para estabilizar episodios maníacos o mixtos, los pacientes fueron estabilizados con olanzapina y luego se asignó litio o valproato como estabilizador del estado de ánimo. No se observó una ventaja estadísticamente significativa frente a la monoterapia con litio o valproato en cuanto al retraso de las recaídas de trastornos bipolares definidas según criterios sindromáticos (diagnósticos).

Pacientes pediátricos.

La experiencia en adolescentes (de 13 a 17 años) es limitada. Existen datos de estudios sobre la eficacia del tratamiento a corto plazo de la esquizofrenia (6 semanas) y de la manía asociada a trastornos bipolares (3 semanas), con participación de menos de 200 adolescentes. La dosis inicial de olanzapina fue de 2,5 mg, alcanzando hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso corporal en adolescentes fue significativamente mayor que en adultos. En adolescentes se observó un incremento en los niveles de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad, triglicéridos y prolactina en comparación con adultos. Los datos sobre mantenimiento del efecto terapéutico y sobre uso a largo plazo son limitados.

Farmacocinética.

Absorción.

El medicamento se absorbe bien tras la administración oral; la Cmáx en plasma se alcanza entre 5 y 8 horas. La ingestión de alimentos no influye en la absorción de olanzapina. La biodisponibilidad absoluta de olanzapina tras la administración oral en comparación con la vía intravenosa no ha sido establecida.

Distribución.

El grado de unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 93 % en un rango de concentración de 7 ng/ml a 1000 ng/ml. La olanzapina se une principalmente a la albúmina y al glicoproteína ácida α1.

Biotransformación.

La olanzapina se metaboliza en el hígado mediante conjugación y oxidación. El principal metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no atraviesa la barrera hematoencefálica. Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 intervienen en la formación de los metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil, que mostraron una actividad farmacológica significativamente menor in vivo que la olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica principal se debe a la olanzapina primaria.

Eliminación.

Tras la administración oral, el periodo medio de eliminación de la olanzapina en voluntarios varía según la edad y el sexo.

En voluntarios sanos de edad avanzada (≥ 65 años) en comparación con voluntarios más jóvenes, el periodo medio de eliminación fue más prolongado (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento plasmático fue menor (17,5 frente a 18,2 l/h). Las variaciones farmacocinéticas observadas en voluntarios de edad avanzada se encuentran dentro del rango de los voluntarios más jóvenes. En 44 pacientes con esquizofrenia mayores de 65 años, con dosis entre 5 y 20 mg/día, no se observó un perfil característico de eventos adversos.

En mujeres, en comparación con hombres, el periodo medio de eliminación fue más prolongado (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento plasmático fue menor (18,9 frente a 27,3 l/h). Sin embargo, el perfil de seguridad de la olanzapina (5–20 mg) fue comparable entre mujeres (N = 467) y hombres (N = 869).

Pacientes con insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) en comparación con voluntarios sanos, no hubo diferencias significativas en el periodo medio de eliminación (37,7 frente a 32,4 horas) ni en el aclaramiento plasmático (21,2 frente a 25,0 l/h). Los estudios mostraron que aproximadamente el 57 % de la olanzapina marcada con radioactividad se excreta en la orina, principalmente como metabolitos.

Pacientes con disfunción hepática.

Un pequeño estudio sobre el impacto de la disfunción hepática, con 6 pacientes con cirrosis clínicamente significativa (clase A (n = 5) y B (n = 1) según la clasificación de Child-Pugh), mostró un efecto mínimo sobre la farmacocinética de olanzapina administrada por vía oral (dosis de 2,5–7,5 mg). En pacientes con disfunción hepática leve a moderada, el aclaramiento sistémico fue ligeramente mayor y el periodo de semivida más corto en comparación con pacientes sin disfunción hepática (n = 3). En el grupo de pacientes con cirrosis hepática había más fumadores (4/6; 67 %) que en el grupo sin disfunción hepática (0/3; 0 %).

Pacientes fumadores.

En no fumadores en comparación con fumadores (hombres y mujeres), el periodo medio de eliminación fue más prolongado (38,6 frente a 30,4 horas) y el aclaramiento plasmático fue menor (18,6 frente a 27,7 l/h).

