Gliadel

FOLLETO INFORMATIVO

Folleto informativo: Información para el usuario

GLIADEL 7,7 mg Implante

Carmustina
Lea atentamente este prospecto antes de recibir GLIADEL Implante, porque contiene información importante para usted

• Guarde este prospecto. Puede ser necesario que lo lea nuevamente.
• Si tiene alguna duda, consulte con su médico.
• Si se presenta algún efecto adverso, incluidos aquellos no mencionados en este prospecto, informe a su médico. Véase el apartado 4.

Contenido de este prospecto:

1. Qué es GLIADEL y para qué se utiliza
2. Qué debe saber antes de usar el implante GLIADEL
3. Cómo se usan los implantes GLIADEL
4. Posibles efectos adversos
5. Cómo conservar GLIADEL
6. Contenido del envase y otra información

1. Qué es GLIADEL y para qué se utiliza

Los implantes GLIADEL permiten la liberación directa de carmustina en el sitio del tumor cerebral. La carmustina pertenece a un grupo de sustancias anticancerosas que ayudan a combatir la proliferación de ciertas células tumorales localizadas en el cerebro, como complemento del tratamiento quirúrgico.
El implante GLIADEL puede utilizarse en combinación con radioterapia en el tratamiento de tumores cerebrales.
Se ha demostrado que los implantes GLIADEL prolongan la supervivencia de pacientes con tumor cerebral.

2. Qué debe saber antes de usar el implante GLIADEL

No use GLIADEL si es alérgico a la carmustina o al polifeprosan 20.
Advertencias y precauciones
Después de la intervención para la extirpación del tumor cerebral y la colocación de los implantes GLIADEL, su médico o cirujano controlarán cuidadosamente la posible aparición de complicaciones conocidas. En algunos casos, el cirujano podría tener que volver a operar (debido a complicaciones o recidiva tumoral). Las complicaciones incluyen:

• Convulsiones (crisis convulsivas)
• Infecciones del cerebro (infecciones dentro de la cavidad craneal)
• Edema cerebral
• Fuga de líquido cefalorraquídeo
• Problemas en la cicatrización de la herida quirúrgica

El médico la mantendrá bajo estrecha vigilancia si está tomando medicamentos esteroides para prevenir edemas o hipertensión cerebrales.
Antes de colocar los implantes, el cirujano podría tener que cerrar un conducto interno del cerebro para evitar que los implantes penetren en él, lo que podría provocar una acumulación de líquido dentro de la cavidad craneal.
Después de la colocación de los implantes GLIADEL, las imágenes clínicas pueden mostrar un edema cerebral debido a una acumulación de líquido y a la inflamación provocada por los implantes GLIADEL o por la progresión de la enfermedad tumoral.
Otros medicamentos y GLIADEL Implantes
Informe a su médico si está tomando o ha tomado recientemente cualquier otro medicamento, incluso aquellos sin receta médica.
Embarazo y lactancia
Si está embarazada, si sospecha que podría estarlo o si está planeando un embarazo, o si está dando el pecho, consulte a su médico antes de recibir este medicamento. No se ha estudiado GLIADEL Implantes en mujeres embarazadas. Se ha observado que el principio activo, la carmustina, afecta negativamente al desarrollo fetal. GLIADEL Implantes no debe usarse en mujeres durante el embarazo ni la lactancia. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante 6 meses después de la colocación de los implantes GLIADEL. Los hombres con pareja femenina en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante 90 días después de la colocación de los implantes GLIADEL.
Conducción de vehículos y uso de maquinaria
No se recomienda la conducción de vehículos ni el uso de maquinaria después del tratamiento. Consulte con su médico si puede conducir vehículos o utilizar herramientas o maquinaria.