El aclaramiento plasmático de olanzapina es menor en pacientes de edad avanzada que en jóvenes, en mujeres que en hombres y en no fumadores que en fumadores. Sin embargo, factores como la edad, el sexo y el hábito de fumar tienen un impacto limitado sobre el aclaramiento plasmático y el periodo de semivida de olanzapina en comparación con la variabilidad interindividual.

En estudios con participación de pacientes europeos, japoneses y chinos, no se observaron diferencias en la farmacocinética de olanzapina.

Pacientes pediátricos.

La farmacocinética de olanzapina en adolescentes y adultos es similar. En estudios clínicos, el efecto medio de olanzapina fue aproximadamente un 27 % mayor en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y adultos incluyen un peso corporal medio más bajo y menor número de fumadores entre los adolescentes. Estos factores probablemente contribuyen al mayor efecto medio de olanzapina observado en adolescentes.

Características clínicas.

Indicaciones.

Olanzapina está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia.

Olanzapina es eficaz para mantener la respuesta clínica alcanzada durante el tratamiento a largo plazo en pacientes que han respondido al tratamiento inicial.

Olanzapina está indicada para el tratamiento de episodios maníacos de intensidad moderada a grave.

Olanzapina está indicada para la prevención de recaídas en pacientes con trastorno bipolar que han respondido favorablemente al tratamiento con olanzapina para la manía.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Riesgo conocido de glaucoma de ángulo cerrado.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Los estudios de interacción con otros medicamentos se han realizado únicamente en adultos.

Sustancias que potencialmente afectan a la olanzapina.

Dado que la olanzapina se metaboliza mediante la isoenzima CYP1A2, las sustancias que inducen o inhiben específicamente esta isoenzima pueden influir en la farmacocinética de la olanzapina.

Inductores de CYP1A2.

El metabolismo de la olanzapina puede ser inducido por el tabaquismo y por el uso de carbamazepina, lo que puede provocar una disminución de la concentración de olanzapina. Se ha observado un aumento leve o moderado del aclaramiento de olanzapina. Sus consecuencias clínicas probablemente son limitadas, pero se recomienda realizar un monitoreo clínico y, si es necesario, aumentar la dosis de olanzapina.

Inhibidores de CYP1A2.

La fluoxetina, un inhibidor específico de CYP1A2, reduce significativamente el metabolismo de la olanzapina. Esto conduce a un aumento medio de la Cmáx tras la administración de fluoxetina del 54 % en mujeres no fumadoras y del 77 % en hombres fumadores. El aumento medio del AUC de olanzapina es del 52 % y del 108 %, respectivamente. Para pacientes que toman fluoxetina o cualquier otro inhibidor de CYP1A2, como la ciprofloxacina, debe administrarse una dosis inicial más baja de olanzapina. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de olanzapina si se prevé un tratamiento con un inhibidor de CYP1A2.

Reducción de la biodisponibilidad.

El carbón activado reduce la biodisponibilidad oral de olanzapina entre un 50 y un 60 %. Debe administrarse al menos 2 horas antes o 2 horas después de la toma de olanzapina.

La fluoxetina (inhibidor de CYP2D6), la administración única de antiácidos (aluminio, magnesio) o cimetidina no afectaron significativamente la farmacocinética de olanzapina.

Potencial influencia de olanzapina sobre la acción de otros medicamentos.

La olanzapina puede antagonizar los efectos de agonistas directos e indirectos de la dopamina.

La olanzapina no inhibe la mayoría de las isoenzimas CYP450 (por ejemplo, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Por lo tanto, no se esperan interacciones especiales, lo que ha sido confirmado en estudios in vivo, en los que no se observó inhibición del metabolismo de olanzapina al administrar sustancias activas como antidepresivos tricíclicos (principalmente metabolizados por la isoenzima CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).

No se han observado interacciones entre olanzapina y el litio o el biperideno.

El monitoreo terapéutico de los niveles plasmáticos de valproato no ha revelado necesidad de ajuste de la dosis de valproato cuando se administra conjuntamente con olanzapina.

Actividad general sobre el sistema nervioso central.