3. Cómo se utilizan los Implantes GLIADEL

La utilización de los implantes GLIADEL está estrictamente reservada para pacientes adultos.
El cirujano o el farmacéutico se asegurará de que el producto esté disponible en el momento de la intervención.
Tras la extirpación del tumor cerebral, el cirujano insertará un máximo de ocho implantes en el espacio que ocupaba el tumor.
Los implantes se colocan de forma que cubran lo mejor posible la zona afectada por el tumor.
Después de la intervención, los implantes se disuelven lentamente en un período de aproximadamente dos o tres semanas, liberando carmustina sobre las células circundantes.
Si tiene alguna duda sobre el uso de GLIADEL, consulte con su médico.

4. Posibles efectos adversos

Como todos los medicamentos, GLIADEL puede causar efectos adversos, aunque no todas las personas los
presentan.
Si nota efectos adversos no mencionados en este prospecto, o si considera grave alguno de los efectos citados,
infórmelo inmediatamente a su médico.
Los eventos adversos más frecuentes observados durante los estudios tanto en glioma maligno recién diagnosticado
(tumor cerebral) (120 pacientes) como en glioma maligno recidivante diagnosticado (110 pacientes) se indican a continuación.
Las cuatro categorías siguientes de efectos adversos podrían estar relacionadas con el uso de los implantes
GLIADEL.

1. Los ataques (epilépticos) han sido muy frecuentes. La mayoría de ellos tuvieron una intensidad leve a moderada y ocurrieron dentro de los 5 días posteriores a la intervención quirúrgica.
2. También ha sido muy frecuente el edema cerebral. El edema cerebral significa que puede ser necesario realizar una nueva intervención quirúrgica, ya sea para retirar los implantes o sus restos.
3. También han sido muy frecuentes los problemas de cicatrización de la herida quirúrgica, desde leves a graves.
4. Han sido frecuentes las infecciones cerebrales (infecciones dentro del cráneo), como la meningitis o abscesos (acumulación de pus). Durante los estudios, se han observado en los pacientes los efectos adversos que se indican a continuación. Los efectos adversos eran similares a los observados en pacientes sometidos a cirugía por cáncer cerebral sin inserción del implante GLIADEL.

Muy frecuentes: pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas

• Trastornos psiquiátricos: Depresión
• Afecciones del sistema nervioso: Debilidad, especialmente en un lado del cuerpo; convulsiones (espasmos); estado confusional; cefalea; edema cerebral; somnolencia; problemas del habla
• Afecciones vasculares: Inflamación vascular
• Afecciones gastrointestinales: Náuseas; vómitos; estreñimiento
• Afecciones de la piel y del tejido subcutáneo: Erupción cutánea; caída del cabello
• Afecciones renales y urinarias: Infección urinaria
• Afecciones sistémicas y condiciones relacionadas con el sitio de administración: Empeoramiento del estado general; infección; dolor de cabeza; sensación de debilidad; fiebre o dolor; cicatrización anormal (lenta) de la herida quirúrgica

Frecuentes: pueden afectar hasta a 1 de cada 10 personas

• Afecciones del sistema hematopoyético y linfático: Disminución de la cantidad de glóbulos rojos, lo que puede hacer que la piel se vuelva pálida y causar fatiga y dificultad para respirar; disminución de la cantidad de plaquetas sanguíneas, lo que aumenta el riesgo de hemorragias; aumento de la cantidad de glóbulos blancos
• Afecciones endocrinas (problemas hormonales): Diabetes mellitus (concentración anormalmente elevada de azúcar en sangre)
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Edema periférico (exceso de líquido en brazos o piernas); baja concentración de sodio en sangre, que provoca fatiga, estado confusional, contracción muscular, espasmos y coma; niveles elevados de azúcar en sangre; baja concentración de potasio en sangre, que puede provocar debilidad muscular, calambres o ritmo cardíaco anormal
• Trastornos psiquiátricos: Alteraciones de la personalidad; ansiedad excesiva; pensamiento anormal; alucinaciones; insomnio (sueño de mala calidad)
• Afecciones del sistema nervioso: Amnesia (pérdida de memoria); aumento de la presión arterial intracraneal debido a exceso de líquido; parálisis facial; falta de coordinación; insensibilidad; sensaciones anormales de ardor y hormigueo; dificultad para caminar, mareo; crisis epilépticas (espasmos); temblores; meningitis (inflamación del cerebro); absceso (acumulación de pus); pérdida de conciencia
• Afecciones oculares: Visión borrosa o anormal; hinchazón alrededor de los ojos; dolor ocular
• Afecciones vasculares: Hemorragia; presión sanguínea elevada o baja
• Afecciones respiratorias, torácicas y mediastínicas: Infecciones pulmonares o neumonía, con dificultad respiratoria, tos y aumento de la temperatura
• Afecciones gastrointestinales: Infección bacteriana de la boca; diarrea; estreñimiento; incontinencia fecal (pérdida de control de las heces); dificultad para tragar; hemorragias en el estómago o intestino
• Afecciones de la piel y del tejido subcutáneo: Erupción cutánea
• Afecciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo: Infección generalizada
• Afecciones renales y urinarias: Infecciones del tracto urinario; incontinencia urinaria
• Afecciones sistémicas y condiciones relacionadas con el sitio de administración: Dolor abdominal, de espalda y de pecho; hinchazón facial; absceso (acumulación de pus); lesión accidental; reacción alérgica; dolor de cuello e infección del sistema sanguíneo

Efectos adversos no frecuentes (entre 1 y 10 pacientes de cada 1.000)
Lesiones, envenenamientos y complicaciones por procedimiento
Neumoencéfalo (acumulación de aire en el lugar del implante)

Notificación de efectos adversos:
Si usted sufre cualquier efecto adverso, incluidos aquellos no mencionados en este prospecto, consulte a su médico.
Asimismo, puede notificar los efectos adversos directamente a través del sistema nacional de notificación en la dirección: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse . Al notificar los efectos adversos, usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Cómo conservar los Implantes GLIADEL

Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
Conservar en el congelador a una temperatura de -20°C o inferior.
Las bolsas externas sin abrir pueden mantenerse a una temperatura no superior a 22°C durante un período máximo de seis horas.
El producto solo puede volver a congelarse una vez, si las bolsas no han sido abiertas y han permanecido durante un período máximo de 6 horas a una temperatura no superior a 22°C. Tras la recongelación, el producto debe utilizarse dentro de los 30 días siguientes.
No utilice GLIADEL después de la fecha de caducidad indicada en el envase exterior y/o en la bolsa. La fecha de caducidad hace referencia al último día del mes indicado. El cirujano o el farmacéutico del hospital comprobarán la fecha de caducidad antes de la utilización de los implantes.

6. Contenido del envase y otras informaciones

Qué contiene el implante GLIADEL

• El principio activo es carmustina. Cada implante contiene 7,7 mg de carmustina.
• El otro componente es polifeprosan 20.

Descripción del aspecto de GLIADEL y contenido del envase
GLIADEL está disponible en envases de ocho implantes en forma de discos planos de color blanco sucio/amarillo pálido. Cada implante está envasado individualmente en una bolsa cubierta con una lámina de aluminio.

Titular de la autorización de comercialización y productores
Titular del A.I.C. Productor 1 (Importador)
Clinigen Healthcare B.V. ALMAC PHARMA SERVICES (IRELAND)
Schiphol Boulevard 359 LIMITED
WTC Schiphol Airport, D Tower 11th floor Finnabair Industrial Estate,
1118BJ Schiphol Dundalk,
Países Bajos Co. Louth, A91 P9KD
Irlanda Tel: +353 42 932 0718
Fax: +353 42 932 0718

Productor 2 (Importador)
Orion GMP Consulting Limited
Unit 4, W8 Centre
Church Lane
Manorhamilton
Leitrim, F91 H2YA
Irlanda

Productor 3 (Importador)
Clinigen Clinical Supplies Management GmbH
Am Kronberger Hang 3
65824 Schwalbach am Taunus
Alemania

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NOTA INFORMATIVA PARA LOS PROFESIONALES MÉDICOS O PERSONAL SANITARIO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

GLIADEL 7,7 MG Implante

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada implante contiene 7,7 mg de carmustina.
Para la lista completa de los excipientes, ver la sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Implante.
Implante en forma de disco plano, de color blanco sucio/amarillo pálido.