Debe tenerse precaución en pacientes que consumen alcohol o que reciben medicamentos que puedan causar depresión del sistema nervioso central.

No se recomienda la administración concomitante de olanzapina con medicamentos antiparkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia.

Intervalo QTc.

Debe administrarse olanzapina con precaución junto con otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QTc.

Características de aplicación.

Durante el tratamiento con medicamentos antipsicóticos, la mejoría del estado clínico del paciente puede tardar desde varios días hasta varias semanas. Durante este período es necesario un monitoreo cuidadoso del estado del paciente.

Psicosis asociada con demencia y/o trastornos del comportamiento. La olanzapina no está indicada para el tratamiento de psicosis asociadas con demencia y/o alteraciones del comportamiento, ni se recomienda su uso en estos pacientes debido al aumento de la mortalidad y al riesgo de eventos cerebrovasculares. En estudios clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) en pacientes de edad avanzada (edad media de 78 años) con psicosis relacionadas con demencia y/o alteraciones del comportamiento, la tasa de mortalidad fue dos veces mayor en los pacientes que recibieron olanzapina en comparación con placebo (3,5 % frente a 1,5 %, respectivamente). La alta mortalidad no estuvo relacionada con la dosis de olanzapina administrada (dosis diaria media de 4,4 mg) ni con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo de aumento de la mortalidad incluyen edad ≥ 65 años, disfagia, sedación, desnutrición y deshidratación, enfermedad pulmonar (por ejemplo, neumonía con o sin aspiración) y el uso concomitante de benzodiazepinas. Sin embargo, la mortalidad fue mayor con olanzapina que con placebo, independientemente de los factores de riesgo.

En los estudios clínicos se observaron casos de reacciones adversas cerebrovasculares (ictus, ataques isquémicos transitorios), incluyendo algunos con desenlace letal. La frecuencia de reacciones adversas cerebrovasculares fue tres veces mayor en los pacientes que recibieron olanzapina en comparación con placebo (1,3 % frente a 0,4 %, respectivamente). Todos los pacientes que presentaron reacciones adversas cerebrovasculares, tanto con olanzapina como con placebo, tenían factores de riesgo. La edad ≥ 75 años y el tipo vascular o mixto de demencia se identificaron como factores de riesgo de reacciones adversas cerebrovasculares durante el tratamiento con olanzapina. La eficacia de la olanzapina no se demostró en estos estudios.

Enfermedad de Parkinson. No se recomienda el uso de olanzapina en el tratamiento de psicosis asociadas con agonistas de dopamina. Tampoco se recomienda el uso concomitante de olanzapina y medicamentos antiparkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia. En estudios clínicos, se observó con mucha frecuencia un empeoramiento de los síntomas de la enfermedad de Parkinson y alucinaciones, más frecuentemente que con placebo; en el tratamiento de síntomas psicóticos, la terapia con olanzapina no fue más eficaz que el placebo. Desde el inicio de estos estudios, se exigió a los pacientes continuar con la dosis más baja eficaz de medicamentos antiparkinsonianos (agonistas de dopamina), así como mantener los mismos medicamentos y dosis durante todo el estudio. El tratamiento con olanzapina comenzó con una dosis de 2,5 mg/día, que se incrementó mediante titulación hasta un máximo de 15 mg/día.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM). El SNM es un conjunto de síntomas potencialmente letal asociado con medicamentos antipsicóticos. Rara vez se han notificado casos de SNM asociados con el uso de olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM incluyen hipertemia, rigidez muscular, pérdida de conciencia y síntomas de inestabilidad cardiovascular (pulso irregular, cambios en la presión arterial, taquicardia, sudoración excesiva y arritmia cardíaca). Otros signos pueden incluir niveles elevados de creatinfosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. La aparición de síntomas clínicos de SNM o la presencia de hipertermia sin manifestaciones clínicas de SNM requiere la suspensión inmediata de todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo la olanzapina.

Hiperglucemia y diabetes mellitus. Se han notificado raramente casos de hiperglucemia y/o desarrollo de diabetes mellitus o empeoramiento de diabetes preexistente, asociados con cetoacidosis o coma diabético, así como casos letales. A veces se notificó un aumento previo de peso corporal, que podría ser un factor de riesgo.

Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado en pacientes con diabetes mellitus y en aquellos con factores de riesgo para desarrollar diabetes, incluyendo la medición de glucosa en sangre al inicio del tratamiento, a las 12 semanas y posteriormente anualmente. Los pacientes que reciben tratamiento con antipsicóticos, incluyendo olanzapina, deben estar bajo observación para detectar síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad). En pacientes con diabetes o con factores de riesgo para desarrollar diabetes, se debe controlar regularmente el nivel de glucosa. El peso corporal debe controlarse regularmente, por ejemplo al inicio del tratamiento, a las 4 semanas, 8 semanas y 12 semanas, y posteriormente cada trimestre.

Actividad anticolinérgica. Aunque la olanzapina ha demostrado actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia clínica ha mostrado una baja frecuencia de efectos anticolinérgicos. Sin embargo, debido a la limitada experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes, debe tenerse precaución al administrar este medicamento a pacientes con hiperplasia prostática, obstrucción intestinal paralítica o condiciones relacionadas con estas enfermedades.

Función hepática. Con el uso de olanzapina, se ha observado frecuentemente un aumento transitorio y asintomático de las transaminasas hepáticas, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), especialmente al inicio del tratamiento. La olanzapina debe administrarse con precaución en pacientes con niveles elevados de ALT y/o AST, síntomas de disfunción hepática, condiciones relacionadas con insuficiencia hepática o en pacientes que toman medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Si se diagnostica hepatitis (incluyendo daño hepático hepatocelular, colestásico o mixto), el tratamiento con olanzapina debe suspenderse.

Neutropenia. La olanzapina debe administrarse con precaución en pacientes con recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier causa, en aquellos que reciben medicamentos que pueden causar neutropenia, en pacientes con antecedentes de supresión o toxicidad medular inducida por medicamentos, en pacientes con supresión medular debido a enfermedades concomitantes, radiación o quimioterapia, y en pacientes con hipereosinofilia o enfermedades mieloproliferativas. La neutropenia se ha notificado frecuentemente con el uso concomitante de olanzapina y valproato.

Interrupción del tratamiento. Tras la suspensión brusca del tratamiento, rara vez (≥ 0,01 % y < 0,1 %) se han notificado síntomas agudos, como sudoración excesiva, insomnio, temblor, irritabilidad, náuseas o vómitos.

Intervalo QT. En estudios con pacientes que recibieron olanzapina, rara vez (0,1–1 %) se observó una prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc (corrección QT por Fridericia [QTcF] ≥ 500 ms en cualquier momento después de la línea base en pacientes con QTcF < 500 ms en la línea base), pero no se observaron diferencias significativas en reacciones cardíacas relacionadas en comparación con placebo. Sin embargo, como con otros antipsicóticos, debe tenerse precaución al administrar olanzapina con medicamentos que prolongan el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada, pacientes con síndrome congénito de QT largo, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocaliemia o hipomagnesemia.

Tromboembolismo. Durante el tratamiento con olanzapina, rara vez se han notificado casos de tromboembolismo venoso (≥ 0,1 % — < 1 %). No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con olanzapina y el desarrollo de tromboembolismo venoso. Sin embargo, dado que los pacientes con esquizofrenia tienen una mayor predisposición al tromboembolismo, se deben considerar todos los factores de riesgo posibles, como la inmovilización del paciente, y tomar todas las medidas preventivas necesarias.

Efecto general sobre el sistema nervioso central (SNC). Debido al efecto primario de la olanzapina sobre el SNC, debe tenerse precaución al administrarla junto con otros medicamentos de acción central y alcohol. In vitro, la olanzapina muestra antagonismo frente a la dopamina y puede contrarrestar los efectos de agonistas directos e indirectos de dopamina.

Convulsiones. La olanzapina debe usarse con precaución si el paciente tiene antecedentes de convulsiones o factores que disminuyen el umbral convulsivo. Rara vez se han notificado casos de convulsiones durante el tratamiento con olanzapina. En la mayoría de estos casos, los pacientes tenían antecedentes de convulsiones o un riesgo aumentado de presentarlas.