4. INFORMACIÓN CLÍNICA

4.1 Indicaciones terapéuticas
El uso de GLIADEL Implante está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico reciente de glioma de alto grado de malignidad, como complemento a la intervención quirúrgica y a la radioterapia.
El uso de GLIADEL Implante está indicado como complemento a la intervención quirúrgica en el tratamiento de pacientes adultos con glioblastoma multiforme recidivante confirmado histológicamente y para los que esté indicada la resección quirúrgica.

4.2 Posología y forma de administración
Posología
Solo para uso por administración intralesional.
Cada implante GLIADEL contiene 7,7 mg de carmustina, con una dosis total de 61,6 mg cuando se colocan ocho implantes en la cavidad de resección tumoral.

Población pediátrica
No se ha demostrado la seguridad ni la eficacia de GLIADEL Implante en pacientes menores de 18 años. No existen datos disponibles al respecto.

Forma de administración
Si el tamaño y la morfología de la cavidad de resección lo permiten, se recomienda colocar un máximo de ocho implantes. Pueden utilizarse implantes divididos por la mitad, pero los implantes fraccionados en más de dos partes deben desecharse en recipientes especiales para residuos biológicos peligrosos (ver sección 6.6).
Se recomienda colocar los implantes directamente en la cavidad de resección extrayéndolos del envase estéril interno. Para fijar los implantes a la superficie de la cavidad puede colocarse sobre ellos celulosa oxidada regenerada (ver sección 6.6).

4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo carmustina o a cualquiera de los excipientes de GLIADEL.

4.4 Advertencias especiales y precauciones de empleo
Los pacientes sometidos a craneotomía por glioblastoma y a la aplicación de GLIADEL (Implante) deben mantenerse bajo estrecha vigilancia debido a las complicaciones conocidas de la craneotomía, que incluyen convulsiones, infecciones intracraneales, cicatrización anómala de la incisión, edema cerebral y neumoencefalo (ver sección 4.8 "Reacciones adversas"). En pacientes tratados con GLIADEL Implante se han observado casos de efecto de masa intracraneal no sensible a corticosteroides, incluido un caso con aparición de hernia cerebral. Es esencial monitorizar cuidadosamente a los pacientes tratados con GLIADEL Implante para detectar posibles edema cerebral/hipertensión intracraneal, con el consiguiente uso de esteroides (ver sección 4.8). La pérdida de líquido cefalorraquídeo (LCR) ha sido más frecuente en pacientes tratados con GLIADEL Implante. Se recomienda realizar un cierre hermético de la duramadre y de las incisiones locales con precaución (ver sección 4.8).
Se han observado alteraciones en la pared de los vasos sanguíneos cerebrales cercanos al discoide de Gliadel, incluyendo casos de aneurisma con hemorragia cerebral varios meses después del implante. Debe evitarse la colocación de los discoides de Gliadel cerca de grandes vasos sanguíneos cerebrales.
El desarrollo de edema cerebral con efecto de masa (debido a recidiva tumoral, infección intracraneal o necrosis) puede requerir una intervención quirúrgica adicional y, en algunos casos, la extracción de GLIADEL Implante o de sus restos.
Para prevenir la migración de los implantes hacia el sistema ventricular y el riesgo de hidrocefalia obstructiva, debe evitarse la comunicación entre la cavidad de resección quirúrgica y el sistema ventricular. Si existe una comunicación con un diámetro mayor que el del implante, debe cerrarse antes de colocar GLIADEL Implante.
La tomografía computarizada y la resonancia magnética pueden mostrar un aumento del tejido cerebral circundante a la cavidad de resección tras la colocación de los implantes de GLIADEL. Este aumento puede indicar edema e inflamación provocados por los implantes de GLIADEL o por la progresión tumoral.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante al menos 6 meses tras la implantación de GLIADEL Implante.
Debe recomendarse a los pacientes de sexo masculino con pareja en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante al menos 90 días tras la implantación de GLIADEL Implante.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han evaluado formalmente las interacciones de GLIADEL Implante con otros medicamentos ni con quimioterapia.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No existen estudios con GLIADEL Implante en mujeres embarazadas ni estudios de evaluación de la toxicidad reproductiva de GLIADEL Implante.
La carmustina, el principio activo de GLIADEL Implante, cuando se administra por vía sistémica, puede tener efectos genotóxicos y afectar negativamente al desarrollo fetal (ver sección 5.3). Por tanto, no se recomienda el uso de GLIADEL Implante durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante al menos 6 meses tras la implantación de GLIADEL Implante.
Debe recomendarse a los pacientes de sexo masculino con pareja en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante al menos 90 días tras la implantación de GLIADEL Implante.
Si, a pesar de todo, se considerara necesario utilizar GLIADEL Implante durante el embarazo, debe informarse a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto. Las pacientes que quedan embarazadas tras la implantación de GLIADEL Implante deben recibir asesoramiento genético.