Discinesia tardía. En estudios clínicos de hasta un año de duración, con el uso de olanzapina se observó una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de discinesia inducida por medicamentos. Debido al creciente riesgo de discinesia tardía con el uso prolongado de antipsicóticos, es necesario reducir adecuadamente la dosis o suspender completamente el medicamento si aparecen síntomas de discinesia tardía. Con el tiempo, estos síntomas pueden empeorar o incluso aparecer después de la interrupción del tratamiento.

Hipotensión ortostática. Rara vez se han notificado casos de hipotensión ortostática en pacientes de edad avanzada durante estudios clínicos. Se recomienda la medición periódica de la presión arterial en pacientes mayores de 65 años.

Muerte cardíaca súbita. En estudios poscomercialización de olanzapina, se han notificado casos de paro cardíaco súbito. Según un estudio observacional retrospectivo de cohorte, el riesgo de paro cardíaco súbito en pacientes que recibieron olanzapina fue aproximadamente el doble en comparación con pacientes que no tomaron antipsicóticos. En este estudio, el riesgo asociado con olanzapina fue comparable al riesgo de otros antipsicóticos atípicos incluidos en el análisis combinado.

Cambios en los niveles de lípidos. Pueden observarse alteraciones indeseables en los niveles de lípidos en pacientes tratados con olanzapina. Dichos cambios deben tratarse adecuadamente en pacientes con dislipidemia o con factores de riesgo para trastornos del metabolismo lipídico. En pacientes que reciben tratamiento con antipsicóticos, incluyendo olanzapina, se debe controlar regularmente el perfil lipídico en sangre, por ejemplo: al inicio del tratamiento, a las 12 semanas y posteriormente cada 5 años.

El medicamento contiene lactosa. Si se le ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares, consulte con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el efecto de la olanzapina en mujeres embarazadas. Las pacientes deben informar a su médico si están embarazadas o planean quedar embarazadas durante el tratamiento con olanzapina. Debido a que la experiencia con olanzapina en embarazadas es limitada, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si los beneficios esperados justifican el posible riesgo para el feto.

En recién nacidos cuyas madres tomaron antipsicóticos (incluyendo olanzapina) durante el tercer trimestre del embarazo, existe riesgo de reacciones adversas, incluyendo trastornos extrapiramidales y/o síndrome de abstinencia, cuyos síntomas pueden variar en intensidad y duración tras el nacimiento. Se han notificado agitación, hipertensión arterial, hipotensión arterial, temblor, somnolencia, síndrome de dificultad respiratoria o trastornos alimentarios. Por lo tanto, es necesario un control cuidadoso del estado de los recién nacidos.

Lactancia

En un estudio con mujeres sanas en período de lactancia, se detectó olanzapina en la leche materna. La concentración media en el niño (mg/kg) en estado de equilibrio fue aproximadamente el 1,8 % de la dosis de olanzapina recibida por la madre (mg/kg).

Se debe aconsejar a las pacientes que no amamanten si están tomando olanzapina.

Fertilidad

El efecto sobre la fertilidad es desconocido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de la olanzapina en la velocidad de reacción al conducir vehículos o al manejar maquinaria. Dado que la olanzapina puede causar somnolencia y mareo, los pacientes deben ser advertidos sobre el peligro de operar maquinaria, incluyendo vehículos automotores.

Vía de administración y dosis.

Adultos.

Esquizofrenia. La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg una vez al día.

Episodios maníacos. La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg al día en terapia combinada.

Prevención de recaídas en trastornos bipolares. La dosis inicial recomendada es de 10 mg al día. A los pacientes que ya estén recibiendo olanzapina para el tratamiento de episodios maníacos, se les recomienda continuar la terapia con la misma dosis para prevenir recaídas. En caso de aparición de nuevos episodios maníacos, mixtos o depresivos, el tratamiento con olanzapina debe continuar (ajustando la dosis según sea necesario) junto con tratamiento adicional para corregir los cambios del estado de ánimo, según indicaciones clínicas.

Durante el tratamiento de la esquizofrenia, episodios maníacos y prevención de recaídas en trastornos bipolares, la dosis diaria puede ajustarse según el estado clínico del paciente, dentro del rango de 5–20 mg/día. El aumento de la dosis por encima de la dosis inicial recomendada solo está indicado tras una evaluación clínica adecuada y, en general, no debe realizarse con un intervalo inferior a 24 horas.

La olanzapina debe administrarse independientemente de la ingestión de alimentos, ya que la comida no afecta la absorción del medicamento. Al interrumpir olanzapina, se debe aplicar una reducción progresiva de la dosis.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de 65 años o más, en presencia de factores clínicos adecuados, se debe considerar la necesidad de iniciar con una dosis más baja (5 mg/día).

Alteraciones de la función renal y/o hepática. A estos pacientes se les debe administrar una dosis inicial más baja (5 mg). En casos de insuficiencia hepática de moderada gravedad (cirrosis clase A o B según Child-Pugh), la dosis inicial debe ser de 5 mg. El aumento de la dosis debe realizarse con precaución.

Fumadores. No se requiere ajuste de dosis según la presencia o ausencia del hábito de fumar.

El hábito de fumar puede aumentar el metabolismo de la olanzapina. Se recomienda realizar un monitoreo clínico y considerar la necesidad de aumentar la dosis de olanzapina.

Una dosis inicial más baja puede administrarse a pacientes con combinación de factores (sexo femenino, edad avanzada, ausencia de hábito de fumar) que favorezcan una disminución del metabolismo de la olanzapina. El aumento de la dosis en estos pacientes, si está indicado, debe realizarse progresivamente y con precaución.

Niños.

La olanzapina no se recomienda para el tratamiento de niños y adolescentes, ya que no hay suficientes datos sobre su seguridad y eficacia. En estudios a corto plazo en adolescentes, se observó un aumento más significativo del peso corporal y cambios en los niveles de lípidos y prolactina en comparación con los estudios en adultos.

Sobredosis.

Síntomas. Con muy alta frecuencia, los síntomas de sobredosis (frecuencia > 10 %) incluyeron taquicardia, excitación/agresividad, disartria, diversos síntomas extrapiramidales y disminución del nivel de conciencia, desde sedación hasta coma.

Otros efectos clínicamente significativos de la sobredosis incluyeron delirio, convulsiones, coma, síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión arterial o hipotensión, arritmia cardíaca (en < 2 % de los casos de sobredosis) y shock cardiopulmonar. Se han notificado resultados fatales tras sobredosis aguda de 450 mg, aunque también se han reportado casos de supervivencia tras sobredosis aguda de aproximadamente 2 g de olanzapina por vía oral.

Tratamiento. No existe un antídoto específico para la olanzapina. No se recomienda provocar el vómito. Se indican procedimientos estándar para el tratamiento de la sobredosis (incluyendo lavado gástrico y administración de carbón activado). La administración concomitante de carbón activado redujo la biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50–60 %.

Se recomienda tratamiento sintomático y monitoreo de las funciones vitales según las manifestaciones clínicas, incluyendo el tratamiento de la hipotensión, el colapso vascular y el mantenimiento de la función respiratoria. No deben administrarse epinefrina, dopamina ni otros agentes simpaticomiméticos con acción beta-agonista, ya que la estimulación beta podría agravar la hipotensión.

Se requiere monitoreo cardiovascular para detectar posibles arritmias. La supervisión médica cuidadosa y el monitoreo deben continuar hasta la recuperación del paciente.

Efectos adversos

Las reacciones adversas más frecuentes (observadas en ≥ 1 % de los pacientes) asociadas con la administración de olanzapina en estudios clínicos fueron: somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los niveles séricos de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos, glucosuria, aumento del apetito, vértigo, acatisia, síntomas de tipo parkinsoniano, leucopenia, neutropenia, discinesia, hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, aumento transitorio y asintomático de las transaminasas hepáticas, erupción cutánea, astenia, fatiga, hipertermia, artralgia, aumento de los niveles de fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transferasa, ácido úrico, creatinfosfocinasa y edemas.

En la Tabla 1 se resumen los principales efectos adversos y su frecuencia, determinados durante estudios clínicos y/o basados en la experiencia poscomercialización. Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

La frecuencia se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 y < 1/100), raras (≥ 1/10.000 y < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse la frecuencia a partir de los datos disponibles).