Lactancia
No se sabe si los componentes de GLIADEL Implante se excretan en la leche materna. Dado que algunos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves por la carmustina en lactantes, la lactancia materna está contraindicada.

Fertilidad
No se han realizado estudios sobre el impacto de GLIADEL Implante en la fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y usar máquinas
GLIADEL Implante no afecta directamente la capacidad de conducir vehículos ni de utilizar maquinaria. Sin embargo, la craneotomía y GLIADEL Implante pueden causar trastornos del sistema nervioso y visuales. Por tanto, debe advertirse al paciente sobre el posible efecto de estos eventos en su capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas
El espectro de reacciones adversas observadas en pacientes con diagnóstico reciente de glioma de alto grado de malignidad y en gliomas malignos recidivantes ha sido generalmente coherente con el observado en pacientes sometidos a craneotomía por gliomas malignos.
A continuación se enumeran las reacciones adversas muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) observadas en pacientes tratados con GLIADEL Implante en ensayos clínicos.
Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Intervención quirúrgica primaria
Los siguientes datos corresponden a reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia y que se observaron en un 5 % o más de los 120 pacientes con diagnóstico reciente de glioma maligno tratados con GLIADEL Implante durante el estudio clínico.

Reacciones adversas frecuentes observadas en ≥ 5 % de los pacientes tratados con GLIADEL Implante durante la intervención quirúrgica inicial

La hipertensión intracraneal se manifestó con mayor frecuencia en los pacientes tratados con el implante GLIADEL que en los tratados con placebo (9,2 % frente al 1,7 %). Generalmente se observó más tarde, en el momento de la recurrencia, y es improbable que estuviera asociada al uso del implante GLIADEL (ver sección 4.4).
La pérdida de líquido cefalorraquídeo fue más frecuente en los pacientes tratados con el implante GLIADEL que en los tratados con placebo. Sin embargo, las infecciones intracraneales y otras alteraciones de la cicatrización no aumentaron (ver sección 4.4).
Intervención quirúrgica por recidiva
En el 4 % o más de los 110 pacientes tratados con el implante GLIADEL sometidos a intervenciones quirúrgicas por recidiva en un estudio clínico controlado, se observaron las reacciones adversas postoperatorias que se indican a continuación. Excepto las reacciones del sistema nervioso, que podrían haber sido causadas por los implantes placebo, solo se enumeran las reacciones más comunes en el grupo tratado con el implante GLIADEL. Estas reacciones adversas no estaban presentes antes de la intervención quirúrgica o empeoraron tras la operación durante el período de seguimiento, que tuvo una duración máxima de 71 meses.
Reacciones adversas comunes observadas en ≥ 4 % de los pacientes tratados con el implante GLIADEL durante la intervención quirúrgica por recidiva

En pacientes tratados con GLIADEL (Implante), en todos los estudios, se han notificado los siguientes eventos adversos no enumerados en la tabla anterior. Los eventos enumerados no estaban presentes antes de la intervención quirúrgica o empeoraron en el período posterior a la intervención. No es posible determinar si GLIADEL (Implante) ha causado dichos eventos.
Eventos adversos en pacientes tratados con GLIADEL (Implante)

Con Gliadel se han observado casos de acumulación de aire en el lugar de implantación, a veces asociados a síntomas neurológicos (hemiplejía, afasia, crisis convulsivas).
Las siguientes cuatro categorías de reacciones adversas son posiblemente relacionadas con el tratamiento con el Implante GLIADEL.

Crisis convulsivas
En la intervención quirúrgica inicial, la incidencia de crisis convulsivas dentro de los primeros 5 días tras la implantación de los comprimidos fue del 2,5 % en el grupo tratado con el Implante GLIADEL.
En la intervención quirúrgica del estudio clínico de recidivas, la incidencia de crisis convulsivas postoperatorias fue del 19 % en los pacientes tratados con el Implante GLIADEL. El 54 % de los pacientes (12 de 22) tratados con el Implante GLIADEL presentaron la aparición de primeras crisis convulsivas de novo o el empeoramiento de episodios epilépticos dentro de los primeros cinco días tras la intervención quirúrgica.
El tiempo mediano de aparición de las primeras crisis convulsivas postoperatorias o de su empeoramiento fue de 3,5 días en los pacientes tratados con el Implante GLIADEL.

Edema cerebral
Si se desarrolla un edema cerebral con efecto de masa (debido a recidiva tumoral, infección intracraneal o necrosis), puede ser necesario recurrir a una intervención quirúrgica adicional y, en algunos casos, a la retirada del Implante GLIADEL o de sus restos (ver sección 4.4).

Alteraciones en la cicatrización
En los estudios clínicos relativos al Implante GLIADEL se han notificado las siguientes alteraciones en la cicatrización: dehiscencia de la incisión, cicatrización tardía de la incisión, derrames subdurales, subgaleales o procedentes de la incisión y pérdida de líquido cefalorraquídeo.
En el estudio clínico relativo a la intervención quirúrgica inicial, se produjeron pérdidas de líquido cefalorraquídeo en el 5 % de los pacientes tratados con el Implante GLIADEL. Durante la intervención quirúrgica, para minimizar el riesgo de pérdidas de líquido cefalorraquídeo, es necesario lograr un cierre hermético de la duramadre (ver sección 4.4).

Infección intracraneal
En el estudio clínico relativo a la intervención quirúrgica inicial, la incidencia de absceso cerebral o meningitis fue del 5 % en los pacientes tratados con el Implante GLIADEL.
En los casos de intervenciones por recidiva, la incidencia de absceso cerebral o meningitis fue del 4 % en los pacientes tratados con el Implante GLIADEL.
En un estudio clínico publicado, tras el tratamiento con el Implante GLIADEL se ha notificado la formación de quistes. Esta reacción se produjo en el 10 % de los pacientes observados en el estudio; sin embargo, la formación de quistes es posible tras la resección de un glioma maligno.

Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante, ya que permite la vigilancia continua del balance beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación disponible en la dirección: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sobredosificación
No aplicable