Tabla 1.

1 Un aumento clínicamente significativo de peso corporal se observó en todos los grupos de pacientes según el IMC (índice de masa corporal). Tras un tratamiento corto (duración media de 47 días), un aumento de peso ≥ 7 % se observó muy frecuentemente (22,2 % de los casos), ≥ 15 % se observó frecuentemente (4,2 % de los casos) y ≥ 25 % se observó ocasionalmente (0,8 % de los casos). En pacientes que recibieron tratamiento prolongado (al menos durante 48 semanas), el aumento de peso corporal de ≥ 7 %, ≥ 15 % y ≥ 25 % se observó muy frecuentemente (64,4 %, 31,7 % y 12,3 % de los casos, respectivamente).

2 El aumento medio de los niveles de lípidos en ayunas (colesterol total, LDL y triglicéridos) fue más pronunciado en pacientes que inicialmente no presentaban disregulación lipídica.

3 Se observó en pacientes con nivel inicial normal en ayunas (< 5,17 mmol/l), que aumentó a niveles altos (≥ 6,2 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento brusco del colesterol total en ayunas desde un nivel inicial (≥ 5,17 — < 6,2 mmol/l) hasta un nivel alto (≥ 6,2 mmol/l).

4 Se observó en pacientes con nivel inicial normal en ayunas (< 5,56 mmol/l), que aumentó a niveles altos (≥ 7 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento brusco de la glucosa en ayunas desde un nivel inicial (≥ 5,56 — < 7 mmol/l) hasta un nivel alto (≥ 7 mmol/l).

5 Se observó en pacientes con nivel inicial normal en ayunas (< 1,69 mmol/l), que aumentó a niveles altos (≥ 2,26 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento brusco de los triglicéridos en ayunas desde un nivel inicial (≥ 1,69 — < 2,26 mmol/l) hasta un nivel alto (≥ 2,26 mmol/l).

6 Durante los estudios clínicos, la frecuencia de aparición de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina fue cuantitativamente mayor, aunque estadísticamente no fue significativamente diferente al placebo. La frecuencia de aparición de parkinsonismo, acatisia y distonía en pacientes tratados con olanzapina fue menor que con dosis tituladas de haloperidol. Debido a la falta de información sobre antecedentes de trastornos extrapiramidales agudos o tardíos, no puede establecerse que la olanzapina provoque con menor frecuencia discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.

7 Tras la interrupción brusca del tratamiento con olanzapina, se notificaron síntomas agudos: sudoración excesiva, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y vómitos.

8 Durante los estudios clínicos (hasta 12 semanas) se determinó que la concentración de prolactina en plasma superó el límite superior normal en el 30 % de los pacientes que recibieron olanzapina. En la mayoría de los pacientes, este aumento fue moderado y permaneció dentro de valores dos veces inferiores al límite superior normal.

9 Reacciones adversas identificadas en estudios clínicos, según la base de datos integrada sobre olanzapina.

10 Evaluación de valores determinados en estudios clínicos según la base de datos integrada sobre olanzapina.

11 Frecuencia de reacciones adversas notificadas en informes postcomercialización espontáneos, establecida según la base de datos integrada sobre olanzapina.

12 Frecuencia de reacciones adversas notificadas en informes postcomercialización espontáneos, evaluada utilizando el intervalo de confianza en el límite superior normal (95 %), según la base de datos integrada sobre olanzapina.

Efectos con el uso prolongado (no menos de 48 semanas). El porcentaje de pacientes que presentaron reacciones adversas como aumento clínicamente significativo de peso, cambios en los niveles de glucosa, colesterol total/LDL/HDL o triglicéridos, aumentó constantemente. En pacientes adultos que completaron un tratamiento de 9 a 12 meses, la velocidad de aumento de la glucosa en sangre en ayunas disminuyó aproximadamente tras 6 meses de tratamiento.