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas
Categoría farmacoterapéutica: agentes antineoplásicos, código ATC: L01AD01
Datos preclínicos
GLIADEL Implante libera la carmustina directamente en la cavidad quirúrgica creada tras la resección tumoral. Al entrar en contacto con el entorno acuoso de la cavidad, los enlaces de anhídrido en el copolímero se hidrolizan, liberando carmustina, carboxifenoxipropano y ácido sebácico. La carmustina liberada por GLIADEL Implante se difunde hacia el tejido cerebral circundante y produce un efecto antineoplásico mediante la alquilación del ADN y ARN.
La carmustina se degrada y metaboliza espontáneamente. La fracción alquilante producida, presumiblemente el ión cloroetilcarbonio, induce la formación de enlaces cruzados irreversibles en el ADN.
La actividad tumoricida de GLIADEL Implante depende de la liberación de carmustina en la cavidad tumoral en concentraciones suficientes para lograr una citotoxicidad eficaz.
Más del 70 % del copolímero se degrada en las primeras tres semanas. El metabolismo y la excreción de los monómeros son diferentes. El carboxifenoxipropano se elimina principalmente por vía renal, mientras que el ácido sebácico, un ácido graso endógeno, se metaboliza en el hígado y se exhala como CO₂ en animales.
Datos clínicos
Intervención quirúrgica inicial
En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 240 adultos con diagnóstico reciente de glioma de alto grado de malignidad que debían someterse a craneotomía inicial para la resección tumoral, la supervivencia mediana aumentó de 11,6 meses con placebo a 13,9 meses con GLIADEL Implante (valor-\p = 0,079, prueba log-rank no estratificada) en la fase original del estudio. El tipo tumoral más común fue el glioblastoma multiforme (GBM) (n=207), seguido del oligoastrocitoma anaplásico (n=11), el oligodendroglioma anaplásico (n=11) y el astrocitoma anaplásico (n=2). El riesgo relativo para GLIADEL Implante fue de 0,77 (IC 95 %: 0,57 – 1,03). En la fase de seguimiento a largo plazo, los pacientes aún vivos al finalizar la fase original fueron seguidos durante al menos tres años o hasta el fallecimiento. La supervivencia mediana aumentó de 11,6 meses con placebo a 13,9 meses con GLIADEL Implante (valor-\p <0,05, prueba log-rank). El riesgo relativo para el tratamiento con GLIADEL Implante fue de 0,73 (IC 95 %: 0,56-0,95).
Intervención quirúrgica por recidiva
En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 145 adultos con glioblastoma (GBM) recidivante, GLIADEL Implante prolongó la supervivencia de estos pacientes. El 95 % de los pacientes tratados con GLIADEL Implante recibieron entre 7 y 8 implantes. La tasa de supervivencia a seis meses fue del 36 % (26 pacientes de 73) con placebo frente al 56 % (40 pacientes de 72) con el tratamiento con GLIADEL Implante. La supervivencia mediana de los pacientes con GBM fue de 20 semanas con placebo y de 28 semanas con el tratamiento con GLIADEL Implante.

5.2 Propiedades farmacocinéticas
No se conocen la absorción, distribución, metabolismo y excreción del copolímero en seres humanos. No se han determinado las concentraciones de carmustina administradas por GLIADEL Implante en el tejido cerebral humano. No ha sido posible establecer los niveles plasmáticos de carmustina tras la colocación de GLIADEL Implante. La carmustina no fue detectada en sangre ni en líquido cefalorraquídeo de conejos con implantes que contenían el 3,85 % de carmustina.
Tras una infusión intravenosa de carmustina en dosis comprendidas entre 30 y 170 mg/m², la semivida terminal media, el aclaramiento y el volumen de distribución en estado estacionario son respectivamente de 22 minutos, 56 ml/min/kg y 3,25 l/kg. Aproximadamente el 60 % de la dosis intravenosa de 200 mg/m² de C¹⁴-carmustina se excreta en la orina en 96 horas, y el 6 % se exhala como CO₂.
GLIADEL Implante es biodegradable en el cerebro humano cuando se coloca en la cavidad tras la resección tumoral. La velocidad de biodegradación varía según el paciente. Durante el proceso de biodegradación, puede observarse un residuo del implante en las imágenes de diagnóstico o durante nuevas intervenciones quirúrgicas, incluso cuando ya se ha producido una amplia degradación de todos sus componentes.

5.3 Datos preclínicos de seguridad
No se han realizado estudios sobre carcinogenicidad, mutagenicidad, toxicidad embriofetal, toxicidad prenatal y posnatal ni sobre alteración de la fertilidad con GLIADEL Implante.
La carmustina, el principio activo de GLIADEL Implante, cuando se administra por vía sistémica, produce efectos embriotóxicos, teratogénicos, genotóxicos y carcinogénicos, y puede causar degeneración testicular en diversos modelos animales.