Reacciones adversas en poblaciones específicas. Durante estudios clínicos en pacientes ancianos con demencia, el tratamiento con olanzapina se asoció con una mayor frecuencia de muertes y reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con el grupo placebo. Los efectos adversos muy frecuentes asociados con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes fueron alteraciones en la marcha y caídas. Con frecuencia se observaron neumonía, fiebre, somnolencia, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

Durante estudios clínicos en pacientes con psicosis inducida por medicamentos (agonista de dopamina) relacionada con la enfermedad de Parkinson, el empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones se observó muy frecuentemente, más que en el grupo placebo.

En un estudio clínico en pacientes con manía bipolar, la neutropenia se observó en un 4,1 % tras el uso de olanzapina en combinación con valproato; esto podría deberse al aumento de los niveles plasmáticos de valproato.

Con el uso de olanzapina junto con litio o valproato se observaron (≥ 10 %) temblor, sequedad bucal, aumento de peso y aumento del apetito. También se notificaron trastornos del habla. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex, en un curso de tratamiento breve (hasta 6 semanas), un 17,4 % de los pacientes presentó un aumento de peso ≥ 7 % respecto al valor basal. El tratamiento prolongado con olanzapina (hasta 12 semanas) con fines de prevención de recaídas en pacientes con trastornos bipolares provocó un aumento de peso ≥ 7 % respecto al valor basal en el 39,9 % de los pacientes.

Pediatría.

La olanzapina no está indicada para el tratamiento de niños y adolescentes. Aunque no se han realizado estudios clínicos que comparen directamente el uso de olanzapina en adolescentes y adultos, los datos obtenidos en estudios en adolescentes fueron comparables con los resultados en adultos.

A continuación se indican las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia en adolescentes (de 13 a 17 años) que en adultos, así como aquellas reacciones adversas identificadas únicamente durante estudios clínicos de corta duración en adolescentes. El aumento clínicamente significativo de peso (≥ 7 %) se observó con mayor frecuencia en adolescentes en comparación con adultos. Durante el tratamiento prolongado (no menos de 24 semanas), el aumento clínicamente significativo de peso fue mayor que con el tratamiento de corta duración.

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La frecuencia de las reacciones adversas indicadas a continuación se define así: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 — < 1/10).

Alteraciones del metabolismo y trastornos nutricionales.

Muy frecuentes: aumento de peso¹³, aumento de triglicéridos¹⁴, aumento del apetito.

Frecuentes: aumento del colesterol¹⁵.

Alteraciones del sistema nervioso.

Muy frecuentes: sedación (incluyendo hipersomnia, letargo, somnolencia).

Alteraciones del aparato gastrointestinal.

Frecuentes: sequedad bucal.

Alteraciones del sistema hepatobiliar.

Muy frecuentes: aumento de las transaminasas hepáticas (ALT y AST).

Análisis de laboratorio.

Muy frecuentes: disminución del nivel de bilirrubina total, aumento de la gamma-glutamil transferasa, aumento del nivel de prolactina en plasma¹⁶.

13 Tras un tratamiento corto (duración media de 22 días), el aumento de peso ≥ 7 % se observó muy frecuentemente (40,6 % de los casos), ≥ 15 % se observó frecuentemente (7,1 % de los casos) y ≥ 25 % (2,5 % de los casos). Durante el tratamiento prolongado (no menos de 24 semanas), un 89,4 % de los pacientes presentó un aumento de peso ≥ 7 %, un 55,3 % ≥ 15 % y un 29,1 % ≥ 25 %.

14 Se observó en pacientes con nivel inicial normal en ayunas (< 1,016 mmol/l), que aumentó a niveles altos (≥ 1,467 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento brusco de los triglicéridos en ayunas desde un nivel inicial (≥ 1,016 — < 1,467 mmol/l) hasta un nivel alto (≥ 1,467 mmol/l).

15 Se observó en pacientes con nivel inicial normal de colesterol en ayunas (< 4,39 mmol/l), que aumentó a niveles altos (≥ 5,17 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento brusco del colesterol total en ayunas desde un nivel inicial (≥ 4,39 — < 5,17 mmol/l) hasta un nivel alto (≥ 5,17 mmol/l).

16 En el 47,4 % de los adolescentes se observó un aumento del nivel de prolactina en plasma.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales de la salud deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa.

Periodo de validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de almacenamiento.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster. 3 blísters por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. S.A. «Farmak».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovska, 74.