6. INFORMACIÓN FARMACÉUTICA

6.1 Lista de excipientes
Polifeprosan 20
6.2 Incompatibilidades
No aplicable.
6.3 Período de validez
4 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en congelador a una temperatura de –20 °C o inferior.
Las bolsas externas sin abrir pueden mantenerse a una temperatura no superior a 22 °C durante un período
máximo de seis horas.
El producto solo puede volver a congelarse una vez, si las bolsas no han sido abiertas y han estado
almacenadas durante un máximo de 6 horas a una temperatura no superior a 22 °C. Tras la recongelación,
el producto debe utilizarse dentro de los 30 días.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
GLIADEL Implante está disponible en cajas que contienen ocho implantes. Cada implante está envasado
individualmente en dos bolsas laminadas de aluminio.
6.6 Precauciones especiales para la eliminación y manipulación
Los implantes deben manipularse con guantes quirúrgicos, ya que la exposición a la carmustina puede
causar quemaduras graves e hiperpigmentación de la piel. Se recomienda el uso de dos pares de guantes
y desechar tras su uso el par externo en un recipiente adecuado para residuos de riesgo biológico. Para
la colocación del implante debe utilizarse un instrumento quirúrgico adecuado para la manipulación de
implantes. Si se requiere una intervención neuroquirúrgica adicional, cualquier implante o residuo de
implante debe manejarse como un agente citotóxico potencial. Los productos no utilizados o los
materiales desechados deben eliminarse de acuerdo con la normativa local vigente para agentes
citotóxicos.
GLIADEL Implante debe manipularse con precaución. Las bolsas que contienen GLIADEL Implante
deben entregarse en la sala de operaciones y permanecer cerradas hasta el momento de colocar los
implantes en la cavidad de la resección. Solo la superficie externa de la bolsa externa no es estéril. No
obstante, si un implante cae al suelo, debe eliminarse de forma adecuada.
Instrucciones para abrir las bolsas que contienen el implante:

Ilustración 1: Para abrir la bolsa externa, localice
la esquina doblada y tire lentamente con un movimiento
hacia afuera.

Ilustración 2: No tire hacia abajo para evitar rodar
las articulaciones sobre la bolsa, ya que esta presión
sobre el implante podría causar su rotura.

Ilustración 3: Extraiga la bolsa interna utilizando
pinzas quirúrgicas y tirando hacia arriba.

Ilustración 4: Para abrir la bolsa interna, sujétela
suavemente y córtela en forma de semicírculo alrededor del implante.

Ilustración 5: Para extraer el implante, sujételo
suavemente con ayuda de pinzas quirúrgicas
y colóquelo directamente en la cavidad de resección.
Sin embargo, si el implante cae, debe eliminarse de forma adecuada.
Tras realizar la resección del tumor, confirmar la patología tumoral y obtener la hemostasia, pueden
colocarse hasta ocho implantes con el fin de cubrir la mayor superficie posible de la cavidad de resección.
Un ligero solapamiento entre implantes es aceptable. Pueden utilizarse implantes divididos por la mitad,
pero los implantes divididos en más de dos partes deben desecharse en recipientes adecuados para la
eliminación de residuos de riesgo biológico.
La celulosa oxidada regenerada puede colocarse sobre los implantes para fijarlos a la superficie de la
cavidad. Tras la colocación de los implantes, la cavidad de resección debe irrigarse y la duramadre debe
cerrarse herméticamente.
Cualquier producto no utilizado o desechado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales para
residuos de riesgo biológico.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Clinigen Healthcare B.V.
Schiphol Boulevard 359
WTC Schiphol Airport, Torre D, 11.ª planta
1118BJ Schiphol
Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AIC n. 034709016

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 28/05/1999
Fecha de la última renovación: 10/06/2008

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

04/2026